WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 13 |
-- [ Страница 1 ] --

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2007 Джон Бартлетт, доктор медицины, профессор медицины и эпидемиологии, заведующий кафедрой инфекционных болезней факультета клинической медицины Медицинской

школы Университета Джонса Хопкинса, директор Информационной службы по вопросам ВИЧ-инфекции и СПИДа Джонса Хопкинса Джоэл Галлант, доктор медицины и философии, адъюнкт-профессор медицины и эпидемиологии кафедры инфекционных болезней факультета клинической медицины Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса, помощник директора Информационной службы по вопросам ВИЧ-инфекции и СПИДа Джонса Хопкинса Издано Издательской бизнес-группой Джонса Хопкинса, выпускающей специальную и популярную медицинскую литературу Балтимор, Мэриленд, Соединенные Штаты Америки 2007 © Джон Бартлетт i Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Информация, касающаяся доз, показаний к применению и способов применения лекарственных препаратов, содержащаяся в этой книге, может отличаться от общепринятых рекомендаций или рекомендаций, утвержденных Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (США). Поэтому перед тем как назначать тот или иной препарат, следует внимательно ознакомиться с аннотацией к пре парату, составленной фирмой-изготовителем.

Copyright © 2007, John G. Bartlett, M.D. Все права сохраняются.

Издано Издательской бизнес-группой Джонса Хопкинса, выпускающей специальную и популярную медицинскую литературу.

Авторские права на все материалы в этой книге принадлежат автору.

Перепечатка материалов из этой книги возможна только с письменного разрешения автора. Просьбы о разрешении на переиздание или перепе чатку материала из этой книги следует отправлять факсом доктору меди цинских наук профессору Джону Бартлетту, в Университет Джонса Хоп кинса, на кафедру инфекционных болезней, по номеру 410-614-8488.

ISBN: 0-978-0-9755326-3- 10-значный ISBN: 0-9755326-3- Адрес издательской группы:

2007 MMHIV Johns Hopkins Medicine Health Publishing Business Group Suite 305, McAuley Bdg.

58101 Smith Avenue Baltimore, MD ii 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Благодарности Авторы выражают благодарность своим коллегам из Объединения учреждений здравоохранения Джонса Хопкинса за советы по содер жанию книги и работу по научному редактированию:

Ричарду Амбиндеру, доктору медицинских наук, сотруднику кафедры и клиники онкологии, за консультации по вопросам, связанным со злокаче ственными новообразованиями при ВИЧ-инфекции;

Джин Андерсон, сотруднику кафедры и клиники акушерства и гинеколо гии, за консультации по вопросам, связанным с беременностью и мазками по Папаниколау;

Ричарду Чейссону, сотруднику Исследовательского центра туберкулеза Джонса Хопкинса, за консультации по вопросам, связанным с микобакте риальными инфекциями;

Джозефу Кофранческо мл., сотруднику Информационной службы по вопросам ВИЧ-инфекции и СПИДа Джонса Хопкинса, за консультации по вопросам, связанным с истощением и липодистрофиями;

Дугласу Джабсу, сотруднику кафедры и клиники офтальмологии, за консультации по вопросам, связанным с цитомегаловирусными ретини тами;

Бруксу Джексону, сотруднику кафедры и лаборатории патологии, за консультации по вопросам лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции;

Грегори Лукасу, сотруднику кафедры и клиники инфекционных болезней факультета клинической медицины;

Сиро Мартинсу, сотруднику кафедры и клиники дерматологии, за кон сультации по вопросам в области дерматологии;

Джастину Мак-Артуру, бакалавру медицины, бакалавру хирургии, маги стру в области общественного здравоохранения, сотруднику кафедры и клиники неврологии, за консультации по вопросам, связанным с перифе рической нейропатией и ЦНС;

Марку Сулковски, сотруднику Центра гепатитов Джона Хопкинса за консультации по вопросам, связанным с выявлением и лечением гепати тов В и С;

Гленну Трейсману, доктору медицинских наук, и Эндрю Анджелино, сотрудникам кафедры и клиники психиатрии, за консультации по вопро сам в области психического здоровья.

Директор проекта: Стив Либовиц Главный редактор: Айлин О’Брайан Рецензент: Пол Фам, фармаколог Дизайн: WorldComp, Стерлинг, Виргиния Набор текста: PR Graphics, Тимониум, Мэриленд Отпечатано в США PMR Printing, Стерлинг, Виргиния 2007 © Джон Бартлетт iii Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Аннотация Эта книга предназначена для врачей и других специалистов здравоохра нения. Она посвящена оказанию помощи ВИЧ-инфицированным и их лечению. Были приложены все усилия для обеспечения точности и на дежности материала, представленного в этой книге, однако рекоменда ции по оказанию помощи и лечению быстро меняются, и по некоторым вопросам может сформироваться иная точка зрения. Поэтому мы реко мендуем врачам и другим специалистам сверять сведения, содержащие ся в этой книге, с другими источниками. Автор, рецензенты и редакция не несут ответственности за ошибки, пропуски и неточности, допущенные в данной книге, а также любой ущерб, понесенный ее читателями. Оказы вать помощь и назначать лечение пациенту может только врач или спе циалист соответствующего медицинского профиля, который опирается на весь свой профессиональный опыт. Ни один справочник не может заме нить специального медицинского образования и опыта.

Ни Университет Джонса Хопкинса, ни Объединение учреждений здраво охранения Джонса Хопкинса, ни авторы или рецензенты не несут ответ ственности за недостаточную или неточную информацию или ущерб, понесенный в результате допущенных ошибок. Упоминание в этой книге каких-либо конкретных препаратов, продуктов или изделий не означает, что их применение поддерживается авторами, кафедрой инфекционных болезней Университета Джонса Хопкинса или Медицинской Школой Джонса Хопкинса. Прежде чем назначать пациентам лекарственные препараты или рекомендовать применение каких-либо изделий, врачам рекомендуется проанализировать информацию из других источников.

Электронная версия этой книги размещена на сайте http:/bartletthiv.com.

Обновления в электронную версию будут внесены раньше, чем появится следующее печатное издание книги в 2008 году.

Дополнительную информацию можно получить на сайтах кафедры инфекционных болезней Университета Джона Хопкинса:

Информационная служба по вопросам ВИЧ-инфекции и СПИДа Джонса Хопкинса:

http://www.hopkins-aids.edu Руководство по применению антибиотиков (ABX-Guide), Универ ситета Джонса Хопкинса:

http://www.hopkins-abxguide.org Исследовательский центр туберкулеза Джонса Хопкинса:

http://www.hopkins-tb.org iv 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Содержание 1. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И СТАДИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.................................. 2. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА...................................................................... ТИПЫ И ПОДТИПЫ ВИЧ............................................................................................... СЕРОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ НА ВИЧ.................................................................. ОБНАРУЖЕНИЕ ВИРУСА............................................................................................. КОЛИЧЕСТВО ЛИМФОЦИТОВ CD4............................................................................... ИССЛЕДОВАНИЯ ВИРУСА НА РЕЗИСТЕНТНОСТЬ........................................................... СКРИНИНГОВЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................................... 3. ПРОФИЛАКТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ.................................................................... НАСТОЯТЕЛЬНО РЕКОМЕНДУЮТСЯ (СТАНДАРТЫ ЛЕЧЕНИЯ).......................................... ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА........................................................................................... НЕ РЕКОМЕНДУЮТСЯ ДЛЯ БОЛЬШИНСТВА ПАЦИЕНТОВ;

МОГУТ ПРИМЕНЯТЬСЯ В ОТДЕЛЬНЫХ СЛУЧАЯХ............................................................ 4. АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ.................................................................. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ................................................... АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ.......................................................................... ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ........................................ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ...................................................................................... ПОСТКОНТАКТНАЯ ПРОФИЛАКТИКА (ПКП)................................................................. 5. ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ............................................. 6. ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.............................................. 7. ПОРАЖЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ....................................... ПАТОЛОГИЯ СЕРДЦА И ЛЕГКИХ................................................................................. ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ................................................................................................. ПАТОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА.......................................................... БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ........................................................ БОЛЕЗНИ КРОВИ..................................................................................................... ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА.................................. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ.................................................................. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ........................................................................... ПОРАЖЕНИЕ ГЛАЗ................................................................................................... ПОРАЖЕНИЕ СЛИЗИСТОЙ ПОЛОСТИ РТА.................................................................... ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА................................................................................ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ........................................................................... ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК.............................................................................................. СОКРАЩЕНИЯ НАЗВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ............................ ПРОЧИЕ СОКРАЩЕНИЯ............................................................................................ 2007 © Джон Бартлетт v Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Данный документ переведен и адаптирован Американским международным союзом здравоохранения (АМСЗ). Настоящий документ входит в Библиотеку Инфосети «Здоровье Евразии» www.eurasiahealth.org/.

Ресурсы «Здоровья Евразии» предоставляются бесплатно и могут свободно распространяться. Электронную версию настоящего документа можно размещать на других сайтах только для некоммерческих целей, без изменения содержания, с обязательным указанием Инфосети «Здоровье Евразии» в качестве источника, уведомлением электронной почтой по адресу library@eurasiahealth.org и включением ссылки на сайт «Здоровья Евразии» (www.eurasiahealth.org). Взимать плату за доступ к материалам «Здоровья Евразии» запрещается.

АМСЗ и «Здоровье Евразии» не отвечают за мнения, изложенные в данном документе. Ответственность за интерпретацию и использование этого материала всецело лежит на читателе. АМСЗ и «Здоровье Евразии» не несут ответственности за какие бы то ни было ошибки, пропуски и другие возможные проблемы, связанные с данным документом.

Доступ к этой информации сделан возможным при поддержке американского народа через Агентство США по международному развитию (АМР США).

Мнения, изложенные в данном документе не обязательно отражают мнения АМР США или Правительства США.

Другие материалы по ВИЧ/СПИДу можно найти на сайте www.eurasiahealth.org/aids/ Перевод осуществлён компанией EnRus (http://www.enrus.ru/), Москва, 2007 г.

Предисловие к изданию на русском языке Составитель: редакционный комитет Евразии:

Светлана Антоняк, Галина Коровина, Алексей Кравченко, Тенгиз Церцвадзе, Марьям Хасанова, Алла Щербинская.

Согласно последней оценке Объединенной Программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) и Всемирной Организа ции Здравоохранения (ВОЗ), 150 000 [70 000–290 000] человек были впервые инфицированы ВИЧ в 2007 г. и общее число людей, живущих с ВИЧ в Восточной и Центральной Азии, составило 1,6 [1,2–2,1] млн. чело век по сравнению с 630 000 [490 000–1,1 млн.] человек в 2001 г, что пред ставляет собой рост на 150%. Почти 90% впервые диагностированных случаев ВИЧ в этом регионе произошли в 2006 году в двух странах — Российской Федерации (66%) и Украине (21%). Также растет число впер вые зарегистрированных случаев ВИЧ и в других странах — в Азербай джане, Грузии, Казахстане, Кыргызстане, Республике Молдова, Таджики стане и Узбекистане (где сегодня отмечается самая крупная эпидемия в Центральной Азии). Почти две трети (62%) от общего числа новых случа ев ВИЧ, зарегистрированных в Восточной Европе и Центральной Азии в 2006 г., относительно которых имелась информация о пути передачи, произошло вследствие потребления инъекционных наркотиков, а более одной трети (37%) — в результате незащищенного полового акта между гетеросексуальными партнерами1.

Наиболее пострадавшими являются Украина и Российская Федерация.

Распространенность ВИЧ инфекции среди взрослого населения в России составляет в среднем 1,1 процента2. Данный показатель в Украине со ставил 1,63 процента3. Такая картина подчеркивает необходимость при нятия более решительных и комплексных ответных мер, как в сфере профилактики, так и оказания помощи и лечения людям, живущим с ВИЧ.

Согласно данным 2007 года Министерства здравоохранения и социально го развития Российской Федерации антиретровирусную терапию (АРТ) в Российской Федерации получало около 14 443 человек4. По оценкам Украинского национального центра борьбы и профилактики СПИДа в Украине около 7 657 пациентов с ВИЧ/СПИДом, получало АРТ в году5. Данные свидетельствуют о необходимости увеличить охват анти ретровирусным лечением в регионе для обеспечения универсального доступа к лечению всех, кто в нем нуждается.

В этих условиях очень важно для медицинских специалистов региона иметь достаточный объем информации об опыте лечебной помощи при ВИЧ/СПИДе. В книге Д. Бартлетта и Д. Галлант приводятся современные данные о первичных клинических проявлениях и течении патологических состояний и заболеваний, основных подходах к их лечению, характеристики лекарственных препаратов, которые используются в практике терапии ВИЧ инфекции. Рекомендации, представленные в данной книге, в значительной степени опираются на стандарты, принятые в США.

Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Несмотря на существенные различия между системами оказания меди цинской помощи в Содружестве Независимых Государств (СНГ)‚ США и Западной Европе, возможностями клинического ведения пациентов с ВИЧ/СПИДом, роли государственных и неправительственных организа ций, структурах социальной поддержки‚ ознакомление с опытом коллег из США представляет значительный научный и практический интерес для специалистов СНГ. Авторы ссылаются на информацию‚ основанную на достоверных, хорошо документированных исследованиях. В результате изложенный материал становится очень надежной информационной базой для медицинских специалистов, а также всех‚ кто связан с оказани ем помощи и лечением людей‚ живущих с ВИЧ.

В большинстве стран СНГ тактика обследования и лечения ВИЧ инфицированных и больных СПИДом регламентируется Протоколами ВОЗ для Европейского региона по предоставлению помощи и лечения при ВИЧ-инфекции и СПИДе (2006–2007 гг.) и принятыми национальными стандартами. Поэтому материал, изложенный в книге‚ можно рассматри вать как прекрасное информационное пособие, а не как непосредствен ное практическое руководство. Предисловие к изданию книги на русском языке, составленное редакционным комитетом Евразии, ознакомит чита телей с особенностями применения изложенной в книге информации к условиям СНГ.

Книга может быть рекомендована медицинским работникам практическо го здравоохранения различных специальностей, преподавателям меди цинских вузов и факультетов повышения квалификации‚ а также всем‚ кто работает в сфере оказания помощи людям‚ живущим с ВИЧ.

ГЛАВА 1. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И СТАДИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Первая глава в лаконичной и понятной форме излагает основные стадии ВИЧ-инфекции. Представлена схема развития болезни, начиная от мо мента инфицирования и до смерти больного в случае отсутствия лече ния. Указаны уровни показателей — Т-зависимые лимфоциты и количе ство копий РНК, характерные для каждой стадии ВИЧ-инфекции. Исполь зованы материалы, опубликованные в периодике, позволяющие ожидать те или иные осложнения в зависимости от количества лимфоцитов CD4.

В подразделе, касающемся диагностики ВИЧ-инфекции, приведены основные методы, основанные на использовании ПЦР. При массовых скрининговых исследованиях предлагается пулирование крови с после дующим отсевом негативных образцов. Представляется интересным факт использования ПЦР-диагностики непосредственно в кабинетах консультирования, что в наших условиях довольно проблематично. Такой подход применен в штате Южная Каролина, что позволило в 4–10% случаев установить диагноз острой ВИЧ-инфекции на раннем этапе развития болезни и определить частоту встречаемости отдельных сим птомов. Дан перечень патологических состояний, которые являются диагностическими критериями ВИЧ-инфекции. Представленные клиниче ские категории, принятые в системе здравоохранения США 1993 г., до настоящего времени не утратили значения. В регионе больше использу ется классификация ВОЗ 2006 г. Под альтернативным методом тестиро вания, рассмотренным в данной главе, подразумевается использование серологического метода со сниженной чувствительностью (либо умень 2 Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции шение времени инкубации, либо разведение сыворотки) для диагностики острой стадии ВИЧ-инфекции.

В целом, материал главы интересен и необходим для понимания всего последующего изложения.

ГЛАВА 2. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА Глава 2, освещающая методы лабораторной диагностики ВИЧ, не пре терпела значительных изменений в монографии 2007 г. Основная струк тура изложения материала сохранена: обсуждение начинается с сероло гических методов (иммуноферментный анализ, иммуноблот и экспресс методы), затем говорится о молекулярных методах (тесты на ДНК и РНК ВИЧ), далее следуют методы оценки иммунного статуса (определение лимфоцитов CD4), устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам (АРВП) и скрининговые лабораторные тесты (клинический и биохимиче ский анализы крови, методы диагностики сопутствующих и оппортунисти ческих инфекций и др.).

Место каждого из методов, показания к применению достаточно точно определены при обследовании пациентов с ВИЧ-инфекцией или с подоз рением на ВИЧ-инфекцию. Однако недавно CDC рекомендовал изменить подход к тестированию на ВИЧ. Если ранее тестирование на ВИЧ в США было целенаправленным и проводилось пациентам, принадлежащим к определенным группам риска, то теперь тестирование на ВИЧ должно войти в число стандартных процедур оказания медицинской помощи пациентам 13–64 лет. Согласие на получение медицинской помощи будет подразумевать и согласие на проведение тестирования на ВИЧ.

Переходя к молекулярным методам, следует отметить, что тест на ДНК ВИЧ, несмотря на лучшие показатели аналитической чувствительности (1–10 копий ДНК) и присутствие на рынке более 10 лет, не одобрен FDA и не может быть использован для диагностики ВИЧ без подтверждения.

Аналогичный отечественный тест востребован в основном для ранней диагностики ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами. Однако окончательное решение принимается в возрасте месяцев по результатам подтверждающих серологических тестов.

Что касается количественных тестов на РНК ВИЧ, то два из них (Amplicor HIV-1 Monitor Test 1.5 фирмы Roche и Versant HIV-1 RNA 3.0 Assay фирмы Bayer) присутствуют на отечественном рынке. Кроме этого, в рамках национального проекта «Здоровье» во многие центры СПИДа поставлено оборудование и тесты фирмы Abbott, позволяющие реализовать технику Real-Time PCR, которая на сегодняшний день рассматривается как наи более перспективная. В монографии об этом подходе ничего не говорит ся. Возможно это связано с тем, что предложенные тесты пока не полу чили одобрение FDA.

В каждом издании конкретизируются значения вирусной нагрузки (ВН), свидетельствующие об эффективности лечения. В данном издании приводятся следующие значения: необходимо снижение ВН на 0,75–1,0 lg копий/мл от исходной через 1 неделю, на 1,5–2,0 lg копий/мл через недели, до уровня < 500 копий/мл через 8–16 недель и до уровня < копий/мл через 24–48 недель. Это связано с более глубоким понимани ем механизмов действия антиретровирусных препаратов (альфа- и бета спады ВН), причин развития лекарственной устойчивости ВИЧ, необхо Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции димости приверженности, появлением новых препаратов в известных и новых классах соединений и др. В этой связи, они, безусловно, важны для практических врачей.

Впервые подчеркивается возможность длительного определения ВН на низком уровне при стабильно высоком значении количества лимфоцитов CD4. Приводится терминология для таких пациентов — «длительные непрогрессоры» и «элитные супрессоры». В последнем случае ВН ста бильно держится на уровне < 50 копий/мл без антиретровирусной тера пии (АРВТ).

Данные по мутациям устойчивости к АРВП обновлены в соответствии с Top HIV Med 2006;

14: 125–130. Перечень ингибиторов протеазы допол нен препаратом Презиста (дарунавир) фирмы Tibotec. Препарат зареги стрирован в России, Украине, Грузии, Казахстане и многих странах регио на. Несмотря на то, что данные по мутациям устойчивости сведены в таблицы, систематизированы определенным образом, использование их в повседневной практике при интерпретации результатов затруднено из за огромного массива данных и их постоянного обновления. Целесооб разно более оперативное обновление анализирующих программ, прила гаемых к коммерческим тестам. Что касается нашего опыта использова ния коммерческого теста ViroSeq фирмы Abbott, то компьютерная про грамма не обновлялась в течение последних двух лет. Преодоление сложившейся ситуации возможно благодаря открытому доступу через Интернет к программам Стэнфордского университета “HIV Drug Resis tanse Database”, “Geno2pheno” и другим.

Прослеживается изменение терминологии в отношении мутаций, выяв ляемых в генах обратной транскриптазы и протеазы. Ранее использовали первичные и вторичные, в настоящее время — основные («большие») и второстепенные («малые»). Последние более точно отражают влияние мутации на уровень устойчивости ВИЧ к АРВП.

Обращает на себя внимание обсуждение длительности сохранения ус тойчивых штаммов ВИЧ в организме пациентов. Эта проблема является чрезвычайно актуальной в связи с широким доступом к лечению пациен тов с ВИЧ-инфекцией. Важно понимать, что процессы, которые будут происходить в организме, во многом определяются штаммом ВИЧ, кото рым пациент заразился.

При инфицировании «диким/чувствительным» вариантом вируса, устой чивость ВИЧ приобретается в результате применения терапии. Отмена лечения в этом случае приводит к быстрому восстановлению популяции дикого варианта вируса. Тест на резистентность поэтому рекомендуют выполнять на фоне предположительно неэффективного лечения.

При инфицировании «мутантным/устойчивым» вариантом, его доля в популяции вируса приблизительно равна 80–100%. В результате обрат ных мутаций возможна реверсия к дикому типу, однако, по данным лите ратуры, устойчивые штаммы ВИЧ могут сохраняться в организме пациен тов от 1 года до нескольких лет.

В заключение следует отметить, что материалы главы 2 предоставляют исчерпывающую информацию о лабораторных методах, необходимых для полноценного обследования пациентов с ВИЧ-инфекцией. Многочис ленные ссылки на литературные источники и интернет-адреса подчерки вают достоверность приводимой информации и дают возможность обра титься к первоисточнику практически по любому вопросу.

4 Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ГЛАВА 3. ПРОФИЛАКТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ: ХИМИОПРОФИЛАКТИКА И ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА Представленные в главе схемы профилактики оппортунистических ин фекций, включающие как настоятельные рекомендации, так и альтерна тивные схемы, в целом приемлемы для использования в регионах.

В разделе руководства «Профилактика заболеваний» доступно освещены вопросы профилактики основных оппортунистических заболеваний у ВИЧ-инфицированных, такие как пневмоцистная пневмония (ПЦП), тубер кулез (ТБ), токсоплазмоз и другие. Данные нозологии часто встречаются у ВИЧ-инфицированных, особую актуальность для Казахстана приобретает туберкулез и рекомендации по профилактике ТБ своевременны для специалистов.

По профилактике пневмоцистной пневмонии значима рекомендация авторов, что прием ТМП-СМК профилактирует не только ПЦП, но и токсоплазмоз, бактериальные инфекции, так как у ВИЧ-инфицированных отмечается высокая частота этих заболеваний. Показания к профилакти ке ПЦП внесены во многие национальные протоколы стран региона.

По профилактике туберкулеза, в новой редакции 2007 года Протокола Республики Казахстан, сроки химиопрофилактики сокращены до 6 меся цев (изониазид 300 мг + пиридоксин 50 мг). В других странах региона длительность химиопрофилактики установлена не менее трех месяцев, в зависимости от эпидемиологических показаний. В целях улучшения приверженности терапии пациентов, целесообразно рассмотрение в дальнейшем вопроса о сокращении сроков курса профилактики туберку леза, также с уточнением контингентов, подлежащих химиопрофилактике.

Для регионов с высокой устойчивостью к изониазиду, необходимы реко мендации по альтернативным методам химиопрофилактики туберкулеза.

По профилактике токсоплазмоза в Казахстане используются рекоменда ции, предложенные авторами. В руководстве по всем нозологиям содер жатся рекомендации по срокам прекращения, или возобновления курсов профилактики оппортунистических заболеваний, что представляет прак тическую ценность для врачей.

Глава также содержит рекомендации по вакцинопрофилактике ВИЧ инфицированных, ряд из которых не включены в программы иммуниза ции. Приемлемо их использование при разработке национальных реко мендаций, с учетом эпидемиологической ситуации по той или иной ин фекции в регионе и степени иммуносупрессии у пациента.

В целом глава представляет несомненную теоретическую и практическую значимость для специалистов, осуществляющих наблюдение и лечение больных ВИЧ-инфекцией.

ГЛАВА 4. АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ Данная глава посвящена антиретровирусной терапии инфекции ВИЧ.

Авторы приводят сопоставление самых современных рекомендаций по проведению антиретровирусной терапии: рекомендации Министерства здравоохранения и социальных служб США (DHHS) от 10 октября года, американского отделения Международного общества борьбы со СПИДом (IAS-USA) от 2006 года, ВОЗ от 2006 года (таблицы 4.3–4.5).

Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Необходимо отметить, что в октябре 2007 г. были опубликованы Евро пейские рекомендации, определяющие показания к началу антиретрови русной терапии и выбор схем ВААРТ первой линии. В целом эти реко мендации соответствуют американским рекомендациям. Вместе с тем, согласно Европейским рекомендациям пациентам, не имеющим клиниче ских проявлений ВИЧ-инфекции при уровне CD4-лимфоцитов 350– клеток/мкл, целесообразно предложить начать ВААРТ, если:

- уровень РНК ВИЧ превышает 100000 копий/мл или - снижение числа лимфоцитов CD4 в течение года составляет более 50–100 клеток/мкл или - пациент старше 55 лет или - страдает хроническим гепатитом С.

Кроме того, если пациент настаивает на начале антиретровирусной терапии и готов к лечению, возможен индивидуальный подход к назначе нию ВААРТ вне зависимости от количества лимфоцитов CD4 и уровня РНК ВИЧ.

Далее в руководстве подробно рассмотрены показания к подбору схемы первой линии (таблицы 4.6–4.8). Если в американских и европейских рекомендациях в состав схемы выбора включены, помимо 2 препаратов из группы НИОТ, либо ингибитор протеазы ВИЧ (ИП), либо ННИОТ, то в рекомендациях ВОЗ использование ИП предусмотрено только начиная со второй линии терапии. В Украине и России допускается использование усиленных ингибиторов протеазы в качестве альтернативного режима первой линии в особых ситуациях. Интерес представляет таблица 4.9, в которой приведены преимущества и недостатки различных схем и от дельных компонентов схем ВААРТ. Необходимо отметить, что большин ство рекомендаций в качестве основы первой линии терапии предлагает использовать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транс криптазы ВИЧ — препараты Эмтрицитабин (Эмтрива) и Тенофовир (Ви реад), а также комбинированный препарат — Трувада (Тенофовир + Эмтрицитабин). К сожалению, эти препараты до сих пор не зарегистриро ваны к применению во многих странах СНГ, однако находятся в стадии регистрации, например, в Грузии.

Особое внимание авторы уделяют приверженности лечению, поскольку при достаточно высокой противовирусной активности комбинаций лекар ственных препаратов, точное соблюдение пациентом рекомендаций врача по терапии является одним из основных слагаемых успеха. Авторы дают конкретные рекомендации по повышению приверженности лечению, а также указывают на факторы, определяющие прогноз эффективности лечения. Весьма важным для практических врачей является раздел данной главы, посвященный вирусологическим, иммунологическим и клиническим критериям неэффективности лечения. Авторы подчеркива ют, что целью антиретровирусной терапии является достижение устойчи вого уровня вирусной нагрузки, не превышающего 50 копий/мл. Большое значение имеет быстрота вирусологического ответа. Если в предыдущих рекомендациях лечение считали неэффективным при отсутствии сниже ния РНК ВИЧ до уровня менее 50 копий/мл после 48 недель терапии, то в настоящем руководстве этот срок сокращен до 16–24 недель. Далее авторы подробно рассматривают возможности коррекции схемы ВААРТ при неудаче лечения. Наиболее сложно подобрать эффективную схему ВААРТ у многократно леченых пациентов с неэффективностью антирет ровирусных препаратов трех классов. Так называемые схемы «спасения» могут включать препараты, одобренные FDA для подобных схем терапии (типранавир, дарунавир, энфувиртид), а также как новые препараты 6 Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции известных классов (НИОТ, ННИОТ, ИП), так и лекарственные средства новых классов. В конце 2007 г. FDA одобрило для лечения больных ВИЧ инфекцией ингибитор интегразы ВИЧ (МК-0518) и антагонист корецептора CCR5 (маравирок).

Особое внимание авторы уделяют вопросам прерывания лечения. В настоящее время не отработаны критерии для так называемого «струк турного» прерывания терапии. Перерывы в лечении могут приводить к развитию лекарственной устойчивости ВИЧ, что в значительной степени усложнит дальнейший подбор эффективной терапевтической схемы.

Исследование прерывания терапии под контролем количества CD4 лимфоцитов (SMART) продемонстрировало не только меньшую эффек тивность ВААРТ в группе пациентов, прерывавших лечение, но и боль шую частоту развития нежелательных явлений у этих пациентов.

Большой раздел главы 4 посвящен подробной характеристике всех заре гистрированных FDA антиретровирусных препаратов, их фармакологиче ским характеристикам, токсическим эффектам, лекарственным взаимо действиям, особенностям применения у пациентов при печеночной и почечной недостаточности. Дано описание основных нежелательных явлений при использовании антиретровирусных препаратов различных классов, а также подходы к их коррекции. Представление этого материа ла в виде таблиц очень удобно для читателя. Завершают главу рекомен дации по проведению профилактики вертикальной передачи ВИЧ инфекции, антиретровирусной терапии беременных женщин, а также проведение постконтактной профилактики заражения ВИЧ и вирусами гепатитов В и С. В целом, можно отметить, что глава 4 несомненно пред ставляет интерес для врачей, осуществляющих лечение больных инфек цией ВИЧ.

Дополнительным ресурсом для проведения АРТ в регионе могут служить Протоколы ВОЗ по уходу и лечению при ВИЧ и СПИДе для Европейского региона (2006–2007 гг.).

ГЛАВА 5. ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Раздел начинается с краткой характеристики подхода к описанию препа ратов, торгового названия, данных о фармакологических свойствах, побочных эффектах, расчете клиренса креатинина, программы помощи пациентам, категории риска применения препарата при беременности, классификации препаратов строгой отчетности по риску заболевания.

Свойства каждого представленного препарата изложены по указанной схеме. Следует отметить, что в данном издании дается более полная характеристика антиретровирусных препаратов, их комбинаций, взаимо действий, коррекции режимов дозирования при печеночной, почечной или другой недостаточности.

В разделе приведены свойства препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, — как этиотропных, так и назначаемых по клиническим показаниям для лечения оппортунистических инфекций и СПИД ассоциированных состояний. В частности, изложены многие лекарствен ные взаимодействия, требующие коррекции и осторожного применения в комбинации АРВ и ТБ препаратов, представлен перечень препаратов, которые не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами протеазы или ННИОТ. Эти данные, по нашему мнению, являются весьма важными и наглядными, обобщены в таблицы и представляют анализ Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции преимуществ и недостатков препаратов предлагаются альтернативные препараты.

По многим АРВ препаратам представлены результаты основных клини ческих исследований, что позволяет лучше понять механизм действия и использование в схемах лечения, делаются ссылки на их проведение, название проектов публикации. Особо выделены предостережения FDA в черной рамке, что подчеркивает их важность. Описание каждого препара та сопровождается указанием возможности применения в случае бере менности в соответствии с категориями безопасности.

Важно подчеркнуть, что в данном клиническом руководстве большое внимание уделено формированию резистентности ВИЧ к отдельным АРВ препаратам, прилагаются методы ее выявления и предупреждения появ ления. Такие разделы очень детализируют материалы по резистентности, которые представляют для специалистов региона несомненный интерес.

В целом содержание данного раздела существенно дополнено новыми данными и является ценным пособием для врачей, оказывающих меди цинскую помощь ВИЧ-инфицированным и больным СПИДом.

ГЛАВА 6. ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВИЧ-инфекция/СПИД является относительно новым заболеванием для всего мира и особенно для стран СНГ, так как эпидемия пришла в эти страны позже. Поэтому здесь накоплен лишь ограниченный опыт в облас ти ВИЧ-инфекции в целом и в лечении оппортунистических заболеваний в частности. Глава 6 содержит новейшую информацию по ведению инфек ционных заболеваний, встречающихся при ВИЧ-инфекции.

В главе рассмотрены клиническая картина, диагностические методы, стратегия лечения и ответ на лечение. Приводится тщательное описание клинических проявлений, диагностики и лечения важнейших оппортуни стических инфекций: бактериальных (туберкулез, инфекции, вызванные нетуберкулезными микобактериями, — МАК, сальмонеллез, сифилис и т. д.), вирусных (ВПГ, ЦМВ, varicella-zoster, JC и т. д.), микозных (крипто коккоз, аспергиллез и т. д.), протозойных (токсоплазмоз, криптоспоридиоз и т. д.).

В новом издании расширен спектр описанных заболеваний. Глава вклю чает новые заболевания, вызываемые Clostridium difficile, Entamoeba histolytica, Haemophilus influenzae. Первое место среди вызывающих диарею бактерий бесспорно занимает C. difficile, этот возбудитель обна руживается у 36% ВИЧ-инфицированных пациентов с острой диареей.

Глава содержит описание клинической картины каждой рассмотренной инфекции. Основательно обсуждаются все возможные клинические син дромы, связанные с конкретными оппортунистическими патогенами.

Авторы исчерпывающе рассматривают диагностические методы и крите рии для каждого оппортунистического возбудителя. Интерес вызывает тот факт, что для ряда оппортунистических инфекций (напр., аспергиллеза) предлагаются диагностические критерии установления точного и предпо ложительного диагноза. Авторы компетентно обсуждают стратегию лече ния каждой оппортунистической инфекции. Рассмотрены предпочтитель ная и альтернативные схемы лечения. Кроме того, обсуждается стратегия лечения в случае прогрессирования заболевания или рецидива (напр., для ЦМВ инфекции). В ряде случаев также рассматриваются неконсерва 8 Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции тивные методы лечения (напр., хирургическое вмешательство в случае рефрактерного поражения легких или костей при криптококкозе, кесарево сечение у беременных с генитальным герпесом непосредственно перед родами).

В издание 2007 г. включены новые препараты для лечения кандидозного эзофагита, в частности эхинокандины: микафунгин, анидулафунгин, каспофунгин. Приводятся также Рекомендации CDC 2006 года по лече нию высыпаний, вызванных вирусом простого герпеса у ВИЧ инфицированных.

Данная глава также содержит информацию о поддерживающей терапии и вторичной профилактике для отдельных патогенов (первичная профилак тика рассматривается в другой главе книги).

Авторы освещают вопросы резистентности оппортунистических патогенов к лекарственным средствам и тактику лечения в таких случаях. В издании 2007 г. авторы более подробно рассматривают основную проблему при ЦМВ ретините, связанную с применением ганцикловира, — формирова ние резистентности вируса к ганцикловиру. Как правило, это происходит вследствие мутаций гена фосфотрансферазы UL97 и гена ДНК полимеразы UL54. Первые вызывают резистентность низкого уровня, которую можно преодолеть путем использования имплантата ганцикло вира, а вторые — резистентность высокого уровня к ганцикловиру, а также перекрестную резистентность к цидофовиру и, в некоторых случа ях, к фоскарнету. Также рассматривается метод определения мутации гена UL97 с помощью анализа генетических последовательностей (секве нирования ДНК), проводящегося непосредственно с образцом крови (плазмой и лейкоцитами). Результаты такого анализа получают менее чем через 48 часов, вместо 4 недель, необходимых для классического выделения вируса в культуре клеток. Также подробно обсуждается уста новленная сильная корреляция между долгосрочными результатами лечения ЦМВ инфекции и ответом на ВААРТ — как вирусологическим, так и иммунологическим.

Наряду с рекомендациями по этиотропному лечению, глава содержит полезную информацию о симптоматическом лечении клинических сим птомов и синдромов, ассоциированных с теми или иными патогенами (напр., повышенного внутричерепного давления при криптококковом менингите, гипоксемии при ПЦП и т. д.).

Раздел «Лечение» включает очень интересную часть — «Дополнитель ные сведения», где приводится полезная информация о лекарственных взаимодействиях, сравнении эффективности различных медикаментов по отношению к конкретному возбудителю и их токсичности на основании сравнительных исследований. В некоторых особо важных случаях авторы предлагают методы и необходимые исследования для мониторинга побочных явлений.

В главе компетентно рассмотрены симптомы и синдромы, связанные с восстановлением иммунитета. В данном издании уточнены и дополнены сведения о клинических проявлениях и лечении разных оппортунистиче ских заболеваний (криптококковый менингит, ЦМВ ретинит, прогресси рующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, МАК-инфекции, бартонел лез, аспергиллез), возникающих на фоне восстановления иммунитета.

Раздел «Аспергиллез» дополнен важной информацией о случае тяжелой обструкции дыхательных путей при восстановлении иммунитета у боль ного с легочным аспергиллезом. В некоторых случаях обсуждаются пато генетические механизмы восстановления иммунитета.

Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции В разделе «Прогноз» авторы высокопрофессионально освещают прогноз заболевания, ответ на лечение, вероятность рецидива, летальность и т. д.

Интересно отметить, что авторы часто предлагают сравнительную харак теристику диагностических методов того или иного заболевания, страте гий лечения или ответов на терапию у больных со СПИДом и без него.

В разделе «Туберкулез» авторы подчеркивают важность последователь ности действий при начале лечения антиретровирусными и противоту беркулезными препаратами и предлагают тактику начала лечения на основе числа лимфоцитов CD4. Рассматриваются схемы лечения и мо дификации доз рифампицина и рифабутина при одновременном приеме ИП или ННИОТ. Приводятся современные схемы лечения резистентных и мультирезистентных форм туберкулеза. По сравнению с предыдущим изданием добавлены меры инфекционного контроля при туберкулезе:

меры предосторожности, необходимые при госпитализации пациентов с подозрением на туберкулез легких или гортани с выделением кислото устойчивых бактерий;

меры предосторожности для медицинского персо нала;

критерии выписки пациентов.

Очень важным считаем тот факт, что авторы в основном ссылаются на новейшие руководства, действующие в США, и на информацию, основан ную на доказательствах, хорошо документированных исследованиях. В результате книга и, в частности, рассмотренная глава, становятся очень надежным руководством для практического применения.

Глава особенно ценна для врачей стран СНГ, так как в протоколах ВОЗ для стран Европейского региона по предоставлению помощи и лечения при ВИЧ-инфекции и СПИДе описано лишь ограниченное число оппорту нистических инфекций. В итоге рассмотренная глава является важным и надежным руководством для практикующих врачей. Также стоит отме тить, что поскольку, как нам известно, справочная литература такого типа и формата на русском языке отсутствует, это придает книге на русском языке в целом, и в том числе этой главе, особую ценность.

Мы полагаем, что как рассмотренная глава, так и вся книга в целом будут успешно использоваться врачами стран СНГ, работающими с больными ВИЧ/СПИДом. Однако должны отметить, что глава включает в себя неко торые диагностические методы и лекарственные средства, малодоступ ные в наших странах. Например, в странах СНГ, за исключением единич ных научных центров, отсутствует возможность выполнения культураль ных методов для выявления некоторых патогенов (особенно вирусов, МАК и др.). Кроме того, ряд лекарственных средств в некоторых странах СНГ не зарегистрирован, напр. вориконазол (аспергиллез), 5-FC (крипто коккоз), ганцикловир (интраокулярный имплантат), валганцикловир, ци дофовир, пенцикловир, фумагиллин и т. д.

Подводя итоги, можно сказать, что представленная глава содержит цен ную, новейшую и надежную информацию о клиническом ведении оппор тунистических заболеваний. Глава дополняет и обогащает информацию об оппортунистических заболеваниях, содержащуюся в протоколах ВОЗ для Европейского региона по предоставлению помощи и лечения при ВИЧ-инфекции и СПИДе. Несмотря на отмеченные различия в доступно сти методов ведения ВИЧ-инфекции между странами СНГ и западными странами, информация главы может успешно использоваться как спра вочное руководство работниками здравоохранения стран СНГ. Глава включает в себя всю необходимую информацию, которая нужна практи ческому врачу для принятия решения, определения стратегии лечения и 10 Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции назначения лекарств. Следует также отметить удобное размещение материала, облегчающее поиск информации.

ГЛАВА 7. ПОРАЖЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ Глава посвящена нозологическим формам, которые с большей или меньшей частотой встречаются при ВИЧ-инфекции и обусловливают клинические проявления со стороны различных органов и систем. Авторы стремились как можно полнее отобразить характерные особенности заболеваний, патогенетически связанных с ВИЧ-инфекцией. Должное внимание также уделено важнейшим коинфекциям, в частности — вирус ным гепатитам. Вся представленная информация разделена на блоки, соответствующие системам органов. Это наиболее логичная форма подачи материала в помощь практикующему врачу, учитывая часто воз никающую необходимость проведения дифференциальной диагностики поражений одного и того же органа или системы, вызванных разными этиологическими факторами.

Информация в главе систематизирована согласно следующим разделам:

патология сердца, поражения кожи, поражения слизистой полости рта, поражения глаз, патология желудочно-кишечного тракта, болезни печени и поджелудочной железы, болезни крови, неврологические осложнения, психические расстройства, болезни органов дыхания, заболевания почек.

В отдельные подразделы вынесены онкологические заболевания и вос палительный синдром восстановления иммунитета. В сравнении с пре дыдущим изданием появилась новая информация: к онкологическим заболеваниям, например, добавлен подраздел «Рак прямой кишки»;

расширен перечень заболеваний, которыми может проявиться воспали тельный синдром восстановления иммунитета (описаны аспергиллез, гистоплазмоз, стронгилоидоз, токсоплазмоз и другие). Раздел «Заболе вания органов дыхания» дополнен таблицей с лечебными рекоменда циями по отказу от курения.

Помимо клинической характеристики, каждая нозологическая форма рассмотрена с этиопатогенетической, эпидемиологической и прогности ческой точек зрения, даны практические рекомендации касательно диаг ностики, лечения (с указанием доз и режимов приема препаратов), а также дальнейшего наблюдения и тактики ведения пациентов. Для облег чения визуального восприятия значительная часть информации пред ставлена в виде таблиц. Так, например, таблица «Поражение пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов» содержит подробную характеристику эзофагитов кандидозной, цитомегаловирусной, герпетической этиологии и афтозных язв пищевода. В форме таблиц представлен алгоритм диф ференциальной диагностики при наличии симптомов со стороны нижних конечностей у ВИЧ-инфицированных пациентов. Таблица «Поражение ЦНС у ВИЧ-инфицированных» содержит подробную информацию о рас пространенности, клинической картине, данных дополнительных методов исследования при наиболее часто встречающихся ВИЧ-ассоциированных нозологических формах, протекающих с поражением ЦНС. Алгоритм проведения профилактики пневмоцистной пневмонии, рекомендации по применению эритропоэтина для лечения анемии и другие важнейшие диагностические и лечебные рекомендации также оформлены в виде таблиц.

Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции В целом глава охватывает все наиболее характерные заболевания орга нов и систем, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией. Важно, что представ ленный материал основан на принципах доказательной медицины со ссылками на исследования и источники информации и призван, прежде всего, помочь практикующему врачу. С этой целью в описание каждой нозологической формы и синдрома авторы включили конкретные и точ ные практические рекомендации по диагностике и лечению. Большое внимание уделено дифференциальной диагностике, которая, ввиду огромного разнообразия возбудителей и не всегда типичного течения заболеваний на фоне ВИЧ-инфекции, бывает весьма затруднительной, требует от врача широкого клинического кругозора и высокой квалифика ции.

К сожалению, в рамках общественного здравоохранения стран СНГ с ограниченными ресурсами некоторые диагностические и лечебные реко мендации рассматриваются скорее как перспективные, нежели практиче ски выполнимые. Например, этиологическая диагностика таких инфекций, как атипичные микобактериозы, JC вирус, парвовирусные заболевания и некоторые другие, по-прежнему пока неосуществима во многих ведущих лечебных учреждениях, часто недоступны такие информативные методы диагностики, как тест на криптококковый антиген в сыворотке крови. Еще не во всех странах региона введены в национальные протоколы лечения или зарегистрированы некоторые указанные авторами необходимые лекарственные препараты. К их числу относятся, например, эмтрицита бин и тенофовир, которые, помимо включения в схемы ВААРТ, рекомен дованы к применению у больных с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита В, хорошо сочетаются со стандартной комбинированной противовирусной терапией гепатита С с применением пегилированного интерферона и рибавирина. По-прежнему окончательно не решена проблема стигмати зации и дискриминации ВИЧ-инфицированных пациентов, что в ряде случаев осложняет проведение полного спектра медицинских процедур.

С другой стороны, расширение доступа к качественной стандартной диагностике, эффективному лечению, уходу и поддержке людей, живущих с ВИЧ, — это реальность сегодняшнего дня. Адвокация прав людей, живущих с ВИЧ/СПИДом, призвана значительно расширить их доступ к лечебно-диагностическим процедурам, схемы ВААРТ пополняются новы ми лекарственными препаратами, а специалисты осваивают современ ные методики. Осознанной и реалистичной является цель систематиче ского медицинского и социального сопровождения ВИЧ-позитивного человека с момента установления диагноза ВИЧ-инфекции — предостав ление ВИЧ-инфицированным пациентам своевременной и эффективной медицинской помощи в соответствии с международными стандартами.

Это вполне осуществимо при условии рационального использования имеющихся ресурсов и постоянного повышения квалификации и уровня знаний медицинских работников, чему способствует практическое приме нение данного фундаментального издания, призванного быть «настоль ной» книгой каждого специалиста, работающего в сфере ВИЧ-инфекции.

Февраль 2008 г.

12 Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Ссылки:

1. Развитие эпидемии СПИДа: специальный доклад по ВИЧ/СПИДу:

декабрь 2007. ЮНЭЙДС, ВОЗ.

http://data.unaids.org/pub/EPISlides/2007/2007_epiupdate_ru.pdf 2. Развитие эпидемии СПИДа: специальный доклад по ВИЧ/СПИДу:

декабрь 2007. ЮНЭЙДС, ВОЗ.

http://data.unaids.org/pub/EPISlides/2007/2007_epiupdate_ru.pdf 3. Ukraine. National Report on Monitoring Progress Towards the UNGASS declaration of Commitment on HIV/AIDS. 2008 (Draft).

4. Оперативные данные Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

5. Ukraine. National Report on Monitoring Progress Towards the UNGASS declaration of Commitment on HIV/AIDS. 2008 (Draft).

БЛАГОДАРНОСТИ:

Прежде всего мы бы хотели поблагодарить авторов, любезно предоста вивших Американскому международному союзу здравоохранения неэкс клюзивное право на перевод данной книги на русский язык для использо вания в Региональном учебно-информационном центре по проблемам помощи и лечения при ВИЧ/СПИДе в Евразии и нашими уважаемыми коллегами из Евразии.

Мы также благодарны таким ведущим специалистам по вопросам органи зации и лечения ВИЧ/СПИДа из Грузии, Казахстана, России и Украины, которые любезно согласились войти в состав редакционного комитета и отрецензировать предложенный материал (октябрь 2007 — февраль 2008 г.).

Светлана Антоняк, заведующая отделением ВИЧ-инфекции, Научно исследовательский институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л. В. Громашевского Академии медицинских наук Украины, Киев, Украина Галина Коровина, руководитель, клиническая диагностическая лабора тория, Российская клиническая инфекционная больница, Санкт Петербург, Россия Алексей Кравченко, ведущий научный сотрудник, Федеральный научно методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом, Москва, Россия Тенгиз Церцвадзе, председатель Наблюдательного совета, директор Научно-исследовательского центра инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия Марьям Хасанова, генеральный директор, Республиканский Центр по профилактике и борьбе со СПИДом Министерства здравоохранения Казахстана, Алматы, Казахстан Алла Щербинская, директор, Украинский центр профилактики и борьбы со СПИДом Министерства здравоохранения Украины, Киев, Украина.

Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Наша благодарность Жанне Трумовой, Республиканский Центр по про филактике и борьбе со СПИДом Министерства здравоохранения Казах стана;

Наталии Болокадзе, Научно-исследовательский центр инфекцион ных болезней, СПИДа и клинической иммунологии Грузии, Гюндо Вайле ру, руководителю программы по ВИЧ/СПИДу ВОЗ в Украине, Сергею Филипповичу, руководителю отдела Международного Альянса ВИЧ/СПИДа в Украине, которые приняли участие в заседании редакци онного комитета Евразии в Киеве 18 февраля 2008 года.

14 Предисловие к изданию на русском языке Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 1. Клиническое течение и стадии ВИЧ-инфекции Стадии ВИЧ-инфекции При отсутствии антиретровирусной терапии можно выделить следующие стадии течения ВИЧ-инфекции:

2–3 нед. 2–3 нед.

Инфицирование острый ретровирусный синдром 2–4 нед.

исчезновение клинических симптомов + сероконверсия В среднем 8 лет бессимптомная стадия стадия клинических проявлений/СПИД В среднем 1,3 года смерть Рис. 1.1. Средняя продолжительность стадий ВИЧ-инфекции при отсутствии антиретровирусного лечения: от момента инфицирования до наступления смерти через 10–11 лет Вскоре после заражения развивается острый ретровирусный синдром (см. таблицу 1.2, стр. 3), со провождающийся резким снижением количества лимфоцитов CD4 (квадраты) и высоким уровнем РНК ВИЧ в плазме крови (треугольники). Исчезновение клинических симптомов сопровождается уменьшением виремии, что отражает развитие иммунного ответа, в основе которого лежит активация цитотоксических T-лимфоцитов (ЦТЛ). Снижение количества лимфоцитов CD4 обу словлено ВИЧ-индуцированной гибелью клеток (J Exp Med 2001;

194:1277). В гибели клеток определенную роль может играть «истощение Т-лимфоцитов», обусловленное высоким уровнем стимуляции лимфоцитов CD4 и CD8 (Papagno L, PLoS Biol 2004;

2:E20). Темп снижения количест ва лимфоцитов CD4 зависит от вирусной нагрузки;

в одном исследовании средняя скорость снижения количества лимфоцитов CD4 составила 4% в год на каждый log10 копий РНК ВИЧ/мл (J Infect Dis 2002;

185:905). Скорость снижения лимфоцитов CD4 возрастает на поздних стадиях заболевания. Концентрация РНК ВИЧ в плазме крови резко повышается во время острой инфек ции, а затем снижается до определенного стабильного показателя (так называемой «равновесной точки») в результате сероконверсии и развития иммунного ответа. Со временем уровень РНК ВИЧ постепенно растет (J Infect Dis 1999;

180:1018). Поздняя стадия заболевания характеризуется количеством лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 и развитием оппортунистических инфекций, определен ных типов опухолей, истощением и неврологическими осложнениями (см. табл. 1.2, стр. 3). При отсутствии антиретровирусной терапии средняя продолжительность жизни пациента после снижения количества лимфоцитов CD4 до уровня ниже 200 мкл-1 составляет 3,7 лет;

среднее количество лимфоцитов CD4 на момент развития первого осложнения ВИЧ-инфекции, свидетельст вующего о наступлении стадии СПИДа, составляет 60-70 мкл-1;

средняя продолжительность жизни после наступления стадии СПИДа составляет 1,3 года. (Рисунок перепечатан из Ann Intern Med 1996;

124:654 с разрешения авторов).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 1.1. Ожидаемые осложнения в зависимости от количества лимфо цитов CD4 (см. Arch Intern Med 1995;

155:1537) Кол-во лим Инфекционные осложнения Неинфекционные† осложнения фоцитов CD4* >500 мкл-1 • Острый ретровирусный синдром • Персистирующая генерализо ванная лимфаденопатия (ПГЛ) • Кандидозный вагинит • Синдром Гийена-Барре • Миопатия • Асептический менингит 200–500 мкл-1 • Пневмококковая и другие бактериаль- • Дисплазия эпителия шейки ные пневмонии матки и прямой кишки • Туберкулез легких • Рак шейки матки и рак прямой кишки • Опоясывающий лишай • В-клеточная лимфома • Кандидозный стоматит, кандидозный фарингит (молочница) • Анемия • Криптоспоридиоз;

диарея проходит • Множественный мононеврит без лечения • Идиопатическая тромбоцитопе • Саркома Капоши ническая пурпура • Волосатая лейкоплакия полости рта • Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) • Лимфоидный интерстициаль ный пневмонит <200 мкл-1 • Пневмоцистная пневмония ‡ • Истощение • Диссеминированный гистоплазмоз и • Периферическая нейропатия диссеминированный кокцидиоидоми • ВИЧ-деменция (ВИЧ коз энцефалопатия) • Милиарный, внелегочный туберкулез • Кардиомиопатия • Прогрессирующая многоочаговая • Вакуолярная миелопатия лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) • Прогрессирующая полирадику лопатия • Неходжкинские лимфомы <100 мкл-1 • Диссеминированная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса • Токсоплазмоз • Криптококкоз • Криптоспоридиоз, хронический • Микроспоридиоз • Кандидозный эзофагит <50 мкл-1 • Диссеминированная цитомегалови- • Первичная лимфома централь русная инфекция ной нервной системы (ПЛ ЦНС) • Диссеминированная МАК-инфекция (вызванная комплексом Mycobacterium avium) * Вероятность развития большинства осложнений возрастает со снижением количества лимфоцитов CD4.

† Некоторые заболевания, отнесенные в группу «неинфекционных», возможно, имеют инфекционную природу, например, лимфома (вирус Эпштейна-Барр), рак прямой кишки и рак шейки матки (вирус папилломы человека).

‡ Видовое название возбудителя пневмоцистной пневмонии Pneumocystis carinii было изменено на Pneumocystis jiroveci. Поскольку аббревиатура РСР (Pneumocystis Carinii Pneumonia) является общепринятой для обозначения пневмоцистной пневмонии в англоязычной медицинской литературе, ее было решено оставить без изменений, понимая как Pneumoсystis Pneumonia.

2 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Первичная ВИЧ-инфекция ДИАГНОСТИКА: РНК ВИЧ >10 000 копий/мл + неопределенные или отрицательные результаты серологических тестов на ВИЧ или недавно произошедшая сероконвер сия (Ann Intern Med 2001;

134:25). В качестве альтернативы можно использовать серологический метод со сниженной чувствительностью, который дает отрицатель ный результат в среднем в первые 170 дней с момента инфицирования (J Acquir Immune Defic Syndr 2003;

33:625). При проведении массовых скрининговых обследо ваний рекомендуется смешивать несколько серонегативных образцов крови для проведения ПЦР на ВИЧ;

при положительном результате ПЦР на ВИЧ при исследо вании смеси образцов ПЦР на ВИЧ проводят с каждым образцом крови, который входил в эту смесь (N Engl J Med 2005;

352:1873). При применении этого метода в кабинетах консультирования и тестирования на ВИЧ штата Северная Каролина было обнаружено, что острая ВИЧ-инфекция на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции наблюдалась в 4–10% случаев (N Engl J Med 2005;

352:1873;

J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

42:75).

Таблица 1.2. Клинические симптомы острой ВИЧ-инфекции (согласно кли ническим стандартам Министерства здравоохранения и соци альных служб США [DHHS] [Ann Intern Med 2002;

137:381]) Лихорадка – 96% Миалгии – 54% Гепатоспленомегалия –14% Лимфаденопатия – 74% Диарея – 32% Потеря веса – 13% Фарингит – 70% Головная боль – 32% Молочница – 12% Сыпь – 70% Тошнота и рвота – 27% Неврологические симптомы† – 12% * Эритематозная макулопапулезная сыпь на лице и туловище, иногда на конечностях, в том числе на ладонях и подошвах. Реже встречаются изъязвления кожи и слизистых оболочек рта, пищевода и наружных половых орга нов.

† Асептический менингит, менингоэнцефалит, периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва, синдром Гийена-Барре, неврит плечевого сплетения, когнитивные нарушения или психоз.

Таблица 1.3. Диагностические критерии СПИДа для взрослых и подростков, принятые в системе здравоохранения США с 1993 г.

Клинические категории А В С* Количество лимфоцитов Бессимптомное Симптоматиче- Патологические CD4 течение, или ПГЛ, ское течение† состояния, включен или острая ВИЧ- (не А и не С) ные в диагностиче инфекция ские критерии СПИДа (1987) >500 мкл-1 (29%) А1 В1 С 200–499 мкл-1 (14–28%) А2 В2 С <200 мкл-1 (<14%) А3 В3 С * Всем пациентам, состояние которых соответствует категориям А3, В3 или С1–3, ставится диагноз СПИДа либо на основании наличия патологического состояния, включенного в определение СПИДа (табл. 1.4, стр. 4), либо на основании количества лимфоцитов CD4 <200 мкл-1.

† Симптоматические состояния и заболевания, не включенные в категорию С, а) которые обусловлены ВИЧ инфекцией или свидетельствуют о нарушении клеточного иммунитета, или б) течение которых ухудшается или они хуже поддаются лечению на фоне ВИЧ-инфекции. Примерами патологических состояний, отнесенных к категории В, служат бациллярный ангиоматоз;

молочница (кандидозные стоматит и фарингит);

персистирующий, частый или плохо поддающийся лечению кандидозный вульвовагинит;

цервикальная дисплазия (умеренной или тяжелой степени);

рак шейки матки in situ;

общие симптомы, в том числе лихорадка (38,5°С) или диарея >1 месяца;

волоса тая лейкоплакия полости рта;

опоясывающий лишай (не меньше двух эпизодов или поражение больше 1 дерма тома);

идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

листериоз;

воспалительное заболевание органов малого таза (особенно осложненное тубоовариальным абсцессом) и периферическая нейропатия.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 1.4. Патологические состояния и заболевания, включенные в диагностические критерии СПИДа у взрослых пациентов – 1997 г.* Кандидозное поражение пищевода, трахеи, бронхов или легких – 3846 (16%) Рак шейки матки, инвазивный† ‡ – 144 (0,6%) Кокцидиоидомикоз, внелегочный† – 74 (0,3%) Криптококкоз, внелегочный – 1168 (5%) Криптоспоридиоз с диареей, продолжающейся более одного месяца – 314 (1,3%) ЦМВ инфекция с поражением любого органа, кроме печени, селезенки и лимфоузлов;

поражение глаз – 1638 (7%) Инфекция вирусом простого герпеса: хронические язвы на коже и слизистых более одного месяца или бронхит, пневмонит, эзофагит – 1250 (5%) Гистоплазмоз, внелегочный† – 208 (0,9%) ВИЧ-деменция (ВИЧ-энцефалопатия)†: нарушение когнитивной функции и/или другие психиче ские нарушения, препятствующие профессиональной или повседневной деятельности – (5%) Истощение, обусловленное ВИЧ-инфекцией†: немотивированная потеря веса >10% от исходного плюс хроническая диарея (жидкий стул 2 раз в сутки 30 суток) или хроническая слабость и лихорадка неясного генеза (подтвержденная регулярными измерениями) 30 суток – 4212 (18%) Изоспороз с диареей >1 мес† – 22 (0,1%) Саркома Капоши у пациентов младше 60 лет (или старше 60 лет)† – 1500 (7%) Лимфомы: Беркитта – 162 (0,7%), иммунобластная – 518 (2,3%), первичная лимфома ЦНС – 170 (0,7%) Инфекция, вызванная M. kansasii или комплексом Mycobacterium avium, диссеминированная или внелегочная – 1124 (5%) Инфекция Mycobacterium tuberculosis: туберкулез легких – 1621 (7%), внелегочный туберкулез – 491 (2%) Пневмоцистная пневмония – 9145 (38%) Бактериальная пневмония, рецидивирующая (2 эпизодов за 12 месяцев)† ‡ 1347 (5%) Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия – 213 (1%) Сальмонеллезная септицемия (вызванная нетифоидными видами Salmonella), рецидивирующая† – 68 (0,3%) Токсоплазмоз внутренних органов – 1073 (4%) * В таблице приведены показатели распространенности патологических состояний и заболеваний, включенных в определение случая СПИДа, среди 23 527 взрослых пациентов, которым был поставлен диагноз СПИДа на осно вании наличия определенного патологического состояния (на 1997 год). Еще 36 643 пациентам (61% от общего числа зарегистрированных случаев, всего 60 161 пациент) диагноз СПИДа был поставлен на основании низкого показателя уровня CD4 лимфоцитов. Числа перед скобками — общее число точных и предположительных диагно зов. Числа в скобках — процентная доля от всех пациентов, которым был поставлен диагноз СПИДа на основании наличия определенного патологического состояния или заболевания. Поскольку у некоторых пациентов было обнаружено несколько патологических состояний или заболеваний, сумма процентных долей больше 100%.

† При наличии положительного результата серологического обследования на ВИЧ.

‡ Добавлено в пересмотренное определение случая СПИДа в 1993 году.

4 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 2. Лабораторная диагностика Перечни лабораторных исследований, рекомендуемые для оценки со стояния пациента при первичном обращении и при последующих осмот рах, приведены в таблице 2.16, стр. 46–47.

Типы и подтипы ВИЧ Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливается при обнаружении антител к вирусу, вирусных антигенов, вирусной РНК или ДНК или при выделении культуры вируса (Lancet 1996;

348:176). Стандартным диагностическим тестом служит серологическое исследование на антитела к ВИЧ. Выде ляют 2 типа ВИЧ: ВИЧ-1 и ВИЧ-2, у которых обнаруживается от 40% до 60% гомологичных аминокислотных последовательностей. Почти все случаи ВИЧ-инфекции вызваны ВИЧ-1, за исключением незначительного количества случаев, вызванных штаммами ВИЧ-2, происходящими из Западной Африки. ВИЧ-1 делится на подтипы, обозначаемые буквами от А до К (которые объединяются в группу М) и О. Недавно были обнаруже ны циркулирующие рекомбинантные формы ВИЧ: CRF01_AE (геном представляет собой мозаику из нуклеотидных последовательностей подтипов A и E) и CRF02_AG. У вирусов подтипа О обнаруживается 55– 70% гомологичных последовательностей с вирусами группы М. В году была открыта еще одна группа вирусов, обозначенная буквой «N» («new», «новые») (Nat Med 1998;

4:1032;

Science 2000;

287:607). Более 98% случаев ВИЧ-1-инфекции в США вызваны вирусом подтипа В;

при обнаружении у пациента другого подтипа вируса в большинстве случаев выясняется, что заражение произошло за пределами США (J Infect Dis 2000;

181:470);

относительно редкие подтипы О и N распространены преимущественно в Западной Африке. По результатам исследования, проведенного в 2005 году в Нью-Йорке, среди 196 ВИЧ-инфицированных иммигрантов у 111 человек (55%) был ВИЧ подтипа B, у 54 человек (27%) был ВИЧ подтипа A, и у 8 человек (4%) был ВИЧ подтипа C (J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

41:399).

Таблица 2.1. Географическое распространение различных подтипов ВИЧ (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

29:184) Преобладающие подтипы и Регионы рекомбинантные формы ВИЧ Восточная Африка, Центральная Азия, Восточная A* Европа, Россия Северная Америка, Западная Европа, Ближний и B* Средний Восток, Восточная Азия, Латинская Америка Южная Африка, Восточная Африка, Китай, Индия, C* Южная Азия, Бразилия D* Восточная Африка G–K Центральная Африка CRF01_AE* Юго-Восточная Азия Западная Африка и запад Центральной Африки, CRF02_AG* Испания, Россия * Подтипы ВИЧ, преобладающие в мире;

подтип С обнаруживается в 50% случаев, подтип В — в 12% случаев.

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ВИЧ-2 (см. www.cdc.gov/hiv/pubs/facts/hiv2.htm) ВИЧ-2 — еще один ретровирус человека, вызывающий иммунодефицит вследствие снижения количества лимфоцитов CD4. Он распространен преимущественно в Западной Африке.* ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВИЧ-2-ИНФЕКЦИИ. По сравнению с ВИЧ-1, ВИЧ-2 менее контагиозен и для ВИЧ-2-инфекции характерна меньшая вирусная нагрузка и, в связи с этим, более медленный темп снижения количества лимфоцитов CD4 и более медленное клиническое прогресси рование заболевания (Lancet 1994;

344:1380;

AIDS 1994;

8[suppl 1]:585;

J Infect Dis 1999;

180:1116;

J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

24:257;

Arch Intern Med 2000;

160:3286;

AIDS 2000;

14:441;

J Infect Dis 2002;

185:905).

Однако при сравнении показателей смертности среди лиц, инфицирован ных ВИЧ-1 и ВИЧ-2, с одинаковой вирусной нагрузкой было обнаружено, что эти показатели практически не различаются (J Acquir Immune Defic Syndr 2005;

38:335). У ВИЧ-2 и ВИЧ-1 меньше гомологичных последова тельностей, чем у разных подтипов ВИЧ-1 между собой (Nature 1987;

328:543), и в 20–30% случаев (в зависимости от применяемой методики иммуноферментного анализа) у больных ВИЧ-2-инфекцией получают отрицательный результат серологических тестов. Методики вестерн блота для диагностики ВИЧ-2-инфекции не стандартизованы и не утвер ждены FDA (Ann Intern Med 1993;

118:211;

JAMA 1992;

267:2775).

Оказание медицинской помощи лицам, инфицированным ВИЧ-2, сопря жено с определенными трудностями, перечисленными ниже.

1) Многие пациенты инфицированы и ВИЧ-1, и ВИЧ-2 (AIDS 2002;

16:1775).

2) Для удвоения количества вирусных частиц ВИЧ-2 требуется в 6 раз больше времени, чем ВИЧ-1, поэтому для ВИЧ-2-инфекции характерна меньшая вирусная нагрузка, меньшая контагиозность (т. е. вероятность передачи вируса) и более длительный период бессимптомного течения (JAMA 1993;

270:2083).

3) В настоящее время не существует клинических руководств, посвящен ных лечению ВИЧ-2-инфекции;

пока предлагается пользоваться клини ческими, вирусологическими и иммунологическими критериями, приня тыми для лечения ВИЧ-1-инфекции (J Acquir Immun Defic Syndr 2005;

38:335).

4) ВИЧ-2 не чувствителен к ННИОТ и может обладать множественными мутациями резистентности к ИП, в силу чего ИП также могут быть не эффективны (J Clin Microbiol 2000;

38:1370;

NEJM 2000;

342:1758;

JAIDS 2000;

25:11;

AIDS 2004;

18:495;

Antivir Ther 2004;

9:57;

J Clin Mi crobiol 2005;

43:484).

5) Подтвердить диагноз ВИЧ-2-инфекции лабораторными методами бывает довольно трудно (см. ниже).

6) В продаже отсутствуют диагностические наборы для измерения вирус ной нагрузки ВИЧ-2 и исследования ВИЧ-2 на резистентность (Arch In tern Med 2000;

160:3286), такие исследования выполняются только в отдельных специализированных лабораториях (J Virol Methods 2000;

* Эндемичные территории Западной Африки – Бенин, Буркина-Фасо, Кабо-Верде, Кот-д’Ивуар, Гамбия, Гана, Гвинея, Гвинея-Бисау, Либерия, Мали, Мавритания, Нигер, Нигерия, Сан-Томе, Сенегал, Сьерра-Леоне, Того;

другие африканские страны — Ангола и Мозамбик (MMWR 1992;

41[RR-12]:1).

6 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 88:81;

Clin Infect Dis 2004;

38:1771;

J Acquir Immun Defic Syndr 2000;

24:257;

см. также веб-сайт www.phls.co.uk).

СЕРОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ НА ВИЧ-2. Метод ИФА на ВИЧ- был лицензирован FDA в 1990 году, а в 1992 году он был включен в пере чень обязательных скрининговых тестов донорской крови. Некоторые коммерческие лаборатории сейчас используют комбинированные ИФА тест-системы для одновременного выявления антител к ВИЧ-1 и ВИЧ-2, хотя CDC не рекомендует их применение при отсутствии показаний (MMWR 1992;

41[RR-12]:1). Среди экспресс-тестов, одобренных FDA, OraQuick обнаруживает ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а Multispot различает ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Тест-системы Reveal G2 и Uni-Gold Recombigen одобрены к при менению только для обнаружения ВИЧ-1. Информацию об экспресс тестах Multispot на ВИЧ-1/ВИЧ-2 можно получить по телефону 1-800-224 6723 или на веб-сайте www.bio-rad.com.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ. За период с 1987 года по январь 2005 года в США ВИЧ-2-инфекция была выявлена у 76 человек, из которых 52 роди лись в Западной Африке, а большинство остальных или бывали там, или вступали в сексуальный контакт с представителем этого региона, или же о них не было собрано достаточно информации (MMWR 1995;

44:603;

JAMA 1992;

267:2775;

данные веб-сайта www.cdc.gov/hiv/pubs/ facts/hiv2.htm на 1 сентября 2006 года). CDC рекомендует, чтобы сероло гическое тестирование на ВИЧ-2 проводилось 1) уроженцам эндемичных территорий;

2) половым партнерам уроженцев эндемичных территорий и лицам, пользовавшимся вместе с ними общими приспособлениями для введения наркотиков;

3) половым партнерам ВИЧ-2-инфицированных и лицам, пользовавшимся вместе с ними общими приспособлениями для введения наркотиков;

4) лицам, которым выполнялись переливание крови или нестерильные инъекции во время пребывания на эндемичных терри ториях*;

5) детям, рожденным женщинами с высоким риском инфициро вания ВИЧ-2. Для проведения серологического тестирования на ВИЧ- можно обратиться в CDC.

Серологическое тестирование на ВИЧ ПОКАЗАНИЯ. В США тестирование на ВИЧ большую часть времени с момента его появления было целенаправленным и проводилось пациен там, принадлежащим к определенным группам риска: 1) взрослым из групп населения, в которых, по оценкам эпидемиологов, количество серопозитивных лиц составляет более 1%;

2) беременным;

3) жертвам сексуального насилия;

4) после контакта с ВИЧ на рабочем месте;

5) всем, кто выразил желание пройти тестирование на ВИЧ (N Engl J Med 2006;

355:647;

Clin Infect Dis 2004;

39:609). Однако CDC недавно рекомен довал изменить подход к тестированию на ВИЧ, предложив основные принципы нового подхода:

тестирование на ВИЧ должно войти в число стандартных процедур оказания медицинской помощи пациентам 13–64 лет и должно прово диться во всех медицинских учреждениях с большим потоком пациен тов, таких как отделения неотложной помощи, клиники первичной ме дицинской помощи, приемные покои больниц, женские консультации и венерологические клиники;

* Эндемичные территории Западной Африки – Бенин, Буркина-Фасо, Кабо-Верде, Кот-д’Ивуар, Гамбия, Гана, Гвинея, Гвинея-Бисау, Либерия, Мали, Мавритания, Нигер, Нигерия, Сан-Томе, Сенегал, Сьерра-Леоне, Того;

другие африканские страны — Ангола и Мозамбик (MMWR 1992;

41[RR-12]:1).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции согласие на получение медицинской помощи в этих учреждениях будет подразумевать и согласие на проведение тестирования на ВИЧ;

пациент может отказаться от тестирования на ВИЧ так же, как он мо жет отказаться от любого другого обследования или вмешательства;

в случае положительного результата тестирования на ВИЧ пациенты должны направляться в медицинское учреждение, предоставляющее помощь по поводу ВИЧ-инфекции;

пациентам из групп высокого риска следует проводить тестирование на ВИЧ ежегодно;

результаты тестирования на ВИЧ должны выдаваться таким же обра зом, как результаты любых других исследований;

консультирование по вопросам профилактики желательно, но не обязательно.

Стандартный протокол серологического тестирования Стандартный протокол серологического тестирования на ВИЧ включает скрининговый иммуноферментный анализ (ИФА), положительный резуль тат которого подтверждается с помощью вестерн блота. Показанием к проведению вестерн блота служит неоднократное получение положи тельного результата с помощью ИФА. Вестерн блот позволяет обнару жить антитела к белкам ВИЧ-1, в том числе белкам сердцевины вируса (p17, p24, p55), гликопротеинам оболочки (gp41, gp120, gp160) и фермен там (p31, p51, p66). Положительный результат ИФА всегда следует под тверждать при помощи вестерн блота, поскольку у ИФА 2% ложнополо жительных результатов. Результаты вестерн блота интерпретируются следующим образом (Am J Med 2000;

109:568):

отрицательный: отсутствие полос;

положительный: полосы, указывающие на наличие антител к gp120/160 + либо к gp41, либо к p24;

неопределенный: наличие любых полос, сочетание которых не удов летворяет критериям положительного результата.

ТОЧНОСТЬ. У пациентов с установившейся инфекцией (>3 месяцев после инфицирования) чувствительность стандартного протокола сероло гического тестирования (ИФА и вестерн блот или иммунофлюоресцент ный анализ) составляет 99,5% (ДИ 98–99,9%), а специфичность — 99,994% (N Engl J Med 2005;

352:570;

JAMA 1991;

266:2861;

Am J Med 2000;

109:568). При получении положительных результатов следует подтвердить диагноз при помощи повторных серологических тестов на ВИЧ в сочетании с клиническими или лабораторными методами.

ЛОЖНООТРИЦАТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ. Ложноотрицательные ре зультаты обычно получают в случае обследования в так называемый период «окна». Процент ложноотрицательных результатов варьирует от 0,3% в популяциях с высокой распространенностью (J Infect Dis 1993;

168:327) до <0,001% в популяциях с низкой распространенностью ВИЧ инфекции (N Engl J Med 1991;

325:593). Возможные причины ложно отрицательных результатов:

Период «окна». При использовании современных реактивов промежу ток времени от момента инфицирования до обнаружения антител к ВИЧ методом ИФА составляет в среднем от 10 до 14 дней (Clin Infect Dis 1997;

25:101;

Am J Med 2000;

109:568). У некоторых пациентов ан титела к ВИЧ обнаруживаются лишь через 3–4 недели после зараже ния, но практически у всех ВИЧ-инфицированных сероконверсия про 8 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции исходит в течение 6 месяцев после заражения (Am J Med 2000;

109:568).

Серореверсия. Редко на поздних стадиях заболевания у пациентов происходит серореверсия (JAMA 1993;

269:2786;

Ann Intern Med 1988;

108:785). Кроме того, серореверсия также наблюдалась у пациентов, у которых благодаря ВААРТ удалось добиться восстановления иммуни тета и сохранения ее в течение длительного времени (более 5 лет) (N Engl J Med 1999;

340:1683;

AIDS 2006;

20:460), а также у пациентов, которые начинали получать ВААРТ на стадии острой ВИЧ-инфекции (Clin Infect Dis 2006;

42:700).

«Атипичная иммунная реакция» наблюдается редко, ее причины неясны (AIDS 1995;

9:95;

MMWR 1996;

45:181;

Clin Infect Dis 1997;

25:98).

Агаммаглобулинемия (N Engl J Med 2005;

353:1074).

Штаммы подтипов N и O или ВИЧ-2. Стандартные серологические тесты позволяют обнаружить подтипы группы M (подтипы A–K) ВИЧ-1;

некоторые из них позволяют обнаружить ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Скрининго вый ИФА может не обнаружить антитела к вирусам подтипов О и N (Lancet 1994;

343:1393;

Lancet 1994;

344:1333;

MMWR 1996;

45:561 J Clin Microbiol 2006;

44:1856;

J Clin Microbiol 2006;

44:662). На июль года в США зарегистрировано только 2 человека с ВИЧ-инфекцией, вызванной вирусом подтипа О (MMWR 1996;

45:561;

Emerg Infect Dis 1996;

2:209;

AIDS 2002;

18:269). Ложноотрицательный результат ИФА может наблюдаться при ВИЧ-инфекции подтипом N, другим редким подтипом ВИЧ-1, но в этом случае может помочь вестерн блот (Nat Med 1998;

4:1032). На март 2000 года в США не выявлено ни одного случая инфекции подтипом N (J Infect Dis 2000;

181:470). Стандартные ИФА-тест-системы дают ложноотрицательный результат в 20–30% случаев инфицирования ВИЧ-2. В таком случае необходимо использо вать специальные тест-системы для диагностики ВИЧ-2. О том, в каких случаях можно заподозрить инфекцию ВИЧ-2, рассказывалось выше (стр. 6–7).

Техническая или канцелярская ошибка.

ЛОЖНОПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ. Частота ложноположитель ных результатов стандартного протокола серологического тестирования на ВИЧ (ИФА с последующим вестерн блотом) отмечалась в диапазоне от 0,0004% до 0,0007% (JAMA 1998;

280:1080;

Arch Intern Med 2003;

163:1857;

Arch Intern Med 2000;

160:2386). Ложноположительный резуль тат можно заподозрить, если у пациента отсутствуют факторы риска инфицирования ВИЧ, не определяется вирусная нагрузка и показатели количества лимфоцитов CD4 в пределах нормы (Arch Intern Med 2003;

163:1857). Если у пациента отсутствуют другие лабораторные признаки ВИЧ-инфекции, серологическое тестирование следует провести повтор но. Возможные причины ложноположительных результатов:

Аутоантитела. В литературе было опубликовано единственное сооб щение о случае, когда ложноположительный результат серологическо го тестирования на ВИЧ у пациента с СКВ и терминальной стадией по чечной недостаточности был объяснен наличием аутоантител (N Engl J Med 1993;

328:1281). Однако впоследствии диагноз ВИЧ-инфекции у этого пациента подтвердился выделением культуры вируса (N Engl J Med 1994;

331:881).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Вакцины против ВИЧ. Вакцинация против ВИЧ — самая распростра ненная причина ложноположительных результатов серологического тестирования на ВИЧ. При обследовании 266 здоровых волонтеров, принявших участие в испытаниях вакцин против ВИЧ, у 68% были по ложительные результаты ИФА и у 0–44% — положительные результа ты вестерн блота, в зависимости от того, какой антиген содержался в вакцине (Ann Intern Med 1994;

121:584).

Предоставление ложных сведений о ВИЧ-инфекции. Пациенты могут сообщать о не соответствующих действительности положитель ных результатах обследования на ВИЧ в прошлом, либо по недоразу мению, либо намеренно обманывая врача (Ann Intern Med 1994;

121:763). Важно подтверждать результаты анонимного тестирования и повторять исследования, результаты которых невозможно проверить, обратившись в проводившую их лабораторию. Таким пациентам сле дует либо повторно провести серологическое тестирование, либо оп ределить вирусную нагрузку. Следует помнить, что от 2% до 9% тестов на вирусную нагрузку дают ложноположительный результат, обычно показывая низкую концентрацию вируса (Ann Intern Med 1999;

130:37).

Вакцинация от гриппа. Вакцинация от гриппа вакциной любого про изводителя может быть причиной ложноположительного результата скринингового тестирования на ВИЧ-1, предположительно вследствие наличия гомологичных аминокислотных последовательностей у белков оболочек этих вирусов (Am J Epidemiol 1995;

141:1089;

N Engl J Med 2006;

354:1422;

Cell 1997;

89:263).

Техническая или канцелярская ошибка (Ann Intern Med 2003;

163:1857).

НЕОПРЕДЕЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ. Неопределенные результаты вес терн блота получают в 4–20% всех случаев, когда выявляются полосы, соответствующие белкам ВИЧ-1. Возможные причины неопределенных результатов:

Серологическое обследование проводилось в периоде серокон версии;

обычно первыми появляются антитела к р24.

Поздние стадии ВИЧ-инфекции, когда обычно исчезают антитела к белкам сердцевины вируса.

Наличие перекрестно реагирующих неспецифических антител, которые появляются при коллагенозах, васкулитах, других аутоиммун ных заболеваниях, лимфомах, заболеваниях печени, инъекционном употреблении наркотиков, рассеянном склерозе, во время беременно сти и после недавней вакцинации.

Инфекция штаммом О или ВИЧ-2.

Вакцинация против ВИЧ (см. выше).

Техническая или канцелярская ошибка.

При получении неопределенных результатов наиболее важно оценить риск инфицирования. Пациенты из групп низкого риска с неопределенны ми результатами тестирования почти никогда не инфицированы ни ВИЧ 1, ни ВИЧ-2, при этом повторные обследования часто продолжают давать неопределенные результаты, причину которых удается установить доста точно редко (N Engl J Med 1990;

322:217). Поэтому таким пациентам следует сообщать, что вероятность ВИЧ-инфекции у них крайне мала, однако для абсолютной уверенности в ее отсутствии рекомендуется 10 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции провести повторное серологическое тестирование по стандартному про токолу через три месяца. У пациентов с неопределенным результатом вестерн блота, проведенного до завершения сероконверсии, положи тельный результат можно получить уже через месяц. Как правило, паци ентам с неопределенными результатами вестерн блота рекомендуется пройти повторное обследование через 1, 2 и 6 месяцев, а также прини мать соответствующие профилактические меры для предотвращения передачи вируса, пока не будет подтверждено его отсутствие (J Gen Intern Med 1992;

7:640;

J Infect Dis 1991;

164:656;

Arch Intern Med 2000;

160:2386;

J Acquir Immune Defic Syndr 1998;

17:376).

ЧАСТОТА ТЕСТИРОВАНИЯ НА ВИЧ. Пациентам, образ жизни которых характеризуется высоким риском заражения ВИЧ, рекомендуется регу лярно проходить тестирование на ВИЧ. Периодичность в этом случае может быть произвольной, но чаще всего пациентам, принадлежащим к группам высокого риска, рекомендуется обследоваться ежегодно (MMWR 2002;

51:736;

MMWR 2002;

57[RR-6]:7). Ежегодные показатели процента сероконверсий в различных группах населения оцениваются следующим образом: население в целом — 0,001%, новобранцы — 0,04%, МСМ — 0,5–2% (выше среди молодых МСМ), ПИН в регионах с высокой распро страненностью ВИЧ-инфекции — 0,7–6% (Am J Epidemiol 1991;

134:1175;

J Acquir Immune Defic Syndr 1993;

6:1049;

Arch Intern Med 1995;

155:1305;

Am J Public Health 1996;

86:642;

Am J Public Health 2000;

90:352;

MMWR 2001;

50:440).

Альтернативные методы серологического тестирования на ВИЧ ИММУНОФЛЮОРЕСЦЕНТНЫЙ АНАЛИЗ. Это еще один метод обнару жения антител к ВИЧ, в основе которого лежит взаимодействие между сывороткой пациента и клетками, инфицированными ВИЧ. В качестве индикатора используется флюорохром.

НАБОРЫ ДЛЯ ЗАБОРА КРОВИ НА ДОМУ. Набор для забора образца крови для тестирования на ВИЧ на дому (Home Access Health Corp., Hoffman Estates, III;

800-HIV-TEST) продается в розничных аптеках, также его можно заказать по телефону (1-800-448-8378) и онлайн (www.homeaccess.com/04). Стоимость тестирования составляет примерно 59,99 долл. Капля крови берется из пальца при помощи скарификатора и наносится на полоску фильтровальной бумаги, которая затем отправля ется почтой в защищенном конверте с анонимным кодом. Тестирование Home Access включает двукратный ИФА с подтверждением с помощью иммунофлюоресцентного анализа. Чувствительность и специфичность данного протокола приближаются к 100%. Протокол тестирования одоб рен FDA, в отношении результатов тестирования соблюдается конфи денциальность. В случае положительного результата проводится кон сультирование по телефону, во время которого прошедшему тестирова ние рекомендуется обратиться в ближайшие к месту его проживания учреждения и службы, предоставляющие медицинскую и другие виды помощи ВИЧ-инфицированным. Из 174 316 домашних тестов, проведен ных в 1996–1997 годах, 0,9% были положительными, и 97% клиентов позвонили в лабораторию, чтобы узнать результаты обследования. Компания продает около 60 000 тестов в год, и количество положительных результатов тестирования в 2003 году снова составило примерно 0,9%. Около 60% всех клиентов и 49% ВИЧ-инфицированных клиентов никогда раньше не об следовались на ВИЧ (JAMA 1998;

280:1699). Преимущества и недостатки такого вида «домашнего» тестирования служат предметом активных 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции обсуждений (N Engl J Med 1995;

332:1296), однако в последнее время он завоевывает все большее одобрение и популярность (N Engl J Med 2006;

354:437).

ЭКСПРЕСС-ТЕСТЫ. FDA утвердило к применению четыре серологиче ских экспресс-теста (см. таблицу 2.2), которые проводятся с разным биологическим материалом и относятся к разным категориям CLIA (www.cdc.gov/hiv/rapid_testing).

Таблица 2.2. Экспресс-тесты на ВИЧ, одобренные FDA Специ Чувст- Приме Тест-система Производитель Образец* CLIA** фичн., вит.,% чания % Кровь Простые 99,6 99,8 ВИЧ-1 и (не требуют Плазма 99,6 99,8 20 мин сертификации) OraSure OraQuick Technologies Транссудат 99,6 99,7 20-40 мин www.orasure.com слизистой ротовой полости Кровь Простые 100 99,7 ВИЧ- Trinity Biotech (не требуют Uni-Gold www.trinitybiotech. Плазма 100 99,8 10 мин сертификации) Recombigen com/en/index.asp Сыворотка 100 99, Плазма Средней 99,8 99,1 ВИЧ- Reveal G2 MedMira Inc.

сложности www.medmira.com Сыворотка 99,8 98,6 5 мин Сыворотка Средней 100 99,9 Различает Multispot HIV- Bio-Rad Labs сложности ВИЧ-1 и 1/HIV-2 1-800-224-6723 ВИЧ- Сыворотка HIV-2 www.bio-rad.com 15 мин * При исследовании образца цельной крови не требуется проводить центрифугирование или использовать другое лабораторное оборудование.

** Требования CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment — Поправка к Закону, направленная на улучшение качества работы лабораторной службы) включают аккредитацию лаборатории и соблюдение установленных CLIA стандартов проведения лабораторных тестов, стандартов контроля качества и т. д.

Проведение экспресс-тестов регулируется CLIA (Поправкой к Закону, направленной на улучшение качества работы лабораторной службы) 1988 года. Экспресс-тесты относятся к двум категориям CLIA: «простым» и «средней сложности». OraQuick и Uni-Gold относятся к простым тест системам;

это означает, что для их применения не требуется наличия специального образования у медицинского персонала, контроля качества проведения тестов и профессионального уровня персонала. Эти тесты могут проводиться в лабораториях, клиниках, машинах медицинских служб, кабинетах врачей и т. п. Для проведения этих тестов необходимо получить специальный «Отказной сертификат» (Certificate of Waiver) и строго следовать инструкциям фирмы-изготовителя (см. веб-страницу www.phppo.cdc.gov/clia/regs/toc/aspx). Reveal и Multispot HIV-1/HIV-2 отно сятся к категории лабораторных тест-систем «средней сложности»;

для получения права на работу с этими тест-системами лаборатория должна пройти специальную процедуру регистрации и отвечать стандартам CLIA, касающимся профессиональной подготовки работников лаборатории, 12 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции системы оценки качества проведения исследований, контроля профес сиональных знаний и навыков работников лаборатории, участия в меро приятиях по контролю качества. Для проведения тестов Reveal и Multispot требуются образцы плазмы или сыворотки, следовательно, необходимо центрифугирование крови. При проведении любого из четырех тестов все пациенты, проходящие тестирование, должны получить специальный информационный буклет для пациентов;

эти буклеты поставляются в ком плекте с диагностическими наборами;

отрицательный результат тестирования свидетельствует об отсутствии антител к ВИЧ и не нуждается в подтверждении другими тестами, однако следует помнить о периоде «окна» (первые 3 месяца после заражения ВИЧ), когда антитела к ВИЧ еще не обнаруживаются;

положительный результат тестирования рассматривается как предвари тельный и должен быть подтвержден с помощью вестерн блота (иммуноб лоттинга) или иммунофлюоресцентного анализа. При подтверждении диаг ноза ВИЧ-инфекции только с помощью тестов, основанных на методах им муноферментного анализа, можно получить ложноотрицательный резуль тат (MMWR 2004;

53:221);

при получении неопределенного результата тестирование следует провес ти повторно через месяц.

Чувствительность и специфичность этих экспресс-тестов стабильно превышают 99% (J Acquir Immune Defic Syndr 1993;

6:115;

Am J Emerg Med 1991;

9:416;

Am Intern Med 1996;

125:471;

J Human Virol 2001;

4:278;

Internat J STD AIDS 2002;

13:171;

J Clin Microbiol 2003;

41:3868;

J Lab Med 2003;

27:288), однако прогностическая ценность положительного резуль тата зависит от распространенности ВИЧ-инфекции;

соответствующие данные, свидетельствующие о необходимости проведения подтвер ждающих тестов, приведены в таблице 2.3. Экспресс-тесты рекомендова ны для широкого применения, но наибольшую пользу они приносят в ситуациях, когда очень важно быстро узнать результат тестирования, например, после контакта с ВИЧ на рабочем месте (MMWR 2001;

50[RR 11]:1;

Infect Control Hosp Epidemiol 2001;

22:289), при определении ВИЧ статуса необследованных рожениц (JAMA 2004;

292:219), во время вы ездной работы с группами риска (MMWR 2006;

55:673), а также при об следовании пациентов, которые с малой вероятностью придут за резуль татами тестирования, в том числе посетителей венерологических клиник и пациентов, которым оказывается неотложная помощь (MMWR 1998;

47:215). При применении «простых» (по классификации CLIA) тест систем от забора материала до считывания результата теста прохо дит в среднем 45 минут (www.cdc.gov/hiv/rapid_testing).

Таблица 2.3. Прогностическая ценность положительного результата одно кратного тестирования на ВИЧ* Прогностическая ценность положительного результата Распространенность ВИЧ Ora-Quick Uni-Gold Однократный ИФА 10% 99% 97% 98% 2% 95% 87% 91% 1% 91% 77% 83% 0,5% 83% 63% 71% 0,1% 50% 25% 33% Специфичность 99,9% 99,7% 99,8% * Branson B, www.cdc.gov/hiv/topics/testing/rapid/index.htm 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции АНАЛИЗ СЛЮНЫ. OraSure (OraSure Technologies, Inc.;

Бетлехем, Пен сильвания;

800-672-7873;

www.orasure.com) — одобренное FDA устройст во для забора слюны, которое накапливает высокую концентрацию IgG для последующего исследования материала методом ИФА на антитела к ВИЧ. Тест-система OraSure включает устройство для забора материала, набор для ИФА на наличие антител к ВИЧ-1 Vironostika фирмы bioMrieux и набор для проведения вестерн блота при необходимости подтвержде ния положительных результатов;

стоимость тестирования составляет 24,15 доллара. Этот тест можно пройти в муниципальных медицинских учреждениях, врачебных кабинетах частной практики, социальных служ бах и службах помощи ВИЧ-инфицированным;

также устройство для забора слюны можно получить, позвонив по телефонам 800-Ora-Sure или 800-672-7873. Результаты тестирования можно узнать по телефону или получить по факсу через три дня. В этом тесте используется специально обработанная тест-полоска, которую сначала прикладывают к десне для пропитывания слюной, а затем помещают в пробирку на 20 минут. Ре зультат считывают через 20–40 минут. Количество IgG, получаемое данным методом из слюны, гораздо выше, чем в плазме, и превышает уровень 0,5 мг/л, необходимый для обнаружения антител к ВИЧ. Соглас но результатам тестирования на ВИЧ 26 066 пациентов, чувствитель ность исследования на ВИЧ образцов слюны составила 99,24%, а специ фичность — 99,89% по сравнению с исследованиями на ВИЧ образцов крови;

всего было 56 (0,22%) дискордантных результатов (AIDS 2006;

20:1661). Полученные в одном учреждении 16 ложноположительных результатов тестирования слюны на ВИЧ снизили показатель специфич ности до 99% (AIDS 2006;

20:1655). К преимуществам этого метода по сравнению со стандартным серологическим тестированием относятся легкость забора материала, небольшая стоимость и большая привлека тельность для пациентов. На рассмотрение FDA было выдвинуто пред ложение разрешить безрецептурную продажу этой тест-системы для домашнего использования (N Engl J Med 2006;

354:437).

АНАЛИЗ МОЧИ. Диагностический набор для проведения ИФА мочи на ВИЧ-1 Calypte (Calypte Biomedical Corp;

Аламеда, Калифорния;

877-225 9783;

www.calypte.com) утвержден FDA как скрининговый метод. Этот тест может проводиться только врачом, и положительные результаты необхо димо подтверждать при помощи стандартного протокола серологического тестирования, включающего вестерн блот. По результатам исследований, чувствительность теста составляет 99% (88 из 89), специфичность — 94% (49 из 52) (Lancet 1991;

337:183;

Clin Chem 1999;

45:1602;

Eur J Clin Micro biol Infect Dis 2004;

23:831). Фирма-изготовитель включила в набор ин формационный листок для дотестового консультирования, который дол жен быть прочитан пациенту и подписан им перед проведением теста. В продаже есть комплекты из 192 индивидуальных диагностических набо ров за 816 долл. или из 480 наборов за 1920 долл. Таким образом, стои мость одного набора составляет около 4 долларов.

Обнаружение вируса Другие методы диагностики ВИЧ-инфекции включают выявление прови русной ДНК ВИЧ-1 методом ПЦР или РНК ВИЧ-1 методами рДНК или ОТ ПЦР (табл. 2.4, стр. 16). Самым чувствительным методом является ПЦР на ДНК ВИЧ-1, с его помощью можно обнаружить от 1 до 10 копий прови русной ДНК ВИЧ, однако реактивы для данного метода пока должным образом не стандартизованы и не утверждены FDA. Ни одна из этих 14 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции методик не дает более точных результатов, чем стандартный протокол серологического тестирования, но они могут быть полезны для уточнения неопределенных результатов серологических тестов, а также для диагно стики ВИЧ-инфекции в случаях, когда серологическое тестирование может со значительной вероятностью дать ошибочный результат, напри мер, у пациентов с агаммаглобулинемией, острой ретровирусной инфек цией, у новорожденных и у пациентов в «периоде окна» после инфициро вания. В большинстве случаев положительные результаты серологиче ского теста достаточно подтвердить с помощью повторного серологиче ского теста.

Количественное определение РНК ВИЧ в плазме (вирусная нагрузка) МЕТОДЫ (см. таблицу 2.5, стр. 22) ПЦР на РНК ВИЧ (Amplicor HIV-1 Monitor Test 1.5, фирма-изготовитель Roche;

800-526-1247) Метод разветвленной ДНК (Versant HIV-1 RNA 3.0 Assay, фирма изготовитель Bayer;

800-434-2447) Изотермальная реакция амплификации последовательностей нуклеиновых кислот (NASBA) (NucliSens HIV-1 QT, фирма изготовитель bioMrieux, 800-682-2666) ВОСПРОИЗВОДИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ. Как показано в таблице 2.5 на стр. 22, у каждой тест-системы свой порог и диапазон чувствительности (J Clin Microbiol 1996;

34:3016;

J Med Virol 1996;

50:293;

J Clin Microbiol 1996;

34:1058;

J Clin Microbiol 1998;

36:3392). Два стандартных отклонения (95% доверительный интервал) для результатов тестов составляют 0,3–0, log10 (т. е. результаты могут отличаться в 2–3 раза) (J Infect Dis 1997;

175:247;

AIDS 1999;

13:2269). Это значит, что 95% доверительный интер вал для значения 10 000 копий/мл составляет от 3 100 до 32 000 ко пий/мл. Значения вирусной нагрузки, полученные при использовании тест-системы Amplicor 1.5 (Roche) и методом рДНК (Versant 3.0), близки, за исключением нижнего участка линейного диапазона (<1500 копий/мл) (J Clin Microbiol 2000;

38:2837;

J Clin Microbiol 2000;

38:1113). Сравнение результатов, полученных при использовании NucliSens (bioMrieux), с результатами, полученными при использовании других методик, было проведено в меньшем объеме, но полученные числовые значения были сопоставимы (J Clin Microbiol 2000;

38:3882;

J Clin Microbiol 2000;

38:2837).

ПОДТИПЫ ВИЧ. При определении вирусной нагрузки не-В-подтипов ВИЧ наблюдается значительно больший разброс показателей. Метод разветв ленной ДНК (Versant 3.0) несколько превосходил остальные методики в отношении определения вирусной нагрузки ВИЧ подтипов A–D, F, G, CRF01_AE и CRF01_AG (межподтиповых рекомбинантных форм) и O;

при использовании этого метода 83% результатов различались не более чем на 0,5 log10. При использовании Amplicor Monitor 1.5 этот показатель был 74%, а для NucliSens — 61% (J Clin Microbiol 2005;

43:3860). Результаты других исследований подтверждают эти данные (J Med Virol 2006;

78:883;

J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

29:330).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 2.4. Тесты на ВИЧ- Метод Чувст. Дополнительные сведения Стандартный 99,7% Доступное и недорогое. Чувствительность >99,7%, специфичность протокол >99,9% (MMWR 1990;

38:380;

N Engl J Med 1988;

319:961;

JAMA серологического 1991;

266:2861).

тестирования Экспресс-тест 99,6% Результат готов через 20 минут. Преимущества «простых» тестов по классификации CLIA (Ora-Quick и Uni-Gold Recombigen) состоят в См. стр. 12–13 и том, что для тестирования не требуется лабораторного оборудова таблицу 2. ния, получение результата занимает не более 20 минут и для интерпретации результата не требуется специальной подготовки.

Отрицательный результат тестирования не требует подтверждения;

положительный результат следует подтвердить методом вестерн блота. В таблице 2.2 перечислены экспресс-тесты, одобренные FDA для применения в США (www.cdc.gov/hiv/rapid-testing). Существуют и другие экспресс-тесты, но они не лицензированы FDA (Int J STD AIDS 2006;

17:357;

Vox Sang 1997;

72:11;

J Clin Microbiol 2004;

42:3850).

Анализ слюны 99,6% Приспособление для сбора IgG из слюны для исследования при (тест-система помощи ИФА и вестерн блота. Преимущество: нет необходимости в OraSure) венепункции. Чувствительность и специфичность сопоставимы с чувствительностью и специфичностью стандартного протокола серологического тестирования (JAMA 1997;

227:254).

Анализ мочи >99% Исследуется только методом ИФА, поэтому положительные резуль (Calypte HIV-1 таты должны подтверждаться при помощи стандартного протокола Test) серологического тестирования. Проводится врачом. Стоимость невелика — около 4 долларов за тест.

Выделение 95– МКПК пациента в течение 28 дней инкубируют со стимулирован вируса в культу- 100% ными фитогемагглютинином донорскими МКПК в присутствии ИЛ-2.

ре МКПК Метод дорогой и трудоемкий. Может быть качественным и количест венным. Основное применение качественного метода — выделение вируса для дальнейшего изучения (например, секвенирования).

Исследования, предшествовавшие появлению количественной ПЦР на РНК ВИЧ, показали, что результаты количественного анализа культуры коррелируют со стадией заболевания: средний титр ВИЧ у пациентов со СПИДом составлял 2000/106 клеток (N Engl J Med 1989;

321:1621).

ПЦР на прови- >99% Качественная ПЦР на ДНК ВИЧ используется для обнаружения русную ДНК интегрированной в клетку провирусной ДНК, в том числе в перифе рических лимфоцитах CD4 (резервуарах ВИЧ) при обследовании пациентов, отвечающих на ВААРТ. Порог чувствительности метода составляет около 5 копий на 106 клеток (J Virol Methods 2005;

124:157). Считается недостаточно точным для установления окончательного диагноза ВИЧ-инфекции;

его результаты требуют подтверждения. Метод не утвержден FDA (Ann Intern Med 1996;

124:803), хотя в отдельных случаях его используют при спорных или неопределенных результатах серологических тестов.

ПЦР на РНК ВИЧ 95–98% Ложноположительные результаты в 2–9% случаев, обычно показы вают низкую вирусную нагрузку (<10 000 копий/мл). Чувствитель ность теста зависит от вирусной нагрузки, порога чувствительности тест-системы, применения и эффективности антиретровирусной терапии. Чувствительность около 100% при острой ВИЧ-инфекции;

специфичность в среднем 97%, но при вирусной нагрузке >10 копий/мл приближается к 100%.

Антиген р24 30–90% Благодаря небольшой стоимости иногда используется в качестве альтернативы тесту на РНК ВИЧ для диагностики острой ВИЧ инфекции. Специфичность 100%, но чувствительность около 90% — меньше, чем у количественных тестов на РНК ВИЧ (Ann Intern Med 2001;

134:25). Он также применяется в качестве экономичного способа определения вирусной нагрузки в условиях ограниченных ресурсов (J Clin Micro 2005;

43:506).

16 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции ПОЛОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ. Метаанализ 12 публикаций выявил наличие умеренных различий уровня вирусной нагрузки у мужчин и женщин: ока залось, что вирусная нагрузка у женщин в среднем на 0,23 log10 /мл ( в раза) ниже, чем у мужчин (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

31:11). Одна ко эти различия исчезают при количестве лимфоцитов CD4 <300 мкл-1 и поэтому практически не влияют на решения относительно лечения (J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

24:218;

J Infect Dis 1999;

180:666;

Clin Infect Dis 2002;

35:313;

Lancet 1998;

352:1510;

N Engl J Med 2001;

344:720).

СТОИМОСТЬ. От 100 до 150 долл. за тест (Medicare возмещает от 111 до 130 долл.).

ПОКАЗАНИЯ. Количественный метод определения РНК ВИЧ использует ся для диагностики острой ВИЧ-инфекции, прогноза вероятности переда чи вируса, прогноза темпа прогрессирования ВИЧ-инфекции, выявления показаний к началу антиретровирусной терапии, а также для наблюдения за эффективностью лечения (Ann Intern Med 1995;

122:573;

N Engl J Med 1996;

334:426;

J Infect Dis 1997;

175:247;

J Infect Dis 2002;

185:905).

Острая ВИЧ-инфекция. Уровень РНК ВИЧ в плазме обычно опреде ляют с целью диагностики острого ретровирусного синдрома до за вершения сероконверсии (N Engl J Med 2005;

352:1873). В боль шинстве случаев определяется высокая концентрация вируса (105– копий/мл). Отметим, что у 2–9% людей, не инфицированных ВИЧ, ис следование дает ложноположительные результаты, практически все гда показывая низкую концентрацию РНК ВИЧ (<10 000 копий/мл) (Ann Intern Med 1999;

130:37;

J Clin Microbiol 2000;

38:2837;

Ann Intern Med 2001;

134:25). Можно также определить антиген ВИЧ р24, этот метод дешевле (20 долл. вместо 100 долл.) и обладает высокой специфич ностью, но чувствительность его составляет только 89% (Ann Intern Med 2001;

134:25).

В штате Северная Каролина применялся следующий протокол выяв ления больных острой ВИЧ-инфекцией: из образцов крови с отрица тельными или неопределенными результатами стандартного сероло гического тестирования брали по 200 мкл и формировали «малые» смеси из каждых 10 образцов. Затем брали по 200 мкл из девяти ма лых смесей и формировали «большие» смеси. При положительном результате исследования «большой» смеси методом ОТ-ПЦР сначала исследовали все «малые» смеси, которые входили в эту «большую» смесь, а потом исследовали все индивидуальные образцы крови, вхо дившие в «малые» смеси с положительным результатом ОТ-ПЦР на РНК ВИЧ (JAMA 2002;

288:216). Все положительные результаты под тверждались дополнительными исследованиями. В Северной Кароли не применение этого протокола занимало 14 дней;

стоимость исследо вания одного образца составляла 2,01 долл. Этот протокол использо вался для прослеживания контактов по ВИЧ-инфекции и, возможно, способствовал профилактике передачи ВИЧ, поскольку острая ВИЧ инфекция характеризуется высоким риском передачи ВИЧ (J Infect Dis 2005;

191:1403). В ходе применения этого протокола в Северной Каро лине в течение года было обследовано 109 250 человек, из которых 606 были серопозитивны, а у 23 была обнаружена острая ВИЧ инфекция.

Прогноз. Вирусная нагрузка коррелирует со скоростью снижения количества лимфоцитов CD4 (J Infect Dis 2002;

185:908), однако эта зависимость не такая сильная, как считалось ранее (JAMA 2006;

296:1523). Зависимость течения заболевания от вирусной нагрузки 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции наиболее всесторонне изучалась в ходе исследования сохраненных образцов сывороток крови испытуемых, участвовавших в Многоцен тровом когортном исследовании СПИДа (MACS). Была проде монстрирована стойкая взаимосвязь между «равновесной точкой» ви русной нагрузки и скоростью клинического прогрессирования ВИЧ инфекции, при этом последняя не зависела от исходного количества лимфоцитов CD4 (Ann Intern Med 1995;

122:573;

Science 1996;

272:1167;

J Infect Dis 1996;

174:696;

J Infect Dis 1996;

174:704;

AIDS 1999;

13:1305;

N Engl J Med 2001;

349:720;

AIDS 2002;

16:2455;

Lancet 2003;

362:679;

J Acquir Immun Defic Syndr 2005;

38:289). В эпоху ВААРТ эта зависимость потеряла актуальность, сейчас исход заболевания определяется эффективностью проводимой терапии независимо от величины исходной вирусной нагрузки (AIDS 2006;

20:1197;

Clin Infect Dis 2006;

42:136;

J Infect Dis 2004;

190:280).

Риск развития оппортунистических инфекций. Оказалось, что у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 показатель ви русной нагрузки позволяет прогнозировать риск оппортунистических инфекций независимо от количества лимфоцитов CD4 (JAMA 1996;

276:105;

AIDS 1999;

13:341;

AIDS 1999;

13:1035;

J Acquir Immune Defic Syndr 2001;

27:44). ACTG 722 было единственным проспективным ис следованием, в котором изучалась эта связь. Было показано, что если у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <150 мкл-1 не удается снизить вирусную нагрузку на 1 log10/мл, риск оппортунистических инфекций возрастает в 15 раз (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

30:154). Ретроспективный анализ историй болезни более чем 12 пациентов показал, что количество лимфоцитов CD4 — лучший про гностический показатель риска развития состояний и заболеваний, включенных в диагностические критерии СПИДа (Lancet 2002;

360:119), но именно вирусная нагрузка позволяет предсказать ско рость снижения количества лимфоцитов CD4 (J Infect Dis 2002;

185:908).

Вероятность передачи ВИЧ. Вероятность передачи ВИЧ при практи чески любом виде контакта находится в прямой зависимости от уровня вирусной нагрузки (N Engl J Med 2000;

342:921;

J Acquir Immune Defic Syndr 1996;

12:427;

J Acquir Immune Defic Syndr 1998;

17:42;

J Acquir Immune Defic Syndr 1999;

21:120;

J Infect Dis 2002;

185:428;

Lancet 2001;

357:1149;

AIDS 2001;

15:621;

Clin Infect Dis 2002;

34:391;

J Infect Dis 2005;

191:1403;

AIDS 2006;

20:895).

Наблюдение за эффективностью терапии. После начала терапии наблюдается быстрое снижение уровня РНК ВИЧ в течение 1–4 не дель (альфа-спад), отражающее действие лекарственных препаратов на ВИЧ — как на свободные вирионы ВИЧ в плазме, так и на ВИЧ в первично инфицированных лимфоцитах CD4. За этим следует второе снижение вирусной нагрузки (бета-спад), оно более длительное (меся цы) и менее выраженное (см. количественные показатели ниже, в раз деле «Частота лабораторных обследований при наблюдении за эф фективностью терапии»). Бета-спад отражает эффективность противо вирусного действия препаратов на зараженные ВИЧ макрофаги и ВИЧ, высвобождающийся из других резервуаров, особенно дендритных кле ток лимфатических фолликулов, которые захватывают ВИЧ. Макси мальный противовирусный эффект ожидается через 4–6 месяцев.

Считается, что вирусная нагрузка — самый важный «барометр» эф фективности терапии, хотя лучшим прогностическим показателем кли нического прогрессирования ВИЧ-инфекции служит количество лим 18 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции фоцитов CD4 (N Engl J Med 1996;

335:1091;

Ann Intern Med 1996;

124:984;

J Infect Dis 2002;

185:178). В ходе исследований нуклеотидных последовательностей клонов ВИЧ было установлено, что при уровне вирусной нагрузки менее 50 копий/мл не происходит формирования резистентных штаммов вируса — это наиболее важный аргумент в пользу необходимости поддержания вирусной нагрузки на этом уровне в течение как можно более длительного времени (J Infect Dis 2004;

189:1452;

J Infect Dis 2004;

189:1444). С практической точки зрения на этом уровне не происходит репликации вируса и вероятность возник новения резистентности очень мала.

Неожиданно низкая вирусная нагрузка. У очень небольшого числа пациентов в течение длительного времени вирусная нагрузка сохра няется на низком уровне, а количество лимфоцитов CD4 остается ста бильно высоким;

таких пациентов называют «длительными непрогрес сорами». Еще более редко встречаются «элитные супрессоры», у ко торых вирусная нагрузка стабильно держится ниже 50 копий/мл без антиретровирусной терапии (J Exp Med 2006;

203:1357). Стандартные методы определения вирусной нагрузки дают наиболее точные ре зультаты для ВИЧ подтипа В, однако также одобрены FDA для количе ственного определения РНК ВИЧ подтипов A–G. В ходе исследования, в котором изучались возможности применения различных тест-систем для определения вирусной нагрузки в случае инфицирования не-В подтипами ВИЧ, было установлено, что частота случаев необнаруже ния ВИЧ или расхождения результатов более чем на 1 log10 копий/мл для Amplicor Monitor 1.5 составила 3%, для Versant 3.0 — 9%, и для NucliSens — 15% (J Clin Microbiol 2005;

43:3860). Тест-системы для оп ределения вирусной нагрузки для ВИЧ-2 (концентрации РНК ВИЧ-2) нет.

Резервуары ВИЧ в организме. ВИЧ способен сохраняться в некото рых тканях и клетках организма человека, в которых концентрация ан тиретровирусных препаратов может сильно отличаться от концентра ции в плазме крови. Такие резервуары служат «хранилищем» для ре зистентных штаммов ВИЧ, откуда при соответствующих условиях они могут распространяться по всему организму. Основной резервуар — это латентные («спящие») клетки иммунной системы, несущие рецеп тор CD4;

также ВИЧ сохраняется в ЦНС и половых путях (AIDS 2002;

16:39;

J Clin Microbiol 2000;

38:1414).

РЕКОМЕНДАЦИИ приведены из клинических стандартов Американского отделения Международного общества борьбы со СПИДом (IAS-USA) (JAMA 2006;

296:827) и Министерства здравоохранения и социальных служб США (DHHS) (www.aidsinfo.nih.gov/guidelines).

Гарантия качества. Вирусную нагрузку рекомендуется измерять на фоне стабильного клинического состояния, не ранее чем через 4 не дели после вакцинации или перенесенной инфекции, всегда одним и тем же методом в одной и той же лаборатории.

Частота лабораторных обследований при наблюдении за эффек тивностью терапии. После двукратного измерения исходного уровня вирусной нагрузки контрольные измерения следует проводить регу лярно, каждые 3–4 месяца (Clin Infect Dis 2001;

33:1060). В начале ле чения и после его коррекции вирусную нагрузку измеряют через 1– недели (альфа-спад), затем через 12–16 недель и 16–24 недели. Об эффективности лечения свидетельствует снижение вирусной нагрузки на 0,75–1,0 log10 копий/мл от исходной через 1 неделю (Lancet 2001;

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции 358:1760;

J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

30:167), снижение на 1,5– log10 копий/мл (до <5000 копий/мл) через 4 недели (J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

25:36;

AIDS 1999;

13:1873;

J Acquir Immune Defic Syndr 2004;

37:1155), снижение вирусной нагрузки до уровня <500 копий/мл через 8–16 недель (Ann Intern Med 2001;

135:945;

J Acquir Immune Defic Syndr 2000;

24:433) и до уровня <50 копий/мл через 24–48 недель. В швей царском руководстве 2003 года вирусологическая неэффективность (неудача) терапии определяется как снижение вирусной нагрузки ме нее чем на 1,5 log10 копий/мл через 4 недели или сохранение вирусной нагрузки на уровне, превышающем порог определения, через 4 месяца от начала терапии (Scand J Infect Dis 2003;

35:155). Время достижения максимального снижения вирусной нагрузки зависит от ее исходного уровня, а также от мощности противовирусного действия входящих в схему лечения препаратов, степени соблюдения пациентом режима лечения, особенностей фармакокинетики и фармакодинамики препа ратов и резистентных свойств вируса. Чем выше вирусная нагрузка, тем дольше приходится ждать ее снижения до минимального уровня.

Если вирусная нагрузка через 4 недели снизилась менее чем на 1 log копий/мл (90%), то причиной этому могут быть недостаточное соблю дение пациентом режима лечения, резистентность вируса или недос таточная системная экспозиция лекарственного препарата. На фоне терапии ожидается снижение вирусной нагрузки до уровня <50 ко пий/мл через 16–24 недели (JAMA 2006;

296:827;

J Clin Invest 2000;

105:777). Вирусную нагрузку следует определять каждые 3–4 месяца чтобы убедиться, что она сохраняется на уровне ниже 50 копий/мл (J Infect Dis 1999;

180:1347). Этот уровень вирусной нагрузки свидетель ствует о прекращении репликации вируса (JAMA 2005;

293:817). Еди ничные «всплески» вирусной нагрузки допустимы, однако постоянный уровень вирусной нагрузки выше 50 копий/мл свидетельствует о виру сологической неудаче терапии (JAMA 2005;

293:817).

Интерпретация результатов. Значимыми считаются изменения уровня РНК ВИЧ на 50% (на 0,3 log10 копий/мл).

На основании уровня вирусной нагрузки в крови нельзя судить о степени повреждения функции иммунной системы, способности попу ляции лимфоцитов CD4 к восстановлению, чувствительности вируса к антиретровирусным препаратам, вирулентных свойствах вируса, его способности к репликации и к образованию синцития из инфицирован ных клеток, а также о вирусной нагрузке в других тканях (например, в лимфатических узлах, в ЦНС, в ЖКТ, в выделениях из половых путей).

Факторы, повышающие вирусную нагрузку:

смена доминирующего штамма ВИЧ, когда вирус, не способный об разовывать синцитий (использующий в качестве корецептора хемо киновый рецептор CCR5), вытесняется вирусом, способным образо вывать синцитий (использующим в качестве корецептора хемокино вый рецептор CXCR4);

прогрессирование ВИЧ-инфекции;

неудача антиретровирусного лечения из-за недостаточной противо вирусной активности препаратов, недостаточных концентраций пре паратов в организме, несоблюдения режима лечения и резистентно сти вируса;

суперинфекция ВИЧ (J Infect Dis 2005;

192:438);

20 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции острые инфекционные заболевания: на фоне активной формы ту беркулеза вирусная нагрузка повышается в 5–160 раз (J Immunol 1996;

157:1271);

на фоне пневмококковой пневмонии вирусная на грузка повышается в 3–5 раз;

прививки, в том числе введение противогриппозной вакцины и вак цины Pneumovax (против Streptococcus pneumoniae) (Blood 1995;

86:1082;

N Engl J Med 1996;

335:817;

N Engl J Med 1996;

334:1222). В этом случае повышение вирусной нагрузки небольшое и сохраняется от 2 до 4 недель.

Относительные преимущества различных тест-систем. У тест системы Versant 3.0 хорошая воспроизводимость результатов для ви русных нагрузок в диапазоне 75–500 000 копий/мл. Линейный диапазон для суперчувствительной тест-системы Amplicor составляет 50– 100 000 копий/мл. Эту тест-систему не следует использовать при об следовании пациентов, у которых ожидается более высокая вирусная нагрузка (J Clin Microbiol 2000;

38:2837). У метода NucliSens более широкий динамический диапазон (176–3 500 000 копий/мл), и его можно использо вать для измерения количества вируса как в крови, так и в других био логических жидкостях и тканях, например, в семенной жидкости, спинно мозговой жидкости, грудном молоке, слюне и вагинальных выделениях (J Clin Microbiol 2000;

38:1414).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Таблица 2.5. Сравнительная характеристика лицензированных FDA тест систем, основанных на разных методах измерения вирусной нагрузки Roche Bayer bioMrieux Контактный 800-526-1247 800-434-2447 800-682- телефон Amplicor Торговое Versant NucliSens HIV Monitor 1. название HIV-1 RNA 3.0 HIV-1 QT Техника ОТ-ПЦР рДНК NASBA Результаты, полу Результаты, полу чаемые методом ОТ- Результаты, по-видимо чаемые методом ПЦР, сопоставимы с му, сопоставимы с рДНК, сопоставимы с Сравнение результатами, полу- результатами, получае результатами, результатов чаемыми методом мыми методами ОТ-ПЦР получаемыми рДНК (Versant) с и рДНК, но пока не полу методом ОТ-ПЦР использованием чено достаточно данных (Amplicor) тест-систем 2.0 и 3. Выполнение иссле Может применяться для дования занимает обнаружения вируса в Меньше ложнополо меньше времени у тканях и биологических жительных результа лаборанта.

жидкостях, например, Преимущества тов у ВИЧ-отри Хороший динамиче- выделениях половых и недостатки цательных пациентов путей.

ский диапазон, но по сравнению с выше порог опреде методом рДНК Самый большой дина ления вирусной мический диапазон.

нагрузки Стандартный (Amplicor 1.5):

NucliSens HIV-1 QT:

400–750 000 ко Динамиче 176–3 500 000 копий/мл;

рДНК 3.0:

пий/мл ский диапа динамический диапазон 75–500 000 копий/мл* зон Суперчувствительный зависит от объема (Ultra-Direct 1.5):

50–100 000 копий/мл Подтип Тест-система 1.5: от от A до G от A до G вируса A до G Необходимый Amplicor: 0,2 мл объем материала 1 мл От 10 мкл до 2 мл Суперчувствитель для исследо ный: 0,5 мл вания ЭДТА, гепарин, цельная кровь, любая биологи ЭДТА (пробирка с ЭДТА (пробирка с Пробирки ческая жидкость, МКПК, сиреневой крышкой) сиреневой крышкой) семенная жидкость, ткани и т. д.

Отделить плазму не Отделить плазму не Отделить сыворотку или позже чем через 6 позже чем через 4 плазму не позже чем часов после забора часа после забора через 4 часа после Требования крови, перед транс- крови, перед транс- забора крови, перед портировкой заморо- портировкой заморо- транспортировкой замо зить при температуре зить при температуре розить при температуре –20С или –70С. –20С или –70С. –20С или –70С.

* Нижнее пороговое значение вирусной нагрузки, установленное FDA, составляет 75 копий/мл. За пределами США нижнее пороговое значение вирусной нагрузки составляет 50 копий/мл.

22 2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Количество лимфоцитов CD Определение количества лимфоцитов CD4 — стандартное исследование, проводимое для оценки вероятности прогрессирования ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа или наступления смерти, а также составления перечня наиболее вероятных осложнений для проведения дифференциальной диагностики при симптоматическом течении ВИЧ-инфекции (см. табл. 1.1, стр. 2), а также для принятия решений относительно антиретровирусной терапии и профилактики оппортунистических инфекций. Это самый на дежный прогностический показатель темпа прогрессирования заболева ния (Ann Intern Med 1997;

126:946;

Lancet 2002;

360:119;

Lancet 2003;

362:679). Доказано, что уровень клеток CD8 не позволяет прогнозировать течение заболевания (N Engl J Med 1990;

322:166), однако длительный период времени, прошедший от сероконверсии ВИЧ до снижения имму норегуляторного индекса (отношения количества лимфоцитов CD4/CD8) до значения меньше единицы, позволяет предсказать медленное про грессирование ВИЧ-инфекции (J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

42:620).

ВИЧ-специфичные клетки CD8 (экспрессирующие рецептор CD38) играют важную роль в борьбе с ВИЧ, но определять их количество у всех ВИЧ инфицированных не представляется возможным (Science 1999;

283:857;

J Acquir Immune Defic Syndr 2002;

29:346).

Методика. Стандартная методика определения количества лимфоцитов подразумевает использование дорогостоящих проточных цитометров и гематологических анализаторов. Страны с ограниченными ресурсами остро нуждаются в быстрых, простых и экономичных способах определе ния количества лимфоцитов CD4. Этим требованиям отвечают множест во лабораторных систем, в том числе проточные цитометры FACSCount компании Becton Dickinson и CyFlow компании Partec, на стольные лабораторные системы компаний Guava и PointCare Technolo gies, а также системы, основанные на микрочипах (Cytometry 2002;

50:69;

BMJ 2001;

323:809;

J Immunol Methods 1999;

222:209;

J Clin Virol 2000;

17:101;

J Acquir Immune Defic Syndr 2006;

41:607;

J Transl Med 2006;

4:33;

Clin Diagn Lab Immunol 2005;

12:1416;

PLoS 2005;

2:e182).

Нормальные значения. В большинстве лабораторий за норму принято количество лимфоцитов CD4 800–1050 мкл-1;

диапазон в два стандартных отклонения составляет приблизительно 500–1400 мкл-1 (Ann Intern Med 1993;

119:55).

Частота определения количества лимфоцитов CD4. Количество лимфоци тов CD4 следует определять при первичном осмотре (исходный уровень);

некоторые специалисты рекомендуют перед началом терапии определять количество лимфоцитов CD4 дважды (клинические стандарты DHHS года, www.aidsinfo.nih.gov/guidelines). Количество лимфоцитов CD4 сле дует определять каждые 3–6 месяцев, если АРТ не проводится, и каждые 3–4 месяца на фоне АРТ. Если результат определения количества лим фоцитов не соответствует ожидаемому диапазону значений, исследова ние следует повторить. Частота определения количества лимфоцитов CD4 зависит также от индивидуальных обстоятельств. У пациентов, не получающих АРТ, количество лимфоцитов CD4 снижается в среднем на 4% в год на каждый log10 РНК ВИЧ (копий/мл) (J Infect Dis 2002;

185:905).

2007 © Джон Бартлетт Клинические аспекты ВИЧ-инфекции Воспроизводимость результатов определения количества лимфоцитов CD4. И лечащие врачи, и пациенты должны быть осведомлены о вариа бельности результатов определения количества лимфоцитов CD4, осо бенно в случаях, когда на основании показателей лимфоцитов CD4 при нимаются те или иные клинические решения, например, решение о нача ле антиретровирусной терапии или назначении препаратов для профи лактики оппортунистической инфекции. Например, если у пациента коли чество лимфоцитов CD4 составляет 200 мкл-1, то 95% доверительный интервал составляет 118–337 мкл-1 (J Acquir Immune Defic Syndr 1993;

6:537). Если результат определения количества лимфоцитов не соответ ствует ожидаемому диапазону значений, исследование следует повто рить. Значимым считается изменение абсолютного количества лимфоци тов CD4 на 30% и изменение процентного содержания лимфоцитов CD на 3% (клинические стандарты DHHS 2006 года, www.aidsinfo.nih.gov/guidelines).

Факторы, влияющие на результат определения количества лимфоцитов CD4. К факторам, влияющим на результат определения количества лим фоцитов CD4, относятся особенности используемого лабораторного метода, сезонные и суточные колебания, некоторые интеркуррентные заболевания и прием кортикостероидов. По причине существенных раз личий в используемых методах расчета количества лимфоцитов CD4, диапазон нормальных значений довольно широк (обычно 500–1400 мкл-1).

Объясняется это тем, что для расчета количества лимфоцитов CD необходимо определить три параметра: общее количество лейкоцитов, процентное содержание лимфоцитов и процентное содержание лимфо цитов CD4. Кроме того, количество лимфоцитов CD4 зависит от времени года (Clin Exp Immunol 1991;

86:349) и времени суток: минимальный уровень наблюдается в 12:30, а максимальный — в 20:30 (J Acquir Im mune Defic Syndr 1990;

3:144), причем суточные колебания не вполне соответствуют циркадным ритмам уровня кортикостероидов. Умеренное снижение количества лимфоцитов CD4 отмечается при некоторых острых инфекциях и в послеоперационном периоде. Резкие изменения количест ва лимфоцитов CD4 может вызвать терапия кортикостероидами: введе ние высоких доз стероидов приводило к падению количества лимфоцитов CD4 с 900 мкл-1 до 300 мкл-1 и ниже;

при постоянном приеме стероидов количество лимфоцитов CD4 изменяется менее резко (Clin Immunol Im munopathol 1983;

28:101). Резкие изменения количества лимфоцитов CD4, возможно, обусловлены перераспределением лейкоцитов между периферической кровью и костным мозгом, селезенкой и лимфоузлами (Сlin Exp Immunol 1990;

80:460).

Обманчиво высокое количество лимфоцитов CD4 у ВИЧ инфицированных может наблюдаться при заражении вирусом HTLV-1, а также после спленэктомии. Вирусы HTLV-1 и HTLV-2 очень близки, и большинство серологических методов не способны их различить, но повышение количества лимфоцитов CD4 происходит только на фоне инфекции вирусом HTLV-1. По результатам серологических исследова ний, проведенных в Соединенных Штатах, распространенность HTLV-1/2 инфекции составляет 7–12% среди ПИН и 2–10% среди работников ком мерческого секса (N Engl J Med 1990;

326:375;

JAMA 1990;

263:60);

в обеих группах в 80–90% случаев возбудителем инфекции служит HTLV-2.

Высокие показатели распространенности сочетанной инфекции ВИЧ и HTLV-1 были зарегистрированы в Бразилии (JAMA 1994;

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 13 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.