WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 6 |

«TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page 1 СПЕЦИАЛЬНЫЙ ВЫПУСК СЕРИИ «РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ» Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич Клиническая фармакокинетика Практика дозирования лекарств Москва Издательство ...»

-- [ Страница 3 ] --

22. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997.

23. Арчаков А.И. Успехи биол. химии. 1971;

12: 136—63.

24. Lewis D.F.V., Watson E., Laks B.G. Mutation. Res. 1998;

410: 245—70.

25. Welling P.G., Balant L.P. (eds.) Handbook of Experimental Pharmacology.

V110. Pharmacokinetics of Drugs. Berlin, 1994: 289—332.

26. Park B.K., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. Pharmacol. Ther. 1995;

68(3):

385—424.

27. Periti P., Mazzei T., Mini E., Novelli A. Clin Pharmacokinet. 1992;

23(2): 106 31.

28. Klihger W. Acta Biol. Med. Germ. 1973;

31: 467—9.

29. Mitoma C., Le Vallery S. E. Arch Int Pharmacodyn 1970;

187: 155—62.

30. McMahow R.E. J. Pharm. Sci. 1966;

55: 457—66.

31. Lieber C.S., Decarli L.M. J. Biol. Chem. 1970;

245: 2505—12.

32. Pikkarainen P., Raiha C. R. Nature 1969;

222: 563—4.

33. Hartfard J. T., Samorajski T. (ed) Alcoholism. Social and biomedical issues.

N. York, 1984: 153—60.

34. Burchell B., Coughtrie W.H. Pharma. Ther. 1989;

43: 261—89.

35. Wishart G.S., Campbell M.T. Biochem. S. 1979;

178: 443—7.

36. Wishart G.S. Biochem. J. 1978;

174: 485—9.

37. Dutten G.J. Biochem. J. 1959;

71: 141—8.

38. Gregory J.D. Prac. Intern. Pharmacol. Stockholm 1962;

6: 53—8.

39. Dutton G.S. Ann Rev. Pharmaco.l Joxicol 1978;

18: 17—35.

40. Jenner P., Testa B. (eds) Concepts in Drug. Merabolism. New York, Basel 1980: 251—4.

41. Juchau M.K. Pharm. Ther. 1980;

8: 501—24.

42. Pelkonen O. Drug. Informat. S. 1994;

28: 225—34.

43. Kato R. J. Biochem. 1966;

59: 574—83.

44. Tofilon P.J., Piper W.H. Biochem. Pharmacol. 1981;

30: 1823—6.

45. Riffer C.L., Maleika Giganti D. Biochem. Pharmacol. 1982;

31: 239—47.

46. Short C.R., Kinaden D.A., Stith R. Drug. Metabol. Rev. 1976;

5(1): 1—42.

47. Kitada M., Kamataki T., Itahashi K. et al. Biochem. Biojhys. Res. Commun.

1985;

131: 1154—9.

48. Short C.R., Maines M.D., Westfall B. A. Biol Neonate 1972;

21(1): 54—68.

49. Fouts J.R., Hart L.G. Ann N.Y. Acad Sci 1965;

123: 245—51.

50. Morselli P.L,. Garattini S., Sereni F. (eds). Basic and Therapeutic Aspects of Pharmacology. New York. 1975;

229—43.

51. Forget P., De Curtis M., Senterre J. Biol Neonate 1986;

50 (1): 11—5.

52. Smith M., Horkinson D. A, Harris H. Ann Hum Genet 1971;

34: 251—71.

53. Bilanchone V., Duester G., Edwards Y., Smith M. Nucl Acid Res 1986: 14:

3911—26.

54. Caorda NhH, Benedetti M.S., Mousset A., Pasquier Bechet P. J. Phar Pharmacol 1985;

37: 357—61.

55. Mastrolia L., Bichi R., Arizzi M., Manelli H.. Bas Appl Histochem 1986;

30:

97—108.

56. Pulkinen M.. Acta Physiol Scand 1966;

66: 115—9.

57. Bock K.W., Clausbruch U.C., Kaufmann R et al. Biochem Pharmacol 1980;

29:

495—500.

58. Wishart G.S., Dutton G.S.. Biochem J. 1977;

168: 507—11.

59. Foulder C.G., Hirrell P.A., Hume R., Strange R.C. Biochem J. 1987;

241: 221—8.

60. Pelkonen O. Pharm Ther 1980;

10: 261—81.

61. Sonowane B.R. Pediatr Pharmacol 1982;

2: 223—9.

62. Sonowane B.R., Lucier G.W. Biochem Biojhys Acta 1975;

411(1): 97—105.

63. Брин В.Б., Вартанян И.А., Данияров С.Б. и др. Основы физиологии челове ка. СПб, 1994;

1: 493—527.

64. Russel F.G., Masereeuw R., van Aubel R.A. Annu Rev. Physiol. 2002;

64: 563—94.

65. Bonate P.L., Reith K., Weir S. Clin Pharmacokinet 1998;

34 (5): 375—404.

66. Fanos V., Cataldi L. J. Chemother 2001;

13 (5): 461—72.

67. Breyer M.D., Breyer R.M. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000;

9 (1): 23—9.

68. Ito S. Nephrol 1999;

13 (9): 980—8.

69. Somogi A. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996;

23 (10 11): 986—9.

70. Beckett AH, Rowland M. Nature 1965;

206: 1260—1.

71. Smith PK, Gleason HL, Stall GG, Ogorzalek S. J Pharmacol Exp Ther 1946;

87: 237—55.

72. Lash LH. Environ Health Perspect 1994;

102 (Suppl 11): 75—9.

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ В гл. 2, 3 мы рассматривали общие закономерности процес сов, происходящих в организме после введения лекарствен ных веществ. Выяснилось, что эти процессы имеют особенно сти, связанные с генетической индивидуальностью пациен тов, их возрастом, биологическими ритмами, а также с сопут ствующими заболеваниями. Рассмотрению этих особеннос тей посвящена настоящая глава.

4.1. Генетические особенности фармакокинетики Фармакокинетический профиль и переносимость ЛВ у раз ных людей отличается, причем, как правило, определяющим фактором индивидуальной чувствительности к фармакологи ческим воздействиям является наследственность.

Цели и задачи Фармакогенетика* изучает индивидуальные особенности метаболизма и распределения лекарственных веществ в орга фармакогенетики низме, определяемые на генетическом уровне и являющиеся биологическим базисом индивидуальной чувствительности к ЛВ. Основная задача фармакогенетики — изучение индивиду альной вариабельности ответа на введение лекарственных ве ществ и предсказание индивидуального ответа.

Как правило, особенности распределения и выведения пре паратов связаны с мутациями генов, кодирующих ферменты, которые метаболизируют эти вещества. При этом или снижа ется содержание фермента и/или его активность. При повы шении активности ферментов или увеличении их содержа ния возрастает скорость метаболизма и экскреции ЛВ. Соот ветственно, уменьшение экспрессии ферментов или сниже ние их активности приводят к замедлению выведения ЛВ из организма и увеличению его концентрации в плазме крови.

Гены, ответственные за проявления тех или особенностей, могут быть рецессивными и доминантными:

• если ген является доминантным, то фенотипические осо бенности проявляются как у гомозигот, так и у гетерозигот;

• если ген является рецессивным, то эти особенности прояв ляются только у гомозигот.

* Термин впервые предложен в 1959 г. Фогелем.

— 124 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ При этом большинство генов отличаются полиморфизмом;

некоторые особенности фармакокинетики и фармакодинами ки лекарственных веществ определяются не одним, а не сколькими генами. В табл. 4.1 приведены примеры индиви дуальных особенностей метаболизма и распределения ЛВ в организме человека, которые определяются на генетическом уровне.

Таблица 4.1. Некоторые клинико биохимические и генетические особенности, определяющие фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ Биохимическая Клинические Ключевой Частота Лекарственные особенность проявления фермент, рецептор встречаемости вещества и др. клеточные структуры Медленное При замедлении CYP2D6 5—10% европеоиды Кодеин, гидроксили метаболизма 3,8% негроиды метопролол, рование возможно 1% арабы декстрометорфан, дебризоквинов развитие 0,9% монголоиды дебризоквин токсических эффектов Медленное При замедлении СYP2С 16% монголоиды Диазепам гидроксилирование метаболизма 3—5% европеоиды S мефенитоина возможно возрастание седативного эффекта Быстрое или При медленном N ацетилтрансфераза 59% жители южных Клоназепам, медленное ацетилировании районов Индии гидралазин, ацетилирование возможно 58,6% европеоиды сульфаметазин, изониазида развитие 54,6% негроиды сульфасалазин токсических 22% китайцы эффектов 12% японцы 10,5% эскимосы Медленный Нарушения Холинэстераза 1 на 2500 чел. в мире, Сукницилхолин гидролиз дыхания плазмы крови 10% евреи сукцинилхолина (псевдохолинэстераза) 7% словаки 2,5% жителей южных районов Индии Нет данных Резистентность к Нарушение рецептора Нет данных Варфарин антикоагулянтам или фермента печени, сопровождающееся уменьшением чувствительности к витамину К Нет данных Гемолиз в ответ Глюкозо 6 фосфат Примерно 100 млн Ацетанилид, на введение дегидрогеназа чел. в мире, чаще нитрофунганы, ряда ЛВ встречается в районе хлорамфениколы эпидемического и др.

распространения малярийного плазмодия — 125 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 4.1. Окончание Биохимическая Клинические Ключевой Частота Лекарственные особенность проявления фермент, рецептор встречаемости вещества и др. клеточные структуры Нет данных Неконтролиру Са++ связывающий Примерно 1 на Большинство емое повышение белок 15 000 чел., которым анестетиков, температуры проводится особенно тела (злокаче анестезия мышечные ственная гипер миорелаксанты термия), мышеч ная дрожь Снижение Изъязвление Каталаза Описано более Перекись скорости десен, 100 больных водорода, метаболизма альвеолярная в мире спирты перекисей и гангрена, гидроперекисей атрофия десен, выпадение зубов Замедление Чрезмерное К+ каналы сердца Нет данных Цизаприд, скорости удлинение дезипрамин, активации интервала QT эритромицин, К+ каналов галоперидол, пентамидин, пимозид, рисперидон, тамоксифен, спарфлоксацин, терфенадин Резистентность Снижение Рецепторы Нет данных Витамин D тканей минерализации к витамину D к витамину D костей Медленное При нарушении Тиопурин 1 из 300 чел. в мире Азатиоприн S метилирование метаболизма S метилтрансфераза имеет чрезвычайно 6 меркаптопуринов возможно низкую активность развитие тяжелых фермента или токсических активность фермента осложнений, отсутствует в том числе 50% корейцы, японцы сердечной 17% негроиды недостаточности 14% европеоиды Медленный или При снижении Дигидропиримидин 3% чел. в мире имеют 5 фторурацил быстрый скорости дегидрогеназа сниженную активность метаболизм метаболизма — фермента пиримидинов развитие <1 из 1000 чел. в мире токсических имеют повышенную осложнений, при активность фермента повышении — резистентность к терапии — 126 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Генетические особенности наиболее часто связаны с нару шением процессов окисления, S метилирования и ацетилиро вания, что приводит к:

• замедлению выведения ЛВ из организма и повышению ве роятности возникновения токсических осложнений при применении соответствующих веществ;

• увеличению скорости метаболизма и в свою очередь к неэф фективности применения обычных терапевтических схем.

Генетические Окислению подвергается большинство липофильных со единений, при этом основным ферментом, метаболизиру особенности ющим лекарственные вещества и другие ксенобиотики, метаболизма ЛВ является цитохром Р450 (см. гл. 3). Для генов кодиру цитохромом Р ющих цитохром Р450, характерен большой полиморфизм (табл. 4.2)2.

Таблица 4.2. Частота встречаемости различных изоформ цитохрома Р Фермент Основные Мутации Изменение Частота встречаемости аллели, % аллели функции Евро Монго Негро Эфиопы пеоиды лоиды иды CYP2A6 CYP2A6*2 Leu160 на His Неактивный 1—3 0 НО НО фермент CYP2A6del Делеция гена Фермент не вы 1 15 НО НО рабатывается CYP2C9 CYP2C9*2 Arg144 на Cys Снижение 8—13 0 НО НО сродства к Р450 окси доредуктазе CYP2C9*3 Il359 на Leu Нарушение 6—9 2—3 НО НО субстратной специфич ности CYPC19 CYPC19*2 Хромосомная Неактивный 13 23—32 13 14— абберация фермент CYPC19*3 Дополнительный Неактивный 0 6—10 НО 0— стоп кодон фермент CYP2D6 CYP2D6*2xN Дупликация или Снижение 1—5 0—2 2 10— мультидупли активности кация гена фермента CYP2D6*4 Нарушение Неактивный 12—21 1 2 1— сплайсинга фермент CYP2D6*5 Делеция гена Фермент 2—7 6 4 1— не выраба тывается CYP2D6*10 Pro34 на Ser, Нестабильный 1—2 51 6 3— Ser486 на Thr фермент CYP2D6*17 Thr107 на Ile, Снижение 0 НО 34 3— Arg296 на Cys, сродства Ser486 на Thr к субстратам НО — не определяется.

— 127 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Частота встречаемости низкой скорости метаболизма ЛВ CYP2D6 в разных популяциях приведена на рис. 4.1. Множе ство лекарственных веществ метаболизируется с участием этого фермента, кроме того, ряд препаратов может повлиять на этот метаболизм (см. рис. 3.8 и комментарии к нему). При низкой скорости метаболизма лекарственного вещества основ ным ферментом может наблюдаться его перекрестная (альтер нативная) утилизация другим ферментом (рис. 3.8), что в ря де случаев приводит к появлению токсических или канцеро генных соединений4.

Китай Африка 0,1 0,3 1 3 10 0,1 1 10 Испания Швеция 0 0,01 0,1 1 10 100 1000 0,01 0,1 1 10 Скорость метаболизма Рис. 4.1. Частота встречаемости разных изоформ CYP2D Закрашенная область соответствует чрезвычайно низким скоростям метаболизма лекарственных веществ этим ферментом (мутантный фермент) В результате изменения скорости и/или направления ме таболизма наблюдается изменение клиренса лекарственного вещества, повышается его концентрация в плазме крови, увеличивается время полувыведения, возрастает риск разви тия токсических осложнений при лекарственной терапии.

Если больному одновременно назначается несколько препа ратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450, то вероятность развития токсических осложнений лекарствен ной терапии возрастает в несколько раз. Наиболее опасные осложнения могут возникать при назначении антипсихоти ческих препаратов и ряда антибиотиков (см. гл. 5).

Генетический полиморфизм установлен у большинства фер ментов цитохрома Р450. Однако наиболее часто генетический полиморфизм наблюдается у следующих четырех изофермен — 128 — Частота встречаемости, % G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ тов: CYP 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, на которые приходится пример но 40% метаболизма ЛВ. В изоформе CYP 3A4, метаболизиру ющей до 50% ЛВ, мутации встречаются с частотой около 1%.

Фармакогенетика Другим ферментом, активность метаболизма лекарствен ных веществ которого определяется на генетическом уровне, N ацетилтрансферазы является N ацетилтрансфераза.

ПРИМЕР. Впервые вариабельность ацетилирования была показана для про тивотуберкулезного препарата изониазида в 1960 г. Обнаружено, что че рез 6 ч после введения препарата per os распределение его концентра ций в плазме крови является полимодальным. При этом, если взять кровь через 2 ч после перорального введения препарата, распределение его концентраций будет мономодальным, то есть имеются индивидуальные особенности метаболизма, а не всасывания изониазида. Выявлено, что особенности метаболизма данного ЛВ связаны с ферментом N ацетилт расферазой 2 (NAT 2). При этом и у европеоидов, и у негроидов встреча ются лица как с более быстрым, так и с более медленным метаболизмом изониазида. Быстрый и медленный метаболизм наследуются аутосомно рецессивно, частота встречаемости гена, кодирующего NAT 2 с высокой активностью, составляет примерно 5,5%, с низкой — 76,7%6.

После внедрения в широкую практику изониазида (гидра зида изоникотиновой кислоты) было показано, что переноси мость препарата разная: у ряда больных наблюдалось разви тие токсических эффектов (головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бес сонница, тахикардия, полиневрит и т.д.). Обнаружено, что основной путь метаболизма препарата — ацетилирование N ацетилтрансферазой печени, при этом у одних больных скорость выведения этого ЛВ в 2—3 раза ниже, чем у других.

Доказано, что скорость метаболизма не влияет на эффектив ность терапии туберкулеза, но резко повышает вероятность развития токсических эффектов при терапии7.

Особенности Псевдохолинэстераза, гидролизующая эфиры холина и аро метаболизма ЛВ матических и алифатических аминокислот, синтезируется в печени. Фермент метаболизирует деполяризующий миоре псевдохолинэстеразой лаксант сукцинилхолин (суксаметония холин). У большинст ва людей он вызывает кратковременное (2—3 мин) расслабление поперечно полосатых мышц, что связано с быстрым гидроли зом сукцинилхолина. У лиц с мутантной формой фермента время выведения сукцинила может составлять 2—3 ч и более, что приводит к параличу дыхания8.

Особенности При недостаточности глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы при метаболизма ем ряда препаратов может вызывать гемолиз эритроцитов, что связано со снижением содержания в них восстановленно ЛВ глюкозо го глутатиона и дестабилизации мембран. Следует иметь в ви фосфатдегидрогеназой ду, что гемолиз могут вызывать не только лекарственные ве щества, но и конские бобы, красная смородина и крыжовник.

У ряда больных гемолиз развивается только при наличии предрасполагающих факторов: недостаточность печени или почек, метаболический ацидоз и т.д. Особенности Каталаза является ферментом, осуществляющим расщеп метаболизма ление перекисей и гидроперекисей. Акаталазия — редкое ау тосомное рецессивное заболевание, определяемое нескольки каталазой ми генами, при котором полностью отсутствует каталаза во — 129 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА всех тканях. Впервые на это заболевание обратили внимание японские врачи, которые обнаружили, что у девочки, проопе рированной по поводу гангренозной гранулемы, обработка перекисью водорода не вызывала образования пузырьков, а цвет крови становился коричнево желтым10.

Выяснилось, что существует несколько генов, кодирующих Генетические К+ каналы сердца, причем эти гены локализованы в разных особенности хромосомах. Несколько аутосомных рецессивных мутаций оп К+ каналов ределяют варианты К+ каналов, часть из которых характеризу ется замедленным возбуждением. У лиц с такими каналами может отмечаться синдром удлинения интервала QT. Однако более часто у лиц с мутантными генами, кодирующими К+ ка налы в интактном состоянии, длительность интервала QT не от личается от нормы. При этом ряд лекарственных веществ (см. табл. 4.1) могут резко увеличивать его11 (см. с. 241).

Индивидуальные Относительно недавно установлено, что фармакогенетичес особенности кие особенности могут определять не только токсические эф фекты противораковой терапии, но и резистентность к ней.

метаболизма Первым ключевым ферментом, с изменением активности ко противоопухолевых торого могут быть связаны токсические эффекты применения ЛВ цитостатических препаратов, является тиопурин S метилтра сфераза. Он катализирует S метилирование 6 меркаптопури нов с образованием неактивных продуктов. У лиц с низкой активностью фермента развиваются тяжелые апластические анемии, что связано с подавлением гемопоэза.

Другой фермент — дегидропиримидин дегидрогеназа — ка тализирует начальное превращение пиримидинов (тимиди на, урацила, 5 фторурацила и др.) в соединения, не обладаю щие биологической активностью. 5 фторурацил широко ис пользуется для лечения рака молочных желез и некоторых других видов опухолей. При сниженной скорости метаболиз ма отмечается развитие токсических эффектов терапии, при повышенной — резистентность к ней12.

Как следует из приведенных данных, индивидуальная актив ность ферментных систем может иметь существенное значение для появления побочных эффектов лекарственной терапии. Воз никает естественный вопрос: в какой мере можно предвидеть ин дивидуальные особенности метаболизма лекарственных средств до назначения соответствующей терапии? До начала 1990 х гг.

были доступны методы определения вероятности встречаемости мутантных вариантов генов ферментов в различных популяциях.

В соответствии с ними вычисляли вероятность развития осложне ния при назначении лекарственной терапии, исходя из данных о наследственности13. Также предлагалось использовать провока ционные тесты: назначать больному небольшую дозу препарата и при этом определять скорость его элиминации*. Однако такие ис следования оказались достаточно дорогими, кроме того, они не учитывали кумулятивных эффектов лекарственных веществ14.

Методы В настоящее время интенсивно разрабатываются методы ДНК диагностики мутантных форм ферментов. В частно ДНК диагностики сти, в США с 1990 г. широко используется диагностика ал * По своей сути эти методы сходны с терапевтическим лекарственным мони торингом, выявляющим генетические аномалии.

— 130 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ лельных форм CYP2D615. С середины 1990 х гг. этот метод используется в большинстве европейских стран. К сожале нию, он практически не применяется в Российской Федера ции. С нашей точки зрения, ограниченное использование методов фармакогенетики связано с инерционностью мыш ления чиновников от медицины и недостаточной обеспечен ностью материально технической базы большинства лечеб ных учреждений. По уровню развития прикладной фарма когенетики Россия все еще остается в прошлом веке.

Среди методов генетической диагностики наибольшее рас пространение получило определение полиморфизма отдельных нуклеотидов (SNP—single nucleotide polymorphisms). Эта мето дика позволяет не проводить трудоемкую процедуру полного анализа ДНК, а определять лишь те участки, в которых могут быть мутации, отвечающие за активность соответствующих ферментов. Однако для ее успешного применения необходимы популяционные исследования, которые позволили бы выявить все мутации и их значение с точки зрения фармакогенетики16.

В заключение отметим, что в последние годы намечается Фармакогеномика — тенденция к расширению понятия "фармакогенетика" до по перспектива XXI века нятия "фармакогеномика". При этом под фармакогеномикой понимаются не только индивидуальные реакции на введение лекарственных веществ, но и связанные с ними заболевания человека. Так, обсуждается роль мутаций генов, кодирующих Са++ каналы, как этиологического фактора мигрени17, серото ниновых рецепторов как причины нейропсихических заболе ваний18 и др. (табл. 4.3). При этом считается, что генетичес ки обусловленные заболевания также могут определять осо бенности метаболизма и распределения ряда препаратов. Од нако решение данной проблемы возможно лишь в XXI веке.

Таблица 4.3. Наиболее часто встречаемые фармакогенетические заболевания Заболевание Ключевой белок Снижение активности ферментов или нарушение биосинтеза белка Полиморфизм N ацетилирования N ацетиламинотрансфераза Лекарственная гемолитическая анемия Глюкозо 6 фосфат дегидрогеназа Дефицит тиопуринметилтрансферазы Тиопуринметилтрансфераза Болезнь Жильберта Глюкуронозилтрансфераза Непереносимость алкоголя Алкогольдегидрогеназа Акаталазия Каталаза Чувствительность к сукцинилхолину Холинэстераза плазмы крови Синдром Дабина—Джонсона Мультисферический транспортер для органических анионов Некоторые нейропсихические заболевания Серотониновые и дофаминовые рецепторы, транспортеры серотонина и дофамина Снижение минерализации костей Рецепторы к витамину D Мигрень Са++ каналы — 131 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 4.3. Окончание Заболевание Ключевой белок Нарушение чувствительности к лекарственной терапии Резистентность к андрогенам Андрогеновые рецепторы Резистентность к эстрогенам Эстрогеновые рецепторы Резистентность к инсулину Инсулиновые рецепторы Гиперпигментация ретины Родопсин Резистентность к вазопрессину Вазопрессиновые рецепторы Злокачественная гипертермия Са++ связывающий белок Генетические аномалии АПФ АПФ плазмы крови Резистентность к правастатину Белок переносчик эфиров холестерина Резистентность к клозапину Серотониновые 5НТ2А рецепторы Поздние дискинезии при лечении нейролептиками Дофаминовые D2 рецепторы Резистентность к 5 фторурацилу и метотрексату Тимидинкиназа, дигидрофолатредуктаза Нарушение обмена микроэлементов Болезнь Менкеса Белок транспортер меди Болезнь Вильсона—Коновалова Белок транспортер меди Анемия Ферритин, трансферрин Другие заболевания неизвестной этиологии Кортикостероид индуцированная глаукома Нет данных Галотан индуцированный гепатит Нет данных Хлорамфеникол индуцированная апластическая Нет данных анемия Индуцированные бериллием заболевания легких Нет данных Синдром удлинения QT Гены К+ каналов?

Нарушение толерантности к лактозе и фруктозе Нет данных 4.1 Резюме Фармакогенетика изучает генетические особенности индивидуальной чувствительности к ЛВ, основанные на вариабельности метаболизма и распределения лекарст венных веществ в организме.

Полиморфизм генов, кодирующих ферменты метабо лизма лекарственных веществ, определяет эффектив ность и переносимость проводимой терапии.

Для определения генетических особенностей могут ис пользоваться методы терапевтического лекарственного мониторинга, но более перспективным представляется определение генетических аномалий методами ДНК диа гностики.

Генетические особенности определяют не только эффек тивность терапии, но и ряд наследственных заболеваний.

— 132 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ 4.2. Возрастные особенности фармакокинетики Взросление и старение, являющиеся нормальными физио логическими процессами развития каждого живого организ ма, оказывают существенное влияние на особенности фарма кокинетики лекарственных веществ. Для того чтобы гово рить о возрастных особенностях фармакокинетики, необхо димо выделить основные возрастные группы. Чаще всего в литературе, посвященной возрастным особенностям фарма кокинетики, выделяют следующие группы:

новорожденные (neonate) — с момента рождения до 1 месяца;

младенцы (infant) — месяц — 2 года;

дети (child) — 2 года — 12 лет;

подростки (aldoscent) — 12—19 лет;

взрослые (adult) — 19—60 лет;

пожилые (elder) — 60—75 лет;

старики (old men) — старше 75 лет.

Возраст и частота Для каждого возрастного периода характерны определен применения ЛВ ные заболевания, что обуславливает различную частоту ис пользования тех или иных препаратов в зависимости от воз раста. В качестве иллюстрации этого положения на рис. 4. приведены данные исследования19, в котором сравнивалась частота назначения нитрофурантоина (бактерицидный пре парат, использующийся в урологической практике) и дигок сина (сердечный гликозид) в Швеции. Как следует из данных рисунка, нитрофурантоин наиболее часто назначается лицам в возрасте 15—59 лет, тогда как дигоксин чаще используется лицами в возрасте 70—79 лет.

Нитрофурантоин Дигоксин 15—59 60—69 70—79 > Возраст, лет Рис. 4.2. Частота использования нитрофурантоина и дигоксина в различных возрастных группах — 133 — Частота применения, % G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Возрастные Помимо частоты использования лекарственных веществ в особенности зависимости от возраста, с нашей точки зрения, существует фармакокинетики ЛВ несколько основных факторов, определяющих особенности фармакокинетики лекарственных препаратов в различных возрастных группах:

1. С возрастом изменяется масса тела и почечный клиренс ле карственных веществ, причем у детей клиренс возрастает пропорционально не массе тела, а его поверхности.

2. У новорожденных, в первую очередь, недоношенных детей наблюдается недоразвитость ферментативных систем пече ни. Из за этого метаболизм ряда лекарственных веществ у детей может отличаться от такового у взрослых (табл. 4.4).

3. У детей строение нефрона отличается от такового у взрос лых, что обуславливает особенности скорости элиминации ЛВ с мочой.

4. Женщины репродуктивного возраста часто употребляют гормональные противозачаточные препараты, что может приводить к изменению метаболизма ряда других лекарст венных веществ (см. гл. 5). См. также "Фармакокинетика при беременности и лактации", с. 153.

5. У пожилых людей редко наблюдается одно заболевание, требующее назначения монотерапии, им необходима ком плексная терапия. Кроме того, у пожилых людей, как пра вило, имеются сопутствующие заболевания, влияющие на фармакокинетику: почечная, печеночная, сердечная недо статочность и др.

Таблица 4.4. Возрастные аспекты развития ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты Фермент Период развития Примеры препаратов Гидроксилаза Постнатальный Анилин, бензоперен, метахинолон Глукоронилтрансфераза Поздний эмбриональный Оксазепам, о аминофенол, р нитрофенол, хлорамфеникол, морфин, салицилаты Постнатальный Хлороквин Эмбриональный (ферменты матери) N деалкилаза Постнатальный Амидопирин N демитилаза Неонатальный Фенобарбитал, вальпроевая кислота, дифенилгидантоин Моноаминоксидаза Постнатальный Моноамины Цитохром Р450 Зависит от изоформы: Развитие в постнатальный период для части ферментов — способности метаболизировать эмбриональный, барбитураты, кофеин, этанол, для других — постнатальный никотин, нейролептики, димедрол (до 3 лет) ? Постнатальный Фенобарбитал, карбамазепин, толбутамид, парацетамол — 134 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Возрастные Перечисленные выше факторы и ряд других причин оказыва особенности ют влияние на фармакокинетику. В частности, с возрастом сни биодоступности жается почечный клиренс креатинина, что приводит к задержке ЛВ при пероральном лекарственных веществ в организме. В качестве примера в приеме табл. 4.5 приводятся сравнительные данные о фармакокинетике ряда препаратов у молодых и пожилых здоровых лиц. Как следу ет из таблицы, у пожилых существенно изменяются не только клиренс и объем распределения, но и биодоступность лекарствен ных веществ при его пероральном приеме. Поэтому у пожилых больных необходима коррекция назначения дигоксина.

Таблица 4.5 Сравнение фармакокинетики ряда препаратов в различных возрастных группах Препарат Группа Возраст, Вес, Биодоступность Кажущийся Почечный Внепоче лет кг при перораль объем клиренс, чный ном приеме, % распреде л/ч клиренс, ления, л л/ч Дигоксин Молодые 28 71 40—70 760 8,5 3, Пожилые 74 68 60 476 3,5 1, Дифенги Дети 8,9 32 НД 690 93 — драмин Взрослые 32 70 НД 1223 98 — Пожилые 69 71 НД 966 50 — Фелодипин 20—39 лет 26 76 НД НД 18 — 40—59 лет 52 88 НД НД 24 — 60—80 лет 68 77 НД НД 29 — Леводопа Взрослые НД НД НД 1,65* 23,4* — Пожилые НД НД НД 1,01* 14,2* — НД — нет данных.

* В пересчете на 1 кг веса.

Как было отмечено в гл. 1, при пероральном применении на всасывание лекарственных веществ в желудочно кишечном тракте (и в конечном итоге на их биодоступность) существен ное влияние оказывает рН желудочного сока. Так, у ново рожденных детей наблюдается гиперпродукция соляной кис лоты, а кислотность желудочного сока достигает величин, сравнимых со взрослыми, только к третьему году жизни22.

Повышенная или пониженная кислотность желудочного сока также достаточно часто отмечаются у лиц пожилого возраста.

Изменения клиренса Не только всасывание лекарственных веществ, но и кли ренс креатинина у здоровых людей связан с полом и возрас креатинина и выведение том (табл. 4.6). Эмпирическая формула выглядит следу ЛВ от возраста ющим образом:

вес (кг) Мужчины: Клиренс креатинина (мл/мин) = (140 — возраст (годы) ;

(4.1) вес (кг) Женщины: Клиренс креатинина (мл/мин) = (140 — возраст (годы).

— 135 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 4.6. Зависимость клиренса креатинина от пола и возраста у лиц без почечной недостаточности Возраст, Клиренс креатинина, мл/мин лет Мужчины Женщины 20 120 55 85 90 50 Снижение клиренса креатинина, наблюдаемое с увеличени ем возраста, приводит к задержке лекарственных веществ в организме. В качестве иллюстрации этого положения на рис. 4.3. приведены данные исследования23 по изучению пери ода полувыведения диазепама в зависимости от возраста.

У новорожденных наблюдается высокое время полувыведе ния, что связано с несовершенством ферментативных систем.

Наименьшее время полувыведения наблюдается у детей в возрасте 1—10 мес. После этого наблюдается нарастание вре мени полувыведения, пропорциональное снижению клирен са креатинина.

Рис. 4.3. Зависимость времени полувыведения диазепама из организма от возраста Объем распределения У детей мышечная масса ниже, чем у взрослых. Это при и связывание белками водит к снижению кажущегося объема распределения пре паратов в организме. Однако при пересчете на 1 кг веса у крови ЛВ новорожденных объем распределения оказывается, как в зависимости правило, больше, чем у взрослых. Кроме того, у детей бел от возраста ковый состав плазмы крови отличается от аналогичного у взрослых, что приводит к изменению связывания лекарст венных веществ с белками плазмы крови. Как правило, на — 136 — Время полувыведения диазепама, ч 2—8 лет 20—55 лет 60—80 лет 3—30 дней 1—10 месяцев Недоношенные G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ блюдается более низкое связывание с белками плазмы кро ви у детей, чем у взрослых (табл. 4.7). Перечисленные факторы обуславливают возрастные особенности дозирова ния ЛВ.

Таким образом, существует множество факторов, определя ющих возрастные особенности фармакокинетики (рис. 4.4), что требует корректировки режима дозирования в зависимо сти от возраста.

Таблица 4.7. Влияние возраста на кажущийся объем распределения и связывание с белками крови ряда препаратов Препарат Кажущийся объем Свободная фракция распределения, л/кг в крови, % новорожденные взрослые новорожденные взрослые Фенобарбитал 1 0,55 0,68 0, Сульфисоксазол 0,38 0,16 0,32 0, Сульфадиметоксин 0,47 0,24 0,43 0, Дигоксин 10 7 0,8 0, Фенитоин 1,3 0,63 0,2 0, Возрастные особенности фармакокинетики Дети:

Пожилые:

гиперпродукция HCl снижение клиренса креатинина постнатальное развитие даже без заболеваний почек ферментов наличие сопутствующих низкий объем распределения заболеваний низкое связывание лекарств необходимость комплексной с белками крови терапии зависимость клиренса от поверхности тела Рис. 4.4. Факторы, определяющие возрастные особенности фармакокинетики У взрослых корректировка дозы препаратов в зависимо Особенности сти от возраста, как правило, не проводится. Корректировка дозирования проводится при беременности, сопутствующих заболевани препаратов ях, включая ожирение, при приеме других ЛВ, в т.ч. перо у взрослых ральных гормональных средств и витаминов. Также кор — 137 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА ректировка может потребоваться в зависимости от пола и занятий спортом, однако данный вопрос практически не изучен.

Новорожденные характеризуются недостаточно разви Корректировка доз ЛВ тыми системами элиминации лекарственных веществ.

у новорожденных Кроме того, у них низкая масса тела и небольшой объем распределения. Поэтому у новорожденных достаточно лег ко может возникнуть передозировка ЛВ. С другой сторо ны, ряд препаратов попадает в организм человека в виде "пролекарств", которые сами не обладают биологической активностью или имеют низкую активность, но приобрета ют ее при метаболизме ферментами печени. Назначение та ких лекарственных веществ новорожденным не имеет смысла.

Следует иметь в виду, что в организм новорожденного мно гие препараты могут попасть от матери: через плаценту при внутриутробном развитии и при кормлении грудью. При этом вещества, для матери находящиеся в безопасной дозировке, могут попасть в организм новорожденного в чрезвычайно вы соких концентрациях.

Во многом вопросы рационального подбора доз ЛВ для но ворожденных остаются открытыми. С одной стороны, имеет ся ограниченный перечень препаратов, которые регулярно применяются у новорожденных. С другой стороны, вызывает большие сомнения этичность проведения полномасштабных клинических испытаний других лекарственных средств на новорожденных.

Расчет доз ЛВ у детей У детей корректировку назначения препаратов проводят в зависимости от поверхности тела или его массы. Для боль шинства лекарственных веществ эмпирические формулы вы глядят следующим образом:

Поверхность тела, м Взрослая доза ;

Детская доза = 1, 1,8 м (4.2) 0, Масса тела, кг Взрослая доза.

Детская доза = 1, [ ] 70 кг Необходимо отметить, что при вычислении дозы на 1 кг те ла у детей она окажется выше, чем у взрослых. Это связано с диспропорциональным изменением поверхности тела по от ношению к его массе, в то время как клиренс изменяется про порционально поверхности тела. Однако именно клиренс оп ределяет скорость выведения лекарственных веществ из орга низма, т.е. от клиренса зависит доза.

Пожилые характеризуются прогрессирующим снижением Корректировка доз ЛВ клиренса, даже если у них нет почечной недостаточности. Поэто у пожилых му пожилым пациентам снижают дозу препаратов по сравнению со взрослыми. Фактически пожилым необходимо порядка 70% взрослой дозы. Из за того, что пожилым пациентам обычно на значают стандартную взрослую дозу, у них достаточно часто на блюдаются передозировки лекарственных средств25.

— 138 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ У пожилых для расчета дозы можно воспользоваться следу ющими эмпирическими формулами:

(140 — Возраст, лет) (масса тела, кг)0, Мужчины: Доза = “Стандартная” доза;

(4.3) (140 — Возраст, лет) (масса тела, кг)0, Женщины: Доза = “Стандартная” доза.

4.2 Резюме Возрастные особенности метаболизма, изменение кажущегося объема распределения ЛВ, а также сопутствующие заболевания и комплексная терапия диктуют необходимость возрастной кор рекции доз при назначении лекарственных препаратов.

Почечный клиренс определяет скорость выведения большин ства лекарственных веществ из организма, в свою очередь кли ренс изменяется пропорционально поверхности тела.

Даже если нет сопутствующих заболеваний и ЛВ назначает ся в виде монотерапии, коррекция доз должна проводиться у детей с момента их рождения и у пожилых пациентов. Это свя зано с диспропорциональным изменением поверхности тела у детей по отношению к массе тела.

Пожилые характеризуются прогрессирующим снижением клиренса даже если у них нет почечной недостаточности.

4.3. Клиническая фармакология ЛВ у пожилых Факторы, Пожилые больные представляют наиболее гетерогенную груп осложняющие пу. Если сравнивать различных индивидуумов одинакового воз раста в физиологическом отношении, даже при отсутствии у них применение ЛВ выраженных патологических изменений, то одни окажутся бо у пожилых лее молодыми, а другие более старыми. Например, функция по чек, слабеющая с годами, может быть как практически нор мальной, так и значительно нарушенной при отсутствии серьез ного почечного заболевания. В отличие от детского возраста, когда рост и развитие организма происходят достаточно пред сказуемо, процесс старения органов и систем может начинаться с 40 лет и протекать совершенно по разному у различных людей.

Кроме того, пожилые люди (старше 65 лет) обычно страдают не сколькими заболеваниями, а помимо этого у них имеются возра стные изменения психики —все это создает значительные труд ности при лечении. Основные факторы, осложняющие примене ние фармакотерапии у пожилых, представлены в табл. 4.8.

— 139 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 4.8. Основные факторы, осложняющие применение терапии у лиц пожилого возраста Факторы, приводящие к токсическим Факторы, повышающие риск осложнениям терапии развития нежелательных реакций Самолечение Одновременный прием нескольких ЛВ Несоблюдение режима приема ЛВ Низкий комплаенс (слишком частый прием или пропуск приема) Бесконтрольный прием ОТС препаратов Одновременный прием нескольких ЛВ Изменение метаболизма ЛВ Врачебные ошибки Изменение эффектов ЛВ Лекарственные взаимодействия Врачебные ошибки Возрастные особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛВ Как показывают данные социологического исследования, большинство пожилых пациентов предпочитают заниматься самолечением. Обычно лица пожилого возраста не только само стоятельно подбирают биологически активные добавки (БАДы) и ОТС препараты, но и отменяют ЛВ, назначенные врачом, ес ли те имеют невысокий комплаенс. Однако большинство врачей также допускают ошибки по отношению к пожилым пациен там, при этом основные ошибки связаны с назначением терапии без учета возрастных особенностей и препаратов, принимаемых в настоящее время пациентом.

Врачебные ошибки Основные врачебные ошибки, при назначении ЛВ приводящие к осложнениям фармакотерапии у пожилых:

1. Неправильная диагностика заболевания.

пожилым 2. Неправильное назначение ЛВ:

дублирование назначений врачами нескольких специаль ностей;

неучитывание возможных лекарственных взаимодейст вий с ЛВ, назначенными др. врачами, а также с ОТС пре паратами и БАДами;

назначение ЛВ без учета возрастных особенностей фарма кокинетики и фармакодинамики;

необоснованное назначение ЛВ, в первую очередь антибиоти ков, сердечных гликозидов, антикоагулянтов и диуретиков.

3. Пренебрежение побочными эффектами фармакотерапии:

непринятие во внимание изменения риска развития и симптомов побочных эффектов;

неназначение лекарственного мониторинга;

непринятие во внимание возможных лекарственных вза имодействий;

непринятие во внимание возможных взаимодействий ЛВ и компонентов пищи.

4. Общение врача и пациента:

необъяснение необходимости, эффективности, длитель ности терапии и ее побочных эффектов;

приверженность определенным алгоритмам лечения без учета особенностей пациента.

Желание отделить возрастные изменения от признаков за болевания заставили исследователей заняться изучением рас пределения и действия ЛВ в организме лиц, составляющих две группы добровольцев: здоровых пожилых и здоровых мо — 140 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ лодых. Такие исследования не преследуют цель выявить воз можные различия в течении заболевания или действии ЛВ у пожилых и молодых пациентов. Обычно при их проведении получают информацию о возрастных отличиях или процессе старения. Хотя важнейшая роль в метаболизме лекарствен ных веществ отводится патологическим условиям, связан ным с имеющимся заболеванием, врачу при назначении лече ния следует особенно тщательно учитывать всю информа цию, связанную с процессами старения.

Эпидемиология применения лекарственных веществ у пожилых В последние годы усиленно стала развиваться гериатричес кая клиническая фармакология. Это связано со всеобщим старением населения.

Доля пожилых в общей популяции развитых стран в по следние десятилетия неуклонно возрастает. Так, в США люди старше 65 лет составляют 12%;

они потребляют примерно 30% всех выписываемых в этой стране ЛВ.

Эпидемиологии применения ЛВ у пожилых в амбулаторной Частота практике посвящено несколько крупных исследований. По применения данным скрининга, наиболее часто у пожилых применялись у пожилых ЛВ сердечно сосудистые препараты (гипотензивные средства, ан разных фармако тиаритмики) — 55%, ЛВ, действующие на ЦНС, — 11%, ненар терапевтических котические анальгетики — 9%. Среди безрецептурных препа групп ратов, потребляемых пожилыми, анальгетики составили 40%, витамины и пищевые добавки — 33% и препараты, действую щие на желудочно кишечный тракт, включая слабительные, — 22%. В среднем на одного респондента приходилось 2,9 ЛВ.

Было проведено несколько исследований по выявлению правильности назначения ЛВ. Несмотря на снижение с воз растом массы тела, дозы ЛВ, назначаемых пожилым, в должной степени не снижались. Из за возрастного наруше ния процесса выведения возрастает опасность передозиров ки многих лекарственных веществ. Снижение веса и пре клонный возраст являются факторами риска возникновения побочных медикаментозных реакций, однако накопленные данные свидетельствуют, что при назначении ЛВ не учиты вается необходимость уменьшения дозы у больных со сни женным весом.

У пожилых гораздо чаще, чем в других возрастных груп Полипрагмазия пах, используется полипрагмазия. Обычно больной пожилого у пожилых пациентов возраста получает от 1,5 до 7,1 ЛВ, большая часть которых (примерно 3 препарата на одного больного или 40% всех на значений) выписывается не по жизненным показаниям (обычно это седативные средства, гипнотики, анальгетики и слабительные). В Великобритании и Скандинавии пожилые больные получают от 2,5 до 6,3 различных ЛВ;

большинство же получает 5 различных ЛВ.

— 141 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Итак 1. В последние десятилетия неуклонно возрастает доля по жилых больных, что привело к созданию гериатрической клинической фармакологии.

2. Наиболее часто при назначении терапии не учитывается необходимость уменьшения дозы у пожилых больных.

3. Снижение веса и полипрагмазия являются дополнитель ными факторами риска возникновения побочных медика ментозных реакций на введение ЛВ у пожилых.

Приверженность лечению у пожилых Приверженность лечению, или выполнение врачебных ре комендаций, является важным фактором в успешном лече нии острых и хронических заболеваний. От 25 до 50% амбу латорных больных не выполняет правильно врачебных реко мендаций. У пожилых больных получены примерно такие же данные. Отсутствие ясного понимания необходимости выпол нения предписанного режима приводит к терапевтическим неудачам. В одном из исследований показано, что у 40% по жилых больных наблюдается несоответствие между приемом ЛВ и назначенным режимом их приема, в 90% случаев выяв лено использование ЛВ в более низких дозах, причем в 75% из них — сознательное. Последнее было вызвано желанием использовать большее количество лекарственных препаратов и получить назначения от нескольких врачей.

Способы повышения Один из способов повысить приверженность лечению — приверженности уменьшить количество ЛВ, принимаемых ежедневно. Уста лечению новлено, что у больных старше 65 лет несоблюдение режима приема ЛВ возрастает в 2 раза при ежедневном приеме трех и более препаратов, в то время как больные не старше 65 лет на рушают режим приема с одинаковой частотой при назначе нии одного, двух, трех или более ЛВ.

Несмотря на частое несоблюдение режима приема ЛВ по жилыми больными, объективные данные свидетельствуют, что обычно приверженность лечению у них такая же или да же лучше, чем у более молодых больных. В нескольких ис следованиях, посвященных изучению этой проблемы у боль ных старше 70 лет, соблюдение режима приема ЛВ было в высокой степени удовлетворительным (80—90%) во всех возрастных категориях, включая и больных старше 80 лет (особенно при лечении систолической артериальной гипертензии (АГ) пожилых). Как только больному станови лась понятна важность приема гипотензивных препаратов, отпадала необходимость использования других ЛВ, часто на значаемых пожилым (например, витаминов).

Иногда низкая приверженность лечению связана с желани ем уменьшить побочные реакции или избежать их. Некото рые больные сознательно снижают дозы препаратов во избе жание побочных эффектов. Например, около 10% больных, принимающих дигоксин, сознательно нарушают режим при ема препарата.

— 142 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Итак К основным факторам, снижающим приверженность лече нию пожилых больных, относятся: желание использовать большее количество лекарственных препаратов и получить назначения от нескольких врачей, необходимость ежедневно го приема трех и более препаратов, желание уменьшить по бочные реакции на ЛВ или избежать их.

Особенности фармакокинетики ЛВ у пожилых Потенциально основные фармакокинетические показате ли — абсорбция, распределение, метаболизм и выведение — у пожилых больных могут меняться. В табл. 4.9 представле ны факторы, влияющие на вышеуказанные параметры. Изме нение фармакокинетики ЛВ потенциально повышает риск развития побочных эффектов фармакотерапии даже при ис пользовании средних терапевтических доз ЛВ26.

Таблица 4.9. Особенности фармакокинетики у лиц пожилого возраста Процесс Характер изменения Всасывание Уменьшение образования соляной кислоты в желудке, снижение скорости опорожнения, моторики ЖКТ, кровотока в мезентериальных сосудах, поверхности всасывания Распределение Уменьшение водной массы тела, мышечной ткани и увеличение жировой ткани, изменение тканевой перфузии Связывание Уменьшение содержания альбумина в плазме крови, с белками увеличение содержания кислого гликопротеина Метаболизм Уменьшение массы печени, печеночного кровотока, метаболической активности Экскреция Уменьшение степени клубочковой фильтрации и канальцевой секреции Абсорбция лекарственных веществ у пожилых. У пожи Моторика лых наблюдается функциональная перестройка ЖКТ, что и сократительная приводит к нарушению или задержке абсорбции лекарствен способность ЖКТ ных веществ. Известно, что базальная и пиковая выработка у пожилых желудочного сока уменьшаются с возрастом. Это увеличивает рН желудочного сока, что в свою очередь приводит к повыше нию растворимости липидов, изменению степени ионизации некоторых веществ и снижению абсорбции. Однако эффект повышения рН желудочного сока в чистом виде непредсказу ем. Например, высокое рH желудочного сока может привести к ускоренному опорожнению желудка, что ведет к более быс трой абсорбции лекарственных веществ в тонком кишечнике.

Опорожнение желудка и его подвижность определяют ско рость доставки ЛВ в тонкую кишку, где и происходит абсорб ция большинства лекарственных веществ путем пассивной диффузии. Наиболее важное значение имеют замедление эва куаторной способности желудка и ослабление моторики ки шечника у лиц пожилого возраста. Это приводит к замедле — 143 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА нию скорости всасывания ЛВ и, соответственно, замедлению времени наступления терапевтического действия. Вместе с тем запоры у пожилых, характеризующиеся гипомоторикой кишечника, могут способствовать увеличению полноты вса сывания лекарственных веществ из за длительного пребыва ния препаратов в ЖКТ. В результате возможно усиление и продление терапевтического действия ЛВ, что в сочетании с замедлением их элиминации требует коррекции доз и режи мов назначения. Средства, уменьшающие подвижность ЖКТ, такие как наркотические анальгетики и антидепрес санты, также могут влиять на абсорбцию ЛВ у пожилых.

Микроскопическое исследование биопсийного материала тощей кишки у пожилых выявило снижение слизистой по верхности на 20%. Клиническая значимость этого явления неизвестна, но весьма спорным остается факт, что это приво дит к задержке или снижению абсорбции препаратов, приня тых внутрь. Вместе с тем активный транспорт кальция, желе за, тиамина и витамина В с возрастом снижается.

Особенности Трансдермальный путь доставки ЛВ (контактные кожные пла апликационного стыри, трансдермальные терапевтические системы) у пожилых применения ЛВ имеет преимущества перед их приемом внутрь. Вместе с тем с воз растом наблюдается физиологическое старение кожи. Возраст у пожилых ные изменения кожи начинаются уже с 40 лет. В 60 летнем воз расте из за атрофии и дегенеративных процессов заметно истоща ются все слои кожи. Уменьшается также количество сосудов и проницаемость сосудистых стенок;

имеют место нарушения мик роциркуляции в виде стаза, микротромбозов, запустевания ка пилляров. К сожалению, имеется мало данных о влиянии возрас та на трансдермальную абсорбцию ЛВ.

При подкожном и внутримышечном способах применения ЛВ у пожилых также наблюдается замедление всасывания из за снижения сердечного выброса, уменьшения скорости кро вотока и изменения проницаемости стенок сосудов.

Пресистемный Биодоступность ЛВ зависит от абсорбции и пресистемного метаболизм ЛВ метаболизма через стенки ЖКТ и печень. Биодоступность та ких ЛВ, как лидокаин, пропранолол и лабетолол с присущим у пожилых им высоким печеночным клиренсом, выше у пожилых боль ных из за сниженного пресистемного метаболизма, свойствен ного лицам этой возрастной группы. С другой стороны, абсо лютно противоположные данные были получены для празозина.

Пресистемный метаболизм препаратов с низким печеночным клиренсом, таких как теофиллин, до конца неясен. Любые изменения биодоступности могут быть связаны с возрастной разницей абсорбции. Вместе с тем явных клинических доказа тельств изменения абсорбции с возрастом нет, и биодоступ ность препаратов с низким печеночным клиренсом клиниче ски не отличается от таковой в других возрастных группах.

Возрастные Распределение ЛВ у пожилых. Состав тела — один из основ ных факторов, которые могут изменять распределение лекар изменения ственных веществ у пожилых. Естественно, он подвержен воз мышечной массы растным изменениям, однако всегда имеет индивидуальные и жировой ткани особенности. К 80 годам количество жидкости в организме че ловека уменьшается на 10—15%. Мышечная масса также — 144 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ уменьшается с возрастом по отношению к общей массе тела.

Это происходит из за относительного увеличения количества жира у пожилых людей. Сравнивая возрастные группы 18— 25 лет и 65—85 лет, можно отметить увеличение количества жира у представителей последней на 18—36% у мужчин и на 33—45% у женщин. Вместе с тем у очень пожилых людей имеется тенденция к уменьшению доли жира в общей массе тела. В любом случае мышечная масса с возрастом уменьшает ся у всех индивидуумов.

Особенности Если рассчитывать дозу по весу или по общей поверхности распределения тела, водорастворимые ЛВ, распределяющиеся в основном в жидкости человеческого организма и в мышечной массе, со у пожилых здают у пожилых более высокую концентрацию в крови. Объ водорастворимых ем распределения водорастворимых лекарственных веществ у ЛВ пожилых меньше, а их начальная концентрация в плазме — выше. Это было продемонстрировано на примере этанола: эк вивалентные концентрации этанола в крови достигались у по жилых при дозе на 10—15% меньшей, чем у молодых. Можно привести и другие примеры: с дигоксином, атенололом, циме тидином.

Особенности Совершенно противоположная картина наблюдается в слу распределения чае с липофильными ЛВ. Объем их распределения у пожилых у пожилых возрастает из за увеличения пропорции жира в общей массе тела. С этим связано возрастное увеличение объема распреде липофильных ЛВ ления некоторых бензодиазепиновых транквилизаторов, фе нотиазиновых нейролептиков, барбитуратов.

У лиц пожилого возраста скорость и степень распределения ЛВ могут нарушаться из за снижения клеточной массы и нару шения тканевой архитектоники, в результате уменьшения мас сы тела и изменения его состава, а также вследствие циркуля торных расстройств (снижение сердечного выброса на 1% в год, скорости кровотока и перераспределение регионального крово тока, изменение проницаемости тканей).

Возрастные Свободная концентрация в плазме крови является важ ным показателем распределения и выведения лекарствен изменения ных веществ. Изменения процесса связывания последних с связывания ЛВ белками плазмы крови, эритроцитами и другими тканями белками крови являются серьезными причинами перемен в фармакокине тике у пожилых. Многие препараты основания имеют боль шее сродство к 1 кислым гликопротеинам, чем препараты кислоты, которые больше тяготеют к альбуминам. С возра стом концентрация 1 кислых гликопротеинов увеличивает ся, поэтому связывание некоторых лекарственных веществ, являющихся слабыми основаниями, таких как лидокаин и дизопирамид, также повышается. Однако эти изменения не имеют такой клинической значимости, как, например, при остром инфаркте миокарда. Концентрация альбуминов в крови с возрастом уменьшается на 10—20%, однако хрони ческие заболевания и обездвиженность, возможно, являются важнейшими факторами, влияющими на синтез альбуми нов. В некоторых исследованиях показано, что изменения в связывании белков с препаратами кислотами — важный фактор у пожилых. Так, средняя концентрация свободного — 145 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА (не связанного) напроксена в плазме у пожилых в 2 раза превышает таковую у молодых. В этих исследованиях не было взаимосвязи между свободной концентрацией, эффек тивностью и токсичностью препарата, однако был постав лен вопрос о необходимости снижения дозы напроксена у пожилых.

Особенности Метаболизм лекарственных средств у пожилых. У лиц по жилого и старческого возраста наблюдается замедление био печеночного трансформации ЛВ из за атрофии паренхимы печени, умень метаболизма ЛВ шения количества активных гепатоцитов, снижения активно у пожилых сти микросомальных ферментов и извращения метаболизма.

Исследования аутоптатов показали, что масса печени в возра сте старше 65 лет снижается на 18—25%, а по данным ультра звукового исследования — на 11—32%. Печеночный крово ток уменьшается почти на 35—45% по сравнению с таковым у лиц молодого и среднего возраста. С возрастными изменения ми печени и печеночного кровотока связаны и возрастные из менения клиренса некоторых лекарственных веществ. Пече ночный клиренс лекарств зависит от активности ферментов, ответственных за их биотрансформацию, и от печеночного кровотока, определяющего транспорт последних в печень.

У ЛВ с низким печеночным клиренсом (при относительно мед ленном метаболизме в печени) он пропорционален печеночно му метаболизму.

ПРИМЕР. В пожилом возрасте снижается пресистемный метаболизм про пранолола и лабетолола, характеризующихся высокой скоростью выделе ния. Соответственно, биодоступность этих препаратов с возрастом увели чивается. По этим причинам другие ЛВ, выводящиеся из печени с высокой скоростью (например, блокаторы кальциевых каналов, трициклические ан тидепрессанты, большинство транквилизаторов), следует назначать пожи лым с большой осторожностью, так как для достижения терапевтического эффекта и проявления токсичности может быть достаточно уже низких доз.

Таким образом, возрастные изменения печени, с одной стороны, приводят к увеличению биодоступности ЛВ и по вышению их концентрации в плазме крови. С другой сто роны, из за снижения печеночного клиренса изменяется Т1/2 как для препаратов с быстрым, так и с медленным ме таболизмом.

Возрастные Наряду с общими нарушениями печеночного клиренса лекар ственных веществ изменяются реакции биотрансформации ти изменения реакций па I (окисление, восстановление, гидролиз) и типа II (глюкуро биотрансформации нидация, ацетилирование, сульфатирование), осуществляемые I и II фазы микросомальными или немикросомальными ферментами.

Обычно реакции типа I у пожилых снижены. С возрастом сни жается клиренс и удлиняется период полувыведения хлордиа зепоксида, диазепама, клоназепама, празепама, т.е. ЛВ, под вергающихся окислительному метаболизму (тип I) до образова ния активных метаболитов. Наоборот, у оксазепама, лоразепа ма, темазепама элиминация происходит при помощи реакций конъюгации (тип II), и их клиренс не изменяется с возрастом больных. Это означает, что кумулятивный или длительный се дативный эффект при применении последней группы бензодиа зепинов маловероятен.

— 146 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Кроме того, важную роль в клиренсе лекарственных ве ществ могут сыграть определенные патологические состоя ния и генетическая предрасположенность. Например, име ется тесная взаимосвязь между возрастом и развитием мед ленно ацетилирующего фенотипа, что при длительном кон такте с ариламинами и гидразинами может привести к раз витию рака желчного пузыря. Такого рода информация важна для оценки риска возникновения побочных токсиче ских реакций или отсутствия терапевтического эффекта у больных с генетическим нарушением путей биотрансформа ции, например, при применении энкаинида, прокаинамида, фенитоина.

ПРИМЕР. С возрастом снижается индукция печеночных ферментов из за курения. Активность микросомальных ферментов печени под влиянием курения увеличивается. Вместе с тем почти во всех исследованиях бы ло показано, что усиление метаболизма антипирина под влиянием ку рения у пожилых нарушается по разному. Усиление метаболизма про пранолола наблюдали только у молодых курильщиков и лиц среднего возраста. Напротив, клиренс теофиллина возрастал и у молодых, и у по жилых курильщиков. Таким образом, снижение дозы метаболизируемо го ЛВ исключительно по возрастным показаниям может привести к не адекватному терапевтическому эффекту у пожилых курильщиков.

Возрастные Почечная экскреция лекарственных средств у пожилых.

изменения Самым постоянным возрастным проявлением изменения фармакокинетики является снижение элиминации лекар клубочковой ственных веществ через почки. Страдает как клубочковая фильтрации фильтрация, так и канальцевая секреция. Скорость клу бочковой фильтрации, измеряемой по клиренсу креатини на, у пожилых лиц он может снижаться на 35—50%. При чиной этого являются возрастные изменения: атрофия по чек, преимущественно кортикального слоя, уменьшение количества активных клубочков, изменения клубочков и базальной мембраны канальцев. С возрастом развивается артериолонефросклероз почечных артерий, приводящий к снижению экскреторной функции почек в среднем на 1% в год, начиная с 30 летнего возраста. Таким образом, пожи лых людей следует относить к больным с легкой степенью почечной недостаточности. При этом уровень креатинина в сыворотке крови не повышается, так как его продукция снижается пропорционально уменьшению мышечной мас сы. Отмечено, что параллельно снижению скорости клубоч ковой фильтрации происходит частичная потеря канальца ми секреторной и реабсорбционной способности. Снижение почечной функции приводит к повышению концентрации препаратов, экскретируемых в неизмененном виде, актив ных или токсических метаболитов. Кроме того, увеличива ется 1/2, создавая опасность кумуляции ЛВ, их передози ровки и увеличивая риск побочных эффектов. К числу ЛВ, требующих коррекции доз у лиц пожилого возраста, отно сятся средства узкого терапевтического действия: сердеч ные гликозиды, аминогликозидные антибиотики, а также цефалоспорины, противодиабетические, антиаритмичес кие, урикозурические средства, НПВС.

Перечисленные факторы приводят к изменению фармако кинетики ряда лекарственных препаратов у пожилых (табл. 4.10—4.12).

— 147 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 4.10. Изменение фармакокинетики ЛВ у пожилых Препараты Особенности фармакокинетики блокаторы Увеличение биодоступности (для липофильных блокаторов);

увеличение Сmax и Т1/2 вследствие снижения клиренса Антагонисты Увеличение биодоступности (из за уменьшения степени кальция пресистемного метаболизма);

увеличение Сmax и Т1/2 в 2 раза;

снижение почечного клиренса на 1/3, в том числе активных метаболитов Ингибиторы АПФ Увеличение Сmax и AUC;

снижение почечного клиренса Сердечные Увеличение Сmax и Т1/2 (для гидрофильных гликозидов) гликозиды вследствие снижения почечного клиренса Диуретики Увеличение Т1/2 на 30—50% вследствие снижения почечного клиренса;

для спиронолактона — образование атипичных метаболитов Теофиллин Увеличение Сmax и Т1/2 вследствие снижения клиренса на 30% Н2 блокаторы Увеличение Т1/2 вследствие снижения почечного клиренса Омепразол Увеличение биодоступности и снижение клиренса НПВС Увеличение Сmax и Т1/2 вследствие снижения клиренса (более 50% в возрасте старше 70 лет) Таблица 4.11. Изменение фармакокинетики антибиотиков у пожилых Группы Особенности Коррекция режимов препаратов фармакокинетики назначения Пенициллины Увеличение Т1/2 вследствие Увеличение интервалов дозирования снижения почечного клиренса почти на 50% в возрасте старше 70 лет;

возможно изменение всасывания Цефалоспорины Увеличение Т1/2 вследствие Увеличение интервалов дозирования снижения почечного клиренса при снижении клиренса креатинина почти на 50% в возрасте менее 50 мл/мин, снижение доз на 50% старше 70 лет;

возможно изменение (для цефаклора, цефрадина, всасывания цефотетана) Аминогликозиды Увеличение Сmax и Т1/2 вследствие Снижение доз и коррекция интервалов снижения почечного клиренса дозирования в соответствии с клиренсом креатинина Макролиды Увеличение Сmax в 1,5 раза, Увеличение интервалов дозирования увеличение Т1/2 в 2 раза Тетрациклины Существенно не изменяется Коррекция доз только при тяжелой хрони (доксициклин) ческой почечной недостаточности (ХПН) Фторхинолоны Возможно снижение почечного клиренса Таблица 4.12. Изменение фармакокинетики диуретиков у пожилых Показатель Фуросемид Триамтерен Амилорид Спиронолактон Сmax в 5 раз AUC Clпоч Clобщий в 2,5 раза Появление атипичных метаболитов?

— 148 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Итак 1. У пожилых наблюдаются изменения всех основных стадий фармакокинетики ЛВ: всасывания, распределения, мета болизма и выведения.

2. Наиболее частыми причинами нарушения абсорбции ЛВ у пожилых являются замедление эвакуаторной способности желудка и ослабление моторики кишечника.

3. Изменения пропорций мышечной массы, жировой ткани и объема внеклеточной жидкости, а также возрастные осо бенности связывания ЛВ белками крови существенно вли яют на распределение ЛВ у пожилых.

4. Возрастные изменения печени (атрофия паренхимы, снижение активности микросомальных ферментов), по чек (атрофия почек, уменьшение количества активных клубочков, структурные изменения клубочков и ба зальной мембраны канальцев), почечного и печеночно го кровотока определяют снижение скорости выведе ния ЛВ.

Руководство по назначению лекарственных средств пожилым Основные принципы назначения лекарственных средств па циентам пожилого возраста:

1. Установить необходимость назначения ЛС:

не все болезни пожилых требуют медикаментозного лечения;

поставить точный диагноз перед началом лечения;

по возможности избегать применения ЛС, но обязательно назначать их, если стоит вопрос о качестве жизни;

2. Тщательно выявить все условия применения ЛС больным:

больной может получать рекомендации и лечение от не скольких врачей, поэтому сведения об уже проводимой те рапии позволят избежать нежелательных лекарственных взаимодействий;

курение, алкоголь, употребление кофе могут привести к усилению действия ЛС.

3. Хорошо знать механизм действия назначаемого препарата:

помнить о возможности возрастных изменений в распре делении лекарственных веществ;

назначать хорошо изученные ЛС.

4. Начинать терапию с небольших доз ЛС:

стандартная доза часто велика для пожилых больных;

влияние возраста на печеночный метаболизм лекарственных веществ в печени не всегда предсказуемо, но почечная экс креция лекарств и их метаболитов с возрастом снижается;

пожилые больные более восприимчивы к лекарствам, влияющим на ЦНС.

5. Титровать дозы до нужного эффекта:

определить достижимый терапевтический эффект;

постепенно довести дозу до такой, прием которой дает оп ределенный терапевтический результат. Если достичь же лаемого не удается, стремиться использовать максималь ную переносимую дозу (когда дальнейшее ее увеличение приводит к возникновению побочных эффектов);

— 149 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА в отдельных случаях комбинированная терапия более адекватна и эффективна.

6. Упростить режим применения ЛС, обеспечивать привер женность лечению:

избегать сложных режимов дозирования, наиболее при емлем прием ЛВ 1—2 раза в сутки;

тщательно инструктировать больных и их родственников в отношении приема ЛС;

объяснить, для чего выписано ЛС;

предложить вести запись приема ЛС;

постоянно контролировать соблюдение пожилым боль ным режима приема ЛВ.

4.3 Резюме Общие принципы назначения ЛС пожилым не отличаются от та ковых для других возрастных групп, однако обычно требуются бо лее низкие дозы препаратов.

Особенность состоит в том, что люди преклонного возраста, как правило, страдают одновременно несколькими заболеваниями, что требует одномоментного применения нескольких ЛВ. В ре зультате изменяется ответ на применение ЛВ, высока вероятность возникновения побочных реакций. Все это требует более тщатель ного мониторирования лекарственной терапии.

У пожилых сложнее предсказать результаты лечения. Кроме то го, нарушения в системе гомеостаза повышает у этой категории больных риск возникновения токсических реакций.

Основная цель лечения пожилых людей — снятие или смяг чение болезненных симптомов и улучшение качества жизни.

4.4. Циркадные особенности фармакокинетики Ритмические процессы характерны для любых живых ор ганизмов. По мнению ряда авторов, прекращение биоритмов означает прекращение жизни28, 29. В зависимости от частоты повторяемости ритмического процесса выделяют:

• микроритмы (период повторения менее 0,5 ч), к которым от Типы биоритмов носятся ритмы электрокардиографии (ЭКГ), электроэнцефа человека лографии (ЭЭГ), дыхательных движений, перистальтики кишечника и др;

• мезоритмы (период повторения 0,5 ч — 1 нед.): цикл сон бодрствование, ритм температуры тела, изменение артери ального давления (АД), синтез гормонов и т.д.;

• макроритмы (период повторения более 1 нед.: менструаль ный цикл, сезонные обострения хронических заболеваний, сезонные эпидемии и др.

— 150 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Несмотря на то что природа биоритмов изучена плохо, доста точно очевидно их огромное значение для жизнедеятельности большинства органов и систем организма. При этом регуляция микроритмов осуществляется в первую очередь нервной, а мезо ритмов и макроритмов — эндокринной системой30. Достаточно очевидно, что изменение активности эндокринной системы мо жет привести к изменению фармакокинетики и фармакодина мики лекарственных средств — в первую очередь из за модуля ции активности ферментов меняющимся гормональным фоном.

Принципы регуляции Циркадные ритмы имеют столь же фундаментальное значе биоритмов человека ние, что и генетический код. Вероятно, регуляция циркад ных ритмов обусловлена не только чередованием дня/ночи, но и изменением геомагнитного поля Земли. В организме че ловека основным регулятором циркадных ритмов является эпифиз, который в соответствии с чередованием ритма осве щенности вырабатывает меланотонин. Циркадные ритмы яв ляются экзогенными, т.к. при длительном отсутствии сол нечного света (например, при пребывании в пещерах, ночном режиме работы) наблюдается изменение периодичности цир кадных ритмов, что может приводить к серьезным заболева ниям. Так, до 20% людей, работающих по скользящему гра фику, в т.ч. и в ночные часы, имеют нарушения со стороны сердечно сосудистой и гастро интестинальной систем, стра дают бессонницей, у них нарушается социальная адаптация, отмечаются пограничные психические заболевания31.

Влияние циркадных ритмов на фармакокинетику, в первую Влияние циркадных очередь опосредованное через гормональные системы организ (суточных) ритмов ма, связано с влиянием на всасывание, распределение, метабо на фармакокинетику лизм и выведение лекарственных препаратов (рис. 4.5). В те ЛВ чение суток изменяются:

• активность всасывания лекарственных препаратов в тон ком кишечнике32;

• рН желудочного сока и мочи;

• связывающая способность белков крови;

• активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, в частности цитохрома Р45033;

• интенсивность почечного и печеночного кровотока34;

• чувствительность рецепторов35.

Существуют "дневные" и "ночные" антидепрессанты, на званные так из за того, что они более эффективны в дневное или ночное время (табл. 4.13)36. У животных при одинаковой терапевтической эффективности эмбриотоксичность вальпро евой кислоты больше при введении во второй половине дня37.

Также интересно отметить, что многие заболевания имеют Циркадный выраженный циркадный характер течения. Так, до 75% при характер течения ступов бронхиальной астмы наблюдается в ночные часы38, при заболеваний этом назначение в вечерние часы теофиллина или ингаляци онных кортикостероидов позволяет повысить эффективность лечения заболевания и уменьшить число приступов39. Цир кадные ритмы выявляются при анализе течения ишемической болезни сердца (ИБС), ряда нарушений сердечного ритма, ин сульта40.

— 151 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Циркадные особенности фармакокинетики Всасывание Распределение Элиминация изменение: изменение: изменение:

• рН желудочного • связывания с • активности сока белками крови цитохрома Р • активности • кровотока • рН мочи всасывания в • свойств клеточных • почечного и тонком кишечнике рецепторов печеного клиренса Рис. 4.5. Схема влияния циркадных ритмов на фармакокинетику лекарственных средств Таблица 4.13. Эффективность применения антидепрессантов в зависимости от времени суток Более эффективно Более эффективно Эффективность применение в утренние применение в вечерние применения не зависит и дневные часы часы от времени суток Пароксетин Доксепин Альпразолам Пипофезен Миансерин Амитриптилин Тетриндол Миртазапин Имипрамин Флуоксетин Тримипрамин Кломипрамин Флувоксамин Мапротилин Милнаципран Моклобемид Прилиндол Сертралин Тианептин Тазодон Циталопрам ПРИМЕР. До 70% пациентов с артериальной гипертензией имеют циркад ные ритмы изменения артериального давления, которые хорошо обна руживаются при его суточном мониторировании. В норме изменение артериального давления у человека подвержено циркадным ритмам.

В ночные часы снижается активность симпатоадреналовой системы, что обуславливает уменьшение периферического сопротивления сосу дов и сердечного выброса, благодаря чему развивается гипотензия.

Наибольшее снижение артериального давления наблюдается пример но в 3 ч, затем к 6—7 ч утра артериальное давление постепенно повы шается. Однако у больных гипертонической болезнью происходит сме щение нормальных циркадных ритмов, из за чего наиболее часто подъ ем артериального давления (гипертонический криз) наблюдается в 16—24 ч. Частота приступов острой левожелудочковой недостаточнос ти у больных гипертонической болезнью максимальна с 20 до 24 ч, а развития инфаркта миокарда наименьшая — с 13 до 20 ч41.

— 152 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ 4.4 Резюме В зависимости от частоты все биоритмы человека делятся на микроритмы (период повторения менее 0,5 ч), мезоритмы или циркадные ритмы (период повторения 0,5 ч — 1 нед) и макро ритмы.

Влияние циркадных ритмов на фармакокинетику опосреду ется изменениями всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных вещества в зависимости от времени суток.

Такие заболевания, как бронхиальная астма, артериальная гипертензия и связанный с ними риск развития осложнений, имеют выраженный циркадный характер течения.

Очевидно, что при назначении фармакотерапии необходимо учитывать наличие биоритмов, так как это повышает эффек тивность лечения заболевания и уменьшает число приступов.

4.5. Фармакокинетика при беременности и лактации Сложность врачебной помощи во время беременности и по следующей за ней лактации связана с изменением фармакоки нетики большинства ЛВ. В то же время у женщин репродук тивного возраста отмечается рост частоты встречаемости экс трагенитальной патологии, требующей терапевтических вме шательств для нормального течения беременности и послеро дового периода. Так, частота встречаемости сердечно сосудис тых заболеваний у беременных женщин составляет примерно 10%, пиелонефрита — 2—10%, кровотечений — 3%.

Сложность терапии беременных заключается также в том, что многие из них принимают ЛВ самостоятельно, без предва рительной консультации с врачом, основываясь на данных рекламы или сведениях, полученных от друзей, знакомых и т.д. Однако многие врачи также назначают ЛВ без учета осо бенностей, связанных с беременностью или кормлением гру дью. В настоящее время число последствий для плода или но ворожденных, связанных с прямым или косвенным негатив ным действием ЛВ, достигает 5%42.

ПРИМЕР. "Талидомидная трагедия". Предварительные испытания талидо мида ("Грюненталь") на грызунах не показали его влияния на течение бе ременности в двух пометах. Поэтому в 1957 г. препарат был выпущен на фармакологический рынок, где он быстро завоевал популярность как се дативное средство при функциональных расстройствах ЦНС. Талидомид рекомендовался в США, ФРГ, Канаде, Японии, Австралии и ряде других стран как "идеальное" седативное средство. Он успешно конкурировал с барбитуратами. Однако в 1961—62 гг. появились сообщения о том, что препарат является тератогенным: у женщин, принимавших его в течение первых 4—8 месяцев беременности, рождались дети с различными ано малиями развития. Наиболее часто встречались аномалии развития ко — 153 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА нечностей — отсутствие плеча и предплечья или бедра и голени (фокоме дия). В отдельных случаях наблюдалась атрезия пищевода, двенадцати перстной кишки, ануса или аплазия желчного пузыря и аппендикса, де фекты развития среднего и внутреннего уха, глаз, поражения II, IV, VI и VII пар черепно мозговых нервов. Всего в мире до 10 000 детей имело ано малии развития, связанные с применением талидомида. Поэтому в 1962 г. использование препарата было запрещено.

"Талидомидная трагедия" убедительно показала, что во время беременности бесконтрольное использование ЛВ недо пустимо. Уже в 1966 г. FDA был выпущен первый в мире нор мативный документ, регламентирующий применение ЛВ во время беременности, а также процедуры предварительной оценки безопасности подобного применения. Похожие доку менты были приняты в конце 60 х — начале 70 х гг. XX в. во многих странах мира. К сожалению, в нашей стране до насто ящего времени не существует четких правовых норм, опреде ляющих использование ЛВ во время беременности. Поэтому в большинстве случаев подобные решения принимаются исхо дя из мирового опыта или мнения эксперта.

Факторы, Говоря об особенностях применения ЛВ во время беремен определяющие ности, следует учитывать, что в этот период изменяются фар макокинетические параметры практически всех известных особенности ЛВ. Особенности фармакокинетики препаратов при беремен фармакокинетики ности определяются несколькими факторами:

ЛВ при беременности • практически у всех беременных наблюдаются те или иные нарушения функции почек, зачастую спровоцированные самой беременностью43. Это приводит к увеличению време ни полувыведения тех лекарственных препаратов, которые в основном выводятся почками;

• прогестерон и прегнандиол, концентрация которых возрас тает во время беременности, блокируют глюкоронилтрансфе разу, что приводит к замедлению II фазы метаболизма лекар ственных средств. Особенно выраженное снижение активно сти этого процесса отмечается в III триместре беременности;

• прогестерон и прегнандиол активируют сульфатирование ряда ЛВ;

• гормональная перестройка во время беременности приво дит к замедлению окисления ряда ксенобиотиков;

• изменяется печеночная гемодинамика. Во время беремен ности возрастает сердечный выброс, а печеночный кровоток не изменяется, поэтому относительный печеночный кли ренс у беременных женщин снижается;

• при нормально протекающей беременности повышается, а при токсикозе беременных снижается почечный клиренс ЛВ;

• наблюдается увеличение объема распределения ЛВ, особен но выраженное при гестозе (за счет задержки жидкости в экстрацеллюлярном пространстве);

• во время беременности постепенно уменьшается содержа ние белков плазмы крови, что приводит к увеличению сво бодной фракции ЛВ;

• почти все лекарственные препараты проходят через плаценту, что приводит к изменению кажущегося объема распределения препарата и, в свою очередь, к задержке ЛВ в организме;

— 154 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ • также появляются дополнительные депо для лекарствен ных веществ — околоплодные воды и жировая ткань плода;

• плацента может участвовать в метаболизме некоторых ле карственных веществ, что приводит к существенным вари ациям времени их полувыведения;

• лекарственные вещества могут распределяться и метаболи зироваться в организме плода.

Тем самым фармакокинетическая модель, описывающая распределение ЛВ в организме беременной женщины, содер жит большее число камер, чем у небеременной. Обычно для описания фармакокинетики ЛВ во время беременности ис пользуют четырехкамерные фармакокинетические модели (рис. 4.6). Не вдаваясь в подробности математического анали за подобных моделей, отметим, что для них характерно более длительное сохранение невысокой концентрации ЛВ в орга низме матери (рис. 4.7). Кроме того, подобные фармакокине тические модели обеспечивают возможность длительной цир куляции ЛВ. Поэтому при длительном применении ЛВ пере численные факторы могут привести к его кумуляции.

Диаплацентраный переход ЛС Камера I Камера II Камера IV (мать) (плацента) (плод) Камера III (околоплодные воды) Параплацентраный переход ЛС Рис. 4.6. Схема распределения ЛВ в системе "мать—плод" C t Рис. 4.7. Изменение концентрации ЛВ в организме для двухкамерной (1) и четырехкамерной (2) фармакокинетической модели — 155 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Рассмотрим некоторые механизмы изменения фармакоки нетики лекарственных препаратов более подробно.

Плацента является гистогематическим барьером (см. гл. 2), от Транспорт деляющим кровь матери от крови плода. Большинство ЛВ прохо ЛВ через плаценту дит через плаценту за счет диффузии, активного транспорта и пи ноцитоза. Низкомолекулярные вещества свободно проходят через плаценту. Трансплацентарный переход (рис. 4.8) большинства низкомолекулярных лекарственных веществ осуществляется по механизму простой диффузии45. Данный процесс идет по градиен ту концентрации. На проникновение препаратов через плаценту оказывают влияние различные физико химические факторы:

• липофильность — возрастание липофильности приводит к увеличению диффузии;

• ионизация ЛВ — неионизированные ЛВ лучше проходят через плаценту;

• химическая структура молекул лекарственного вещества;

• степень связывания с белками крови: чем меньше свобод ная фракция лекарственного препарата, тем медленнее он проходит через плаценту. Обычно к III триместру беремен ности у матери отмечается гипоальбуминемия, что приво дит к увеличению свободной фракции ЛВ и повышает их поступление через плаценту;

• плацентарный кровоток — при увеличении кровотока воз растает концентрация ЛВ, поступающих к плоду. При этом многие ЛВ могут прямо (дипиридамол, эуфиллин, дибазол, папаверин, изобарин, кофеин, кордиамин, полиглюкин и др.) или косвенно (аспирин, метиндол, сульфат магния, прогестерон и др.) увеличивать плацентарный кровоток;

• метаболическая активность плаценты;

• степень развития плаценты — истончение плаценты и увели чение ее площади по мере созревания облегчает поступление ЛВ к плоду. При нормальном развитии плаценты максимум проницаемости наблюдается к 32—35 неделям беременности;

• число ворсин — чем больше ворсин, тем интенсивнее препа раты диффундируют через плаценту;

• метаболизм лекарственных препаратов в плаценте.

пупочная хориальные вена ворсинки плацента межворсинчатое пространство материнские артериальные сосуды матка Рис 4.8. Схема трансплацентарного переноса ЛВ — 156 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Сложность анализа особенностей фармакокинетики лекарст венных средств при беременности также определяется тем, что достаточно часто беременные женщины принимают одновремен но несколько препаратов (в среднем 4, не считая препаратов же леза и витаминов)*. Особенно часто назначаются гипотензивные препараты и средства, улучшающие плацентарный кровоток47.

ПРИМЕР. Сочетание гипотензивных средств и лекарственных веществ, воздействующих на маточно плацентарное кровообращение, может су щественно повлиять на перфузию первых. В частности, глюкоза, пен токсифиллин и другие препараты, улучшающие маточно плацентарное кровообращение, облегчают переход лекарственных веществ через плаценту от матери к плоду. С другой стороны, уменьшение маточно плацентарного кровообращения при токсикозе беременных, наличие экстрагенитальных заболеваний и некоторых других патологий ухудша ет не только поступление ЛВ от матери к плоду, но и состояние плода.

Метаболизм ЛВ у плода Метаболическая При прохождении лекарственных веществ через плаценту до активность статочно часто осуществляется их метаболизм. Некоторые ЛВ проходят через плаценту только после их метаболических преоб плаценты разований, некоторые могут проникать через пупочную вену в организм плода без предварительного метаболизма. Показано, что каталитическая активность плаценты более выражена в кон це беременности. В плаценте выявлен целый ряд ферментов: ци тохром Р450, дегидрогеназы, сульфатаз48, индоламин 2,3 диок сигеназа и др. С последним связана активация метаболизма триптофана по альтернативному пути в кинуренин, что приво дит к уменьшению содержания серотонина в головном мозге и изменению настроения и вкусового восприятия у беременных49.

Влияние Достаточно часто из околоплодных вод может осуществ околоплодных вод ляться всасывание ЛВ через кожу или (при их заглатывании) в желудочно кишечном тракте. В то же время плод выделяет на фармакокинетику мочу, содержащую лекарственные вещества, в околоплодные ЛВ воды. Таким образом, ЛВ может в течение длительного време ни находиться в околоплодных водах.

Околополодные воды могут заглатываться плодом, в ре зультате чего растворенные в них лекарственные вещества попадают в кишечник плода (см. ниже). В этом случае ЛВ, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где могут подвергаться химической модификации (т.н. эффект первого прохождения — см. гл. 3).

Примеры лекарственных веществ, способных поступать в организм плода через околоплодные воды:

• Амикацин.

• Ампициллин.

• Бензилпенициллин.

• Гентамицин.

• Канамицин.

• Карбенициллин.

• Мезлоциллин.

* Строго говоря, данная клиническая ситуация является прямым показанием к назначению терапевтического лекарственного мониторинга.

— 157 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА • Левомицетин.

• Линкомицин.

• Рифампицин.

• Стрептомицин.

• Тетрациклин.

• Цефазолин.

• Цефалексин.

• Цефаперазон.

Иной характер распределения ЛВ наблюдается при их диф фузии через плаценту. Кровь от плаценты собирается в пупоч ную вену, из которой 60—80% крови попадает в портальную вену, а 20—40% крови, минуя печень, сразу же поступает в нижнюю полую вену и из нее — в системный кровоток. Поэто му существенная часть лекарственных веществ достигает сердца и головного мозга, минуя печень. Заметим, что при ги поксии плода процент крови, которая из пупочной вены сразу же поступает в системный кровоток, возрастает, что увеличи вает вероятность повреждения жизненно важных органов.

Распределение В тканях плода осуществляется метаболизм многих лекар и активность ственных препаратов, который может отличаться от метабо лизма соответствующих препаратов у взрослых, что также ферментов может сказываться и на их фармакокинетике. Метаболизм метаболизма ЛВ у плода осуществляется печенью, надпочечниками, ко у плода жей, легкими и кишечником, причем механизмы биотранс формации у плода могут отличаться от аналогичных у матери (табл. 4.14, см. также табл. 4.4).

Табл. 4.14. Примеры лекарственных веществ, которые метаболизируются у плода медленнее или иначе, чем у взрослых Препарат Механизм метаболизма Амидопирин N деметилирование Аминазин То же Гексобарбитал Гидроксилирование Дезметилимипрамин Ароматическое гидроксилирование Диазепам Окисление Дифенилгидантоин Ароматическое гидроксилирование Карбамазепин Эпоксидирование Левомицетин Конъюгация с глюкуроновой кислотой Салицилаты Конъюгация с глицином Тестостерон Гидроксилирование Эстрогены Конъюгация с серной кислотой Этилморфин N деметилирование Ферментные системы, участвующие в метаболизме лекар ственных веществ, обнаруживаются у плода, начиная с сере дины I триместра, однако даже к концу беременности их ак тивность составляет 20—80% активности аналогичных сис тем у взрослого человека. В то время как у взрослого основ ным органом, метаболизирующим лекарственные вещества, является печень, у плода таким органом являются надпочеч — 158 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ ники. Нередко обнаруживается, что лекарственные вещества избирательно аккумулируются в определенных органах и тканях плода50.

Итак 1. Большинство ЛВ легко проникает через плаценту, что тре бует ограничить их прием во время беременности.

2. Метаболическая активность плаценты повышается с уве личением срока беременности.

3. Околоплодные воды влияют на объем распределения ЛВ, способствуя увеличению времени выведения некоторых препаратов.

4. Наиболее активным метаболизирующим органом у плода являются надпочечники.

Особенности применения ЛВ при кормлении грудью Особенности применения лекарственных препаратов в пе Факторы, риод лактации связаны со следующими факторами:

определяющие • в лактирующих молочных железах обнаруживаются цито особенности хром Р450 и др. ферменты, метаболизирующие лекарствен фармакокинетики ные вещества, что может приводить к увеличению скорости ЛВ при лактации их элиминации;

• большинство лекарственных веществ диффундируют из крови в грудное молоко, что, с одной стороны, также приводит к уве личению скорости их выведения, а с другой — к их поступле нию в организм новорожденного. Поэтому обычно назначение лекарственной терапии матери подразумевает прекращение кормления грудью и переход на искусственное вскармливание.

Поступление лекарственных веществ в молоко матери оп ределяется:

• липофильностью молекулы лекарственного вещества — увеличение липофильности сопровождается повышением концентрации лекарственного препарата в молоке;

• степенью связывания с белками крови — чем больше сво бодная фракция препарата в крови, тем больше его фильт рация в молоко.

ПРИМЕР 1. Гипотензивные препараты. Относительно безопасным счи тается применение во время лактации ингибиторов АПФ, метилдопы, блокаторов с высокой степенью связывания с белками плазмы кро ви51. При назначении этих препаратов можно продолжать ограниченное грудное вскармливание ребенка (часть кормлений грудным молоком заменяется на молочные смеси).

ПРИМЕР 2. Антибактериальные препараты обычно поступают в молоко.

Ничего неизвестно о влиянии макролидов и пенициллинов на организм новорожденного, поэтому они могут использоваться при кормлении грудью (см. табл. 4.14). Однако при применении антибактериальных препаратов матерью во время кормления грудью у новорожденного резко повышается вероятность развития дисбактериоза. Поэтому же лательно одновременное назначение ребенку препаратов нормальной микрофлоры кишечника или переход на искусственное вскармливание.

— 159 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Итак 1. Лактирующие молочные железы принимают участие в ме таболизме ЛВ.

2. Возможность поступления в грудное молоко ЛВ, принима емых матерью, зависит от особенностей физико химичес кого строения веществ.

4.5 Резюме Плацента и лактирующие молочные железы являются ор ганами, в которых активно происходят процессы метаболиз ма ряда лекарственных веществ.

Беременность и лактация приводят к изменению фармако кинетики большинства лекарственных веществ.

В указанные периоды следует соблюдать особую осторож ность при назначении препаратов, т.к. не только меняется их фармакокинетика, но и увеличивается вероятность развития побочных эффектов у плода или новорожденного.

Во время беременности прежде всего следует ожидать измене ния концентрации лекарственных веществ в крови и времени их полувыведения, что требует коррекции режимов их назначения.

4.6. Фармакокинетика ЛВ при ожирении До 30% взрослого населения Земли страдают от избыточной массы тела. Ожирение приводит к увеличению объема распре деления препаратов, кроме того, жировые клетки способны активно накапливать липофильные лекарственные вещества, что приводит к существенному изменению их фармакокине тики и фармакодинамики. Кроме того, обычно ожирение тре бует комплексной терапии, что приводит к увеличению веро ятности возникновения лекарственных взаимодействий52.

Фармакокинетические Ожирение сказывается на следующих фармакокинетичес ких параметрах:

параметры, • максимальной концентрации лекарственного вещества, подверженные что может потребовать увеличения дозировки препарата;

изменению при • времени достижения максимальной концентрации, не тре ожирении бующей корректировки при длительной терапии;

• времени выведения препарата из организма (особенно вто рой фазы), что может потребовать изменения режима дози рования.

К сожалению, в литературе практически отсутствуют дан ные о влиянии ожирения на фармакокинетику лекарствен ных препаратов. Систематические данные не представлены ни в одном из исследований;

в ряде работ изучалось влияние ожирения на фармакокинетику отдельных препаратов.

— 160 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Доказано, что при ожирении возрастает кажущийся объ ем распределения ряда лекарственных веществ. Так, объем распределения диазепама составляет 292 л у больных ожи рением и 91 л у людей с нормальным весом. Менее сущест венно меняется объем распределения дигоксина: 981 л — у больных ожирением, 937 л — у контрольной группы.

У теофиллина кажущийся объем распределения при разви тии ожирения остается практически постоянным, он со ставляет 29 л у больных ожирением и 27 л у людей с нор мальным весом.

Интересно отметить, что даже у людей, не страдающих ожирением, распределение жировой ткани и содержание свободной воды зависит от пола и от занятий спортом. Так, наименьшее содержание жира обнаружено у спортсменов мужчин, наибольшее — у женщин, не занимающихся спор том. Кроме того, имеются различия в массе минерального вещества костей и плотности тела, которые также связаны с полом и занятиями спортом (табл. 4.15). Указанные от личия могут приводить к отличию в фармакокинетике ряда лекарственных веществ53, что требует корректировки их назначения.

Таблица 4.15. Зависимость параметров массы тела от пола и занятий спортом Параметр Пол Спортсмены Не спортсмены Возраст, лет Мужской 22,3 ± 5,1 24,7 ± 4, Женский 23,8 ± 5,7 22,4 ± 2, Рост, см Мужской 175,2 ± 5,7 178,1 ± 8, Женский 169,4 ± 8,9 163,1 ± 5, Вес, кг Мужской 67,9 ± 5,3 73,3 ± 9, Женский 57,5 ± 5,9 55,4 ± 3, Индекс массы тела, кг/м2 Мужской 22,1 ± 1,0 23,2 ± 3, Женский 20,0 ± 1,4 20,9 ± 1, Плотность тела, г/см3 Мужской 1,0767 ± 0,0083 1,0549 ± 0, Женский 1,0679 ± 0,0052 1,0391 ± 0, Общее содержание воды Мужской 43,23 ± 3,59 41,08 ± 4, в организме, кг Женский 34,68 ± 3,48 28,64 ± 2, Минеральное вещество костей, кг Мужской 3,40 ± 0,33 3,22 ± 0, Женский 2,73 ± 0,38 2,39 ± 0, Содержание жира в организме, % Мужской 8,6 ± 2,8 20,5 ± 9, Женский 15,1 ± 3,0 28,5 ± 4, Необходимо отметить, что только в последние годы наблю дается интерес к изучению особенностей фармакокинетики лекарственных веществ при ожирении. Хочется надеяться, что исследования в этой области позволят выработать реко мендации по корректировке терапии с учетом веса пациентов.

— 161 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА 4.6 Резюме При ожирении обычно назначается комплексная терапия, а это повышает вероятность возникновения лекарственных взаимодействий.

Фармакокинетические параметры многих лекарственных препаратов при ожирении изменяются, и проводимая тера пия нуждается в корректировке.

4.7. Фармакокинетика при застойной сердечной недостаточности Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) — это сложный клинический синдром, при котором нарушаются функция лево го желудочка и нейрогуморальная регуляция кровообращения.

ЗСН сопровождается плохой переносимостью нагрузки и за держкой жидкости55. При этом сердечно сосудистая система не способна поддерживать нормальные метаболические потребнос ти тканей. ЗСН вызывает легочную гипертензию и повышает давление наполнения правых отделов сердца, что может стать причиной застоя в печени и желудочно кишечном тракте.

В свою очередь сниженная перфузия кишечника, печени и по чек может влиять на трансформацию ЛВ в организме. Таким об разом, влияние ЗСН на абсорбцию, биодоступность, распределе ние и элиминацию ЛВ разнообразно и многогранно (рис. 4.9).

Застойная сердечная недостаточность Всасывание: Распределение: Метаболизм: Выведение • отек слизистой • появление • снижение • снижение оболочки ЖКТ дополнительных активности почечного • нарушение водных цитохрома Р450 клиренса и гемодинамики в пространств • изменение фильтрационной ЖКТ (отеки) печеночного способности • изменение • изменение кровотока, почек эвакуации пищи объема уменьшение • изменение из желудка распределения печеночного функции почек и • замедление и • смещение клиренса рН мочи снижение кривых "доза— • нарушение • увеличение абсорбции эффект" эффекта времени "первого полувыведения прохождения" Рис. 4.9. Схема влияния сердечной недостаточности на фармакокинетику лекарственных веществ — 162 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Всасывание. Большая часть абсорбции лекарственных ве Влияние ЗСН ществ из желудочно кишечного тракта происходит в верхнем на всасывание ЛВ отделе тощей кишки. Степень всасывания связана с физико из различных химическими свойствами ЛВ, площадью всасывания, скоро отделов ЖКТ стью опорожнения желудка и кишечной моторикой. Измене ния опорожнения желудка изменяют доставку ЛВ к верхним отделам тонкой кишки и степень всасывания жирораствори мых ЛВ. При ЗСН опорожнение желудка имеет тенденцию к снижению вследствие активации симпатической нервной си стемы или под влиянием ЛВ, обладающих антихолинергиче скими свойствами, таких как антигистаминные средства, ан тиаритмические препараты IA класса и трициклические ан тидепрессанты56.

Более того, вегетативные нарушения (повышенный симпа тический и сниженный парасимпатический тонус) и/или тканевая гипоперфузия, характерные для ЗСН, часто снижа ют моторику желудочно кишечного тракта и, следовательно, увеличивают время транзита содержимого. Это ведет к замед лению абсорбции и к более низким пиковым концентрациям в плазме фуросемида, буметанида, дигоксина57. Абсорбция лизиноприла может снижаться у некоторых пациентов с за стойной сердечной недостаточностью, следствием чего может быть замедление начала его действия. Отмечается также сни жение степени или замедление абсорбции в желудочно ки шечном тракте такого препарата, как прокаинамид. Кроме того, нарушение всасывания ЛВ при застойной сердечной не достаточности отчасти связано с отеком кишечной стенки58, снижающим транспортную функцию эпителия.

Наиболее важными факторами, ведущими к снижению аб сорбции ЛВ в желудочно кишечном тракте у пациентов с сер дечной недостаточностью, являются: отек слизистой, сни женный эпителиальный кровоток и спланхническая вазокон стрикция.

У пациентов с выраженной застойной сердечной недоста точностью значительное снижение портального и мезенте риального кровотока вносит вклад в гепатоспланхнический застой. Он может препятствовать пассивной диффузии из кишечной ткани в кровь, что повышает разделительный ки шечный коэффициент ткань/кровь. Результатом увеличения этого коэффициента и снижения спланхнической перфузии, вторичных по отношению к застойной сердечной недостаточ ности, является сниженное движение ЛВ из просвета кишеч ника в системную циркуляцию (проявляющееся в снижении фракции абсорбции дозы). При сердечной недостаточности также происходит снижение кровотока в кишечных ворсин ках59, 60.

ПРИМЕР. Теоретически у ЛВ, которые легко пенетрируют слизистую кишеч ника, сниженный ворсиночный кровоток может замедлять диффузию и, следовательно, скорость абсорбции. На скорость абсорбции дигоксина, например, в эксперименте влияет изменение интестинального кровото ка: одновременное назначение эпопростенола (известный вазодилата тор) с дигоксином увеличивает абсорбцию дигоксина на 6—40 %61!

— 163 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Скорость абсорбции большинства ЛВ умеренно связана со скоростью кровотока;

нужно относительно большое по сравне нию с нормальной снижение скорости мезентериального крово тока, чтобы вызвать значимое изменение скорости абсорбции.

Влияние ЗСН Абсорбция препаратов из мышцы также зависит от физико на всасывание ЛВ химических свойств ЛВ и от мышечного кровотока. При вы раженной сердечной недостаточности мышечный кровоток при в/м введении снижен. Это происходит вследствие регионального перерас пределения кровотока от мышц, а также является результа том опосредованной симпатической нервной системой вазо констрикции мышечного сосудистого ложа. Эти процессы за медляют абсорбцию ЛВ из мест их внутримышечного введе ния и поэтому отодвигают время начала действия препарата.

Абсорбция ЛВ, плохо всасывающихся из мышцы, включая дигоксин, хинидин и диазепам, еще больше нарушается62.

Изменения Эффект "первого прохождения". При застойной сердечной печеночного недостаточности наблюдаются застой в синусоидах и гипо перфузия печени, что приводит в ряде случаев к нарушению метаболизма ЛВ печеночной биотрансформации ЛВ63. Повышение венозного при ЗСН давления, вызванное сердечной недостаточностью, ведет к ат рофии гепатоцитов и вызывает перисинусоидальный отек, который может привести к снижению диффузии кислорода64.

Общий печеночный кровоток снижается пропорционально сер дечному выбросу. Показана прямая корреляция между величи ной сердечного индекса и печеночным кровотоком и обратная — по отношению к концентрации в крови лидокаина, относящегося к ЛВ с полным и быстрым печеночным метаболизмом65.

По видимому, при застойной сердечной недостаточности повреждение печени обусловлено ее гипоксией, вызванной застоем в печеночных синусоидах, и гипоперфузией. Эти факторы могут нарушать биотрансформацию ЛВ в печени:

для ЛВ с быстрым и полным метаболизмом — изменяя пече ночный кровоток, а для медленно метаболизирующихся ЛВ — изменяя их внутрипеченочный клиренс.

При сердечной недостаточности повреждение гепатоцитов отмечается преимущественно в центролобулярных зонах. Это характерно для гипоксического повреждения, поскольку эти области удалены от места поступления оксигенированной крови в перипортальных зонах, в которых в этих случаях обычно не наблюдается патологии. Печеночные нарушения, обусловленные застойной сердечной недостаточностью, часто не находят отражения при проведении рутинных лаборатор ных исследований. Тем не менее в исследованиях с использо ванием биопсии печени и очень чувствительных диагностиче ских тестов выявлены явные нарушения метаболизма ЛВ в печени. O. Tokola и соавт. при изучении биоптатов печени па циентов с сердечной недостаточностью обнаружили 30 про центное снижение уровня печеночных ферментов, участвую щих в окислительном метаболизме ЛВ по сравнению с кон тролем. Указанные авторы также установили, что, несмотря на снижение активности окислительных печеночных энзи мов при данном заболевании, сохранялась возможность их индукции известными индукторами метаболизма66.

— 164 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ ПРИМЕР. При застойной сердечной недостаточности может снижаться метаболизм первого прохождения. Это приводит к созданию более вы соких концентраций ЛВ, обладающих эффектом "первого прохожде ния". Например, площадь под фармакокинетической кривой для празо зина значительно больше у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми67. Биодоступность пероральной формы ги дралазина — другого ЛВ с выраженным эффектом первого прохожде ния, применяющегося иногда в комбинации с нитросорбидом при сер дечной недостаточности, — также может повышаться при этом заболе вании68. С другой стороны, у ЛВ, которым требуется печеночный мета болизм для превращения в активную форму (например, таких ингибито ров АПФ, как эналаприл, периндоприл, квинаприл и рамиприл), нару шение метаболизма первого прохождения в печени ведет к снижению концентрации или замедлению начала их действия (табл. 4.16)69.

Таблица 4.16. Метаболизм "первого прохождения" при хронической сердечной недостаточности Препарат Степень пресистемного метаболизма, % Гидралазин 20— Изосорбид динитрат 20— Лидокаин (при приеме внутрь) 30— Морфин 20— Празозин 50— Элиминация из организма ЛВ печенью и почками. Боль шинство ЛВ жирорастворимы и должны подвергнуться пече ночной биотрансформации в более растворимые соединения перед выведением. Наиболее важными факторами, приводя щими к сниженной печеночной элиминации ЛВ при застой ной сердечной недостаточности, являются:

• сниженный печеночный кровоток;

Факторы, • уменьшенная окислительная способность гепатоцитов в определяющие связи с гипоксией;

снижение почечной • сниженная метаболизирующая способность в связи с засто элиминации ЛВ ем крови.

при ЗСН При сердечной недостаточности имеют место снижение эффективного печеночного кровотока и повышенный ве нозный застой. Венозный застой в печени может нарушать функцию ее микросом и снижать выведение таких ЛВ, как теофиллин и варфарин. Более высоких, чем ожидалось, концентраций в плазме достигают органические нитраты, морфин, празозин и гидралазин. Вместе с тем, хотя пече ночные функциональные тесты у пациентов с сердечной не достаточностью часто выходят за пределы нормальных зна чений70, их значения не коррелируют с функцией печеноч ных микросом71.

Почечная экскреция ЛВ определяется скоростью клубочко вой фильтрации, концентрацией ЛВ в плазме и его молеку лярным весом. Почечный клиренс является суммарным ре зультатом клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции и канальцевой реабсорбции. Ангиотензин II играет важную роль в сохранении функции почек путем поддержа — 165 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА ния тонуса выносящей артериолы у пациентов со значитель но сниженным почечным кровотоком. У таких пациентов ин гибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II мо гут вызывать заметное ухудшение функции почек. У боль шинства пациентов с застойной сердечной недостаточностью тем не менее азотемия обычно умеренная и хорошо перено сится72. При сердечной недостаточности клубочковая фильт рация обычно снижена, и элиминация ЛВ, выводящихся поч ками, часто нарушена. У пациентов с застойной сердечной не достаточностью отмечается также повышенная канальцевая реабсорбция.

Поскольку при сердечной недостаточности печеночный кровоток нарушен больше, чем функция почек, снижена ак тивность ферментов, то более вероятна токсичность тех ЛВ, которые метаболизируются в печени, чем тех, которые эли минируются почками73.

Снижение объема Кажущийся объем распределения. Как было отмечено распределения ЛВ выше (см. гл. 2), объем распределения — это теоретиче ская величина, которая определяется как объем плазмы, при ЗСН в котором должно раствориться ЛВ, чтобы достичь изме ренной его концентрации в плазме. Можно ожидать, что объем распределения будет увеличен при сердечной недо статочности. Тем не менее жидкость имеет тенденцию за держиваться в клетках и не находится в прямой связи с объемом кровотока. Напротив, объем распределения ряда препаратов уменьшен при сердечной недостаточности;

сле довательно, может потребоваться уменьшение терапевти ческих доз (например, для лидокаина, прокаинамида)74.

Снижение объема распределения препаратов у пациентов с сердечной недостаточностью является также результатом снижения перфузии тканей. Так, объем распределения прокаинамида при сердечной недостаточности снижается на 25%, а лидокаина — на 50%. Поэтому для любой дозы данного препарата соответственно достигаются и более вы сокие их концентрации в плазме крови. Таким образом, начальные терапевтические дозы должны быть пропор ционально уменьшены. Вместе с тем у пациентов со II— III функциональными классами сердечной недостаточнос ти по NYHA ингибиторы АПФ, являющиеся стандартом современного лечения пациентов с систолической дис функцией, могут сводить к минимуму влияние застойной сердечной недостаточности на распределение ЛВ, увеличи вая почечный кровоток75.

Изменение времени Время полувыведения. Как было показано в гл. 3, время по полувыведения лувыведения пропорционально объему распределения и об ратно пропорционально клиренсу. Для многих ЛВ снижение клиренса при ЗСН ассоциируется со сниженным объемом рас пределения (например, лидокаин), так что период полувыве дения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью может незначительно отличаться от такового у здоровых лиц.

Поэтому обычно при сердечной недостаточности не следует корректировать интервалы между приемами лекарственных препаратов.

— 166 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Возможные Особенности фармакокинетики диуретиков при ЗСН. Хро ническая сердечная недостаточность характеризуется разви причины тием толерантности или уменьшением терапевтического от уменьшения вета на прием диуретических препаратов. Данный феномен диуретического эф связан с изменением как фармакокинетики, так и фармако фекта ЛВ при ЗСН динамики диуретиков при сердечной недостаточности76.

Существует уникальный и клинически значимый интервал времени доставки ЛВ в мочу для петлевого диуретика, при котором натрийуретический ответ на петлевой диуретик является оптимальным (рис. 4.10). Эта величина соответст вует крутой части сигмовидной кривой "доза—эффект" ди уретика и расположена между пороговой концентрацией (или минимальной эффективной дозой) и плато концентра ции (или дозой, выше которой не будет получено дополни тельного эффекта). Доза и скорость поступления диуретика пропорциональны его концентрации в плазме крови. Таким образом, всасывание (и доставка в мочу) принятых внутрь петлевых диуретиков должно происходить со скоростью, достаточной для достижения значимого терапевтического эффекта.

Доза Рис. 4.10. Зависимость "доза—эффект" для петлевых диуретиков 1 — минимальная эффективная доза 2 — оптимальная доза 3 — плато При сердечной недостаточности, когда снижена скорость всасывания диуретиков, нарушается их диуретическая эф фективность. Этот феномен особенно важен, когда абсорбция диуретика неустойчива (как у фуросемида) и используются низкие дозы ЛВ (40—80 мг фуросемида). Кроме того, ухудше ние функции почек при застойной сердечной недостаточно сти вносит дополнительную вариабельность в эффективность перорально назначаемых петлевых диуретиков, поскольку плазменный уровень препарата, необходимый для порогового эффекта, в этом случае повышен. Таким образом, при замед ленной абсорбции диуретика и нарушенной вследствие сер дечной недостаточности функции почек нарушенный ответ на пероральный прием фуросемида может быть ошибочно принят за резистентность к диуретику77.

— 167 — Эффект G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Кроме того, следует учитывать, что у пациентов с ЗСН ско рость клубочковой фильтрации функционально зависит от индуцированной ангиотензином II констрикции выносящих артериол, поскольку при сердечной недостаточности давле ние в приносящих артериолах не может поддерживать клу бочковое капиллярное давление на уровне, необходимом для эффективной фильтрации. Когда таким пациентам на значаются ингибиторы АПФ, скорость клубочковой фильт рации падает в результате снижения сопротивления в выно сящих артериолах и, следовательно, сниженного клубочко вого капиллярного давления. Этот хрупкий гемодинамичес кий баланс становится еще более явным при ограничении потребления натрия с пищей и/или чрезмерном диурезе, т.е. при условиях, приводящих к дальнейшему снижению кровотока по афферентным артериолам (как при наличии, так и при отсутствии изменений системного артериального давления)78.

Снижение постнагрузки как гидралазином, так и инги биторами АПФ может влиять на диуретический эффект при сердечной недостаточности, если позволить системно му артериальному давлению упасть ниже критических для почечной перфузии значений. Влияние снижения постна грузки (и снижения артериального давления) на диурети ческий эффект особенно очевидно, когда применяется пе роральная диуретическая терапия ЗСН, особенно если су ществует непредсказуемая скорость абсорбции петлевого диуретика.

ПРИМЕР. Обычные дозы каптоприла (25 мг) остро подавляли натрий уретический и диуретический ответ на фуросемид только при уме ренном снижении артериального давления. Экскреция натрия сни жалась с 623% по сравнению с исходным уровнем на фуросемиде как монотерапии только до 242% от исходного уровня, если перед фуросемидом назначался каптоприл. Вместе с тем очень низкая до за каптоприла (1 мг), которая не снижает уровень ангиотензина II или системное артериальное давление, усиливает натрийуретичес кий ответ на применение фуросемида79.

Приведенные данные подчеркивают важность сниже ния постнагрузки и артериального давления при устране нии эффекта ангиотензина II, поддерживающего скорость клубочковой фильтрации как возможной причины сни жения эффекта диуретика при застойной сердечной недо статочности.

Особенности фармакокинетики ингибиторов АПФ при ЗСН. Под влиянием ингибиторов АПФ обычно почечный кро воток не изменяется или слегка увеличивается, в то время как величина клубочковой фильтрации может снижаться, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Послед нее наблюдается при регулярном приеме ингибиторов АПФ вследствие ослабления опосредованной ангиотензином II ва зоконстрикции эфферентных артериол клубочков, поддер живающей клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов с ЗСН.

— 168 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Особенности фармакокинетики отдельных ингибиторов АПФ при застойной сердечной недостаточности представле ны в табл. 4.17.

Суммарные данные о влиянии сердечной недостаточности на фармакокинетику препаратов представлены в табл. 4.18.

Таблица 4.17. Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику некоторых ингибиторов АПФ Препарат Всасывание Метаболизм Почечная элиминация Каптоприл — — Снижена из за вторичного воздействия препарата на функцию почек Эналаприл Снижено Замедленное образование Снижена при снижении активного метаболита функции почек Лизиноприл Замедлено — То же Цилазаприл — Замедленное образование То же активного метаболита Хинаприл Нет данных Нет данных То же Рамиприл Нет данных Замедленное образование Увеличена активного метаболита Фозиноприл Не изменен Не изменен Не изменен Таблица 4.18. Влияние сердечной недостаточности на режимы дозирования лекарственных средств Нет необходимости Необходимо Необходимо снижение дозы корректировать дозу повышение дозы Аллопуринол80 Буметамид Каптоприл Бисопролол* Гидралазин Амиодарон* (при снижении функции Вальсартан Фуросемид левого желудочка) Дигоксин Лизиноприл Карведилол* Лидокаин Квинаприл (при сохранной Нитроглицерин функции почек) Новокаинамид** Лозартан Периндоприл Метопролол*** Празозин Нифедипин Теофиллин*** Рамиприл Токаинид Теразозин Цилазаприл (при длительном приеме) Торсемид Фелодипин Фозиноприл Флекаинид*** Хинидин Эналаприл * Рекомендуется начинать лечение с минимальной терапевтической дозы. При отсутствии эффекта дозу препарата можно увеличить.

** Необходим мониторинг интервала QТ и желательно проведение терапевтического лекарственного мониторинга.

*** Необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга.

— 169 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА 4.7 Резюме Сердечная недостаточность может существенным образом повлиять на фармакокинетику ЛВ. Наиболее важными фак торами, ведущими к снижению абсорбции ЛВ в ЖКТ у паци ентов с ЗСН, являются: отек слизистой, сниженный эпители альный кровоток и спланхническая вазоконстрикция.

Снижение объема распределения препаратов у пациентов с сер дечной недостаточностью является результатом снижения пер фузии тканей и задержкой жидкости во внутриклеточном депо.

Повышение венозного давления, вызванное сердечной недо статочностью, ведет к атрофии гепатоцитов и вызывает пери синусоидальный отек и гипоперфузию печени. В результате нарушается биотрансформация ЛВ в печени: для ЛВ с быст рым и полным метаболизмом — вследствие изменения пече ночного кровотока, а для медленно метаболизирующихся ЛВ — за счет уменьшения их внутрипеченочного клиренса.

Изменения основных фармакокинетических показателей могут служить причиной снижения эффективности примене ния ЛВ и повышения вероятности развития побочных эффек тов лекарственной терапии при ЗСН.

Сердечная недостаточность может являться показанием для проведения терапевтического лекарственного монито ринга.

4.8. Фармакокинетика ЛВ при печеночной недостаточности Изменения Как было отмечено в гл. 3, печень является основным орга основных ном, метаболизирующим лекарственные вещества. Поэтому заболевания печени сопровождаются:

фармакокине • изменением эффекта "первого прохождения", при котором нитических нарушается активация про лекарств или увеличивается сис показателей темная биодоступность лекарств, инактивируемых печенью;

при заболеваниях • увеличением периода полувыведения ЛВ, что приводит печени к повышению вероятности развития токсических осложне ний лекарственной терапии;

• нарушением механизмов метаболизма ЛВ, активацией альтернативных путей метаболизма, что может приводить к появлению токсических соединений.

При заболеваниях печени в первую очередь изменяются фармакокинетические параметры препаратов, имеющих вы сокий печеночный клиренс (табл. 4.19). При заболеваниях печени такие препараты применяют в меньшей дозировке и с бoльшими интервалами между приемами, чем обычно, или не применяют вовсе. Дозировку препаратов, имеющих пече ночные и внепеченочные системы метаболизма, изменяют только при тяжелых (терминальных) заболеваниях печени.

— 170 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Режимы дозирования препаратов, которые не метаболизиру ются печенью, не меняют при заболеваниях этого органа (табл. 4.20). При заболеваниях печени возможно изменение реакции организма на лекарственные средства, поэтому при серьезных ее поражениях следует стремиться к назначению как можно меньшего числа препаратов.

Таблица 4.19. Изменение биодоступности и клиренса лекарственных веществ с высокой степенью экстракции гепатоцитами при заболеваниях печени Препарат Показатель Путь Плазменный Биодоступность, % печеночной введения клиренс, % экстракции Лабетолол 0,7 Внутрь — 62 + Внутривенно — 26 НД Лидокаин 0,7 То же — 35 НД Пентазоцин 0,8 Внутрь — 46 + Пропанолол 0,6 То же — 33 + НД — нет данных.

Таблица 4.20. Принципы дозирования ЛВ при печеночной недостаточности Необходимо Снижение дозы Изменения дозы снижение дозы необходимо только при не требуется тяжелых поражениях печени Альпрозалам Амитриптиллин Азтреонам Аминобарбитал Бисопролол Амикацин Вальпроевая кислота Бруфен Ампициллин Ванкомицин Дигитоксин Атенолол Верапамил Изониазид Ацетилсалициловая Гексобарбитал Метронидазол кислота Диазепам Пефлоксацин Буметанид Клоназепам Пропранолол Гентамицин Лабетолол Спиронолактон Гепарин Лидокаин Триамтерен Дигоксин (как антиаритмический Фенобарбитал Изосорбитдинитрат препарат) Цефаперазон Карбенициллин Лоркаинид Цефотаксим Клиндамицин Мезлоциллин Циклопорин Лоразепам Мекситил Циметидин Метадон Метилдигоксин Мефенаминовая Метопролол кислота Мидазолам Морфин Напроксен Норфлоксацин Никардипин Оксазепам Нимодипин Парацетамол Нитрендипин Преднизолон Нифедипин Примидон Нафциллин Ранитидин Нитрозепам Тиопентал Пентазоцин Токаинид Петадин Фентанил — 171 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Таблица 4.20. Окончание Необходимо Снижение дозы Изменения дозы снижение дозы необходимо только при не требуется тяжелых поражениях печени Рифампицин Фенилбутазон Теофиллин Фуросемид Тестостерон Цефтазидим Хлорамфеникол Цефтриаксон Хлордиазепоксид Цефуроксим Хлорпромазид Эритромицин Фенитоин Циклобарбитал Циклофосфан Основные К сожалению, нет прямых тестов, показывающих интен биохимические сивность метаболизма в печени и сохранность этих процес сов в данном органе при его заболеваниях. Поэтому функ маркеры цию печени оценивают косвенно81. Даже при ограничен заболеваний ных воспалениях печени в сыворотке крови повышается печени содержание маркерных ферментов — аланинаминотранс феразы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Суще ственное повышение АСТ может свидетельствовать о не крозе гепатоцитов. При тяжелых функциональных пораже ниях органа в крови повышается содержание лактатдегид рогеназы (ЛДГ). На холестаз может указывать повышение щелочной фосфатазы. Повышение содержания гаммаглу тамилтрансферазы (ГГТ) может указывать на повышенную метаболическую активность печени или на повреждение клеточных мембран. Содержание конъюгированного били рубина в крови повышается при тяжелых заболеваниях па ренхимы и механической желтухе. При этом моча окраши вается в интенсивный желтый цвет. О тяжелых поражени ях паренхимы печени также свидетельствуют: снижение показателя Квика, уменьшение концентрации фибриноге на и повышение частичного тромбопластинового времени (табл. 4.21).

Таблица 4.21. Нормативные величины биохимических показателей крови, характеризующих функцию печени Показатель Единицы СИ Единицы, подлежащие замене Аминотрансферазы 8—40 МЕ/л — сыворотки:

• аланиновая 5—30 МЕ/л — • альфа амилаза 3,3—8,9 мг/(л*с) — • аспарагиновая до 666 нмоль/(с*л) — • глутамилтрансфераза до 580 нмоль/(с*л)* — до 800 нмоль/(с*л) ** — Белок общий: 60—80 г/л 6—8 г% • альбумин 35—55 г/л 3,5—5,5 г% • глобулин 20—36 г/л 2,0—3,6 г% • фибриноген 2—6 г/л 0,2—0,6 г% — 172 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Таблица 4.21. Окончание Показатель Единицы СИ Единицы, подлежащие замене Билирубин общий: 3,5—19 мкмоль/л 0,2—1,2 мг% • прямой до 7 мкмоль/л до 0,5 мг% • непрямой до 12 мкмоль/л до 0,7 мг% Лактатдегидрогеназа 40—160 МЕ/л — сыворотки Серомукоид — 0,13—0,20 ед.

Тиоловая проба — 0—6 ед.

* Для женщин.

** Для мужчин.

С помощью обычных функциональных тестов иногда трудно оценить способность печени к метаболизму лекарст венных веществ, а у конкретного больного невозможно предсказать степень предполагаемого превращения того или иного вещества. Некоторые лекарственные средства, например, рифампицин и фузидиевая кислота, выделяются с желчью в неизмененном виде и могут накапливаться в ор ганизме пациентов с внутри или внепеченочной обструк тивной желтухой.

Синдромы, Перечисляемые ниже синдромы, сопровождающие заболе сопровождающие вания печени, могут сказаться на фармакокинетике и фарма заболевания печени кодинамике лекарственных веществ.

Гипопротеинемия, обычно встречающаяся при тяжелых поражениях печени, сопровождается уменьшением связыва ния с белками и увеличением токсичности некоторых лекар ственных средств (например, фенитоина, преднизолона) с вы сокой тропностью к белкам.

Снижение свертывания крови. Снижение синтеза в печени факторов свертывания крови, определяемое по увеличению про тромбинового времени, повышает чувствительность к непря мым антикоагулянтам (например, варфарину и фениндиону).

Печеночная энцефалопатия. При тяжелых заболеваниях печени многие ЛС способны ускорить возникновение и усугу бить печеночную энцефалопатию. К таким ЛС относят все се дативные препараты, наркотические анальгетики, диурети ки, вызывающие гипокалиемию, и средства, снижающие мо торику кишечника.

Отечно асцитический синдром. Отек и асцит при хронических заболеваниях печени могут быть вызваны лекарственными средствами, способствующими задержке жидкости в организме, например НПВС, глюкокортикоиды (ГК) и карбеноксолоном.

Гепатотоксическое Гепатотоксические средства (см. также гл. 6). Гепатотокси действие ЛВ ческое действие может быть дозозависимым или непредсказуе мым (идиосинкразическим). Лекарственные средства, вызыва ющие дозозависимые токсические эффекты, могут действовать так при более низких дозах, чем при нормальной функции пече ни, а препараты, вызывающие идиосинкразические реакции, действуют так более часто у пациентов с заболеваниями печени.

Такие лекарственные средства не следует использовать или их необходимо применять с очень большой осторожностью.

— 173 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА 4.8 Резюме При заболеваниях печени необходима корректировка дозы ЛВ, имеющих высокий печеночный клиренс Режимы дозирования препаратов, частично метаболизиру ющихся печенью, меняются при тяжелых заболеваниях это го органа.

4.9. Фармакокинетика ЛВ при почечной недостаточности Практически все лекарственные вещества в той или иной степе ни выводятся из организма почками, поэтому при их заболевани ях ЛВ задерживаются в организме, что приводит к повышению ве роятности развития токсических эффектов. Кроме того, многие за болевания почек сопровождаются изменением рН мочи (см. гл. 3), что также меняет интенсивность элиминации препаратов.

Причины изменений Использование лекарственных средств пациентами со сни женной функцией почек может вызывать проблемы по не фармакокинетических скольким причинам:

параметров ЛВ при • нарушение экскреции лекарственного вещества или его ме заболеваниях почек таболитов может привести к интоксикации;

• чувствительность к некоторым ЛВ повышается, даже если их элиминация не нарушена;

• многие побочные эффекты плохо переносятся пациентами с почечной недостаточностью;

• некоторые ЛВ становятся неэффективными при снижении функциональной активности почек.

Многих из этих проблем можно избежать, снижая дозу или используя другие лекарственные средства.

Алгоритм изменения Определение предела снижения функциональной активности почек, при котором дозу лекарственного средства следует снизить, дозировки ЛВ зависит от степени его почечной элиминации (выводится в неизме при заболеваниях ненном виде или частично метаболизируется) и токсичности. Для почек многих лекарственных средств с небольшими или дозонезависи мыми побочными эффектами можно использовать обычную схему снижения дозы. Суммарную дневную поддерживающую дозу ле карственного средства можно снизить либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервала между приемами. Для некото рых ЛВ при снижении поддерживающей дозы для получения бы строго эффекта важно введение насыщающей (ударной) дозы, так как для достижения стабильной плазменной концентрации необ ходимо время, превышающее 5Т1/2 препарата. В связи с тем что время полувыведения в плазме лекарственных средств, экскрети руемых почками, удлиняется при почечной недостаточности, мо жет потребоваться несколько дней, чтобы достичь терапевтиче ской концентрации вещества в плазме путем снижения дозы. На сыщающая доза обычно равна начальной дозе для пациента с нена рушенной функциональной активностью почек.

— 174 — G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ Нефротоксичные средства (см. гл. 6) по возможности не следует назначать пациентам с заболеваниями почек, так как последствия нефротоксичности могут быть более тяжелыми при уже сниженном резерве почек.

В первую очередь выведение лекарственных средств почка ми из организма зависит от интенсивности процессов гломе рулярной фильтрации, которые оценивают по величине кли ренса креатинина. При снижении величины клиренса креа тинина или уменьшают разовую дозу лекарственного средст ва, или увеличивают интервалы между назначениями.

Следует заметить, что клиренс креатинина можно оценить по его концентрации в плазме крови:

Для мужчин:

(140 — возраст, лет) (масса тела, кг) ;

Клиренс креатинина = 0,8 (креатинин сыворотки, ммоль/л) (4.4) Для женщин:

(140 — возраст, лет) (масса тела, кг) Клиренс креатинина = 0,85.

0,8 (креатинин сыворотки, ммоль/л) В зависимости от выраженности изменения клиренса креа тинина судят о сохранности функции почек:

• >80 мл/мин — нормальная функция;

• 50—80 мл/мин — умеренная почечная недостаточность.

Подобные изменения могут наблюдаться у пожилых боль ных без заболеваний почек;

• 10—50 мл/мин — выраженная почечная недостаточность;

• <10 мл/мин — терминальная стадия почечной недостаточ ности.

При тяжелых заболеваниях почек происходит задержка во ды в организме и наблюдается развитие отеков. Отечная жид кость может являться дополнительным "депо" для лекарст венных средств, что приводит к дальнейшему увеличению пе риода их полувыведения из организма.

В первую очередь при почечной недостаточности меняют режимы дозирования антибиотиков82. При заболеваниях по чек режимы дозирования лекарственных веществ изменяют в зависимости от клиренса креатинина.

4.9 Резюме Определение предела снижения функциональной активности почек, при котором дозу лекарственного средства следует сни зить, зависит от степени его почечной элиминации.

Выведение ЛВ с мочой определяется в первую очередь интен сивностью процессов гломерулярной фильтрации, которые оце нивают по величине клиренса креатинина.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 6 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.