WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |

«TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page 1 СПЕЦИАЛЬНЫЙ ВЫПУСК СЕРИИ «РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ» Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич Клиническая фармакокинетика Практика дозирования лекарств Москва Издательство ...»

-- [ Страница 4 ] --

При снижении величины клиренса креатинина или уменьша ют разовую дозу лекарственного средства, или увеличивают ин тервалы между назначениями.

— 175 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА 4.10. Другие особенности индивидуального назначения лекарственных средств Очевидно, что перечисленные выше факторы не исчерпыва ют особенности индивидуального назначения лекарственных средств, эффективность или неэффективность проводимой те рапии, вероятность развития побочных эффектов. Вероятно, учесть все факторы, влияющие на эффективность терапевти ческих вмешательств, практически невозможно. Это связано с тем, что организм представляет собой целостную систему, поэтому нельзя ожидать, что даже местное заболевание или же местная терапия не окажут системного действия.

Личностные Одним из факторов, влияющих на эффективность лекарст особенности — венной терапии, могут быть особенности высшей нервной дея тельности. Доказано, что в ряде клинических ситуаций лично фактор стные особенности могут определять эффективность лекарст индивидуальной венной терапии. Возрастающий интерес к этой проблематике чувствительности отражает прошедшая в мае 2001 г. в Суздале конференция "Би к ЛВ ологические основы индивидуальной чувствительности к пси хотропным средствам". В западной литературе также обсужда ются вопросы индивидуальной чувствительности к лекарст венной терапии83. Например, показано, что заместительная гормонотерапия постменопаузальных расстройств более эф фективна у женщин с низкими балльными оценками по шка лам тревожности, инсомнии и соматизации84. Мы показали различную эффективность предмедикаментозной подготовки посетителей стоматологического кабинета в зависимости от ре зультатов психологического тестирования по Спилбергеру85.

Личностные особенности могут определять не только эффек тивность лекарственной терапии, но и предрасположенность к развитию различных соматических заболеваний86. Личностные особенности сопряжены с риском развития привыкания к таба ку87. Лица, страдающие злокачественной гипертензией, значи тельно отличаются от здоровых людей по шкалам психологиче ского тестирования, включающим в себя соматизацию, агрес сию, невротизм и др.88 Согласно результатам психологического тестирования, больные с идиопатическим митральным клапа ном существенно отличаются от здоровых лиц. Продукция ин терферона у этих больных зависит от уровня невротизма89.

В последние годы широко проводятся исследования по иден тификации нейрохимических систем, ответственных за фор мирование личностных особенностей поведения. При этом на ибольшее значение имеют дофаминергическая и серотонинер гическая системы90. В последние годы также появились публи кации об индивидуальных особенностях функционирования и других нейрохимических систем. С нашей точки зрения, инте ресными представляются работы Соколова О.Ю. и соавт.

(2001) 91, согласно которым время полужизни энкефалинов за висит от психотипа. Можно ожидать, что от различной актив ности энкефалин деградирующих ферментов будет зависеть эффективность терапии наркотическими анальгетиками, од нако данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

— 176 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Наличие индивидуальных особенностей эффективности фармакологической терапии наводит на мысль о ее связи с ис ходным и/или предшествующим состоянием организма. Од нако по данному вопросу имеются единичные исследования на животных. Так, показано, что эффективность применения анксиолитических препаратов зависит не только от использу емого поведенческого теста, но и от предшествующих воздей ствий на животных92, 93. С нашей точки зрения, изучение эф фективности терапии в зависимости от предшествующих воз действий может открыть новые пути к повышению эффектив ности лекарственных воздействий уже в XXI—XXII вв.

4.10 Резюме Эффективность лекарственной терапии может определять ся индивидуальными особенностями, а также исходным и/или предшествующим состоянием организма.

— 177 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Краткие итоги главы Характер поступления, распределения и элиминации ле карственного вещества в организме определяется не только его природой, но и особенностями человека, которому назна чается этот препарат. Существует по меньшей мере несколько факторов, определяющих индивидуальные особенности фар макокинетики лекарственных препаратов:

• генетические детерминанты, определяющие скорость ме таболизма и переносимость ряда лекарственных препаратов;

• возрастные особенности, которые сказываются на объеме распределения препаратов, их почечном клиренсе. Кроме того, многие ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества, появляются только в постнатальном периоде, что ограничивает применение соответствующих лекарствен ных препаратов у детей;

• периодические колебания активности гормонов и фермен тов, метаболизирующих ЛВ, и, возможно, клеточных эффек тов для лекарственных средств. В результате в течение суток могут изменяться не только эффективность применения пре паратов, но и вероятность развития побочных эффектов;

• появление дополнительных систем метаболизма ЛВ и изме нение объема распределения при беременности. Также ряд ЛВ может оказать прямое или опосредованное влияние на плод, что ограничивает их применение во время беременности;

• снижение активности ферментов, метаболизирующих ле карственные препараты при заболеваниях печени;

• уменьшение скорости выведения препаратов из организма при заболеваниях почек;

• нарушение распределения лекарственных веществ при сердечной недостаточности и ожирении.

Перечисленные факторы, а также другие заболевания (табл. 4.22) могут оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных веществ даже в случае их применения в каче стве монотерапии. Еще более сложные изменения фармако кинетики могут наблюдаться при лекарственных взаимодей ствиях, рассматриваемых в следующей главе.

Таблица 4.22. Влияние ряда патологических состояний на фармакокинетику лекарственных веществ Заболевание Препарат Изменение Примечания фармакокинетики Заболевания дыхательных путей Бронхиальная Толбутамид Быстрое снижение Изменение режима астма концентрации препарата дозирования препарата в плазме крови не известно Муковисцидоз Диклоксациллин Увеличение почечного Указанные изменения клиренса, снижение не имеют клинического площади под фармако значения, изменения кинетической кривой режима дозирования препарата не требуется — 178 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Таблица 4.22. Окончание Заболевание Препарат Изменение Примечания фармакокинетики Пневмония Теофиллин Снижение клиренса Необходимо снижение препарата и повышение дозировки препарата, его концентрации чтобы избежать развития в плазме крови токсических эффектов Эмфизема легких Морфин Повышение Необходимо снижение чувствительности дозировки, чтобы дыхательного центра избежать нарушения работы дыхательного центра Заболевания эндокринной системы Гипертиреоз Дигоксин Снижение эффекта Необходима корректировка режима дозирования препарата Микседема Дигоксин Повышение эффекта То же Литература 1. Caraco Y. Ther Drug Monit 1998;

20 (5): 517—24.

2. Lewis DFV, Watson E., Lake B.G. Muation Res 1998;

410: 245—70.

3. Vesell E.S. J. Clin Pharmacol 2000;

40: 930—8.

4. Nebert D.W. Eur J. Pharmacol 2000;

410: 107—20.

5. Kalow W. Pharmacol Rev 1997;

49 (6): 369—79.

6. Rowland M, Tozer T.N. Clinical pharmacokinetics. Baltimore, Philadelphia, Hong Kong and so on, 1995.

7. Upton A., Johnson N., Sandy J., Sim E. Trends Pharmacol Sci 2001;

22 (3):

140—6.

8. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997.

9. Weber W.W. Mol. Diagn. 1999;

4 (4): 229—307.

10. Ogata M. Hum Gen 1991;

86 (4): 331—40.

11. Escande D. Eur J. Pharacol 2000;

410: 281—7.

12. Iyer L., Ratain M.J. Eur J. Cancer 1998;

34 (10): 1493—9.

13. Van der Zee AHM, de Boer A, Leufkens HGM. Eur J Pharmacol 2000;

410:

131—40.

14. Ozawa S. Kokuritsu Iyakuhin Shokulin Eisei Kenkyusho Hokoku 1999;

199:

63—76.

15. Meyer U.A. Proc Natl Acad Sci USA 1994;

91: 1983—94.

16. Pfost D.R, Boyce Jacino M.T, Grant D.M. Feature 2000;

18: 334—8.

17. Orphoff R.A., van den Maagdenberg AMJM, Roon KI et al. Eur J. Pharmacol 2001;

413: 1—10.

18. Veenstra Vander Weele J., Anderson G.M., Cook E.H. Jr. Eur. J. Pharmacol 2000;

410: 165—81.

19. Boethius G. Sioquvist F. Clin Pharm The. 1978;

24: 255—8.

20. Kinger W. Expirement.Toxicol Pathol 1996;

48 Suppl. I: 1—88.

21. Klotz U. Int J. Clin Pharmacol Ther 1998;

36 (11): 581—5.

22. Doluisio J.T., Billups N.F., Dittert L.W. et al. J. Pharm Sci 1969;

58: 1196—9.

23. Klotz U., Avant G.B., Hoympa A. et al. J. Clin Invest 1975;

55: 347—59.

24. Marselli P.L. Clin Pharmacokinet 1976;

1: 81—98.

25. Dvorak R.V., Poehlman E.T. Exp. Geront 1998;

33 (5): 507—16.

26. Мелентьев А.С., Гасилин В.С., Гусев Е.И. и др. Гериатрические аспекты внутренних болезней. М., 27. Michlberg W., Plant D., 1991.

28. Агаджанян Н.А. Биологические ритмы. М., 1967.

29. Романов Ю.А. Проблемы хронобиологии. М, 1989.

30. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Хронобиология и хрономедицина: руководст во для врачей. М., 2000.

31. Garbarino S, Beelke M, Costa G et al. Neuropsychobiology 2002;

45 (1):50—6.

32. Tukker J.J, Meulendijk AJ. Eur J. Drug Metab. Pharmacokinet 1991;

Spec No 3: 66— 33. Belanger P.M. Pathol Biol (Paris) 1996;

44 (6): 564—70.

34. Bruguerolle B. Clin Pharmacokinet 1998;

35 (2): 83—94 35.

35. Reinberg A.E. Bull Acad Natl Med 1996 Mar;

180 (3): 533—47.

36. Nagayama H. Psychosom Med. 1999;

61 (5): 618—29.

37. Ohdo S., Watanabe H, Ogawa N. et al. Eur J. Pharmacol. 1995;

293 (3): 281—5.

— 179 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА 38. D'Alonzo G.E,. Crocetti JG, Smolensky MH. Chronobiol Int 1999;

16 (5):

663—82.

39. Burioka N., Sasaki T. Nippon Rinsho 1996;

54 (11): 2956—61.

40. Lemmer B. Acta Physiol Pharmacol Bulg 1999;

24 (3): 71—80.

41. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Хронофармакология и артериальная гипер тензия. М., 2000.

42. Абрамченко В.В. Перинатальная фармакология. С. П., 1994.

43. Шехтман М.М. Заболевания почек и беременность. М., 1980.

44. Huter J. Padiat prax 1981;

24 (4): 587 93.

45. Кирющенков А.П. Акушерство гинекол. 1988;

(1): 68—75.

46. Munro C.D. Aust J. Hosp. Pharm. 1981;

11: 108—14.

47. Бергман Р.Е., Воган В.К. Руководство по педиатрии. М., 1987.

48. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Фарматека, 2002;

(6): 43—8.

49. Gurevich K.G., Popkov S.A. Internat J. Med. 2001;

(1): 22—6.

50. Айламазян Э.К., Корхов В.В. Акушерство гинекол. 1990;

(3): 11—3.

51. Beardmore K.S., Morris J.M., Galley E.D. Hypertens Pregnancy 2002;

21(1):

85—95.

52. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Ожирение и артериальная гипертензия. М., 2001.

53. Withers R.T., LaForgia R.K., Pillans N.S. et al. J. Appl. Physio.l 1998;

85 (1):

238—45.

54. Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А. Сердечная недостаточность. 2000;

1 (4):

152—61.

55. Cohn J.N. (ed). Drug treatment of heart failure. N.Y, 1988.

56. Sica D.A., Deedwania P.C. Pharmacother Cong. Heart Failure 1998;

Sept Oct:

37—43.

57. Johnston D., Duffin D. Amer J Cardiol. 1992;

70: 109—12.

58. Berkowitz D., Droll M.N., Likoff W. Amer. J. Cardiol. 1963;

11: 43—7.

59. Higgins C.B., Vatner S.F., Franklin D et al. Cardiovasc. Res. 1974;

8: 92—8.

60. Zelis R., Nellis S.H., Longhurst J. et al. Prog. Cardiovasc. Dis. 1975;

18: 181—99.

61. Carlton L.D., Pollack G.M., Brouwer K.L. J. Pharm. Sci. 1996;

85: 473—7.

62. Greenblatt D.J., Koch Weser J. N. Engl J. Med. 1976;

295: 542—6.

63. Sokol S.I., Cheng A., Frishman H., Kaza ChS. J. Clin. Pharmacol. 2000;

40: 11—30.

64. Dunn G.D., Hayes P., Breen K.J., Schenker S. Amer J. Med. Sci.1973;

265: 174— 89.

65. Stenson R.E., Constantino R.T., Harrison D.C. Circulation 1971;

43: 205—11.

66. Tokola O., Pelkonen O., Karki N.T., Luoma P. Br. J. Clin. Pharmac. 1973;

2: 429—36.

67. Baughman RAJr, Arnold S., Benet L.Z., et al. Eur J. Clin. Pharmacol. 1980;

17:

425—8.

68. Crawford M.N., Ludden T.M., Kennedy G.T. Clin. Pharmacol. Ther. 1985;

38:

538—43.

69. Dickstein K., Till A.E., Aarsland T. et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 1987;

23:

403—10.

70. Kubo S.H., Walter B., John DHA et al. Arch. Intern. Med. 1987;

147: 1227—30.

71. Hepner G.W., Vesell E.S., Tantum K.R. Amer J. Med. 1978;

65: 271—6.

72. Packer M., Lee W.H., Kessler P.D. Circulation 1986;

74: 766—74.

73. Woosley R.L. Amer. Heart. J. 1987;

114: 1280—91.

74. Waller E.S. J. Clin. Pharmacol. 1981;

2: 181—94.

75. Tisdale J.E., Rudis M.I., Padhi D et al. J. Clin. Pharm. 1996;

36: 35—41.

76. Dormans T.P., Gerlag P.G., Smits P. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1997;

141 (30):

1465—8.

77. Haas A., Lullmann H., Peters T. Eur J. Pharmacol 1972;

19: 336 70.

78. Manzione N.C., Goldfarb J.P., Lejemtel T.H. et al. Amer.J. Med. Sci. 1986;

291: 88 92.

79. McLay J.S., Mc.Murray J.J., Bridges A.B. et al. Am Heart J. 1993;

126: 879—86.

80. Shehab A.M., Butler R., MacFadyen R.J., Struthers A.D. Br J. Clin. Pharmacol.

2001;

51 (4): 329—34.

81. ТОП Медицина. 2001;

10: 4.

82. Страчунский Л.С., Судиловская Н.Н., Шевелев А.Н. Клин. микробиол. ан тимикроб. тер. 2000;

2 (2) : 86—92.

83. Becker P. J. Personal. Dis. 1998;

12: 213—25.

84. Boyle G.J., Murrihy R. Psychol Reproduct 2001;

88: 160—70.

85. Зорян Е.В., Анисимова Е.Н., Гуревич К.Г. Стоматология для всех 2002;

(3): 52—5.

86. Costa P.T., Widiger T.A. Personality disorders and the five factor model of per sonality. АРА, 1994.

87. Kawakami N, Takai A, Takatsuka N, Shimizu H. Add Behav 2000;

25: 585—91.

88. Coelho AM, Coelho R, Barros H. et al. Rev. Portuga.l Cardiol. 1997;

16: 873—83.

89. Суркина И.Д., Соколов О.Ю., Габаева М.В. и др. Бюлл.эксп. биол. мед. 2001;

131.(4): 461—3.

90. Cravchik A., Goldman D. Arch Gen Pshychiatry 2000;

57 (12): 1105—14.

91. Соколов О.Ю., Габаева М.В., Гуревич К.Г. и др. Нейрохимия 2000;

17 (2):

150—6.

92. Зозуля А.А., Мешавкин В.К., Торопов А.В. и др. Бюлл. эксп. биол. мед. 1999;

127 (2): 211—4.

93. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Бюлл. эксп. биол. мед. 1996;

121 (1): 63—6.

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия При совместном применении нескольких лекарственных средств может наблюдаться их взаимодействие, т.е. наличие эф фектов, отличных от тех, что наблюдаются при назначении этих препаратов в качестве монотерапии. Отметим, что взаимодейст вия могут наблюдаться не только между лекарственными препа ратами, но и с пищей, растительными компонентами и т.д.

Возможные Взаимодействие может приводить к:

1. антагонизму — уменьшению или нивелированию эффек варианты тов одного из препаратов;

лекарственного 2. синергизму — увеличению эффектов одного из препаратов.

взаимодействия Результатами синергизма могут быть:

• суммация — наличие аддитивных эффектов при совместном применении лекарственных веществ (эффект от совместного применения препаратов А и Б равен сумме А+Б);

• потенцирование — случай, когда эффект от совместного применения лекарственных веществ превосходит сумму эф фектов каждого из них;

• аддитивное действие — случай, когда эффект от суммарно го применения препаратов превосходит их действие в каче стве монотерапии, но меньше суммы их эффектов.

При суммации или потенцировании достигается усиление не только терапевтических, но и побочных эффектов.

Терапевтическая Лекарственное взаимодействие может быть:

целесообразность 1. Терапевтически целесообразным:

• усиливающим терапевтический эффект (синергизм);

лекарственного • предупреждающим или нивелирующим развитие побочных взаимодействия эффектов.

2. Терапевтически нецелесообразным:

• ослабляющим или нивелирующим основной эффект (анта гонизм);

• увеличивающим вероятность развития побочных эффектов.

По клинической значимости выделяют четыре класса лекар ственных взаимодействий (табл. 5.1). При наличии лекарст венных взаимодействий классов A и B лекарственная терапия не требует какой либо корректировки. При наличии лекарст венных взаимодействий класса С необходима корректировка назначения лекарственных средств, при этом желательно про ведение терапевтического лекарственного мониторинга. Если же между лекарственными препаратами наблюдается взаимо действие класса D, то их совместное назначение недопустимо.

— 181 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 5.1. Клиническая значимость лекарственных взаимодействий Класс Описание Пример A Взаимодействие не является клинически значимым Ранитидин + фенобарбитал B Клинически значимое взаимодействие не описано Новокаин + эритромицин C В результате взаимодействия изменяется Циметидин + теофиллин терапевтический эффект;

необходима корректировка режимов дозирования лекарственных препаратов D Данную комбинацию лекарственных веществ нельзя Индометацин + триамтерен использовать из за наличия риска развития тяжелых побочных реакций или терапевтической неэффективности 5.1. Виды лекарственных взаимодействий Различают следующие виды лекарственных взаимодействий:

• фармацевтическое, связанное с физико химическими взаи модействиями ЛВ вне организма, например, образованием нерастворимых соединений при смешении растворов тио пентала и суксаметония;

• фармакокинетическое, связанное с изменением фармако кинетических характеристик лекарственных веществ;

• фармакодинамическое, связанное с изменением эффектов препаратов.

Обычно фармакокинетические взаимодействия развиваются из за взаимодействия лекарственных веществ на этапе всасывания, транспорта с белками крови, метаболизма или элиминации. В ре зультате этого не только изменяется фармакокинетический про филь препарата, но и характер его распределения в организме.

Фармацевтическое взаимодействие Фармацевтическое взаимодействие ЛВ может наблюдаться еще до их введения в организм или же непосредственно в ме сте их введения. Обычно фармацевтическое взаимодействие является результатом физико химических реакций ЛВ (на пример, кислот и щелочей). При этом могут образовываться нерастворимые соединения, изменяться цвет, запах и фарма цевтические свойства ЛВ. Обычно фармацевтическое взаимо действие связано с составлением нерациональных прописей.

Например, в щелочной среде частично распадаются сердеч ные гликозиды, что приводит к потере их активности.

Кислые растворы не могут использоваться в качестве основы для ЛВ, являющихся слабыми кислотами (табл. 1.16), т.к. воз можно выпадение ЛВ в осадок. В кислых растворах нестабильны бензилпенициллины, ампициллин, гепарин, аминофиллин и др.

Физиологический раствор, имеющий нейтральные значения рН, пригоден для растворения большинства ЛВ. Норадрена — 182 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия лин нестабилен при нейтральных значениях рН, однако он хо рошо сохраняется в кислой среде.

Барбитураты, дифенин, фенотиазины, амфотерицин, фуро семид и витамины группы В не рекомендуется смешивать с растворами других ЛВ.

В табл. 5.2. представлены примеры несовместимости ЛВ в растворах.

Таблица 5.2. Несовместимость ЛВ в инфузионных растворах ЛВ Несовместимость Причина Тиопентал Суксаметоний Выпадение осадка Диазепам Инфузионная жидкость Выпадение осадка Фенитоин Инфузионная жидкость Выпадение осадка Инсулин Протамин Снижение активности инсулина Гепарин Гидрокортизон Инактивация гепарина Симпатомиметические амины Образование осадка Тетрациклины Образование осадка Аминогликозиды Образование осадка Канамицин Гидрокортизон Инактивация канамицина Пенициллины Гидрокортизон Инактивация пенициллинов Тетрациклины Образование осадка Гентамицин Инактивация гентамицина Карбапенициллин Канамицин Инактивация карбапенициллина Гентамицин Инактивация гентамицина Тетрациклины Пенициллины Образование осадка Сульфаниламиды Образование осадка Гидрокортизон Образование осадка Соли кальция Образование хелатов Цефалоспорин Образование осадка Натрия гидрокарбонат Образование осадка Новокаинамид Фуросемид Образование осадка Тиамина бромид Фуросемид Образование осадка Цианокобаламин Кислота аскорбиновая Разрушение витаминов Кислота никотиновая Кислота фолиевая Пиридоксин Рибофлавин Тиамин Аминофиллин Дибазол Образование плохорастворимых соединений Классическим примером физического взаимодействия являет ся образование т.н. эвтектических смесей ЛВ. Они образуются при смешении ЛВ, имеющих высокие криоскопические констан ты, с ЛВ с низкими температурами плавления. В результате их взаимораспределения образуется непригодная для употребления влажная масса. Это свойство нужно учитывать при выписывании порошков аскорбиновой кислоты, ментола, бромкамфоры, анти пирина. Эвтектическим считается сочетание амидопирина с аце тилсалициловой кислотой и кофеина с бензоатом натрия.

— 183 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Фармацевтическое взаимодействие может наблюдаться и на уровне всасывания ЛВ в ЖКТ. Так, сорбенты, принимаемые одновременно с другими ЛВ, уменьшают их абсорбцию и био доступность. Ионы кальция, связываясь с тетрациклинами, препятствуют всасыванию последних. Ионообменные смолы (например, холестирамин) взаимодействуют с рядом препара тов (дигоксин, антикоагулянты непрямого типа действия, фе нилбутазон и др.), которые становятся нерастворимыми и вы водятся через кишечник. Так, угнетение всасывания гормо нов щитовидной железы под влиянием холестирамина может приводить к развитию гипотиреоза у больных, получающих заместительную гормональную терапию.

Итак 1. Большинство реакций фармацевтического взаимодействия является предсказуемыми. Их можно избежать, учитывая, что большинство ЛВ относится либо к слабым кислотам, либо к слабым основаниям, поэтому одновременное назначение по добных препаратов приводит к их взаимной нейтрализации.

2. Избежать фармацевтического взаимодействия можно за счет соблюдения режима раздельного дозирования ЛВ.

Взаимодействие на этапе всасывания Существуют препараты как усиливающие, так и угнетающие всасывание других лекарственных веществ. Клиническое значе ние могут иметь не только скорость, но и полнота всасывания.

Изменение скорости всасывания имеет значение в тех случа ях, когда важно быстро добиться максимального действия препарата. Также это играет роль при выборе времени назна чения поддерживающей дозы при длительной терапии с тем, чтобы концентрация препарата не снижалась ниже мини мальной терапевтической. Изменение скорости всасывания может повлиять на эффективность лекарственных веществ, терапевтические эффекты которых зависят не от концентра ции препарата в крови, а от скорости изменения этой концен трации (см. гл. 2). При замедлении скорости всасывания мо жет снижаться системная биодоступность плохорастворимых препаратов (см. гл. 1).

Механизмы Изменение полноты всасывания оказывает влияние на био изменения доступность препарата, а следовательно, на его системные эф фекты. В ряде случаев изменение полноты всасывания может всасывания при влиять и на характер распределения препарата в организме.

лекарственном Изменение всасывания наблюдается, если лекарственные взаимодействии вещества:

• химически взаимодействуют друг с другом;

• изменяют кислотность желудка;

• влияют на скорость прохождения химуса через желудочно кишечный тракт;

• конкурируют из за транспортных систем тонкого кишечника;

• влияют на микрофлору кишечника.

Химическое взаимодействие наблюдается, например, при образовании нерастворимых комплексов тетрациклинов с ря — 184 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия дом ионов: Са++, Al3+, Fe3+, Mg++ и т.д. (табл. 5.3). По своей сути химическое взаимодействие является частным случаем рассмотренного выше фармацевтического взаимодействия.

Таблица 5.3. Примеры химических взаимодействий лекарственных веществ* Препарат 1 Препарат 2 Результат взаимодействия Тетрациклины Препараты железа Подавление всасывания указанных препаратов Соли кальция Образование нерастворимых комплексов Алюминий и магнийсодержащие Снижение всасывания антацидные препараты антибиотиков Н2 гистаминоблокаторы Антацидные средства Уменьшение полноты всасывания Н2 гистаминоблокаторов Триметоприм Холестирамин Уменьшение всасывания Клиндамицин препаратов Цефалексин Тетрациклин Тироксин * Таблицы по лекарственным взаимодействиям составлены на основании следующих источников: Государст венный Реестр лекарственных средств (2002);

Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. (ред). Основы клинической фар макологии и рациональной фармакотерапии (2002);

USP DI (1998). При наличии дополнительных источников информации они указаны в ссылке на таблицу.

Изменение кислотности желудочного сока (см. "Энтераль ное введение", с. 36) приводит к изменению ионизации моле кул лекарственных веществ, которые по своей химической природе являются слабыми кислотами или основаниями.

В результате этого изменяются их степень ионизации и, соот ветственно, системная биодоступность (табл. 5.4). Поэтому рекомендуется раздельное применение препаратов, влия ющих на желудочную секрецию других препаратов. Обычно интервал между приемами должен составлять не менее 2 ч.

Таблица 5.4. Взаимодействия лекарственных средств, влияющих на кислотность желудочного сока Препарат 1 Препарат 2 Результат взаимодействия Антациды Слабые кислоты Снижение всасывания Ингибиторы протонного препаратов насоса Н2 гистаминоблокаторы Слабые основания Повышение всасывания препаратов Адсорбенты Кетоконазол Снижение абсорбции Лансопразол препаратов Левофлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Сердечные гликозиды — 185 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 5.4. Окончание Препарат 1 Препарат 2 Результат взаимодействия Адсорбенты Тетрациклины Снижение абсорбции Тироксин препаратов Фенитоин Ципрофлоксацин Циметидин Препараты, метаболизирующиеся Снижение скорости цитохромом Р450, изоформы 2C19, 2D6, метаболизма 3A4,5,7 (табл. 3.6) препаратов Изменение моторики кишечника в первую очередь влияет на полноту всасывания плохорастворимых препаратов (дигок син, тетрациклин). Снижение их биодоступности отмечается при совместном приеме с холиноблокаторами, антихолинэсте разными и слабительными средствами. Спазмолитики, опиа ты и другие препараты, угнетающие моторику кишечника, повышают биодоступность плохорастворимых препаратов.

Конкуренция из за транспортных систем наблюдается при наличии однотипных насыщаемых транспортеров, осуществ ляющих перенос лекарственных веществ из просвета кишеч ника в кровь1.

Изменение биоценоза кишечника может повлиять на обмен витаминов и косвенно — на эффекты других препаратов. Так, антибактериальные препараты способны подавлять микро флору кишечника и синтез ею витамина К. Это приводит к по тенцированию эффектов непрямых антикоагулянтов.

Другие механизмы взаимодействия на уровне всасывания. Ме ханизмы взаимодействия на уровне всасывания лекарственных веществ не обязательно наблюдаются при их одновременном пе роральном приеме. Так, адреналин, применяющийся одновре менно с местными анестетиками, вызывает спазм капилляров в месте введения, что приводит к замедлению всасывания анесте тиков и к потенцированию и пролонгированию их действия. Ряд обезболивающих средств, применяемых при купировании при ступа стенокардии, уменьшает степень всасывания дигоксина.

Не всегда эффекты взаимодействия лекарственных веществ на уровне всасывания объяснимы. До настоящего времени не объяснено снижение биодоступности гризеофульвина под вли янием фенобарбитала;

нарушение абсорбции индометацина и диклофенака при приеме ацетилсалициловой кислоты;

угнете ние абсорбции рифампицина под влиянием изониазида и т.д.

Некоторые данные о взаимодействиях лекарственных ве ществ на уровне всасывания суммированы в табл. 5.5.

Таблица 5.5. Некоторые взаимодействия лекарственных средств на уровне всасывания Препарат 1 Препарат 2 Результат Примечание взаимодействия Глюкокортикоиды Холестирамин Уменьшение эффектов Необходимо раздельное Колестипол гидрокортизона введение лекарств Дигоксин То же Снижение эффектов Назначение сердечных Дигитоксин сердечных гликозидов гликозидов возможно не ранее чем через 8 ч после приема препаратов — 186 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия Таблица 5.5. Окончание Препарат 1 Препарат 2 Результат Примечание взаимодействия Аторзастатин То же Уменьшение эффектов Назначение препаратов Церивастатин препаратов 1 возможно не ранее чем Флувастатин через 3—4 ч после приема Ловастатин препаратов Правастатин Симвастатин Фуросемид То же Снижение То же диуретических эффектов Гормоны щитовидной То же Уменьшение Назначение гормонов железы эффектов гормонов возможно не ранее чем через 6 ч после приема препаратов Вальпроевая кислота Холестирамин Уменьшение эффектов Назначение вальпроевой вальпроевой киcлоты кислоты возможно не ранее чем через 3—4 ч после приема препаратов Варфарин То же Снижение То же антикоагулянтных эффектов Желчные кислоты Эстрогены Повышение Необходим контроль Фибраты элиминации содержания холестерина холестерина с желчью в плазме крови Простагландины Фенилбутазон Увеличение Следует избегать токсического подобного сочетания влияния на ЦНС препаратов Рвотные препараты Нейролептики Антагонизм То же Панкреатин Акарбоза Ослабление То же гипогликемического действия акарбозы Итак 1. При совместном применении одни ЛВ могут влиять на ско рость и полноту всасывания других ЛВ, приводя к измене нию их системной биодоступности.

2. К основным механизмам лекарственного взаимодействия на этапе всасывания относятся: изменение кислотности со держимого желудка;

влияние на скорость прохождения хи муса через желудочно кишечный тракт;

конкуренция из за транспортных систем тонкого кишечника;

подавление мик рофлоры кишечника.

Взаимодействие на этапе распределения Лекарственные вещества, имеющие системное действие, из ме ста введения поступают в кровь. В крови может наблюдаться их взаимодействие с белками плазмы и форменными элементами — 187 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА (см. также "Транспортные системы лекарственных ве ществ", с. 74—75). В результате такого взаимодействия изменя ются свободная и связанная фракции лекарственного вещества, что приводит к изменению скорости его метаболизма и элимина ции, а в ряде случаев — к изменению характера распределения в органах и тканях3 (табл. 5.6). В первую очередь подобные вза имодействия наблюдаются с лекарственными веществами, име ющими высокую степень связывания с белками крови.

Таблица 5.6. Примеры взаимодействия лекарственных средств на этапе распределения Препарат 1 Препарат 2 Результат взаимодействия Индометацин Варфарин Вытеснение препаратов 2 из их связи с белками крови, Клофибрат Фенитоин повышение их свободной фракции Оксифенилбутазон Салицилаты Фенилбутазон Хинидин Дигоксин Повышение концентрации дигоксина в крови Кофеин Пенициллины Повышение проницаемости гематоэнцефалического Аминофиллин барьера для препаратов Пробенецид Амоксициллин То же Терапевтически значимое вытеснение лекарственных средств из их связи с белками крови наблюдается при одновре менном назначении с:

• антикоагулянтами;

• пенициллинами;

• пероральными противодиабетическими средствами;

• дигитоксином;

• метотрексатом.

В первую очередь из связи с белками крови вытесняются ле карственные препараты. Лекарственные взаимодействия, на блюдающиеся вследствие вытеснения одного ЛВ другим из связи с белком переносчиком, представлены в табл. 5.7.

Таблица 5.7. Лекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией из за места связывания транспортных систем крови Связанное ЛВ Вытесняющее ЛВ Результат взаимодействия Билирубин Сульфаниламиды Желтуха Витамин К Толбутамид Салицилаты Гипогликемия Фенилбутазон Метотрексат Салицилаты Агранулоцитоз Сульфаниламиды Тиопентал Сульфаниламиды Пролонгация наркоза Варфарин Салицилаты Геморрагии Клофибрат Трихлорацетиловая кислота — 188 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия Итак В основе лекарственных взаимодействий на этапе распреде ления лежит вытеснение одного ЛВ другим из связи с белком переносчиком, чаще всего сывороточным альбумином.

Взаимодействие на этапе метаболизма и элиминации Лекарственные вещества могут выступать в качестве индук торов и ингибиторов ферментов метаболизма4 (см. гл. 3), тем самым уменьшая или увеличивая время их полувыведения:

• если время полувыведения уменьшается (индукция фермен тов), то необходимо повышение дозировки препарата или уменьшение интервала времени между его приемами для поддержания концентрации в плазме крови в пределах тера певтического диапазона;

• если время полувыведения возрастает (ингибирование фермен тов), то нужно корректировать дозировку препарата в сторону уменьшения или увеличивать интервалы между его приемами.

В потенцировании действия одного лекарства другим игра ют роль, по видимому, не только отмеченные эффекты, но и уменьшение метаболизма веществ в микросомах печени (табл. 5.8). Сильными индукторами печеночного метаболиз ма (см. табл. 3.3, 3.6) являются барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, хлорпромазин, мепробамат, димедрол, трифтазин, амидопирин, кодеин и др. Активными индукторами являются ментол, кофе, алкоголь, а также некоторые пищевые добавки. Некоторые ток сические вещества, например, ацетон, бензол, ДДТ, повышают активность печеночного метаболизма. В то же время другие токсические вещества (свинец, ртуть, никель, мышьяк, фено лы, четыреххлористый углерод, анилин и др.) снижают ее.

Таблица 5.8. Примеры лекарственных взаимодействий, связанных с изменением активности печеночного метаболизма ЛВ ЛВ, изменяющее активность Результат взаимодействия печеночного метаболизма Варфарин Барбитураты Снижение антикоагулянтной активности Толбутамид Фенитоин, алкоголь Гипергликемия Оральные Рифампицин Беременность контрацептивы Преднизолон Барбитураты Снижение уровня стероидов Хинидин Барбитураты Снижение уровня хинидина Особенности Следует помнить о том, что индукция активности микро печеночного сом печени обычно развивается медленно. Примерно только метаболизма через 7—10 сочетанных приемов ЛВ, одно из которых влия при лекарственном ет на печеночный метаболизм, наблюдается клинически взаимодействии значимое изменение концентрации другого ЛВ. При этом — 189 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА обычно концентрация в крови препарата индуктора не ока зывает существенного влияния на степень индукции фер ментов. Если наблюдается индукция печеночных фермен тов, то следует увеличить дозу препарата, метаболизм кото рого стимулируется, для достижения желаемого терапевти ческого эффекта.

Ингибирование ферментов печени обычно наблюдается более быстро, чем индукция. Как правило, для развития феномена ингибирования достаточно достижение опреде ленной концентрации препарата ингибитора. Эта концен трация может быть достигнута даже при его первом при еме. Чем больше концентрация препарата ингибитора в крови (т.е. чем больше назначенная доза), тем выше веро ятность развития лекарственных взаимодействий, связан ных с ингибированием ферментов печени. Если же наблю дается угнетение печеночного метаболизма, то необходи мо снижение дозы препарата, метаболизм которого угне тен, или же увеличение интервала между его приемами.

В противном случае резко повышается вероятность разви тия нежелательных реакций, связанных с передозиров кой.

Так как заранее невозможно рассчитать степень индукции (ингибирования) печеночного метаболизма, то длительное сочетанное назначение ЛВ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведе нию ТЛМ.

Взаимодействие ЛВ на уровне печеночного метаболизма может быть связано с изменением не только активности ферментов пе чени, но и печеночного кровотока. Особенно это касается препа ратов с высоким уровнем пресистемного метаболизма (пропра нолол, метопролол, большинство ингибиторов АПФ и др.). За медление печеночного кровотока, например, под влиянием ад реноблокаторов, ухудшает метаболизм указанных препаратов.

Аналогично тому, как это выше описано для печени, воз можно, существует интерференция и в процессах экскреции.

В результате вытеснения концентрация вещества в интерсти циальной жидкости и внутри клеток возрастает, клубочковая фильтрация увеличивается, а метаболизм и активная секре ция вытесняемого лекарства уменьшаются.

Обычно взаимодействие лекарственных веществ на эта пе элиминации наблюдается из за изменения рН мочи (см. "Выделение лекарственных веществ почками", с. 114).

Так, бикарбонат натрия увеличивает скорость выведения барбитуратов и салицилатов.

Также может наблюдаться конкуренция лекарственных веществ из за транспортных систем канальцев почек6. Так, пробеницид снижает выделение пенициллинов. Фуросе мид замедляет экскрецию лактамных антибиотиков (табл. 5.9).

Взаимодействие лекарственных препаратов на уровне их вы ведения может привести к развитию побочных эффектов. Так, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, приводит к развитию гипогликемии.

— 190 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия Таблица 5.9. Взаимодействие ЛВ в связи с конкуренцией из за канальцевого транспорта ЛВ Конкурирующее ЛВ Результат взаимодействия Пенициллин Пробеницид Повышение концентрации пенициллина в плазме крови Метотрексат Салицилаты Замедление роста костей Сульфаниламиды лактамные Фуросемид Увеличение концентрации лактамных антибиотики антибиотиков, периода их полувыведения Салицилаты Пробеницид Салициловая интоксикация Индометацин Пробеницид Индометациновая интоксикация Литий Тиазидные диуретики Интоксикация литием Хлорпропамид Фенилбутазон Гипогликемия Дигоксин Спиронолактон Повышение концентрации дигоксина в плазме крови Итак 1. При совместном применении одни ЛВ могут влиять на ско рость метаболизма и/или экскреции других ЛВ.

2. Индукция ферментов печеночного метаболизма развивается в течение длительного времени, обычно 7—10 и более дней при ема препарата индуктора. При этом концентрация препарата индуктора в плазме крови не имеет существенного значения.

3. Ингибирование ферментов зависит от концентрации препа ратов ингибиторов, а не от длительности их приема. Даже однократный прием подобных ЛВ в высокой дозе может привести к ингибированию ферментов.

4. Взаимодействие ЛВ на уровне печеночного метаболизма мо жет быть связано с изменением не только активности фер ментов печени, но и печеночного кровотока.

5. Длительное сочетанное назначение ЛВ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показа нием к проведению ТЛМ.

Фармакодинамические взаимодействия Механизмы Фармакодинамические взаимодействия лекарственных ве фармакодинамических ществ связаны со следующими основными механизмами:

1. Конкуренция из за рецепторов. Конкурировать могут как лекарственных агонисты, так и антагонисты. Так, у больного с глаукомой, взаимодействий получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитика может привести к резкому повышению внут риглазного давления.

2. Изменение кинетики лекарственных веществ в месте дейст вия, что может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации (см. выше).

3. Влияние на синаптическую передачу. Так, резерпин приво дит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся — 191 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА МАО. Если одновременно с резерпином назначить ингиби торы МАО, то нарушится метаболизм катехоламинов, что приведет к резкому повышению АД.

4. Взаимодействие эффектов лекарственных средств, если они вызывают противоположные эффекты.

В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия ЛВ мо гут приводить к развитию нежелательных реакций (табл. 5.10).

Таблица 5.10. Фармакодинамические взаимодействия, приводящие к развитию нежелательных реакций ЛВ 1 ЛВ 2 Результат Миорелаксанты Аминогликозиды Усиление курареподобного эффекта, т.к. препараты двух групп ухудшают нейромышечную передачу Опиоиды Нейролептики Угнетение деятельности дыхательного центра Алкоголь Изониазид Усиление гепатотоксических эффектов Парацетамол препаратов Алкоголь Нитрофураны Непереносимость алкоголя Имидазолы Средства, Бензодиазепины Нарушение концентрации, внимания угнетающие ЦНС Барбитураты Антагонисты Н2 рецепторов Трициклические Адреномиметики Гипертонический криз антидепрессанты Трициклические М холиноблокаторы Задержка мочи антидепрессанты адреномиметики Галотан Экстрасистолия адреноблокаторы Верапамил Усиление отрицательных ионотропного, Дизопирамид хромотропного и дромотропного эффектов Дилтиазем Петлевые диуретики Аминогликозиды Ототоксичность Как видно из приведенных данных, существует большое число механизмов взаимодействия лекарственных средств.

Многие из них изучены недостаточно. Поэтому, чтобы избе жать возможных лекарственных взаимодействий и связан ных с ними побочных эффектов терапии, следует отдавать предпочтение монотерапии по сравнению с комплексным ле чением (если только это позволяет клиническая ситуация).

5.1 Резюме • Механизмы взаимодействия ЛС чрезвычайно разнообразны.

• Не все механизмы взаимодействия объяснены или изучены.

• Лекарственные взаимодействия не обязательно развивают ся при одномоментном приеме ЛС.

— 192 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия • Чтобы избежать лекарственных взаимодействий, по воз можности следует отдавать предпочтение монотерапии по сравнению с комплексным лечением.

5.2. Взаимодействие лекарственных веществ с пищей Механизмы При изучении вопросов безопасности применения лекарст венных средств обычно основное внимание уделяется их взаи взаимодействий модействию с компонентами, которые входят в состав пищи7.

ЛВ с пищей На уровне всасывания лекарственных веществ в желудочно на этапе кишечном тракте влияние пищи может быть связано:

всасывания • с образованием комплексов с лекарственными препаратами, изменением рН желудка и/или двенадцатиперстной кишки, • перераспределением лекарственных препаратов между хи мусом и просветом желудочно кишечного тракта;

• конкуренцией из за одинаковых транспортных систем из просвета кишечника в кровь.

Подобные взаимодействия влияют на скорость и степень аб сорбции лекарственных препаратов, что приводит к измене нию их максимальной концентрации в плазме крови или вре мени ее достижения.

Если бы взаимодействие наблюдалось только на этапе вса сывания лекарственных веществ через желудочно кишечный тракт, то его можно было бы избежать, назначая лекарствен ные препараты между приемами пищи или используя парен теральные пути введения. Однако многие пищевые продукты не только влияют на биодоступность и скорость всасывания лекарственных препаратов из желудочно кишечного тракта, но и могут выступать в качестве индукторов/ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Так, своеобразной сенсацией явилось открытие вли яния грейпфрутового сока на активность системы цитохрома Р4508. Пища может содержать витамины (А, Е, В6 и др.) и ми кроэлементы (Se, Cu, Zn и др.), являющиеся кофакторами фер ментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Угле воды, липиды, этанол являются индукторами или конкурент ными ингибиторами ферментов первой фазы метаболизма.

Однако, как показывает практика, большинство лечащих врачей не учитывают взаимодействия лекарственных препа ратов с пищей даже в тех случаях, когда оно наблюдается на уровне всасывания. При этом пища может как увеличивать, так и уменьшать скорость всасывания и бидоступность лекар ственного вещества из желудочно кишечного тракта. Взаимо действие лекарственных препаратов с пищей может снизить эффективность проводимой терапии и повысить вероятность развития побочных эффектов, особенно у пациентов групп ри ска (см. с. 10) и принимающих лекарственные препараты с уз ким терапевтическим диапазоном (см. с. 10)9.

— 193 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Влияние пищи на Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей чаще биодоступность ЛВ всего наблюдается при пероральном введении лекарственных средств. Прием пищи, увеличивая желудочную секрецию, мо жет приводить к изменению свойств ЛВ или наполнителя, вхо дящего в состав лекарственной формы. Пища с высоким содер жанием углеводов, белков и жиров снижает биодоступность ампициллина и повышает — гризеофульвина. ЛВ с большой молекулярной массой (например, спиронолактон, нитрофура ны, гризеофульвин и др.) лучше растворяются в химусе.

В тех случаях, когда пища изменяет биодоступность лекарст венного препарата, препарат назначают натощак (не менее чем за 30 мин до приема пищи) или через 2—3 ч после приема пищи.

Пища усиливает секрецию желчных кислот, в результате этого возрастает растворимость и абсорбция жирораствори мых ЛВ (карбамазепин, спиронолактон, варфарин и др.).

С другой стороны, смешивание ряда ЛВ с пищей может приво дить к замедлению их всасывания. К подобным ЛВ относятся:

дигоксин, парацетамол, изосорбида динитрат, фуросемид, сульфадиазин, фенобарбитал, эритромицин.

После приема пищи рН кишечника становится выше 7,0.

Поэтому если в этот период времени принять ЛВ, являющие ся слабыми кислотами, то будет наблюдаться их повышенная инактивация кишечным соком. К подобным ЛВ относятся:

ампициллин, феноксиметилпенициллин, тетрациклин, на проксен, метациклин, ацетилсалициловая кислота, капто прил, доксициклин.

Суммарные данные о влиянии пищи на всасывание ЛВ пред ставлены в табл. 5.11.

Таблица 5.11. Влияние пищи на всасывание ЛВ Замедление Отсутствие влияние Снижение Повышение Амоксициллин Глибенкламид Тетрациклины Гидралазин Ацетилсалициловая Нитразепам Фенацетин Гипотиазид кислота Оксазепам Гризеофульвин Буметанид Преднизолон Дифенин Дигоксин Хлорпропамид Карбамазепин Нитросорбид Теофиллин Лабеталол Цефалоспорины Изониазид Лития соли Нитрофураны Кетоконазол Метопролол Сульфаниламиды Леводопа Пропранолол Фенобарбитал Пенициллины Спиронолактон Фуросемид Рифампицин Эритромицин Фенацетин Соталол Сульфален Теофиллин Отметим, что взаимодействие лекарственных препаратов и пищи зависит не только от химического состава пищи, но и от дозировки и длительности приема лекарственного средства.

Так, одновременное применение кетоконазола и кока колы приводит к повышению концентрации препарата в крови. Од нократное повышение концентрации препарата не имеет суще ственного клинического значения, однако длительное повыше — 194 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия ние концентрации требует контроля дозировок кетоконазола с тем, чтобы избежать риска развития побочных эффектов.

Продукты, Однако влияние пищи не ограничивается изменением биодо богатые тирамином ступности лекарственных средств. Особенно опасно одновре менное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и продуктов, богатых тирамином (см. ниже). В норме тирамин метаболизируется с участием МАО, поэтому при приеме про дуктов, богатых тирамином, на фоне приема ингибиторов МАО возможно повышение артериального давления11.

Продукты, богатые тирамином Авокадо Обработанное мясо (ферментированное, копченое, салями, шашлык и т.д.) Бананы Печень (говяжья, куриная) Бобы Пиво Вино Рыба (копченая сельдь) Изюм Сметана Инжир Соя Йогурт Сыр Кофе Шоколад Лосось Продукты, Продукты, вызывающие аллергические реакции, содержа вызывающие щие гистамин или высвобождающие его из тучных клеток (ги аллергические стаминолибераторы) (см. ниже), могут привести к развитию и псевдоаллергические псевдоаллергической реакции. Она может быть ошибочно оце реакции нена как побочный эффект лекарственной терапии12 и привес ти к отмене препарата или к неоправданному назначению про тивоаллергических средств.

Гистаминсодержащие продукты и гистаминолибераторы Продукты, наиболее часто вызывающие развитие аллергии Арахис Моллюски Бананы Орехи Виноград Помидоры Какао Рыба Курица Соя Клубника Шпинат Молоко Яйца Продукты, богатые гистамином и его аналогами Бананы Перец Шоколад Вино (некоторые сорта) Помидоры Шпинат Квашеная капуста Ревень Яйца Клубника Рыба (макрель, тунец, сельдь, треска) Моллюски Сыр Орехи — 195 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Гистаминолибераторы Ананас Специи Клубника Цитрусовые Курица (особенно апельсины) Моллюски Шоколад Помидоры Шпинат Соя Яйца Продукты, Пищевые продукты, содержащие витамин К (см. ниже), яв содержащие ляются антагонистами варфарина и других непрямых антико витамин К агулянтов14, т.к. на основе витамина К печенью синтезируют ся некоторые из плазменных факторов свертываемости крови.

Продукты, содержащие витамин К Брокколи Люцерна Брюссельская капуста Орехи (особенно грецкие) Зеленые овощи (шпинат, салат и др.) Печень Зеленый чай Растительные масла Кабачок Соя Кресс салат Цветная капуста Продукты, Многие из витаминов, в частности, витамин В6, являются ко содержащие факторами ферментов, метаболизирующих лекарственные витамин В6 средства. Поэтому подобные продукты увеличивают интен сивность метаболизма соответствующих лекарственных пре паратов. Так, продукты, богатые витамином В6 (см. ниже) увеличивают скорость расщепления леводопы, снижают кон центрацию дофамина в крови и уменьшают противопаркинсо нические эффекты препарата. С другой стороны, дефицит ви тамина В6 может снизить интенсивность метаболизма таких препаратов, как терфенадин, изониазид, мадопар и др15.

Продукты, богатые витамином В Авокадо Горох Бобы Свиная печень Батат (сладкий картофель) Свинина Говяжья печень Тунец Жирная пища вызывает перераспределение липофильных и Влияние жирной гидрофильных лекарственных препаратов в желудочно ки пищи на шечном тракте между просветом кишечника и химусом, что фармакокинентику изменяет их скорость и степень абсорбции. Так, жирная пища повышает абсорбцию альбендазола, гризеофульвина, интра коназола, мебеназола и др. Абсорбция диданозина, индинави ра, зидовудина и др. замедляется под влиянием жиров16.

Влияние молока на Молоко снижает кислотность желудочного сока, тем самым фармакокинетику ЛВ уменьшая биодоступность ряда лекарственных препаратов.

— 196 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия Это касается тетрациклинов, фторхинолонов, препаратов же леза и некоторых ингибиторов вирусных протеиназ (напри мер, нельфинавира)17. Однако для нового цефалоспоринового антибиотика AS 924 показано снижение биодоступности под влиянием воды. Тогда как молоко не изменяло абсорбцию пре парата по сравнению со случаем, когда препарат применяся per os без запивания какой либо жидкостью18.

Мед и сахара, входящие в его состав — фруктоза, глюкоза, сукроза, — могут существенно снижать интенсивность мета болизма нарингина, не влияя на распределение препарата19.

Влияние Грейпфрутовый сок ингибирует основной фермент системы грейпфрутового сока цитохрома Р450 — CYP3A4 (не только в печени, но и в кишеч на фармакокинетику нике) и гликопротеин Р20. Несмотря на то что, исходя из меха ЛВ низма действия, можно ожидать широкого спектра взаимо действия синтетических лекарственных средств с грейпфруто вым соком, только для ограниченного числа лекарственных препаратов выявлены клинически значимые взаимодействия.

Это может быть связано как с ограниченным объемом подоб ных исследований, так и с наличием альтернативных путей метаболизма синтетических лекарственных препаратов. Наи более значимым является взаимодействие грейпфрутового со ка с блокаторами кальциевых каналов, что приводит к повы шению концентрации препаратов, площади под фармакоки нетической кривой и увеличивает риск развития побочных эффектов терапии21. При одновременном применении терфе надина, цизаприда и грейпфрутового сока отмечено удлине ние интервала QT на ЭКГ и повышение вероятности развития угрожающей жизни полиморфной желудочковой аритмии22.

Влияние пектинов на Пектины получают из растительного сырья различного про фармакокинетику ЛВ исхождения: яблок, цитрусовых, морских водорослей. Они применяются в качестве источников пищевых волокон и энте росорбентов, эффективны в качестве радиопротекторов23. На иболее интересным является пектин, получаемый из морской водоросли семейства Zosteraceae (взморниковые), т.к. он практически не разрушается в ЖКТ24. Широкие клинические испытания показали, что, в отличие от других пектинов, вы шеупомянутый не влияет на нормальный минеральный и ви таминный обмен25. Из за высоких сорбционных свойств одно временное пероральное применение пектинов и низкомолеку лярных лекарственных средств может приводить к снижению их биодоступности из за адсорбции на пектине.

Влияние пищи на Анализируя данные о влиянии пищи на фармакокинетику фармакокинетику ЛВ ЛС, нельзя не отметить, что публикаций на эту тему имеется при их пероральном немного. Приведенные выше результаты исследований свиде приеме тельствуют о том, что пища и ее компоненты могут влиять на фармакокинетику лекарственных средств. В первую очередь это касается перорального пути введения, однако некоторые компоненты пищи влияют и на распределение и/или метабо лизм лекарственных препаратов.

Проблема взаимодействия лекарственных препаратов и пи щи является комплексной. Соответственно, она должна изу чаться и решаться группами специалистов, включающих в се бя фармакологов, нутрициологов, терапевтов и врачей других — 197 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА специальностей. К сожалению, пища трудно поддается стан дартизации. Продукты питания, полученные на разных тер риториях, могут отличаться по микроэлементному составу, что определяется эндемическими особенностями. Разные гео графические и климатические условия предполагают выращи вание различных сортов овощных культур, плодово ягодных деревьев и кустарников, разведение различных пород домаш него скота и птицы и др. Все эти факторы могут обусловить различия в химическом составе пищи даже при одинаковой диете. При этом нельзя исключить, что даже незначительные различия химического состава могут оказать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов.

Кроме того, культура, национальные традиции, уровень жиз ни, другие социально экономические факторы влияют не только на характер используемых продуктов питания, но и на способы их хранения, приготовления, сочетания нескольких продуктов питания за один прием пищи и т.д. Существует множество фак торов, которые могут повлиять на химический состав употребля емых нутриентов. Поэтому в настоящее время большинство ис следований посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее компо нентов на фармакокинетику лекарственных препаратов. Но и в этих исследованиях большинство результатов больше поддается качественному, чем количественному описанию, что, с нашей точки зрения, в первую очередь связано с большой сложностью в стандартизации условий проведения подобных исследований.

Таким образом, в настоящее время легче поставить проблему взаимодействия лекарственных препаратов с пищей, обратить на нее внимание практикующих врачей, чем решить ее. Оче видно, что есть взаимодействия, которые следует учитывать при назначении соответствующих препаратов. Врач, назначая лекарственную терапию, должен обязательно оговаривать ре жим питания больного с тем, чтобы уменьшить вероятность взаимодействия препаратов с пищей. В тех случаях, когда это возможно, лекарственные препараты должны назначаться не зависимо от приема пищи — для того чтобы вероятность взаи модействия на уровне всасывания была наименьшей.

5.2 Резюме • Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей может наблюдаться на этапах всасывания, распределения и мета болизма лекарственных веществ.

• Взаимодействия лекарственных средств и пищи снижают эффективность лекарственной терапии и повышают вероят ность развития побочных эффектов.

• В тех случаях, когда взаимодействие лекарств с пищей на блюдается на этапе всасывания, необходимо применение лекарственных средств за 30 мин до приема пищи или через 2 ч после ее приема.

— 198 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия 5.3. Взаимодействие лекарственных средств с растительными компонентами Использование растительных компонентов в качестве лекар ственных средств уходит корнями в глубокую древность. На использовании трав основана традиционная медицина стран Азии, Африки, Европы и Америки26. Бурное развитие фарма цевтической промышленности привело к появлению широкого спектра синтетических лекарственных веществ (СЛВ). Одна ко, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в обла сти создания новых СЛВ, в настоящее время между современ ной и традиционной медициной установились партнерские от ношения27. По данным ВОЗ, в ряде стран использование методов традиционной медицины преобладает над современными ме дицинскими вмешательствами. Так, в ряде африканских стран до 80% медицинской помощи оказывается традицион ными методами, в Индии — до 65%. Даже в развитых странах методы традиционной медицины весьма популярны: в Авст ралии до 48% случаев оказания медицинской помощи прихо дится на методы традиционной медицины, в Бельгии — 40%, в Канаде — 70%, во Франции — 75% и в США — 42%. ВОЗ в 1991—2002 гг. выпущен ряд публикаций по традиционной медицине, включая публикации по традиционным методам фитотерапии Китая, Кореи и Вьетнама28, 29.

В состав многих готовых форм препаратов в качестве ак тивного начала входят экстракты и вытяжки из лекарст венных растений (табл. 5.12). На растительных компо нентах основаны многие биологически активные добавки, составляющие существенную часть фармакологического рынка. При этом основными потребителями биологически активных добавок являются люди, внимательно относя щие к своему здоровью и не доверяющие аллопатической медицине.

Таблица 5.12. Некоторые препараты, содержащие экстракты и вытяжки лекарственных растений, для которых показано наличие взаимодействия с синтетическими лекарственными средствами Вытяжки, экстракты Препараты лекарственных растений, входящие в состав препарата Валериана Барбовал, валидол, валокордин, валосердин, кетостерил, корвалол, ново пассит, пассилат, персен, циркулин Гинкго Танакан, гингко, мемоплант, антиокс+ Женьшень Бальзам "золотой дракон", гериавит фарматон, гинсана, доппельгерц, репен, сталон, эктиви Зверобой Витаон, гипер, негрустин, неурапас, ново пассит, нортия Кава Репен, стрессплант Конский каштан Венен, венитан, веноплант Лакрица* Бронхикум, нервофлукс — 199 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 5.12. Окончание Вытяжки, экстракты Препараты лекарственных растений, входящие в состав препарата Ромашка Бебинос, витаон, гастролит, дентинокс, маркалат, мистик, ромазулан, ротокан, тонзилгон Чеснок Аллитера, аллохол, антилерин, квай, эйфитол Эфедрин Ринопронт, солутан Эхинацея Иммунал, лимфдиарал, урсул, эстифана * Эквивалентное русское название: лакричник.

К сожалению, для многих препаратов растительного проис хождения отсутствуют критерии стандартизации, не изучены активные действующие начала, не разработаны терапевтичес кие дозировки, неизвестен механизм действия. Несколько странное отношение к препаратам растительного происхожде ния существует в отечественном законодательстве. В частности, в методических рекомендациях по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных веществ отсутствует раздел, посвященный изучению фармакокинетических параметров препаратов растительного происхождения или их влиянию на таковые параметры синтетических лекарственных веществ.

Эффективность и безопасность применения большинства при родных лекарственных средств до настоящего времени остают ся плохо изученными. До 70% пациентов, использующих фито терапевтическое лечение, не информированы о побочных эф фектах лекарственных средств природного происхождения, об их взаимодействиях с синтетическими препаратами30. Боль шинство пациентов не относит фитотерапевтические средства к лекарственным препаратам, поэтому не помнит, какие препа раты применялись, какова их эффективность. Многие пациен ты не считают, что побочные эффекты терапии (в частности, ал лергические реакции) могли возникнуть из за применения средств растительного происхождения. Многие начинают фито терапию без предварительной консультации с врачом или фар мацевтом, т.е. занимаются самолечением, не выявив при этом объективные показания к проведению подобной терапии и по тенциальный риск от ее применения31. Часто отмечается дли тельное использование природных лекарственных средств, что потенциально приводит к изменению активности ферментов, участвующих в биотрансформации синтетических препаратов.

5.3 Резюме Растительные компоненты могут существенным образом из менять фармакокинетику синтетических лекарственных средств, что в свою очередь меняет профиль их терапевтичес кой безопасности.

В ряде случаев сочетание природных и синтетических лекар ственных веществ может быть небезопасным для больного.

— 200 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия 5.4. Взаимодействие лекарственных средств с этиловым спиртом Все алкогольные напитки, а также ряд лекарственных препаратов (табл. 5.13), в качестве одного из активных компонентов содержащие этиловый спирт, или этанол, вступают в фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия с большим числом лекарственных препара тов (рис. 5.1). Эти взаимодействия не только снижают эф фективность проводимой терапии, но и повышают вероят ность развития побочных эффектов. В ряде случаев этило вый спирт принципиально не совместим с лекарственными средствами.

Таблица 5.13. Лекарственные препараты для внутреннего применения, содержащие этанол Содержание спирта 1—20% 21—40% 41—60% 61—80% 81—99% Не уточнено Биовиталь Биттнер Асинис Агнукастон Левовинизоль Геровитал (жидкий) Вертигохель Афлубин Амол Пансорал Гинекохель Ингалипт Зверобоя Валерианахель Барбовал Бромгексин Густель Пертуссин настойка Валокордин Боярышника (сироп) Леузея Гутрон Лептандра Венза настойка Солодкового Синупрет Канефрон H композитум Вокара Валерианы корня сироп Тонзилгон Н Ринитал Лимфомиозот Галстена настойка Чеснока Умкалор Пиона Гентос Женьшеня настойка Шведская настойка Делуфен настойка горечь Пропосол Инфлюцид Календулы доктора Псоринохель Корвалол настойка Тайсса Родиолы Кралонин Корвалдин экстракт Мастодинон Леспенефрил жидкий Пантокрин Полыни Сабаль Пумпан настойка Гомаккорд Ременс Популюс Траумель С Реписан композитум Хелидониум Тонзан акут CР Гомаккорд Прополиса Эдас 101, настойка 103, 105 и др. Пустырника Элеутерококка настойка экстракт Эвкалипта жидкий настойка Эскулюс композитум Эхинацин ликвидум — 201 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Взаимодействие этанола с лекарственными средствами Фармакодинамические Фармакокинетические Другие • Увеличение • Изменение активности • Стимуляция выброса проницаемости ферментов, катехоламинов гематоэнцефалического метаболизирующих • Нарушение барьера этанол и др. препараты водно электролитного • Усиление центральных • Изменение баланса эффектов др. биодоступности препаратов этилового спирта Рис. 5.1. Схема взаимодействия этилового спирта с ЛС Рассмотрим механизмы взаимодействия этанола и лекарст венных веществ подробнее.

Попадая в организм человека, этиловый спирт не только ока зывает возбуждающее и эмоциональное воздействие, но и, яв ляясь ксенобиотиком, подвергается биотрансформации. Су ществует два альтернативных пути метаболизма этанола32.

Метаболизм 1. Метаболизм с участием алкогольдегидрогеназы — в норме этанола с участием это основной путь метаболизма для эндогенного этанола, он включает в себя два этапа:

цитозольных • Окисление до ацетальдегида. Процесс катализируется алко ферментов гольдегидрогеназой, локализованной в печени, скелетных мышцах и многих других органах. Данная реакция являет ся медленной (лимитирующей). При замедлении скорости окисления этилового спирта снижается устойчивость к ал коголю. Такими свойствами обладает метамизол натрия.

Наоборот, при повышенной активности фермента человеку не удается захмелеть вне зависимости от количества выпи того спиртного.

• Образующийся ацетальдегид в значительной мере токсичен, поэтому чем быстрее протекает вторая стадия метаболизма этанола, тем менее выражено его токсическое действие. Пре вращение в уксусную кислоту под влиянием ацетальдегидро геназы. При замедлении скорости процесса наблюдается ин токсикация, которая тем более выражена, чем сильнее за медлен процесс. На способности блокировать ацетальдегид рогеназу основано лечение алкоголизма дисульфирамом или цианамидом. Однако подобными свойствами обладают и дру гие препараты, например, хлорамфеникол, метронидазол, гризеофульвин, цефалоспориновые антибиотики.

Метаболизм 2. Окисление с участием цитохрома Р450, изоформа 2E1 и в меньшей степени — 3A4 и 1A2. CYP P450 2E1 является инду этанола с участием цибельным ферментом, его индукция наблюдается под влия микросомальных нием этилового спирта. Хронический прием алкоголя приво ферментов дит к активации данного фермента. С его участием образуют ся канцерогены из тетрахлоруглерода, бензина, нитрозами нов, парацетамола33.

— 202 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия Между тем для других ферментов, метаболизирующих ле карственные вещества, этиловый спирт может являться инги битором. Так, описано снижение активности CYP P450 2С19 и 2D6 при приеме алкоголя. Эти ферменты участвуют в метабо лизме три и тетрациклических антидепрессантов, а также бензодиазепинов. Поэтому их сочетание с алкоголем приводит к усилению седативного эффекта данных препаратов34.

ПРИМЕР. Видимо, с уменьшением активности ферментов печени связана неэффективность применения большинства ингибиторов АПФ у лиц с хроническим алкоголизмом. Как известно, все ингибиторы АПФ, кроме лизиноприла и каптоприла, поступают в организм человека в неактив ном виде и активируются при прохождении через печень (т.н. "эффект первого прохождения")35. У лиц с алкогольным поражением печени опи сано нарушение активации ингибиторов АПФ36, причем механизм дан ного явления до настоящего времени не известен. Так как обычно у этих пациентов имеется вторичная артериальная гипертензия, то для их ле чения препаратами выбора среди ингибиторов АПФ являются лизино прил и каптоприл37.

Под влиянием этанола замедляется образование метаболитов наркотических анальгетиков. Это приводит к повышению их концентрации в плазме крови, замедлению элиминации, уси лению их терапевтических эффектов и в большей степени — повышению вероятности развития нежелательных реакций терапии38. Однако конкретные ферментные системы, на уров не которых происходит взаимодействие этилового спирта с наркотическими анальгетиками, не идентифицированы.

Еще один механизм взаимодействия этанола с наркотичес кими анальгетиками и некоторыми другими лекарственными средствами основан на повышении проницаемости гематоэн цефалического барьера под его влиянием39. В результате уве личивается объем распределения лекарственных препаратов, у них появляются более сильно выраженные центральные эф фекты. Так, под влиянием этилового спирта уменьшается сно творное действие барбитуратов и увеличивается токсическое.

При совместном применении этилового спирта и барбитуратов резко усиливается их угнетающее действие на дыхательный центр (вплоть до полной остановки его деятельности)40.

Этиловый спирт стимулирует активизацию надпочечников, выброс кортизола и катехоламинов (адреналина и норадрена лина), то есть под его влиянием организм оказывается в состо янии, подобном стрессу. Поэтому этанол потенцирует дейст вие адреномиметиков. Даже под влиянием адреномиметиков, используемых для симптоматического лечения ринита, мо жет развиваться жизнеугрожающая тахикардия41.

Повышенный выброс катехоламинов в условиях приема эти лового спирта опасен у лиц, принимающих ингибиторы МАО, т.к. МАО является одним из ферментов, инактивирующих ка техоламины. В результате совместного применения этанола и ингибиторов МАО в крови увеличивается концентрация кате холаминов, что приводит к повышению артериального давле ния (вплоть до развития гипертонического криза) и резко вы раженной (в тяжелый случаях — жизнеугрожающей) тахи кардии. Особенно опасно сочетание ингибиторов МАО с пивом — 203 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА и вином, т.к. многие сорта этих напитков, помимо этилового спирта, содержат тирамин, который также обладает гипертен зивным действием и метаболизируется с участием МАО42.

Высвобождаемые надпочечниками под влиянием этанола ка техоламины увеличивают потребность тканей в глюкозе. Веро ятно, на увеличении потребления глюкозы тканями основано потенцирование этиловым спиртом гипогликемических эффек тов инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов10.

Под влиянием этилового спирта происходит перераспределе ние ионов в клеточном и межклеточном пространстве, в ре зультате нарушается их баланс*, причем наиболее опасным является изменение баланса калия. Поэтому сочетания этано ла с сердечными гликозидами и диуретиками (особенно ка лий несберегающими) могут быть связаны с повышенным ри ском развития нарушений сердечного ритма11.

Интересно отметить, что под влиянием ранитидина и других Н2 блокаторов повышается биодоступность этанола из за из менения скорости прохождения пищи через желудок43. Сход ные эффекты найдены у ацетисалициловой кислоты44, ибупро фена и парацетамола45.

Таким образом, как следует из приведенных данных, необхо димо соблюдать осторожность при одновременном приеме эти лового спирта и лекарственных средств, а также лицам, стра дающим хроническим алкоголизмом. В тех случаях, когда эф фективность и/или безопасность назначаемой терапии вызы вают сомнения, необходимо проведение ТЛМ.

5.4 Резюме Этиловый спирт является ксенобиотиком, который может замедлять или потенцировать метаболизм других лекарствен ных средств.

Биотрансформация этанола может подвергаться модуляции под влиянием ЛВ.

Этиловый спирт может повышать проницаемость гематоэн цефалического барьера и усиливать центральные эффекты ле карственных средств.

В результате подобного взаимодействия алкоголя с ЛВ повы шается вероятность развития интоксикаций и побочных эф фектов.

* На восстановлении электролитного баланса основано лечение похмельного синдрома рассолом.

— 204 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия 5.5. Взаимодействие лекарственных средств с никотином Никотин и другие вещества, входящие в состав сигарет, мо гут оказывать влияние на фармакокинетику ряда лекарствен ных препаратов (табл. 5.14). Ингаляционно как у активных, так и у пассивных курильщиков (см. 1.4. "Ингаляционное введение", с. 50) они попадают в системный кровоток46. Входя щие в состав сигарет ароматические углеводы и никотин мета болизируются с участием трех основных изоформ цитохрома Р450: CYP1A1, 1A2 и 2E1 и являются индукторами печеноч ных ферментов. Поэтому у курильщиков снижена концентра ция в плазме крови таких препаратов, как имипрамин, кло мипрамин, флувоксамин и др., что снижает эффективность те рапии с их применением47. Аналогичным образом сигаретный дым влияет на метаболизм кофеина, теофиллина, пентазоци на, эстрадиола, гепарина и ряда других препаратов48.

Никотин взаимодействует с большинством лекарственных веществ за счет индукции их метаболизма.

Таблица 5.14. Взаимодействие лекарственных средств с никотином Препарат Результат взаимодействия Имипрамин Увеличение скорости печеночного метаболизма препаратов, Кломипрамин снижение их концентрации в плазме крови и уменьшение Флувоксамин терапевтического эффекта Тразодон Дезипрамин Тримипрамин Мексилитин Амитриптилин У ряда курильщиков — снижение концентрации препаратов Нортриптилин в плазме крови Тиотиксен Повышение клиренса препаратов, снижение их терапевтической Флуфеназид эффективности Галоперидол Оланзепин Альпразолам Лоразепам Окзазепам Диазепам Хлопромазид Снижение концентрации препаратов в плазме крови без значимого Бензодиазепины клинического эффекта Теофиллин Снижение концентрации препаратов в плазме крови, Кофеин уменьшение их терапевтической эффективности Метопролол Нитраты Пропранолол Эстрадиол Гепарин Увеличение скорости метаболизма гепарина, снижение его антикоагулятных эффектов адреноблокаторы Уменьшение эффективности влияния адреноблокаторов на сердечный ритм и тонус бронхов — 205 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Краткие итоги главы При сочетанном назначении нескольких лекарственных препаратов могут наблюдаться их взаимодействия, при водящие не только к изменению эффективности проводи мой терапии, но и — обычно — к повышению вероятности развития побочных эффектов лекарственной терапии.

Так как лекарственные взаимодействия обычно носят сложный характер, то учесть все возможные взаимодей ствия a. priopri практически невозможно.

Именно поэтому при необходимости комплексной тера пии также необходим терапевтический лекарственный мониторинг. Он обязательно должен проводиться у лиц, получающих 5 и более препаратов.

Если же лекарственные препараты имеют узкий про филь терапевтической безопасности или же у пациента имеются состояния, влияющие на фармакокинетику ле карственных веществ, то терапевтический лекарствен ный мониторинг может потребоваться и при назначении меньшего числа препаратов.

Также он может потребоваться при высокой вероятности развития побочных эффектов лекарственной терапии, ко торые рассматриваются в следующей главе.

Литература 1. Ayrton A, Morgan P. Xenobiotica 2001;

31 (8 9): 469—97.

2. Kastrup EK. Drug interactions facts. Facts and Comparisons. St. Louis: 2000.

3. Verschraagen M, Koks CH, Schellens JH, Beijnen JH. Pharmacol Res 1999;

40 (4): 301—6.

4. Fang J, Gorrod. Cell Mol Neurobiol 1999;

19 (4): 491—510.

5. Bonate PL, Reith K, Weir S. Clin Pharmacokinet 1998;

34 (5): 375—404.

6. Masereeu WR, Russel FG. Drug Metab Rev 2001;

33 (3 4): 299—351.

7. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Фарматека. 2002;

6: 49—52.

8. Ушкалова Е.А. Фарматека. 2001;

(8):58—62.

9. McInes GT, Brodie MJ. Drugs 1988;

36: 83—110.

10. Кукес В.Г., Чернов Ю.Н. (ред.) Реакции лекарственного взаимодействия в кардиологии. Воронеж, 2000.

11. Tardo DS. Drugs Facts and Comparisons NEWS, May 1999;

34—8.

12. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. М., 1990.

13. Балаболкин Н.И. (ред). Аллергические болезни у подростков. М., 2002.

14. McEvoy GK Drug information. Bethesda, 1999.

15. Drugs Facts and Comparisons NEWS. February 2000;

16.

16. Faraga Fuentes MD, Garsia Diaz B, de Juana Velasco P, Bermejo Vicedo MT.

Nutr Hosp 1997;

12: 277—88.

17. Cardona Pera D. Nutr Hosp 1999;

14 (Suppl 2): 129S—140S.

18. Matsumoto F, Sakurai I, Morita M et al. Int J Antimicrob Agents 2001;

18:

471—6.

19. Hou YC, Siu SL, Huang TY et al. Planta Med 2001;

67: 538—41.

20. Ушкалова Е.А. Фарматека. 2001;

(8): 58—62.

21. Fuhr U. Drug Saf 1998;

18: 251—72.

22. Woosley RL, Chen Y, Frimen JP, Gilles RA. JAMA 1993;

269: 1532—6.

23. Кудряшов Ю.Б. Соросов. образоват. журн. 2000;

6 (6): 21—6.

24. Васьковский ВЕ. Соросов. образоват. журн. 1998;

4 (7): 51—7.

25. Лоенко Ю.Н., Артюхов А.А., Козловская Э.П. и др. Зостерин. Владивосток: 1997.

— 206 — G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page Глава 5. Лекарственные взаимодействия 26. Wargovich MJ, Woods C, Hollis DM, Zander ME. J Nutr 2001;

(11 Suppl):3034S—6S.

27. Braun L. Aust Fam Physician 2001;

30 (6): 581—2.

28. The promotion and development of traditional medicine: Report of a WHO Meeting, WHO Technical Report Series №. 622, WHO Geneva, 1978.

29. Traditional medicine and health care coverage, WHO Geneva, 1983

30. Pinn G. Aust Fam Physician 2001;

30 (11): 1070—5.

31. Ang Lee MK, Moss J, Yuan CS. JAMA 2001;

286 (2): 208—16.

32. Oneta CM. Ther Umsch 2000;

57(4): 220—6.

33. Meshar A, Plee Gautier E, Amet Y et al. Pathol Biol (Paris) 2001;

49 (9): 679—702.

34. Tanaka E, Misawa S. J Clin Pharm Ther 1998;

2 3(5): 331—6.

35. Opie L. ACE inhibitors. N.Y., 1999.

36. Gill MA, Kirchain WR. Alcoholic liver disease. Stamford, 1997.

37. Leonetti G, Cuspidi C. Drugs 1995;

49: 516—35.

38. Pan WJ, Hedaya MA. J Pharm Sci 1999;

88 (12): 1266—74.

39. Pan WJ, Hedaya MA. J Pharm Sci 1999;

88 (4): 468—76.

40. Tanaka E. J Toxicol Clin Toxicol 2002;

40 (1): 69—75.

41. Faser AG. Clin Pharmacokinet 1997;

33(2): 79—90.

42. Adams WL. Int J Addict 1995;

30 (13 14): 1903—23.

43. Amir I, Anwar N, Baraona E, Lieber CS. Life Sci 1996;

58(6): 511—8.

44. Baraona E, Gentry RT, Lieber CS. Dig Dis 1994;

12(6): 351—67.

45. Melander O, Linder A, Melander A. Eur J Clin Pharmacokinet 1995;

48 (2): 151—3.

46. Valjent E, Mitchell JM, Besson MJ et al. Br J Pharmacol 2002;

135 (2): 564—78.

47. Desai HD, Seabolt J, Jann MW. CNS Drugs 2001;

15(6): 469—94.

48. Zevin S, Benowitz NL. Clin Pharmacokinet 1999;

36(6): 425— G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ 6.1. Классификация побочных эффектов Безопасность лекарственной терапии является одной из ак туальных проблем современной медицины. Побочные явле ния (побочные реакции и последствия медицинских ошибок) отмечаются у 10—30% госпитализированных больных1. Око ло 10% обращений обусловлены ухудшением состояния здо ровья из за применения лекарственных средств2.

Говоря о побочных эффектах лекарственных веществ, следу ет четко различать следующие понятия (рис. 6.1):

• побочный эффект;

• нежелательное явление;

• нежелательная (неблагоприятная) реакция на лекарствен ное вещество;

• токсический эффект (передозировка).

Побочные эффекты Нежелательные явления Токсические эффекты Нежелательные реакции Рис. 6.1. Схема разграничения понятий, связанных с побочными эффек тами лекарственных веществ Побочный эффект лекарственной терапии — любое явление, развивающееся при назначении лекарственной терапии или ее отмене, непосредственно не связанное с целями лекарст венной терапии.

— 208 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ Побочный эффект может быть:

• желательным, способствующим скорейшему выздоровле нию пациента, улучшающим качество терапии, повышаю щим комплаенс и т.д.;

• нежелательным, ухудшающим состояние пациента, приво дящим к появлению осложнению заболеваний, снижающим комплаенс и т.д.;

• индифферентным, т.е. непосредственно не сказывающимся на состоянии пациента.

Нежелательное явление — любое неблагоприятное явление, возникающее при приеме лекарственного вещества, вне за висимости от связи с приемом лекарственного вещества.

Неблагоприятная Если существует связь между нежелательным явлением и реакция на ЛВ приемом лекарственного вещества, то говорят о неблагоприят ной реакции. Согласно определению ВОЗ, неблагоприятной реакцией на лекарственное вещество называется вредный и непредсказуемый ответ на прием лекарственного средства в обычных дозах для профилактики, диагностики или терапии или изменения физиологической функции. Связь между при емом лекарственных средств и развитием на них нежелатель ных реакций может быть:

Критерии связи • достоверной, установленной в соответствии с правилами ма между приемом ЛВ тематической статистики на репрезентативной выборке или при длительном наблюдении;

и развитием • вероятной, выявленной на нерепрезентативной выборке нежелательных или при непродолжительном наблюдении. Или же при ста реакций тистическом анализе выявлены тенденции к наличию связи между изучаемыми явлениями (p<0,1);

• возможной, не подтвержденной статистически, однако от мечаемой при анализе истории болезней;

• сомнительной, предполагаемой на основании мнения экс перта и не подтверждаемой статистически и при анализе ис тории болезней.

Связь между нежелательным явлением и приемом лекарствен ного вещества могут также подтверждать следующие факты:

• времення связь между нежелательным явлением и нача лом приема (изменения дозировки, отмены) лекарственного вещества;

• исчезновение нежелательного явления при изменении ре жимов дозирования лекарственного вещества или его от мене. Если нежелательное явление возникло в связи с от меной лекарственного вещества, то возобновление тера пии должно привести к нивелированию нежелательного явления;

• возникает при повторном назначении (отмене) соответству ющего лекарственного вещества;

• невозможность связать нежелательную реакцию с характе ром течения основного или сопутствующего заболевания па циента, его режимом, диетой и другими факторами.

Серьезные К серьезным нежелательным реакциям относят:

нежелательные • смерть;

реакции на ЛВ • возникновение угрожающего жизни состояния;

— 209 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА • инвалидизацию;

• госпитализацию или продление госпитализации;

• врожденные аномалии и уродства развития плода;

• новообразования.

Токсический эффект при применении лекарственного веще ства — развивающийся при использовании высоких доз ле карственных веществ (превышении минимальной токсиче ской концентрации ЛВ в крови) и не развивающийся при применении терапевтических дозировок.

К токсическим эффектам относится также использование обычных дозировок лекарственных препаратов теми пациен тами, которым следует назначать меньшие дозы (почечная, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия и др.) Вероятность развития токсических эффектов наибольшая при применении лекарственных веществ с узким терапевтиче ским диапазоном, а также у пациентов, получающих комби нированную терапию (см. табл. 1) или получающих лечение по поводу нескольких заболеваний (рис. 6.2).

а) б) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 0 2 4 6 Число заболеваний Число препаратов Рис. 6.2. Зависимость частоты встречаемости побочных эффектов лекарственной терапии от числа заболеваний (а) и числа получаемых ЛС (б) Многие нежелательные реакции связаны с дозой или вре менем назначения лекарственного средства. Соответствую щая классификация нежелательных реакций приведена в табл. 6.1.

Частота встречаемости нежелательных реакций различна.

Для их выявления проводят клинические исследования. В за висимости от частоты встречаемости нежелательных реакций необходим различный объем клинических исследований (табл. 6.2). Как следует из данных таблицы, чем реже встреча ется нежелательная реакция, тем более репрезентативным — 210 — Частота встречаемости, % Частота встречаемости, % G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ должно быть исследование для ее выявления. По частоте встре чаемости FDA выделяет следующие нежелательные реакции:

• частые, более 1 случая на 100 назначений (более 1% случаев);

• нечастые, 1 случай на 100—1000 назначений (0,1—1% случаев);

• редкие, менее 1 случая на 1000 назначений (менее 0,1% слу чаев).

Таблица 6.1. Классификация нежелательных реакций в зависимости от дозы ЛВ и времени развития Тип реакции Характеристика Примеры Тактика ведения больных Дозозависимые • Частые • Токсичность дигоксина • Уменьшение дозы (dose related) • Связаны с фармакологи • Серотониновый или отмена ческим действием ЛВ синдром при назначении • Рассмотрение • Предсказуемые ингибиторов обратного эффектов • Низкая смертность захвата моноаминов сопутствующей • Антихолинергические терапии эффекты трициклических антидепрессантов Дозонезависимые • Нечастые • Аллергические • Отмена и отказ (non dose related) • Не связанные реакции на пенициллин от применения с фармакологическим • Псевдоаллергические в будущем действием ЛВ реакции • Непредсказуемые • Идиосинкразия • Высокая смертность Дозозависимые • Нечастые • Супрессия гипоталамо • Уменьшение дозы и времязависимые • Связанные с кумуляцией гипофизарной системы или отмена (dose related and и дозой глюкокортикоидами • Прекращение time related) терапии может быть постепенным Времязависимые • Нечастые • Канцерогенез • Часто необратимые (time related) • Обычно дозозависимые • Поздняя (тардивная) и трудноизлечимые • Возникают или дискинезия становятся явными через некоторое время после начала лекарственной терапии Реакция отмены • Нечастые • Синдром отмены • Повторное (withdrawal) • Возникают после опиатов назначение прекращения • Ишемия миокарда и постепенная лекарственной терапии после отмены отмена блокаторов Неудачная терапия • Частые • Неадекватное • Изменение дозы (failure therapy) • Дозозависимые дозирование оральных • Рассмотреть • Часто вызываются контрацептивов, эффекты лекарственным особенно при сопутствующей взаимодействием использовании терапии специфических индукторов ферментов — 211 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 6.2. Минимально необходимое число больных, включаемое в клиническое исследование, для выявления различной частоты встречаемости нежелательных реакций Частота Минимальное число больных для выявления 1—3 случаев встречаемости нежелательных реакций реакции 1 на 100 300 480 1 на 200 600 960 1 на 1000 3000 4800 1 на 2000 6000 9600 13 1 на 10 000 30 000 48 000 65 Четыре типа Выделяют 4 типа нежелательных реакций на лекарственные вещества: тип А — частые, предсказуемые реакции, связан нежелательных ные с фармакологической активностью ЛВ, могут наблюдать реакций на ЛВ ся у любого индивидуума;

тип В — нечастые, непредсказуе мые реакции, встречающиеся только у чувствительных лю дей;

тип С — реакции, связанные с длительной терапией (ле карственная зависимость);

тип D — канцерогенные и терато генные эффекты ЛВ (табл. 6.3).

Таблица 6.3. Классификация нежелательных реакций в зависимости от побочных эффектов Тип А • Токсичность, связанная с передозировкой ЛВ (например, гепатотоксичность высоких доз парацетамола) • Второстепенные побочные эффекты (например, седативный эффект антигистаминных ЛВ) • Вторичные побочные эффекты (например, дисбактериоз при использовании антибиотиков) • Токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями (например, ПД теофиллина при взаимодействии с эритромицином) Тип В • Лекарственная непереносимость • Идиосинкразия • Гиперчувствительность (иммунологическая) • псевдоаллергические реакции (неиммунологические) Тип С • Лекарственная зависимость • Синдром отмены (рикошета) • Толерантность Тип D • Канцерогенные эффекты • Мутагенные эффекты • Тератогенные эффекты Реакции типа А Около 80% всех побочных эффектов ЛВ относятся к типу А.

Для большинства используемых ЛВ эти эффекты хорошо из вестны и описаны в справочниках, т.к. являются результатом фармакологических свойств ЛВ. Наиболее часто встречаются — 212 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ нежелательные реакции, неизбежно возникающие при при менении препарата в терапевтической дозе и обусловленные его фармакологическими свойствами. Например, трицикли ческие антидепрессанты или хлорпромазин не только оказы вают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и нару шения аккомодации (двоение в глазах).

В некоторых случаях побочный эффект препарата может быть полезным. Изопреналин, который применяют в качестве брон хорасширяющего средства, оказывает стимулирующее дейст вие на сердце и вызывает развитие тахикардии и аритмий. Этот эффект препарата может быть использован для восстановления сердечного ритма при асистолии. При увеличении дозы ЛВ риск появления нежелательных реакций повышается.

При разработке новых ЛВ или производных уже известных препаратов предпринимаются попытки увеличить их специфич ность. Так, сальбутамол стимулирует преимущественно адре норецепторы легких и оказывает незначительное действие на 1 адренорецепторы сердца. Преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако первый в меньшей степени задерживает натрий в организме, т.е. нежела тельные реакции типа А у него выражены в меньшей степени.

Нежелательные реакции ЛВ зависят от характера основного заболевания. Так, стероидная АГ чаще возникает при систем ной красной волчанке, протекающей с поражением почек.

Проявления нежелательных реакций глюкокортикоидов при диффузных заболеваниях соединительной ткани могут быть сходны с таковыми основного заболевания (например, психо зы, остеопороз, миокардиодистрофия, АГ), что затрудняет дифференциальную диагностику.

Риск развития реакций типа А выше у лиц следующих групп6:

Группы пациентов • детей;

с высоким риском • пожилых пациентов;

развития • при беременности;

нежелательных • лиц с почечной и печеночной недостаточностью;

реакций типа А • пациентов, получающих 3—4 и более препаратов;

• лиц, злоупотребляющих алкоголем, курением или приемом наркотических средств;

• пациентов, у которых ранее наблюдались нежелательные реакции;

• лиц с сопутствующими заболеваниями. Так, вероятность раз вития нежелательных реакций при применении блокаторов выше у пациентов с астмой, аминогликозидов — при миасте нии, холинолитиков — у мужчин с аденомой простаты.

С реакциями типа А связаны основные экономические затра ты, ассоциированные с нежелательными последствиями ле карственной терапии7.

ЛВ, для которых Наиболее часто эти реакции вызывают лекарственные препа характерен высокий раты следующих групп8:

• антикоагулянты;

риск развития • НПВС;

нежелательных • цитостатические средства;

реакций типа А • антибиотики;

— 213 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА • противосудорожные препараты;

• препараты, влияющие на деятельность сердца.

Вероятнее всего, к реакциям типа А также следует отнести их влияние на результаты лабораторных клинических иссле дований. Искажение результатов лабораторных клинических анализов под влиянием фармакотерапии может привести к ошибочной постановке диагноза.

Токсичность, связанная с передозировкой ЛВ В больших дозах многие препараты вызывают токсические ре акции. Так, парентеральное введение больших доз пеницил лина (более 200 млн ЕД/сут), особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность со знания, эпилептиформные приступы. Это может быть связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией.

Токсичность ЛВ, Для оценки токсичности ЛВ определяют широту терапевти ческого действия, или терапевтическую широту, т.е. интер связанная вал между минимальной действующей концентрацией препа с передозировкой рата и минимальной концентрацией, в которой ЛВ оказывает токсическое действие. ЛВ, имеющие большую широту терапев тического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При малой те рапевтической широте трудно избежать токсических реакций, как, например, при применении стрептомицина, канамицина, неомицина и т.д. Аминогликозиды при более длительном лече нии у 26% больных вызывают нарушение функции почек, обычно быстро обратимое. Оно связано с выраженным накопле нием этих препаратов в проксимальных почечных канальцах.

Уже вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дис тальной части нефрона. Позже снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии. Тяжелый острый почечный некроз возникает редко, но небольшое вре менное повышение уровня креатинина крови вполне возможно.

Нефротоксичность аминогликозидов зависит от дозы препара тов и уменьшается при их однократном применении в сутки.

Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклос порином, цисплатином, фуросемидом и опасна тем, что нару шается выведение препарата, способствующее усилению ха рактерной для него ототоксичности.

Ототоксичность аминогликозидов проявляется снижением слуха, может быть связана с дисфункцией вестибулярного ап парата и слухового нерва и с прогрессирующим накоплением антибиотиков в лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препаратов в кровь слабо выражена. Ототоксичность развива ется при длительном высоком содержании препаратов в кро ви, но иногда даже однократное введение тобрамицина ведет к ухудшению слуха. Она является результатом прогрессиру ющей деструкции вестибулярных и кохлеарных чувствитель ных клеток. Повторные курсы лечения аминогликозидами ве дут к глухоте. При употреблении некоторых ЛВ вообще невоз можно избежать токсических осложнений. Так, цитостатики — 214 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ не только подавляют рост опухолевых клеток, но и поврежда ют все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг.

Второстепенные побочные эффекты Второстепенные побочные эффекты — это неизбежные по бочные эффекты лекарственного вещества, связанные с его фармакодинамикой.

Обычно второстепенные побочные эффекты связаны с отсутст вием избирательной селективности лекарственных веществ.

Например, изадрин возбуждает адренорецепторы не только бронхов, но и сердца, вызывая развитие аритмий. НПВС за счет ингибирования циклоксигеназы не только оказывают ан типирогенное и противовоспалительное действие, но и влияют на агрегацию тромбоцитов. Антиагрегантные свойства аспири на используются для профилактики тромбофильных состоя ний, например, у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе.

Вторичные побочные эффекты Вторичные побочные эффекты — возникающие из за дейст вия лекарственных веществ не только в области развития за болевания, но и во всем организме.

Так, при применении высокоактивных антибиотиков и дру гих противомикробных средств наблюдается изменение нор мальной бактериальной флоры организма, приводящее к су перинфекции, дисбактериозу и кандидомикозу. Чаще всего поражаются легкие и кишечник. Кандидоз обычно развивает ся при лечении тетрациклинами. В этом случае совместное на значение противогрибковых препаратов препятствует разви тию кандидоза. Препараты нормальной микрофлоры кишеч ника также препятствуют развитию дисбактериоза.

Длительная терапия антибиотиками хронических легочных заболеваний способствует возникновению стафилококковых инфекций. Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослабля ют иммунитет, в результате чего увеличивается риск развития инфекционных заболеваний. Длительное лечение иммуноде прессантами больных после трансплантации почек может ос ложниться цитомегаловирусной и грибковой инфекциями, приводящими к летальному исходу.

Токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями Лекарственные взаимодействия были подробно рассмотрены в гл. 5. Во многих случаях лекарственные взаимодействия с дру гими препаратами, растительными компонентами, составля ющими пищевого рациона приводят к токсическим осложне ниям. Они могут быть связаны с:

• изменением всасывания ЛВ;

• нарушением метаболизма или элиминации ЛВ;

• изменением фармакодинамики ЛВ.

— 215 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Так, при совместном применении эритромицина и теофилли на могут развиться токсические реакции на теофиллин из за нарушения его метаболизма в печени.

Итак 1. Нежелательные реакции на ЛВ типа А — частые, предска зуемые реакции, связанные с фармакологической активно стью ЛВ. Они могут наблюдаться у любого индивидуума при применении препарата в терапевтической дозе.

2. Обычно побочные эффекты данного типа связаны с отсутст вием избирательной селективности лекарственных веществ.

Реакции типа B Реакции типа В не являются дозозависимыми и, кроме непере носимости, не связаны с фармакологической активностью ЛВ.

В их основе лежат индивидуальные особенности организма — аллергия или генетически обусловленные нарушения в фер ментных системах. Особенностью реакций этого типа является то, что их трудно предвидеть. Обычно эти реакции не описаны до регистрации ЛВ и выявляются при обращении ЛВ на рынке.

Лекарственная непереносимость Непереносимость — нежелательные эффекты ЛВ, связанные с фармакологическими свойствами ЛВ и возникающие при использовании терапевтических и субтерапевтических доз.

Может наблюдаться индивидуальная лекарственная непере носимость любого препарата.

Идиосинкразия Идиосинкразия — нехарактерные реакции ЛВ, которые не могут быть объяснены фармакологической активностью ЛВ.

Под термином "идиосинкразия" понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный ле карственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующе му препарату с необычайно сильным и (или) продолжитель ным эффектом. В основе идиосинкразии лежат реакции, обус ловленные наследственными дефектами ферментных систем.

Они встречаются реже, чем аллергические реакции.

Примеры Известны многочисленные примеры идиосинкразии. При ле чении сульфаниламидами или примахином больных с дефици идиосинкразии на том глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы (Г 6 ФДГ) развивается ге ЛВ молитическая анемия. При усиленной барбитуратами индук ции синтетазы аминолевулиновой кислоты развивается при ступ печеночной порфирии. Злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории явлений.

Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами при водит к метгемоглобинии. К аналогичному эффекту приводит при — 216 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ менение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезалкилирования этого препарата.

Дефицит гипоксантин гуанин фосфорибоксилтрансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.

У детей раннего возраста при лечении хлорамфениколом на 2—9 й день может развиться осложнение в виде так называе мого синдрома Грэя: метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Это связано с недостатком в организме глюкуронилт рансферазы и в связи с этим с нарушением выделения препа рата, что и вызывает интоксикацию им. Поэтому применение хлорамфеникола у детей нежелательно.

Частным случаем идиосинкразии является фотосенсибили зация — повышенная чувствительность кожи к УФ лучам, возникающая в результате применения лекарственных препа ратов. Наиболее часто ее вызывают доксициклин, ломефлок сацин, спарфлоксацин, препараты зверобоя.

Реакции гиперчувствительности, или аллергические реакции Реакции гиперчувствительности, или аллергические реак ции — реакции, связанные с вовлечением иммунологических механизмов и протекающие с повреждением тканей организма.

Иногда аллергические реакции рассматриваются как идио синкразия, так как они относятся к непредсказуемым и не являются дозозависимыми. Вместе с тем аллергические реак ции отличаются от идиосинкразии наличием иммунологиче ских механизмов развития. Реакции гиперчувствительности в 2—5% случаев являются причиной госпитализации по по воду осложнений лекарственной терапии9.

Аллергены — Причиной аллергических реакций являются аллергены — ан причины развития тигены, вызывающие развитие аллергических реакций. В этом заключается принципиальное отличие аллергических реакций побочных реакций от аутоиммунных процессов. И в том и в другом случаях наблю типа В дается повреждение тканей организма за счет иммунной систе мы. Однако при аутоиммунных реакциях имеет место изначаль ная патология иммунной системы, а при аллергических реакци ях нет изначального дефекта иммунной системы, они не разви ваются без аллергенов. Обычно после элиминации (удаления) аллергена реакции гиперчувствительности прекращаются.

Существуют различные классификации аллергенов, учиты вающие способ их поступления в организм, происхождение и др. Рассмотрение этого вопроса выходит за рамки настоящей книги. Отметим, что аллергены могут быть полноценными и неполноценными. Полноценные аллергены изначально обла дают антигенными свойствами. Неполноценные аллергены (гаптены) сами не обладают антигенными свойствами, но приобретают их после связывания с белками организма.

Теоретически все лекарственные вещества, кроме простей ших (физиологический раствор, раствор глюкозы и т.д.), яв ляются потенциальными аллергенами. При этом большинство — 217 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА лекарственных веществ является гаптенами;

свойствами пол ноценных аллергенов обладают вакцины и сыворотки.

Несмотря на то что практически все лекарственные вещества могут вызывать развитие реакций гиперчувствительности, кли ническая практика показывает, что вероятность развития аллер гии неодинакова для разных препаратов. Наиболее часто реак ции гиперчувствительности вызывают: лактамные антибиоти ки, ацетилсалициловая кислота, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и др. (табл. 6.4). В ряде случаев реакции гиперчувст вительности могут вызывать не сами лекарственные вещества, а их метаболиты (табл. 6.5). Схема развития реакции гиперчувст вительности под влиянием метаболитов ЛВ приведена на рис. 6.3.

Таблица 6.4. Лекарственные средства, наиболее часто вызывающие развитие реакций гиперчувствительности у человека Анафилаксия Реакции со стороны Гепатотоксичность Кожные реакции кровеносной системы Ацетилсалициловая Амодиаквин Галотан Карбамазепин кислота Вальпроевая кислота Гидралазин Лидокаин Пенициллины Каптоприл Дигидралазин Пенициллины Стрептокиназа Миастенин Диклофенак Сульфаметоксазол Сульфаметоксазол Пенициллины Карбамазепин Сульфаниламиды Тиопентал Сульфаметоксазол Фенитоин Фенитоин Тубокурарин Сульфазалазин Фенобарбитал Цефалоспорины Хлорпромазид Таблица 6.5. Примеры лекарственных средств, метаболиты которых вызывают развитие реакций гиперчувствительности Реакция Препарат Метаболит Реакции со стороны Амидопирин Дикатион кровеносной системы Гепатотоксичность Галотан Ацил производное галотана Диклофенак Ацилированный глюкоронид диклофенака Кожные реакции Карбамазепин Эпоксид карбамазепина Фенитоин Эпоксид фенитоина Сульфаметоксазол сульфаметоксазола Активные метаболиты Цитотоксическое действие Связывание (встраивание) Химическая модификация на клетки с ДНК белков Некроз тканей Канцерогенность, Гиперчувствительность тератогенность Рис. 6.3. Схема развития реакций гиперчувствительности под влиянием метаболитов ЛС — 218 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ Следует отметить, что, помимо лекарственных средств, ре акции гиперчувствительности могут вызывать входящие в состав лекарственных форм красители, а также пищевые про дукты (см. ниже). Поэтому диагноз лекарственной аллергии ставится только в том случае, когда исключена вероятность развития реакции гиперчувствительности, обусловленная другими факторами.

Продукты питания и добавки, наиболее часто вызывающие развитие аллергических реакций Продукты питания Арахис Моллюски Бананы Орехи Виноград Помидоры Какао Рыба Клубника Соя Курица Шпинат Молоко Яйца Добавки Бензойная кислота Сульфиты и их производные и ее производные (E220 E227) (Е210 Е219) Е102, Е107, Е110, Е122 124, Е127, Е151, Е128, Е200, Глутаматы (Е550 Е553) Е203, Е311, Е320, Е321, Е620, Е625, Е626, Е629, Нитриты (Е249 Е252) Е630, Е Типы реакций Приведенные в табл. 6.4 реакции гиперчувствительности гиперчувствитель наиболее часто наблюдаются как осложнения лекарственной терапии. Приведем их краткую характеристику.

ности на ЛВ 1. Анафилаксия (анафилактический шок) — наиболее гроз ное осложнение лекарственной терапии, характеризующе еся высокой летальностью. Симптомы развиваются прак тически моментально после введения ЛВ. Механизм разви тия связан с высвобождением большого количества гиста мина, который вызывает снижение периферического со противления сосудов, приводящее к прогрессирующему снижению артериального давления. Также под влиянием гистамина наблюдаются развитие бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов и секреция густого бронхи ального секрета, что приводит к развитию астмоподобного приступа. Характерные признаки анафилаксии приведены в табл. 6.6.

Медикаментозное При развитии анафилактического шока должны быть немед купирование ленно начаты неотложные мероприятия, включающие в себя:

• внутрисердечную инъекцию адреналина для поддержания анафилактического сердечной деятельности и артериального давления;

шока — 219 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА • внутривенную инъекцию глюкокортикоидов, которые пре пятствуют высвобождению гистамина и повышают чувстви тельность тканей к действию адреналина;

• введение пенициллазы, если анафилаксия вызвана пени циллинами;

• введение гистаминоблокаторов;

• инъекцию короткоживущих сердечных гликозидов для под держания сердечной деятельности;

• при развитии отека легких — введение аминофиллина или теофиллина;

• при необходимости — искусственную вентиляцию легких.

2. Реакции со стороны кровеносной системы включают в себя:

• апластическую анемию, которая может развиваться на лак тамные антибиотики;

• гемолитическую анемию, наиболее часто наблюдающую ся при применении пенициллинов, диклофенака, номи фензина;

• тромбоцитопению — редко развивающуюся по аллергиче скому механизму при применении лекарственных веществ;

• агранулоцитоз — наиболее часто развивается на амидопи рин (в настоящее время запрещен к производству в боль шинстве стран мира, включая Российскую Федерацию), клозапин;

• нейтропению — частный случай агранулоцитоза, наблюда ющийся, например, при применении амидопирина.

Таблица 6.6. Характерные признаки анафилаксии Орган или система Признаки Кожа Зуд Гиперемия Крапивница Ангионевротический отек Глаза Зуд Избыточное слезоотделение Дыхательная система Ринит Кашель Дисфония Отек гортани Бронхоспазм Густой слизистый секрет Сердечно сосудистая система Вначале — тахикардия, потом — брадикардия Прогрессирующее снижение артериального давления Аритмия Коллапс или шок Остановка сердца Желудочно кишечный тракт Тошнота Диарея Рвота Вздутие живота Спазм — 220 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ 3. Гепатотоксичность при развитии реакций гиперчувстви тельности наблюдается из за опосредованного повреждения ткани печени, индуцированного иммуноглобулинами или Т клетками. Это отличает аллергическую гепатотоксичность от токсической гепатотоксичности (см. с. 239), развиваю щейся при непосредственном токсическом воздействии ле карственных веществ или их метаболитов на печень.

4. Кожные реакции включают в себя контактный дерматит, эритему, токсический некроз эпителия и другие реакции.

В ряде случаев наблюдается отсроченное развитие этих ре акций. Так, описано развитие контактного дерматита через 4 недели после начала применения мази, содержащей суль фаниламидный препарат13.

Механизмы Реакции гиперчувствительности делятся в зависимости от ме ханизмов развития на потенцируемые лекарственно специфиче развития реакций скими антителами (АТ) или Т лимфоцитами. Выделяют 4 типа гиперчувствитель аллергических реакций (табл. 6.7), различающихся механизма ности ми развития. Большинство лекарственных препаратов обладают слабыми антигенными свойствами, однако аллергические реак ции возникают в ответ на введение очень многих препаратов.

Таблица 6.7. Основные типы реакций гиперчувствительности Признаки I тип II тип III тип IV тип Название Анафилактический, Цитотокси Иммунокомп Гиперчувствитель гиперчувстви ческий лексный ность замедлен тельность немед ного типа ленного типа Антигены Растворимый, Связан с поверх Водораство Растворимый или часто — гаптен ностью клетки римые белки связанный с поверхностью клетки Примеры Антибиотики, Барбитураты Вакцины Некоторые мази, лекарственных особенно пеницил Пенициллины Сыворотки содержащие аллергенов лины, цефалоспо Диклофенак Гидралазин никель, хром рины и тетраци Номифензин Пенициллин Неомицин клины Аминопирин Гидантоин Метилпенициллин Сульфаниламиды Клозапин Сульфани Метаболиты Местные анестетики Гидралазин ламиды некоторых Стрептокиназа Производные сульфаниламидов НПВС фенотиазина Сульфаниламиды Основные антиген IgE, IgG4 IgG1 3,IgM IgG1 3,IgM Цитотоксические распознающие Т лимфоциты структуры Основной Выброс медиаторов Комплемент Реакция на Клеточно эффекторный тучными клетками зависимый отложение опосредованная механизм цитолиз иммунных активация комплексов Основные медиаторы Первичные Активные Лизосомальные Преимущественно (предсуществу компоненты ферменты действующие на ющие): комплемента Калликреин иммуннокомпе • Гистамин Активные кининовая тентные клетки:

• Серотонин формы система • Факторы • Гепарин кислорода торможения • Триптаза Лизосомальные миграции ферменты — 221 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 6.7. Окончание Признаки I тип II тип III тип IV тип Основные Вторичные (вновь • Факторы медиаторы образующиеся): пролиферации, • Простагландины хемотаксиса • Лейкотриены • ИЛ 1, • Фактор активации Преимущественно тромбоцитов действующие на фагоцитоз:

• Фактор активации фагоцитоза Преимущественно действующие на эффекторные клетки:

• интерфероны • ФНО Сенсибилизи Тучные клетки К клетки К клетки Цитототоксические рованные клетки Базофилы Гранулоциты Гранулоциты лифмоциты Макрофаги Макрофаги Тромбоциты Тромбоциты Срок развития Ранняя фаза — Любой 3—8 ч 24—48 ч реакции 10—30 мин, поздняя фаза — 2ч — 2 сут Примеры Анафилактический Гемолитическая Сывороточная Контактный шок анемия болезнь дерматит Бронхиальная Агранулоцитоз Артрит астма Гепатотоксич Гломеруло Атопический ность нефрит дерматит Миокардит Отек Квинке Волчаночно подобный синдром Эффективность Эффективна Чаще всего Обычно Обычно специфической эффективна эффективна неэффективна иммунотерапии (гипосенсибили зация) Факторы, определяющие предрасположенность к развитию реакций гиперчувствительности Наследственность. Считается, что наследуется предрасполо женность к развитию аллергических реакций, а не сама ал лергия.

Пол. У женщин аллергические реакции развиваются чаще, чем у мужчин.

Гормональный фон. У женщин в репродуктивном возрасте ал лергические реакции развиваются чаще, чем в другие возраст ные периоды. Во время беременности вероятность развития ал лергии ниже, чем при отсутствии беременности. У лиц с гипер функцией щитовидной железы реакции гиперчувствительности развиваются чаще, чем у лиц с нормально функционирующей железой или с ее гипофункцией. Глюкокортикоиды и катехола мины в высоких концентрациях способствуют развитию аллер — 222 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ гических реакций I III типа, их недостаток — реакций гипер чувствительности IV типа.

Состояние Т хелперов. Т хелперы являются основными клетками, обуславливающими направление развития иммун ных реакций. Выделяют два типа Т хелперов:

1. Т хелперы первого типа, продуцирующие интерферон (ИНФ ), фактор некроза опухоли (ФНО ), ИЛ 2 и опосредую щие клеточный иммунный ответ (активацию цитотоксичес ких лимфоцитов).

2. Т хелперы второго типа, продуцирующие интерлейкин 4, 10, 12 (ИЛ 4, 10, 12) и вызывающие активацию гумораль ного иммунитета (продукцию антител).

Т хелперы двух типов образуются из общего предшественника, и в норме их количество сбалансировано. Преобладание хелпе ров первого типа сопровождается гиперактивацией клеточных иммунных механизмов, т.е. предрасположенностью к развитию реакций гиперчувствительности IV типа. Это наблюдается при:

• гиперцинкемии;

• гипофункции надпочечников.

Преобладание Т хелперов второго типа сопровождается предрасположенностью к развитию реакции гиперчувстви тельности I—III типов. Это наблюдается при:

• гипоцинкемии;

• гиперфункции надпочечников, в т.ч. при стрессе.

Псевдоаллергические реакции Клинически псевдоаллергические реакции протекают так же, как аллергические, но отличаются механизмом развития.

У псевдоаллергических реакций отсутствует иммунологическая стадия, они начинаются с патохимической стадии. Могут быть следующие причины псевдоаллергических реакций:

1. Избыточное поступление гистамина и его аналогов. Доста точно часто подобные реакции вызывают продукты пита ния (см. табл. 5.12).

2. Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов (гистаминолиберация). Может вызываться некоторыми продуктами питания (см. табл. 5.12), а также лекарствен ными веществами: аспирином, рентгеноконтрастными средствами, ванкомицином, местными анестетиками, по лисахаридами, витаминами группы В, йод и бромсодержа щими препаратами.

3. Нарушение инактивации гистамина наблюдается при ги поальбуминемии, эозинопении, заболеваниях печени. Так же некоторые лекарственные вещества (НПВС, лейкотрие ны) способны ингибировать метаболизм гистамина.

4. Непосредственное действие лекарственных веществ на клетки мишени. Так, противомалярийные препараты и сульфаниламиды могут вызывать развитие гемолиза;

нит рофурантоин — пневмонит, новокаинамид — волчаночно подобный синдром.

— 223 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА ПРИМЕРЫ. Пенициллин и другие лактамные антибиотики вызывают ал лергические реакции у 1—10% пациентов, получающих эти препараты.

Чаще реакции гиперчувствительности развиваются при инъекционном введении препаратов, а не при пероральном.

Наиболее частые аллергические осложнения: анафилактический шок, крапивница. В клинике обычно преобладают симптомы нарушения дея тельности дыхательной системы: отек гортани, дисфония, одышка. Без лечения быстро развивается отек легких.

Часто мясо птиц и животных содержит пенициллины, используемые при выращивании домашнего скота. Поэтому сенсибилизация к лактам ному кольцу может развиваться без указаний на применение пеницил линов или цефалоспоринов в анамнезе.

До начала лечения диагноз гиперчувствительности может быть поставлен по прик тесту с бензилпенициллином. Тест проводят с большой осторожнос тью, т.к. описаны случаи развития анафилактического шока и крапивницы в ответ на кожный тест. Положительный результат теста является абсолютным противопоказанием к назначению любых лактамных антибиотиков.

Рентгеноконтрастные средства вызывают реакции гиперчувствитель ности у 4—8% пациентов. Чаще всего это — анафилактоидные реакции.

В ряде случаев рентгеноконтрастные средства могут вызывать разви тие псевдоаллергических реакций за счет гистаминолиберации из туч ных клеток, которая может быть обусловлена либо непосредственным действием препаратов на клетки, либо активацией системы компле мента (активные фрагменты комплемента могут высвобождать гиста мин из тучных клеток и базофилов).

В клинике чаще всего преобладают симптомы ваготонии: брадикардия, гипотония, тошнота, рвота. При отсутствии лечения могут быстро раз виться симптомы шока.

Реакции гиперчувствительности на инсулин развиваются при использова нии бычьего или свиного белка. Использование человеческого (рекомби нантного) инсулина полностью исключает развитие реакции гиперчувст вительности. Поэтому в настоящее время (в связи с развитием генной ин женерии) аллергические реакции на инсулин практически не встречаются.

Обычно на инсулин развиваются местные реакции гиперчувствительно сти — зуд, отек, эритема, которые возникают в течение первых месяцев терапии. Длительно протекающие местные аллергические реакции на инсулин могут приводить к липоатрофии.

Гораздо реже на инсулин развиваются системные аллергические реак ции, которые протекают подобно анафилаксии.

Вакцины и сыворотки вызывают реакции гиперчувствительности за счет собственных компонентов (например, столбнячный анатоксин) или за счет остатков инкубационной среды (например, ткани куриного эмбриона).

Чаще всего на вакцины и сыворотки развиваются местные аллергичес кие реакции: отек в месте введения, болезненность, эритема. Нередко местные проявления сопровождаются лихорадкой.

В исключительных случаях вакцины и сыворотки приводят к развитию сывороточной болезни. Обычно их нельзя предварительно диагности ровать по кожным тестам. Однако рекомендуется проводить прик тес ты перед назначением гетерологичных сывороток (против ботулизма, ядов змей, пауков и т.д.), вакцин против эндемического паротита, кори, желтой лихорадки, тифа и др.

Реакции гиперчувствительности на аспирин обычно развиваются в форме крапивницы, астмы. Часто препарат вызывает развитие псевдо аллергических реакций, поэтому предварительно их нельзя диагности ровать по кожным и другим провокационным тестам.

Сульфиты натрия и калия, входящие в качестве наполнителей в состав ря да лекарственных форм, могут вызывать развитие бронхоспазма. Обычно симптомы развиваются через 1—2 мин после употребления сульфитов.

Реакции гиперчувствительности на латекс или присыпки, используемые в резиновых изделиях, чаще всего возникают у медицинских работни ков. Чаще всего аллергические реакции на латекс проявляются рини том, конъюнктивитом и бронхоспазмом. В тяжелых случаях возможно развитие крапивницы и анафилаксии.

— 224 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ Итак 1. К нежелательным реакциям на ЛВ типа В относятся сравни тельно редкие непереносимость и идиосинкразия. Кроме то го, это и значительно чаще встречающиеся реакции гиперчув ствительности, которые в зависимости от механизма разви тия делят на 4 типа. Реакция гиперчувствительности имеет аллергическую природу, т.е. ее причиной является аллерген.

2. Реакции типа В не являются дозозависимыми и, кроме не переносимости, не связаны с фармакологической активнос тью ЛВ. В их основе лежат индивидуальные особенности ор ганизма — аллергия или генетически обусловленные нару шения в ферментных системах. Особенностью реакций это го типа является то, что их трудно предвидеть. Обычно эти реакции не описаны до регистрации ЛВ и выявляются при поступлении ЛВ на рынок.

Реакции типа C Лекарственная зависимость (пристрастие) — состояние, со провождающееся потребностью в повторном приеме лекар ственного вещества для купирования симптомов отмены препарата (абстинентный синдром).

Чаще всего лекарственную зависимость вызывают препара ты следующих групп:

1. Наркотические анальгетики — морфин, тримеперидин, ге роин и др.

2. Снотворные и успокаивающие средства — этаминал, барби тураты, мепробамат, бензодиазепины.

3. Стимуляторы ЦНС и галлюциногены — фенамин, перви тин, мескалин и др.

4. Препараты растительного происхождения — опий, кокаин и др.

В спорте используются допинговые препараты (табл. 6.8), которые при длительном применении вызывают развитие ле карственной зависимости. При их отмене развивается синд ром рикошета (см. ниже).

Психическая Различают психическую и физическую формы лекарствен ной зависимости.

и физическая формы зависмости от ЛВ Психическая зависимость — психологическая невозмож ность обходиться без лекарственного средства. Обычно сопро вождается подавленным настроением, чувством неувереннос ти в себе, дискомфортом, беспокойством, страхом. При этом повторное введение лекарственного вещества приводит к эй фории. Чаще всего лекарственная зависимость начинает раз виваться с психической зависимости.

Физическая зависимость — физическая невозможность об ходиться без лекарственного вещества. Обычно сопровождает ся абстинентным синдромом: тремором, бессонницей, зево той, обильным слюно и слезоотделением, болями в суставах, сердцебиением, аритмией, изменением артериального давле ния и другими соматическими и вегетативными симптомами.

Кроме того, нарушается психическая деятельность: могут раз виваться агрессия или апатия, страх, тоска, беспокойство, де прессия, пространственная прострация.

— 225 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Выделяют следующие виды лекарственной зависимости:

• токсикомания — повышенное влечение к психоактивным веществам (психомиметикам);

• наркомания — токсикомания к веществам, отнесенным к группе наркотических (наркотические анальгетики, барби тураты, производные эфедрина).

Таблица 6.8. Основные группы допинговых веществ, запрещенных к применению у спортсменов Международным олимпийским комитетом Группы препаратов Основное действие на организм человека Стимуляторы ЦНС Активизируют деятельность ЦНС, уменьшают проявления физической и психической усталости, притупляют чувство боли, увеличивают агрессивность Наркотические Вызывают эйфорию и чувство непобедимости, повышают болевой анальгетики порог Анаболические Увеличивают мышечную массу, способствуют повышению устойчивости стероиды организма к гипоксии, улучшают кровообращение, сокращают время восстановления после травм и тяжелых тренировок блокаторы Ослабляют реакцию сердца на физическую нагрузку, понижают артериальное давление, снижают уровень стресс реакции Эритропоэтин, Повышают содержание эритроцитов, увеличивают кислородную дарбопоэтин емкость крови, повышают выносливость Диуретики Снижают содержание жидкости в организме, способны маскировать применение других запрещенных средств Синдром Лекарственная зависимость является частным случаем син дрома отмены (синдром рикошета), который характеризуется отмены сложным комплексом явлений, возникающих после резкого (абстинентный прекращения приема лекарственных средств. Обычно синдро синдром) ма отмены можно избежать, постепенно снижая дозировки препаратов. Чаще всего синдром отмены развивается на пре параты следующих групп:

1. Гормональные препараты — глюкокортикоиды и др.

2. Гипотензивные средства — клонидин.

3. Антиангинальные средства — адреноблокаторы.

4. Барбитураты.

5. Бензодиазепины.

6. Непрямые антикоагулянты — варфарин и др.

7. Н2 гистаминоблокаторы — циметидин и др.

Толерантность В ряде случаев лекарственная зависимость приводит к разви тию толерантности — ослаблению эффекта препарата при его повторном введении. Быстро развивающуюся толерантность называют тахифилаксией.

Относительная При применении некоторых ЛВ (гипотензивных, анальгети и абсолютная формы ков, слабительных средств и т.д.) их эффективность может толерантности к ЛВ снижаться — развивается толерантность (привыкание). Толе рантность к ЛВ бывает относительной или абсолютной. От носительная толерантность обычно развивается при изме нении фармакокинетики ЛВ (уменьшение всасывания, увели — 226 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ чение скорости биотрансформации и выведения), вследствие чего снижается концентрация препарата в плазме крови. Аб солютная толерантность к ЛВ не связана с уменьшением кон центрации лекарственного вещества в плазме крови, а являет ся результатом изменения его действия на уровне клетки, на пример, в связи со снижением чувствительности рецепторов.

Так, длительная терапия адреностимуляторами больных бронхиальной астмой может сопровождаться снижением их бронходилатирующего действия вследствие уменьшения ко личества и снижения чувствительности 2 адренорецепторов бронхов. Длительная терапия нитратами в высоких дозах так же приводит к ослаблению их антиангинального действия в результате уменьшения количества тиоловых групп и актив ности цГМФ в клетках сосудистой стенки. В случае примене ния противомикробных средств ослабление их действия про исходит в связи с развитием устойчивости микроорганизмов.

При относительной толерантности дозу препарата необходи мо увеличить;

при абсолютной толерантности повышение до зы не приводит к усилению эффекта, поэтому требуется заме на препарата другим, имеющим иной механизм действия.

Итак 1. К нежелательным реакциям на ЛВ типа С относятся слу чаи психической и/или физической зависимости. Одним из характерных признаков физической зависимости явля ется развитие абстинентного синдрома после отмены ЛВ.

2. В ряде случаев лекарственная зависимость сопровождается толерантностью, т.е. ослаблением либо отсутствием эффек та препарата при его повторном введении. Крайний случай толерантности — тахифилаксия.

Реакции типа D Выделяют следующие типы реакций типа D:

• мутагенность, приводящая к изменению генома пациента;

• канцерогенность, способствующая развитию онкологиче ских заболеваний (табл. 6.9);

• тератогенность, приводящая к развитию аномалий и уродств плода.

Таблица 6.9. Примеры ЛВ, вызывающих развитие опухолей Опухоль ЛВ Гепатоцеллюлярная аденома Анаболические стероиды, контрацептивы Фокальная узловая гиперплазия Контрацептивы Гепатоцеллюлярная карцинома Контрацептивы, анаболические стероиды, метотрексат, андрогены Новообразования эндометрия Эстрогены конъюгированные Опухоли щитовидной железы Изотопы йода — 227 — G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Тестирование побочных эффектов лекарственных веществ Выбор методов исследования побочных действий (ПД) ЛВ за висит от фазы развития данной реакции.

Методические Для тестирования ПД ЛВ используются данные анамнеза и подходы для медицинских документов, физикальное и лабораторно инст рументальное обследование. При опросе больного важно уста выявления побочных новить, имеются ли указания на перенесенные ранее ПД ЛВ, действий ЛВ их характеристика;

в какой фазе лечения возникла текущая реакция, какие сопутствующие ЛВ и дозы применялись в пе риод возникновения реакции, как их переносил больной ра нее, прекратилась ли реакция после отмены ЛВ.

Нетрудно установить связь между реакцией и ЛВ, если боль ной получает монотерапию. Однако при наличии сопутству ющего лечения могут возникнуть трудности в дифференциро вании ЛВ, вызвавшего реакцию ПД. Время начала реакции также может иметь значение. Так, если пациент получал ЛВ в течение многих лет, менее вероятно ожидать развитие ПД. Ре акции гиперчувствительности обычно не развиваются после первого приема ЛВ, так как образование лекарственно зави симых IgE АТ не происходит немедленно, если только паци ент не применял ранее данное ЛВ или близкое по химическо му строению. Впервые возникшая реакция может быть псев доаллергической, не связанной с иммунными механизмами (например, ванкомицин, радиоконтрастные вещества, блока торы нервно мышечной передачи).

Диагностика реакций типа А обычно не вызывает труднос тей, они предсказуемы, так как являются результатом фарма кологического действия ЛВ.

Специфические Дополнительные тесты необходимы в случае развития реак ций типа В (особенно реакций гиперчувствительности), когда тесты диагностики решается вопрос относительно возможности дальнейшего ис побочных реакций ЛВ пользования тестируемого ЛВ.

типа В Лабораторно инструментальные исследования помогают в диагностике тех ПД, которые связаны со специфическим по ражением органов (исследование печеночных тестов, остаточ ного азота, количества клеток крови, анализа мочи, рентгено графия легких и т.д.).

Существует очень небольшое количество специфических тес тов, подтверждающих наличие ПД ЛВ. К ним можно отнести иммунологические и биохимические маркеры, подтверждаю щие участие иммунопатологических механизмов в развитии реакций.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.