WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 |

«Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений КИСЛОРОД- И СЕРУСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ Под редакцией докт. хим. наук В.Г. Карцева Том 1 Москва 2003 IBS PRESS УДК ...»

-- [ Страница 6 ] --

Устные доклады Схема Ph Ph O Ph ClO + Ac2O/HClO H + -H2O O Ph O Ph O 5 Ac2O/HClO Образование соли 6 объясняется первоначальным ацилированием хромена по С=С-связи и последующей циклизацией по фенильному заместителю в положе- нии 2. Строение продукта 6 было подтверждено физическими методами и оконча тельно доказано встречным синтезом [2]. 3-Ацетилхромен 7 был выделен из реак ционной смеси и превращен в соль 6, что подтверждает предложенную схему реакции.

Аминоалкилирование Показано, что в условиях реакции Манниха 4Н-хромены 8 вовсе не окисляются в соли пирилия, а образуют продукты электрофильного замещения по положению гетерокольца 9 (схема 3).

Схема R R Cl + R' Cl NH N + R' R' R' + O Ar O Ar В реакцию вводятся синтезированные заранее иминиевые соли 10. Образу ются сразу гидрохлориды аминов 9, что важно для получения водорастворимых лекарственных форм. Среди производных этого класса найдены вещества с анти депрессивной [3] и нейролептической [4] активностью.

Формилирование В условиях реакции Вильсмайера 4Н-хромены 8 с высоким выходом формили руются в положение 3 с образованием альдегидов 11 [5] (схема 4).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Схема R R O ДМФА/POCl H O Ar O Ar 8 4Н-Пираны 12, как и хромены 8, образуют альдегиды 13, однако, в этом случае, окисление в пирилиевую соль наблюдается как побочный процесс. В зависимости от вида заместителя R, после гидролиза реакционной смеси щелочью, образуются различные побочные продукты (схема 5).

Схема + R R N R O ДМФА/POCl NaOH H Ar O Ar Ar O Ar Ar O Ar 12 R = Ar (a);

R = Et (b);

R = Me (c) N O R H NaOH ДМФА + + R = Et Ar O Ar Ar O Ar Ar O Ar 15 17 NaOH R = Ph N O O + O Ph N H H ДМФА NaOH Ar R = Me + Ar O Ar O Ar Ar O Ar 14 18 Устные доклады Из 2,4,6-триарил-4Н-пиранов 12а наряду с альдегидом 13а получаются дикето ны 14, соответствующие гидролизу солей пирилия 15 [6]. Из 4-этилзамещенных солей 12b в качестве побочных продуктов образуются альдегиды 16, соответствую щие взаимодействию этильной группы с избытком ДМФА через интермедиат 17.

Наконец, метильная группа пирана 12с дважды формилируется в условиях реак ции. Гидролиз интермедиата 18 приводит к описанному диальдегиду 19 [7]. Необ ходимо отметить, что выход побочных продуктов 14, 16 и 19 не превышает в каждой реакции 10%, а выделение альдегидов 13 не представляет препаративных трудностей. Для получения аналитически чистых образцов достаточно двух пере кристаллизаций.

Свойства 3-формил-4Н-хроменов и пиранов Альдегиды 11, как и 3-ацетилхромен 7, под действием смеси HClO4 и Ac2O не дают ожидаемых солей 3-формилбензопирилия типа 4, а образуют перхлораты ин денобензопирилия 20, строение которых доказано встречным синтезом [5]. В осталь ном альдегиды вступают в типичные реакции, показанные на схеме 6: образуют продукты восстановительного аминирования 21, азометины 22 и 23, продукты кон денсации с метиленактивными соединениями 24–27, халконы 28 и спирты 29.

Реакции конденсации b–h проведены при кипячении в BuOH в присутствии аце тата пиперидина.

3-Формил-4Н-пираны 13 как и их бензоаналоги проявляют типичные для альдегидов свойства, показанные на схеме 7.

Продукты конденсации 30–33 получены при кипячении в BuOH в присут ствии ацетата пиперидина;

халкон 34 – в присутствии бутилата натрия. Наиболее важным в этом ряду является синтез ранее неизвестных солей 3-формилпирилия [8], обладающих рядом интересных свойств.

Свойства солей 3-формилпирилия Перхлораты 3-формилпирилия 35 могут вступать в реакции с электрофильными частицами, образуя ацетали 36 и ацилали 37 в присутствии HClO4 (схема 8).

В реакциях 2,4,6-триарилзамещенных солей 35а с нуклеофилами образуются продукты рециклизации пирилиевого катиона. Причем реакция идет региоспеци фично – по положению 2 катиона, что позволяет с высоким выходом получить гетероциклические альдегиды 38 и 39. Если бы реакция шла по положению 6, могли бы образоваться изомерные 3-бензоил производные 40 и 41, что не наблю дается. Региоспецифичность объясняется электроноакцепторным влиянием альде гидной группы, которая увеличивает положительный заряд во втором положении катиона 35.

Необычная для гетероциклических катионов химия наблюдается у солей 4-алкил-3-формилпирилия 35b, с, что обусловлено появлением еще одного актив ного центра – реакционноспособной алкильной группы (схема 9). Например, не идет типичная для пирилиевых солей рециклизация в пиридин под действием аммиака. Под влиянием электроноакцепторной альдегидной группы протоны ал Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

кильного заместителя становятся настолько кислыми, что атака положения 2 пири лиевого катиона не наблюдается: 4-этилзамещенная соль 35с депротонируется в псевдооснование 42.

В отсутствие HClO4 4-этилзамещенная соль 35с особым образом реагирует с ортомуравьиным эфиром с образованием бициклического соединения 43. Его формирование можно объяснить первоначальной конденсацией по алкильной группе и дальнейшим внутримолекулярным алкилированием карбонильного атома кислорода. Последующий 1,3-сдвиг этоксигруппы в интермедиате 44 приводит к регенерации термодинамически стабильного пирилиевого катиона 43 (схема 10).

Схема R' R R' R R HN ClO4 OH + O Ar O O Ar O 29 R' j b a R Ar' R N Ar = Ph c i R O O Ar O Ar H O R' d R R O Ar h CN NH 11 N CN g O Ar O Ar e 27 O f Ph R R O N N NH S R O O Ar O Ar 24 S N S O Ar N a - HClO4 /Ac2O;

b - R'NH2, LiAlH4;

c - R'NH2, ;

d - H2NNHCOR', ;

O O O Ph N N NH e -, ;

f -, ;

g -, ;

h - CH2(CN)2, ;

S N S N S i - MeCOAr', BuONa, ;

j - R'MgX, Et2O Устные доклады Схема R O R R' H N + ClO Ar O Ar Ar O Ar 35 H a f N R' R N R O R O O Ar' e H b Ar O Ar Ar O Ar Ar O Ar c 34 d R R O CN NH S CN Ar O Ar Ar O Ar S 33 O NH a - H2NR', ;

b - H2NNHCOR', ;

c - CH2(CN)2, ;

d -, ;

S + e - MeCOAr', BuONa, ;

f - Ph3C ClO4, MeCN, S Бициклическое соединение 43 в реакции с избытком ацетата аммония образу ет смесь изомерных 2,7-нафтиридинов 45 и 46 (схема 11).

Образование "аномального" продукта 46 наряду с ожидаемым 45 объясняется наличием интермедиата с двумя раскрытыми циклами и вращением вокруг связи C(3)–C(4) в этом промежуточном соединении. Присвоение полученным изомерам формул 45 или 46 было невозможно сделать на основании ЯМР и масс-спектров из-за отсутствия в них характерных для какой-либо структуры различий. Отнесе ние структур было сделано путем выделения продукта взаимодействия синтона с одним молем аммиака 47 и его циклизацией в изомер 45. Синтез изомерного нафтиридина 46 из вещества 47 невозможен.

Взаимодействие вещества 43 с сильными кислотами позволило синтезировать новую гетероциклическую систему – дикатион пирилио[3,4-c]пирилия 48. При снятии спектра ЯМР вещества 43 в концентрированной H2SO4 наблюдается супер позиция спектров дикатиона 48а и этилового спирта.

бис-Гексахлорантимонат дикатиона 48b был выделен при реакции вещества 43с HCl и SbCl5 в CH2Cl2 в виде кристаллического вещества темно-красного цвета.

Перегруппировка 3-формил-4-аллил-4Н-пирана Легкость образования второго кольца при внутримолекулярном алкилировании альдегидной группы (схема 10) побудило нас исследовать межмолекулярное алки Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

лирование карбонила соединения 49 "магическим метилом" – метилтрифторметан сульфонатом – с целью пристройки карбоцикла к пирановому кольцу (схема 12).

Схема R OEt R OAc ClO4- ClO4 OEt OAc + + Ar O Ar Ar O Ar 36 a b Ph O R O Ph O ClO4 ClO4 d H H c Ar + + R = Ph R = Ph Ar N Ar Ar O Ar Ar N R' 35 Ph O Ph O ClO4 Ar H + Ar N Ar N Ar R' 41 35-37: R = Ph (a), Me (b), Et (c) a - CH(OEt)3, HClO4;

b - Ac2O/HClO4;

c - NH4OAc, AcOH;

d - R'NH2, AcOH Схема O O O CH(OEt) NH OEt H H + + Ph O Ph Ph O Ph Ph O Ph - ClO4 ClO 42 35c Устные доклады Схема OEt OEt OEt + O O O + CH(OEt)3 ~1,3OEt H H 35c + -2EtOH Ph O Ph Ph O Ph Ph O Ph Схема Ph Ph Ph NH4OAc + ClO4 O + O N N N N Ph OEt Ph Ph 43 45 1 моль NH H2SO4 или NH SbCl5 / HCl Ph O Ph - + + 2X O O O N Ph Ph 48 X = HSO4 (a), SbCl6 (b) Однако, вместо ожидаемой бициклической соли 50, был выделен трифторме тилсульфонат 51, соответствующий 1,3-аллильной миграции в интермедиате 52 по типу перегруппировки Коупа. Движущей силой перегруппировки, протекающей необратимо и в мягких условиях, является ароматизация интермедиата 52 в катион пирилия 51. Для идентификации соль 51 была превращена в пиридин 53.

Обнаруженная перегруппировка, строго говоря, не может быть классифи цирована как Коуповская, поскольку, хотя и происходит 3,3-сигматропный сдвиг, она осуществляется в заряженной системе и в ней участвуют -электроны пира нового кольца.

Выводы - Осуществлены неизвестные ранее электрофильные реакции 4Н-пиранов.

- Впервые применен принцип чередования электрофильных реакций 4Н-пиранов Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

и нуклеофильных реакций солей пирилия, полученных из модифицированных пиранов.

- Синтезированы новые полифункциональные синтоны – соли 3-формилпирилия.

- 3-Формилпираны реагируют с нуклеофилами по альдегидной группе, а 3-фор милпирилиевые соли, полученные из этих пиранов, – по гетерокольцу. Это позволяет направлять реагент в различные положения одного и того же угле родного скелета системы пиран–соль пирилия.

- Синтезирована новая гетероциклическая система – дикатион пирилио[3,4-c] пирилия.

- Обнаружена новая 3,3-сигматропная перегруппировка 3-формил-4-аллил-4Н пирана.

- Осуществлены неизвестные ранее электрофильные реакции 4Н-пиранов.

- Впервые применен принцип чередования электрофильных реакций 4Н-пиранов и нуклеофильных реакций солей пирилия, полученных из модифицированных пиранов.

- Синтезированы новые полифункциональные синтоны – соли 3-формилпирилия.

- 3-Формилпираны реагируют с нуклеофилами по альдегидной группе, а 3-фор милпирилиевые соли, полученные из этих пиранов, – по гетерокольцу. Это позволяет направлять реагент в различные положения одного и того же угле родного скелета системы пиран–соль пирилия.

- Синтезирована новая гетероциклическая система – дикатион пирилио[3,4-c] пирилия.

- Обнаружена новая 3,3-сигматропная перегруппировка 3-формил-4-аллил-4Н пирана.

Схема TfO O OMe TfO + MeOTf H OMe + Ph O Ph Ph O Ph Ph O Ph 49 52 NH4OAc -MeOH - OMe TfO + Ph O Ph Ph N Ph 50 Устные доклады Литература 1. Дрыгина О.В., Гарновский А.Д., ХГС 1983 (8) 1011.

2. Суздалев К.Ф., Коблик А.В., ХГС 1990 (2) 1042.

3. Коблик А.В., Барчан И.А., Макляков Ю.С., Суздалев К.Ф. и др., А. с. СССР 1 517 319, 1989.

4. Макляков Ю.С., Вилков Г.А., Коблик А.В., Суздалев К.Ф. и др., А. с. СССР 1 503 261, 1989.

5. Коблик А.В., Суздалев К.Ф., ЖОрХ 1989 25 (1) 171.

6. Коблик А.В., Суздалев К.Ф., ЖОрХ 1989 25 (6) 1342.

7. Reynolds G.A., Van Allan J.A., J. Org. Chem. 1969 34 2736.

8. Суздалев К.Ф., Коблик А.В., ХГС 1990 (5) 603.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Иридоидные гликозиды, взаимосвязь структуры и защитного действия на функциональное состояние печени в условиях ее токсического поражения.

Перспективы использования в медицине Сыров В.Н., Хушбактова З.А., Набиев А.Н., Саатов З.

Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз 700170, Ташкент, пр. Х. Абдуллаева, Среди флоры центрально-азиатского региона обнаружено большое количество иридоидоносных экземпляров. Мы изучали иридоидные гликозиды: аукубин, выделенный из Lagotis integrifolia (Willd.) Schischk [1];

каталпол и каталпозид, выделенные из Catalpa bignonioides Walt. [2];

7-О-бензоилтекомозид и стансиозид, выделенные из Incarvillea Olgae Rgl. [1, 3];

ламиид и фломозид А, выделенные из Phlomis Regelii M. Pop. и Phlomis thapsoides Bge. [4, 5], гарпагид и 8-О-ацетил гарпагид [6], выделенные из Scrophularia leucoclada Bge.

O OMe HO RO HO HO O O O O HO HO O O O HO -D-GLc -D-GLc -D-GLc Аукубин Каталпол R = H;

Ламиид O Каталпозид R = HO O OMe O H HO HO OH HO HO R O O O RO O O O -D-GLc -D-GLc -D-GLc Фломозид А Стансиозид R = H;

Гарпагид R = H;

7-O-Бензоилтекомозид R = OCOPh 8-O-Ацетилгарпагид R = Ac Установлено, что для этих соединений характерно седативное, противовос палительное, противомикробное, мочегонное действие. Однако наибольший интерес исследованные иридоидные гликозиды вызвали в качестве средств, способных противостоять негативному воздействию на печень гепатотоксичных ксенобио тиков. Особенно четко это выявлялось при оценке их влияния по одной из наиболее Устные доклады специфических функций печени – интенсивности секреции желчи в условиях острого токсического гепатита, вызванного селективным гепатотоксином Д-галак тозамином (400 мг/кг, внутрибрюшинно). Иридоиды в данном случае вводили орально в дозе 50 мг/кг в течение предшествующих 6 дней, а затем также в день введения токсиканта. Через сутки животных (мыши-самцы, 18–20 г) брали в опыт.

Под гексеналовым наркозом (70 мг/кг, внутрибрюшинно) им производили бес кровный разрез передней стенки живота, перевязывали общий желчный проток у места его вхождения в 12-перстную кишку и в таком состоянии мышей оставляли на 30 минут. Затем перевязывали общий желчный проток выше пузыря. Желчный пузырь отсекали и взвешивали до и после удаления его содержимого. Разница в массе (мг) наполненного и опорожненного желчного пузыря указывала на количе ство желчи, выделившейся за определенный промежуток времени (Литвинчук М.Д., Яворский О.Г., 1975) [7]. В результате эксперимента было установлено, что у контрольных мышей количество пузырной желчи составляло только 12.4 ± 0.4 мг (против 29.2 ± 0.8 мг у интактных). При введении аукубина токсическое воздейст вие Д-галактозамина практически не сказалось угнетением холереза. Количество пузырной желчи у мышей было только на 6.2 % ниже, чем у интактных животных (р > 0.05). Эффект каталпола и каталпозида, имеющих вместо двойной связи между 7 и 8 углеродными атомами эпоксидный цикл, не достигал уровня интактного контроля и был слабее, чем при введении аукубина на 29.9 и 42.3% (р < 0.05). При сравнении между собой биологического эффекта двух последних соединений видно, что каталпозид, характеризующийся наличием при С(6) не ОН-группы, как у каталпола, а С6Н5СО-заместителя заметно уступал ему по активности. Более выраженное желчегонное действие, чем аукубин, проявили ламиид и фломозид А (количество пузырной желчи у животных под их влиянием было больше, чем в контроле, на 175 и 227%, р < 0.001). При этом значения интактного контроля "перекрывались" на 17.1 и 39.0% (р < 0.05). Столь выраженное увеличение желче гонной активности ламиида и фломозида А, по-видимому, обусловлено наличием в их структуре, в отличие от аукубина, карбметоксильной группы при С(4) агликоновой части молекулы и перемещением оксифункции от 6 к 7 углеродному атому. Наибольшую же активность проявлял стансиозид (желчегонный эффект по отношению к контролю составлял 274%, р < 0.001). Для этого соединения харак терно наличие при С(4) альдегидной группы и полное отсутствие ОН-групп при 6-ом и 7-ом углеродных атомах. Близкое к нему по строению соединение – 7-О-бензоилтекомозид (производное текомозида, у которого ОН-группа при С(7) представлена С6Н5СО-заместителем) значительно уступал ему по активности (просматривается аналогия с каталполом и каталпозидом). Кроме этого следует отметить, что наиболее активные соединения изученного ряда: ламиид, фломозид А и стансиозид характеризовались отсутствием двойной связи между С(7) и С(8), а также наличием гидроксильной и метоксильной функцией соответственно при С(5) и С(8). Однако, наличие последних скорее всего не имеет решающего само стоятельного значения для проявления тестируемой активности, так как гарпагид и 8-О-ацетил-гарпагид, имеющие эти функциональные группы, но характеризую щиеся отсутствием карбметоксильной или альдегидной групп при С(4) не отли чались высокой активностью в данном тесте. Их желчегонное действие было близко к эффекту аукубина (количество пузырной желчи составляло 26.2 ± 0.4 и Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

29.4 ± 0.3 мг). Тем не менее, с практической точки зрения, следует отметить, что в случае совместного введения двух последних иридоидов животным желчегонный эффект возрастал до уровня самых активных индивидуальных соединений этого ряда (количество пузырной желчи у мышей достигало 44.6 ± 0.6 мг). Недавно из Ajuga turkestanica (Rgl.) Brig – растения, широко используемого в последние годы для промышленного получения экдистероидов [8], выделен (гарпагид и 8-О-аце тилгарпагид) суммарный иридоидный препарат. Этот суммарный иридоидный препарат (условно названный ирихолом) был более подробно изучен в опытах на крысах с острым и хроническим гепатитом, вызванным четыреххлористым углеро дом и гелиотрином, а также при воспроизведении лекарственных гепатитов введе нием субтоксических доз тетрациклина, индометацина и парацетамола. Во всех случаях ирихол эффективно устранял индуцирующее влияние токсикантов на цитолиз гепатоцитов, процессы перекисного окисления липидов, угнетающее воз действие на пластические процессы в пораженном органе. Под его влиянием активизировалось функциональное состояние монооксигеназной системы гепато цитов, восстанавливался синтез желчных кислот, обмен билирубина и экскреция холестерина. Ирихол по гепатозащитному и желчегонному действию не уступал легалону и танацехолу.

Проведенные исследования открывают реальные возможности поиска высоко активных иридоидов и их практического использования в качестве конкуренто способных лекарственных средств для нормализующего влияния на нарушенные метаболически-функциональные показатели состояния печени при ее поражениях различной этиологии.

Литература 1. Максудов М.С., Умарова Р.У., Ташходжаев Б. и др., Хим. прир. соед. (1) 61.

2. Максудов М.С., Умарова Р.У., Саатов З., Хим. прир. соед. 1995 (5) 753.

3. Максудов М.С., Фасхутдинов М.Ф., Умарова Р.У., Саатов З., Хим. прир. соед.

1995 (5) 751.

4. Максудов М.С., Максимов Е.С., Умарова Р.У. и др., Хим. прир. соед. (1) 46.

5. Максудов М.С., Максимов Е.С., Умарова Р.У. и др., Хим. прир. соед. (2) 243.

6. Максудов М.С., Саатов З., Абдуллаев Н.Д., Хим. прир. соед. 1996 (2) 240.

7. Литвинчук М.Д., Яворский О.Г., Фармакология и токсикология 1975 (1) 110.

8. Маматханов А.У., Сыров В.Н., Саатов З. и др., Кимё ва фармация (Узб.) (2) 25.

Устные доклады Синтез, химические свойства и биологическая активность бензотиено[2,3-c]пиридинов и бензофуро[2,3-c]пиридинов Толкунов С.В.

Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины 83114, Донецк, ул. Р. Люксембург, Бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пиридины интересны тем, что, являясь S- и O-изостерами -карболинов, также обладают высокой биологической активностью.

В нашей лаборатории разработан общий метод аннелирования пирилиевого цикла к бензотиофену и бензофурану. Реакции рециклизации солей бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пирилия в соответствующие пиридиновые основания имеют дос таточно широкие возможности варьирования заместителей как в пиридиновой, так и в карбоциклической частях молекулы.

В докладе, базирующемся на собственных результатах автора с сотрудниками, обобщены данные по синтезу, превращениям и фармакологическому изучению замещенных бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пиридинов.

Исследованны нитрование, ацилирование, бромирование, аминирование в ряду бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пиридинов. Проведены реакции Бекмана и Шмидта с их оксопроизводными. Введение легко трансформируемых групп в пи ридиновое ядро и в карбоциклическую часть молекулы позволило синтезировать новые производные бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пиридинов, имеющие интересные фармакологические свойства.

Восстановление четвертичных солей бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пи ридинов боргидридом натрия привело к серии 1,2-дигидро и 1,2,3,4-тетрагидро производных.

Широкий спектр биологической активности бензотиено[2,3-с]- и бензофуро [2,3-с]пиридинов, а также непрекращающиеся публикации, посвященные исследо ваниям биологических свойств этих соединений, свидетельствует о перспектив ности поиска лекарственных препаратов в их ряду.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:

в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.

Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 444.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Фармакологические свойства циклических сульфонов различных структурных типов Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Шульц Э.Э., Лазарева Д.Н.

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова 630090, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева, До недавнего времени используемые в клинике препараты, содержащие струк турный фрагмент сульфонового типа, ограничивались преимущественно производ ными 4,4-диаминодифенилсульфона. Среди этих соединений получили широкое применение противолепрозные и противопаразитарные препараты [1, 2].

Около 30 лет назад начался активный поиск лекарственных препаратов суль фоновой природы. Результатом исследований явилось обнаружение среди суль фонов биологически активных веществ (БАВ) самого разнообразного действия. К числу особо удачных находок следует отнести один из модификантов противо ракового препарата таксола [3] и бициклические сульфоны типа дорзоламида – ингибиторы карбоангидразы – получившие применение в терапии глаукомы [4].

К исследованию фармакологических свойств циклических сульфонов производных сульфолана авторы приступили в начале 80-х годов.

В качестве первого результата, в частности, было показано, что производные сульфолана можно характеризовать как новый класс высокоактивных малотоксич ных антифлогистиков [5–7]. Характерной особенностью многих из них оказалось проявление антиульцерогенного действия [8].

Примечательной особенностью производных сульфолана является очень низкая токсичность и отсутствие побочных эффектов, которыми обладают извест ные препараты соответствующего действия. Огромное преимущество производ ных сульфолана состоит в их дешевизне, простоте технологии получения, опираю щейся на крупнотоннажные продукты нефтехимии.

Темой настоящего сообщения являются некоторые итоги изучения фармако логических свойств производных сульфолана более сложных структурных типов.

Одним из перспективных препаратов, на наш взгляд, является бисульфан – бис N,N-(4-гидроксигексаметилендиамин S,S-диокситиоланил).

HO OH H H N N ( ) 2HCl S S O O O O Бисульфан является перспективным антифлогистиком, по противовоспали тельной активности превосходящий активность бруфена, вольтарена, бутадиона.

Устные доклады ЕД50 противовоспалительного действия бисульфана составляет 27 мг/кг, что соответствует 1/260 от ЛД50. Терапевтический индекс равен 259.2. Терапевтический индекс бисульфана превышает индекс вольтарена в 5.4 раза, бруфена – в 17.3, бутадиона – в 39.2, а индометацина – в 83.6 раза.

Этот эффект подтвержден на 10 моделях экспериментального воспаления:

серотонинового, гистаминового, брадикининового, трипсинового, формалинового, коалинового, альбуминового, карагенинового, по Селье и адьювантного артрита.

Бисульфан обладает жаропонижающим и анальгетическим свойствами, сти мулирует репаративную регенерацию ткани, проявляет противоязвенную актив ность.

Механизм противовоспалительного действия бисульфана реализуется с опо средованным влиянием через надпочечники.

Бисульфан не кумулирует, не оказывает токсического действия на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, не вызывает тератогенного и эмбриотоксического эффекта, задерживает развитие аллергического воспаления, не проявляет кожно раздражающий эффект, не оказывает действия на первичный иммунный ответ, не обладает мутагенными свойствами. Бисульфан предупреждает развитие спонтан ных опухолей у крыс и мышей и не обладает канцерогенным действием.

При изучении фармакокинетики радиоизотопным методом, путем включения метки 3Н установлены следующие фармакокинетические параметры:

- максимальная концентрация в сыворотке крови Сmax = 18.6 мкг/мл;

- время достижения максимальной концентрации в крови tmax = 2.25 ч;

- время полувыведения T1/2 = 5.0 ч из крови;

- максимальная концентрация во внутренних органах (селезенке, почках, печени, тимусе и мышцах) Сmax = 12.3–29.0 мгк/мл;

- время достижения максимальной концентрации в органах tmax = 6–8 ч;

- среднее время нахождения бисульфана в организме (MRT) = 13.35 ч.

За 24 часа 90% бисульфана выводится с мочой, через 48 часов обнаружи ваются только следовые количества. Полученные данные подтверждают показанную ранее фармакологическую эффективность и низкую токсичность бисульфана [9].

Обратившись к изучению фармакологических свойств би-, три-, тетрацикли ческих сульфонов, мы пришли к выводу о перспективности их в качестве психо тропных веществ. Было изучено 20 производных.

O O O H H H O O O S S S O S O H O H H R O O O O R = SOBn OH 23 Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

O H O O S O H H O O Бициклический дикетосульфон 2 является высокоактивным антидепрессан том, по спектру действия и дозе аналогичным амитриптилину и мелипрамину, при этом он в 10 раз менее токсичен, чем эти препараты.

Вторая группа соединений представлена производными 1,4-нафтохинона [10, 11]. Одно из них 3 показало себя как антидепрессант с сильным стимулирую щим действием, увеличивая продолжительность фенаминовой стереотипии в 2 раза, проявляя антагонизм к эффектам гексенала и хлоралгидрата, сильно стимулируя двигательную активность и реактивность и животных.

Тетрациклические производные 9,10-антрахинона по всем тестам характери зуются как анксиолитик типа седуксена, отличаясь существенно меньшей токсич ностью.

Один из них, сульфоносульфоксид 4 по всем тестам (снижению двигательной активности, потенцирование снотворных препаратов, снижению реактивности, агрессивности, подавлению фенаминовой стереотипии), идентичен седуксену, но его токсичность в 14 раз ниже. Наш вывод о принадлежности соединения 4 к классу анксиолитиков подтверждается обнаружением у них противовоспалитель ной, противоязвенной и анальгетической активности. Этот факт согласуется с тем, что седуксен и родственные транквило-седативные препараты обладают антиуль церогенной активностью [12].

Соединение 5 роднит с сульфоносульфоксидом 4 характер расположения кислородсодержащих лигандов. Таким лигандом в молекуле 5 является фурановый цикл, с которым можно связать стимуляцию ориентировочных реакций, потенци рование фенаминовой стереотипии, усиление седативного эффекта и действия резерпина (резерпиновая гипотермия). В отличие от действия вещества 4 эмоцио нальное состояние животных после введения фурилсульфона 5 характеризуется повышением их реактивности и агрессивности. Соединение 5 в пять раз менее токсично седуксена ЛД50 = 2500 мг/кг (мыши перорально).

Выявлен новый класс безазотистых психотропных веществ, имеющих строе ние би-, три-, тетрациклических сульфонов, включающих структурный фрагмент сульфолана [13].

Синтетические исследования в области производных морфинана, активно раз виваемые на протяжении последних 20 лет, имеют конечной целью создание препаратов анальгетического действия, свободных от известных недостатков мор фина и других опиодов. Такие успехи на этом пути, как синтез антагонистов мор фина типа налоксона или бупренорфина, общеизвестны.

Наши работы отличались той особенностью, что впервые была поставлена задача синтеза и исследования фармакологической активности производных мор финана, содержащих дополнительные циклические фрагменты. К предмету обсуж Устные доклады дения следует отнести продукты превращений тебаина, среди которых обнару жены перспективные анальгетики, не уступающие по активности морфину [14–16].

MeO O N O MeO S O O Так, соединение 6 проявляет активность, аналогичную эффекту морфина, но не имеет побочных действий, характерных для наркотических анальгетиков. Кроме того, оно проявляет максимальный эффект через 4–5 часов, который наблюдается в течение 12 часов. При одновременном введении с морфином усиливает действие последнего, проявляя тем самым синергический эффект.

Установлено, что при введении в вену кроликам в виде растворов в твине 6 в дозе ЕД50 = 1.45 мг/кг и в три раза больших дозах, частота и амплитуда дыхания не изменялись. Не было также обнаружено влияние на тонус бронхов и частоту сердечных сокращений в опытах на кошках и кроликах.

В отличие от сульфона 6, морфин в дозе ЕД50 вызывает повышение тонуса бронхов и снижение частоты сердечных сокращений на 11–15%.

Двухстадийное превращение тебаина позволяет получить соединения, заинте ресовавшее нас структурной аналогией с апоморфином и другими производными фенилэтиламина, являющимися блокаторами обратного захвата дофамина [17].

Вещества 7, 8 показали себя перспективными в качестве антидепрессантов со стимулирующим эффектом, превосходящим эффект мелипрамина с существенно меньшей токсичностью ЛД50 = 2000 мг/кг (мыши, перорально).

OMe HO R S O O N MeO O 7 R = H;

8 R = PhNHNH Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Антидепрессантное действие проявляется в стимуляции двигательной актив ности, фенаминовой стереотипии и токсичности фенамина апоморфиновой сте реотипии, повышении эмоционального статуса и агрессивности. Но в то же время, эти производные проявляют анальгетическую активность.

Как видно из вышеизложенного синтез циклических сульфонов является перспективным направлением поиска новых перспективных фармакологических веществ.

Литература 1. Negwer M., Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Berlin:

Academie-Verlag, 1978, vol. 1, p. 333.

2. Rao K., Charles E., Sharma S., Angew. Chem. 1994 33 (1) 15.

3. Hartman G., Halczenko W., Smith R., J. Med. Chem. 1992 35 (21) 3822.

4. Nicolaou K., Dai W., Grey R., Angew. Chem. 1994 33 (1) 15.

5. Толстиков Г.А., Флехтер Б.В., Лазарева Д.Н., Хим.-фарм. журн. 1978 (12) 33.

6. Флехтер Б.В., Автореф. дисс. канд. хим. наук, Уфа: ИХ, 1982.

7. Камалова Э.Г., Автореф. дисс. канд. мед. наук, Казань: КГМИ, 1979.

8. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. и др., Патент РФ 2 176 247, 2001.

9. Чикаева И.Г., Автореф. дисс. канд. биол. наук, Ленинград: ЛГСГИ, 1985.

10. Шульц Э.Э., Автореф. дисс. канд. хим. наук, Уфа: ИХ, 1985.

11. Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Попов В.Г., Докл. АН СССР 1991 320 (1) 242.

12. Толстикова Т.Г., Давыдова В.А., Шульц Э.Э., Хим.-фарм. журн. 1990 7 27.

13. Shults E.E., Tolstikov G.A., Tolstikova T.G., et al., XV EFMC Int. Symp., Edinburgh (Scotland), 1998, p. 159.

14. Tolstikova T.G., Davydova V.A., Lazareva D.N., et al., Eur. J. Pharmacol. 183 (6) 2336.

15. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. и др., Хим.-фарм. журн. (11–12) 39.

16. Толстикова Т.Г., Лазарева Д.Н., Толстиков Г.А., Докл. АН 1995 343 (3) 414.

17. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. и др., Хим.-фарм. журн. (12) 20.

Устные доклады Синтез новых кислородфосфорсодержащих гетероциклических соединений Тришин Ю.Г.1, Коновалова И.В.2, Бурнаева Л.А.2, Намеcтников В.И.1, Бурангулова Р.Н.2, Ерофеева М.Р.1, Мингазова Б.Ф.2, Воробьев М.В.1, Докучаева И.С.2, Литвинов И.А.3, Бельский В.К. Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров 198095, Санкт-Петербург, ул. Ивана Черных, Казанский государственный университет 420008, Казань, ул. Кремлевская, Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН 420083, Казань, ул. Арбузова, ГНЦ РФ НИФХИ им. Л.Я. Карпова 103064, Москва, ул. Воронцово поле, На основе представлений о двухстадийном циклоприсоединении,-непредель ных производных Р(III) к реагентам, содержащим в 1,3- или 1,2-положениях одно временно электрофильный и нуклеофильный реакционные центры [1], нами разра ботаны методы синтеза новых кислородфосфорсодержащих гетероциклических соединений, которые представляют интерес как потенциальные биологически активные вещества.

Особенно плодотворными для синтеза таких гетероциклов оказались реакции,-ацетиленовых производных Р(III) с карбонильными и -галогенкарбонильными соединениями.

1. Взаимодействие,-ацетиленовых производных Р(III) с неактивированными карбонильными соединениями В отсутствие протонодоноров диалкиловые эфиры,-ацетиленовых фосфонис тых кислот не взаимодействуют с альдегидами и кетонами, что связано, очевидно, с отсутствием условий для стабилизации промежуточно возникающего бетаина Р+-С-О-. В то же время в присутствии воды диалкиловые эфиры,-алкинил фосфонистых кислот медленно реагируют с ароматическими альдегидами и цик логексаноном с образованием О-алкил(алкинил)(-гидроксиалкил)фосфинатов (схема 1). Взаимодействие существенно ускоряется в присутствии каталитических количеств серной кислоты.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Схема + O O R" R O R H2O, [H ] O P OH P R' + R" R"' -ROH R O R"' R' R = Alk;

R' = H, Alk, Ph;

R" = Ar;

R"' = H;

R"+R"' = циклогексил Возможного процесса циклизации непредельных фосфинатов 1 в исследован ных условиях не происходит. Однако под действием алкоголятов натрия, увеличи вающих нуклеофильность атома кислорода гидроксильной группы, фосфинаты циклизуются в замещенные 4-1,35-оксафосфолены 2 или 1-окса-4-фосфоспиро [4,5]дека-2-ены 3 (P 58–62 м.д.). На примере 5-трет-бутил-3-этокси-2-п-фторфе нил-3-оксо-4-1,35-оксафосфолена с помощью РСА показано, что гетероцикл этих соединений имеет практически плоское строение [2] (схема 2).

Схема R" R"' R O R" O R" RONa O P O O P R"' O P R"' ROH R R O OH O- Na+ Na+ R' R' R' R" R"' R R ROH O O P O P O -RONa O O R' R' 2 2. Взаимодействие,-ацетиленовых производных Р(III) с активированными карбонильными соединениями Реакции диалкил(алкинил)фосфонитов с карбонильными соединениями, активиро ванными электроноакцепторными группами, в отличие от обычных альдегидов и Устные доклады кетонов протекают в мягких условиях, характеризуются высокими скоростями и, как правило, сопровождаются изомеризацией промежуточно образующихся бипо лярных ионов Р+-С-О- в биполярные ионы Р+-О-С- [3].

В соответствии с приведенной ниже схемой 3 взаимодействие начинается, вероятно, с нуклеофильной атаки атома Р на углерод карбонильной группы. Воз никающий при этом биполярный ион Р+-С-О- А в результате перегруппировки (типа фосфонат-фосфатной) превращается в бетаин Р+-О-С- B, дальнейшая судьба которого зависит от структурных особенностей реагентов и условий реакций. Пре вращения В в стабильные конечные продукты осуществляются по трем направ лениям:

1) бетаин присоединяет вторую молекулу карбонильного соединения, образуя диоксафосфоланы 4 (реакции с эфирами пировиноградной кислоты или с бензоил цианидом при низких температурах);

2) миграция R на карбанионный центр бетаина (дезалкилирование алкоксиль ного радикала), связанного с фосфором, с образованием фосфонатов 5 (реакции с эфирами пировиноградной кислоты при низких температурах);

3) в результате внутримолекулярного нуклеофильного присоединения бетаин В циклизуется в илид С, вступающий в реакцию [2+2]-циклоприсоединения со вто рой молекулой карбонильного соединения, с образованием бициклогептенов (реакции с эфирами пировиноградной кислоты и пивалоилцианидом при нагре вании, а также с эфирами бензоилмуравьиной, мезоксалевой, трифторпировиног радной кислот и гексафторацетоном независимо от температуры).

Склонность,-ацетиленовых фосфонитов образовывать в реакциях с акти вированными карбонильными соединениями продукты бициклического строения возрастает при уменьшении как электрофильных свойств карбонильного угле родного атома, так и объема заместителей R" и R'''.

Замещенные 2,7-диокса-15-фосфабицикло[3,2,0]гепт-4-ены 6 (Р 6.2-15.0 м.д.) представляют собой новые уникальные бициклические системы с узловым пента координированным атомом фосфора. На примерах 6а (R = Et, R' = Ph, R" = CN, R''' = t-Bu) и 6b (R = R' = R" = Me, R''' = CO2Me) методом РСА установлено, что молекулы соединений 6 имеют близкий к плоскому бициклический каркас с ато мом фосфора, который находится в тригонально-бипирамидальной конфигурации.

Эндоциклические связи Р-О расположены в аксиальных положениях, а экзоцикли ческие связи Р-О и эндоциклическая связь Р-С - в экваториальных.

Cхема R" R R R R O R" O O R R R"' O O + P O P O- O P+ O + R" R"' R"' R' R' R' AB Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

R"' R" R" O R" R" R"' O O O R"' O R" R"' R"' P при охлаждении:

+ R" = AlkOC(O), R"' = Me;

O P R' R O O R R" = Ph, R"' = CN R O R R' R"' R" O R при охлаждении:

O P R' R" = AlkOC(O), R"' = Me O R 5 при любых температурах:

O R' R" R' R" = AlkOC(O), R"' = Me;

R"' R"' R" = R"' = AlkOC(O);

R" R"' R" R" - R" = AlkOC(O), R"' = CF3;

+ O R"' O P P R" = R"' = CF3;

O при нагревании:

R O O R O O R R R" = AlkOC(O), R"' = Me;

C 6 R" = t-Bu, R"' = CN 3. Реакции,-ацетиленовых производных Р(III) с активированными карбонильными соединениями в присутствии протонодоноров Взаимодействие активированных карбонильных соединений с,-ацетиленовыми фосфонитами в присутствии протонодоноров начинается, вероятно, как и в их отсутствие, с образования биполярного иона А. Его дальнейшие превращения определяются в первую очередь природой группы, связанной с карбонильным углеродным атомом. При наличии малоакцепторных группировок (например, в случае CF3COPh) происходит протонирование биполярного иона, приводящее к получению ациклического ацетиленового фосфината 7 (схема 4). Если же у карбонильного атома присутствуют более акцепторные группы (как, например, в эфирах пировиноградной, бензоилмуравьиной и мезоксалевой кислот), то они способствуют перегруппировке биполярного иона А в бетаин В. Последний либо протонируется с образованием соответствующего ациклического ацетиленового фосфоната 8 (в случае эфиров пировиноградной кислоты, при 20°С), либо замы кается в циклический илид С (в случае эфиров бензоилмуравьиной и мезоксалевой кислот или в реакциях с участием эфиров пировиноградной кислоты при 80°С и выше). Протонирование илида С водой приводит к получению 2-алкокси-2-оксо 3-1,25-оксафосфоленов 9, а спиртами - 2,2,2-триалкокси-3-1,25-оксафосфоле нов 10.

Таким образом, взаимодействие диалкил(алкинил)фосфонитов с эфирами ме зоксалевой, бензоилмуравьиной и пировиноградной кислот в присутствии прото Устные доклады нодоноров открывает новый путь синтеза пятичленных кислородфосфорсодержа щих гетероциклов [4].

Схема R" R R R R O R" O O R R"' R O O + P O P O- O P+ O + R" R"' R"' A B R' R' R' H2O H2O -ROH -ROH 20°C R' R" O R" R R"' O P OH R" + O C P O R R"' R"' R O O R O P O H2O ROH R' -ROH R' R" = CF3;

R' R" R' R" R"' = Ph R"' R"' O O R" = AlkOC(O);

P P O R R"' = Me R O O O O R R 9 R" = AlkOC(O), R"' = Ph;

R" = R"' = AlkOC(O) R" = AlkOC(O), R"' = Me (при нагревании) Оксафосфолены 9 (Р 37–40 м.д.) с тетракоординированным атомом фосфора являются устойчивыми соединениями. Они хранятся на воздухе длительное время без видимых изменений, тогда как оксафосфолены 10 (Р 30-34 м.д.) с пента координированным атомом фосфора на воздухе медленно гидролизуются.

4. Взаимодействие,-ацетиленовых производных Р(III) c -галогенкарбониль ными соединениями Взаимодействие диалкиловых эфиров алкинилфосфонистых кислот с -бромке тонами происходит с одновременным образованием соединений трех типов – О-алкил(алкинил)кетофосфинатов 11 (схема 5), О-алкил-О-алкенил (алкинил)фос фонатов 12 и производных 1,45-оксафосфорина 13 [5]. Таким образом, реали зуются реакции Перкова, Арбузова и гетероциклизации. Вклад того или иного Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

направления зависит от строения алкоксильного радикала у атома Р, заместителей у карбонильного углеродного атома и -алкинильного атома С, а также от природы растворителя и температуры процесса. В общем случае соотношение образую щихся винилфосфонатов 12, кетофосфинатов 11 и 1,45-оксафосфоринов 13 сос тавляет соответственно (%): 46–70 : 5–40 : 6–33.

Cхема R R R R Br O R" O O R R R" O O + P O P O- O P+ O + R" Br Br R' R' R' A E -RBr HO O R Br- R Br O O R R" R R" O O P+ O P+ R" R O P O R' R' R' D F -RBr O R O O R Br O R R" P O P + R" O R' R' -RBr R O O P R" O R' Образование соединений 11–13 происходит согласно ниже приведенной схеме с вероятным возникновением первоначально биполярного иона (типа А), который превращается затем в квазифосфониевый интермедиат D (в результате 1,2-мигра Устные доклады ции фосфорсодержащего фрагмента на -углеродный атом) или бромид винилфос фония E (посредством внутримолекулярной перегруппировки). Бромид кетофос фония D либо дезалкилируется в конечные фосфинаты 11, либо через енольную форму F и квазифосфониевый гетероцикл превращается в 1,45-оксафосфорины 13.

Бромид винилфосфония E дезалкилируется в свою очередь до фосфонатов 12.

В пользу приведенной схемы свидетельствует то, что при взаимодействии бис-2,2,2-трифторэтилового эфира 2-фенилэтинилфосфонистой кислоты с -бром кетонами образуются соединения только двух типов – фосфонаты 12 (60–75%) и 1,45-оксафосфорины 13 (25–40%). Очевидно, что известная устойчивость квази фосфониевых солей с фторалкоксильными радикалами при атоме фосфора способ ствует превращению интермедиатов D исключительно в гетероциклы 13.

Кроме того, в случае ацетиленовых фосфинов принципиальная невозможность дезалкилирования первоначально образующихся кетофосфониевых интермедиатов типа D способствует протеканию реакции только по направлению гетероцикли зации. Так, в реакциях диметил(2-фенилэтинил)фосфина с -бромкетонами с вы сокими выходами получены производные 1,45-оксафосфориния 14 [6] (схема 6).

Схема Br P O + P Ph + R R O Ph Br R = Me, Ph 5. Взаимодействие,-ацетиленовых производных P(III) с -галогенкарбо нильными соединениями в присутствии протонодоноров,-Ацетиленовые фосфониты реагируют с -хлор- и бромацетофеноном, а также хлоралем в присутствии воды и каталитических количеств H2SO4 с образованием ациклических соединений (схема 7) – эфиров алкинил(1-гидрокси-1-фенил-2-гало генэтил)фосфиновых кислот 15, которые в условиях реакции Кучерова [96%-ная H2SO4 и каталитические количества оксида ртути (II)] циклизуются в замещенные 4-1,35-оксафосфолены 16 [7].

Схема R R R + O O O R H2O, [H ] O O + P O P CH + x R" CHx R" Hal3-x Hal3-x R' R' Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

R' Hal3-x R HO O OH O OH O R R H2SO CH x + O P CH O P CH x x R" -ROH HgO P R" Hal3-x R" Hal3-x O O R R' R' 15 Литература 1. Trishin Yu.G., Chistokletov V.N., Petrov A.A., Sov. Sci. Rev. Sec. B. Chem. 15 (5) 1.

2. Тришин Ю.Г., Воробьев М.В., Наместников В.И., ЖОХ 1995 65 (1) 164.

3. (a) Trishin Yu.G., Konovalova I.V., Burnaeva L.A., et al., Tetrahedron Lett. 30 (5) 577;

(b) Бурангулова Р.Н., Тришин Ю.Г., Коновалова И.В. и др., ЖОХ 1989 59 (9) 1979;

(c) Коновалова И.В., Тришин Ю.Г., Докучаева И.С. и др., ЖОХ 1990 60 (8) 1706;

(d) Konovalova I.V., Trishin Yu.G., Burnaeva L.A., et al., J. Fluorine Chem. 1991 54 (1–3) 395.

4. (a) Докучаева И.С., Коновалова И.В., Тришин Ю.Г. и др., ЖОХ 1991 (3) 611;

(b) Тришин Ю.Г., Коновалова И.В., Мингазова Б.Ф. и др., ЖОХ 62 (2) 462.

5. Тришин Ю.Г., Бурангулова Р.Н., Коновалова И.В. и др., ДАН СССР 1989 (3) 625.

6. Тришин Ю.Г., Наместников В.И., Ерофеева М.Р. и др., ЖОХ, в печати.

7. Тришин Ю.Г., Воробьев М.В., Наместников В.И., ЖОХ 1997 67 (12) 2057.

Устные доклады Гетероциклические производные эфедриновых алкалоидов Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Нуркенов О.А.

Институт органического синтеза и углехимии РК 460061, Караганда, ул. 40 лет Казахстана, Оптически активные гетероциклические производные 1-эфедрина и d-псевдоэфед рина являются интересными объектами для стереохимических исследований. Они используются и в тонком органическом синтезе, и при получении важных биоло гически активных соединений. В этом ряду особый интерес представляют пяти членные гетероциклические производные – 1,3-оксазолидины 1 и морфолоны 2.

Этот интерес обусловлен тем, что делает возможным применение хиральных окса золидинов и морфолонов в асимметрическом синтезе энантиомерно чистых опти чески активных веществ.

X Ph O O O N N O Ph Существуют различные методы синтеза 1,3-оксазолидинов – конденсация хиральных 1,2-аминоспиртов с карбонильными соединениями, ацетоуксусным эфи ром, окислительное сочетание спиртов с молекулой алкалоида и др. Эти взаимо действия протекают не однозначно, так как в зависимости от природы раство рителя и других факторов, процесс может протекать либо с образованием одного стереоизомера, либо смеси изомеров. При взаимодействии 1-эфедрина с аромати ческими альдегидами, имеющими сильные электроноакцепторные заместители в бензольном кольце, в среде хлороформа первоначально наблюдается образование двух изомеров в соотношении 1 : 1, а к концу реакции соотношение изомеров составляет 8 : 1.

Морфолоны могут быть получены конденсацией эфедриновых алкалоидов с хлорангидридами щавелевой кислоты, гетероциклизацией различных эфиров, гид ролизом нитрилов и амидов. Многие морфолонoвые соединения обладают важными биологическими свойствами. Как оксазолидины, так и морфолоны эфедриновых алкалоидов легко подвергаются гидролизу. Щелочной гидролиз морфолонов при водит к получению -аминокислот.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Взаимодействие гетероциклических тион-тиолов с 1,3-диполярными реагентами Фирсова О.В.1, Долгушина Т.С.1, Полукеев В.А.2, Ионнисян Е.М.3, Заводник В.Е.4, Сташ А.И.4, Бельский В.К.4, Галишев В.А. Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет) 198013, Санкт-Петербург, Московский пр., ЗАО "Вектон" 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, ИВС РАН 199004, Санкт-Петербург, Большой пр. В.О., ГЦН РФ НИФХИ им. Л.Я. Карпова 103064, Москва, ул. Воронцово поле, Реакции тиокетонов с классическими 1,3-диполярными системами изучены на боль шом числе объектов [1–3]. Например, изучение взаимодействия тиокетонов с диазоалканами показало, что в зависимости от строения реагентов, среды и стабильности гетероцикла образуются различные типы соединений [4]. Высокая диполярофильная активность циклических тиокетонов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения была описана Хьюзгеном Р. [5]. Нами было показано, что 1,2-дитиофталиды взаимодействуют с нитрилиминами с образованием бензотио фенспиротиадиазолов [6]. Поведение соединений, имеющих в -положении по отношению к экзоциклической тионной группе вторичную аминогруппу, иссле довано фрагментарно [7].

В настоящей работе приведены результаты исследования взаимодействия бензотиазол-2-тиона 1, тиазол-2-тиона 6, тиазолин-2-тиона 9, диазол-2-тиона 12, 13, триазол-2-тиона 14 и оксазол-2-тиона 15 с различными гидразоноил хлоридами 2.

Известно, что в зависимости от полярности и основности среды эти соединения могут существовать в двух таутомерных формах, тионной или тиольной [8–10].

Двойственная реакционная способность этих соединений проявляется в образо вании как продуктов присоединения по связи C=S, так и продуктов нуклеофиль ного замещения с участием SH-группы [11–13].

Нами установлено, что бензотиазол-2-тион 1 реагирует с различными гид разоноил хлоридами 2 при соотношении реагентов 1 : 1 в основном следующим образом. На первоначальном этапе взаимодействие начинается, по-видимому, с реакции [3+2]-циклизации с участием экзоциклической С=S связи тионной формы бензотиазол-2-тиона 1. Затем в образовавшемся бензотиазолспиротиадиазоле про исходит раскрытие тиазольного цикла, последующая димеризация приводит к образованию основных продуктов, замещенных 2,2'-бис-(2-илиденамино-1,3,4-тиа диазол)дифенилдисульфидов 3. Структура этих соединений была подтверждена рентгеноструктурным анализом. В некоторых случаях был обнаружен замещен ный 1,3-бензотиазол-2-илтиогидразон 4, получающийся в результате нуклеофиль ного замещения с участием тиольной формы исходного бензотиазол-2-тиона 1 и Устные доклады гидразоноил хлорида 2. В том случае, если у нитрилимина в бензольном кольце в о-положении присутствует заместитель, то соединение типа 4 является основным продуктом реакции. Соединение 4 существует в виде двух конфигураций: E- или Z-;

в ПМР спектрах этих изомеров наблюдается два сигнала для гидразидного атома водорода: в области 13–14 м.д. для E-изомера и 10–13 м.д. для изомера Z.

Для наиболее стабильного за счет внутримолекулярной связи E-изомера был про веден рентгеноструктурный анализ, подтвердивший строение этого соединения.

H H R N N S Et3N Cl S H N N S S N R N Ar Ar -Et3N·HCl N N SH S S S N R N Ar H Ar Ar Ar N N N N N N HS N N S S N S S S R R R 3a Здесь и далее R = Ph, Ac, CO2Me, CO2Et В реакции бензотиазол-2-тиона 1 с двукратным избытком нитрилимина основным продуктом является замещенный 1,3-бензотиазол-2-ил-2-гидразо-1,3,4 тиадиазол 5. По-видимому, в данном случае в первоначально образовавшемся спи росоединении происходит раскрытие C-S связи в тиадиазольном цикле, вторая молекула нитрилимина 2 присоединяется по образовавшейся C=S связи. Причины разрыва той или иной C-S связи пока не совсем ясны, можно только предполагать, что это равновесные процессы, а образование того или иного продукта опреде ляется относительными скоростями последующих превращений.

SH S H R N S R R N NH N N N S N N N S S Ar Ar Ar Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Et3N Cl Ar H R H N N R N Ar N N N N S -Et3N·HCl S Ar R Взаимодействие замещенного 1,3-тиазол-2-тиона 6 с различными гидразоноил хлоридами 2 в соотношении реагентов 1 : 1 начинается, вероятно, с реакции 1,3 диполярного циклоприсоединения с участием экзоциклической тионной группы.

Следует, однако, отметить, что образовавшееся спиросоединение далее распа дается с разрывом C-S связи тиадиазольного цикла, а не тиазольного цикла как это наблюдалось для бензотиазол-2-тиона 1. Замещенный 1,3-тиазол-2-илгидразотио кетон 7 является конечным продуктом реакции, его структура подтверждена рентгеноструктурным анализом. Взаимодействие тиазол-2-тиона 6 с двукратным избытком нитрилимина 2 приводит к замещенному 1,3-тиазол-2-ил-2-гидразо 1,3,4-тиазолу 8, похожему по своему строению на соединение 5. Вероятно, полу ченное на первом этапе соединение 7, присоединяет нитрилимин 2 по образовав шейся C=S связи. Аналогичное превращение происходит при взаимодействии бензотиазол-2-тиона 1 с двухкратным избытком нитрилимина.

Cl H Et3N N H H R N Ar R N N S S O O N -Et3N·HCl S S N Ar R' R' Et3N S Cl Ar H R R H N N R N Ar NH N N N N N N S O O -Et3N·HCl S S Ar Ar R R' R' 7 R' = Me, OMe Взаимодействие тиазолин-2-тиона 9 с гидразоноил хлоридами 2 протекает аналогично взаимодействию бензотиазол-2-тиона 1 с гидразоноил хлоридами. Ос новным продуктом является дисульфид 10. Структура этого соединения подтверж дена РСА. В пользу предложенной схемы говорит тот факт, что в реакционных смесях всегда присутствовал тиол 10a, что свидетельствует об образовании ди сульфидов 3 и 10 за счет димеризации соединений 3a и 10a. При проведении реакции с двукратным избытком нитрилимина 2 основным продуктом является 1,3,4-тиадиазол-2-иминоэтантиогидразон 11, который получается при амидиниро вании сульфида 10a нитрилимином. Наряду с этим веществом в некоторых слу Устные доклады чаях был получен дисульфид 10. Его образование в этой реакции говорит о том, что взаимодействие с нитрилимином и димеризация проходят со сравнимыми ско ростями.

Cl H Et3N H H N R R R N Ar N S N S S N N -Et3N·HCl N S N S N Ar Ar HS 9 10a Ar Ar N N N N N S S N S S R R Cl H Et3N N H R R R N Ar S S N N N N S Ar N N -Et3N·HCl N N R Ar Ar HS 10a Таким образом, во всех рассмотренных случаях реакция начинается с 1,3-ди полярного циклоприсоединения по экзоциклической связи C=S, однако, как пра вило, спиросоединение не устойчиво и легко распадается с разрывом одной из C-S-связей гетероцикла.

Изучение взаимодействия диазол-2-тионов 12, 13 и триазол-2-тиона 14, а также оксазол-2-тиона 15 с гидразоноил хлоридами 2, показало, что замена S-атома на N- или O-атом изменяет направление реакции. В результате образуются замещенные 1,3-диазол-1,2,4-триазол- или 1,3-оксазол-2-илтиогидразоны 16–19.

H N Et3N Cl S H Y N X R N Ar N S -Et3N·HCl Y X N N R N Ar SH H Y X 12-15 16- X = NR' (12-14, 16-18), O (15, 19);

Y = CR" (12, 13, 15-17, 19), N (14, 18) Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Ацилирование диазол-2-тионов 12, 13 и триазол-2-тиона 14 приводит к сме щению равновесия в сторону тионной формы. Последующее 1,3-диполярное циклоприсоединение позволило получить соединения, имеющие спиростроение – замещенные 1,3,4-тиадиазол-5-2'-(1,3-диазолы) 20, 21 и 1,3,4-тиадиазол-5-2'-(1,2,4 триазол) 22.

H N S Et3N Y Cl O H N O N R N Ar R' R N N S Ac2O S Y -Et3N·HCl Y N N N N N R' R' Ar SH Y N R' 12-14 12a-14a 20- R' = Me, Ph;

Y = CR" (12, 13, 20, 21), N (14, 22) Снятие ацетильной защиты приводит к замещенным 1,3,4-тиадиазол-5-2'-(1,3 диазолы) 23, 24 и 1,3,4-тиадиазол-5-2'-(1,2,4-триазолу) 25.

O H R R N S N S H2O Y N Y N N N N N R' Ar R' Ar 20-22 23- R' = Me, Ph;

Y = CR" (20, 21, 23, 24), N (22, 25) Литература 1. Ohno A., Organic Chemistry of Sulfur, Oae S., Ed., New York: Plenum Press, 1978, p. 189.

2. Дусс Ф., Общая органическая химия, под ред. Кочеткова Н.К., Нифантьева Э.Е., М.: Химия, 1983, т. 5 "Соединения фосфора и серы", с. 564.

3. Usov V.A., Voronkov M.G., Sulfur Reports 1982 2 (2) 39.

Устные доклады 4. Усов В.А., Воронков М.Г., Получение и свойства органических соединений серы, под ред. Беленького Л.И., М.: Химия, 1998, с. 81.

5. Huisgen R., Grashey R., Seidel M., et al., Liebigs Ann. Chem. 1962 658 169.

6. Лабейш Н.Н., Опарин Д.А., Бельский В.К., Галишев В.А., ЖОрХ 1997 (3) 430.

7. Abdou O.A., Fawzy A.A., J. Heterocycl. Chem. 1991 28 41.

8. Ставровская В.И, Колосова М.О., ЖОХ 1960 30 (2) 689.

9. Шейнкер Ю.Н., Гортинская Т.В., Сычева Т.П., Журн. физ. хим. 1957 31 599.

10. Kjellin G., Sandstrm J., Acta Chem. Scand. 1969 23 2889.

11. Сафаев А.С., Кадыров А.К., Синтез и превращение соединений ряда пиперидина, тиазола и имидазолина, Ташкент: Фан, 1984, гл. IV.

12. Takahashi T., Aritsune K., Hayami J., Bull. Inst. Chem. Res. Kyoto Univ. 1973 (3) 163.

13. Фирсова О.В., Долгушина Т.С., Галишев В.А., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 2, c. 318.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Синтезы и превращения серусодержащих 5- и 6-членных гетероциклов Хачатрян Д.С.1, Матевосян К.Р.2, Казарян Ж.В.1, Уграк Б.И. Государственный Научный Центр Антибиотиков 117105, Москва, ул. Нагатинская, 3а РХТУ им. Д.И. Менделеева Москва, Миусская пл., Настоящая работа обобщает результаты наших исследований по синтезу серу содержащих гетероциклов и их применения в комбинаторной химии. В качестве объектов исследований были выбраны следующие серусодержащие гетероциклы.

R HO O H2N O R R HN HN N S H2N NH S N S S N S N R R R тиазин бензтиазол тиадиазол H H2N S N S R R N R N S R N O H HO O Взаимодействием альдегидов (синтез см. [1]) в кипящем этаноле с 1,2-тиолами был получен ряд тиазинов по схемам 1–3.

Схема O SH O O O R'NCX S S N R' + N R H N H2N OH OH R H R X 1 2 3 R = Ar, Het;

R' = Alk, Ar;

X = O, S Устные доклады Схема NH H O SH N N [O] R R + R H воздух S S 1 5 6 Тиазины 3 при нагревании с изоцианатами и изотиоцианатами циклизуются с образованием гидантоиновых бициклов 4. Было обнаружено, что тиазины 6, в отличие от тиазинов 3, легко окисляются при стоянии на воздухе, превращаясь в тиазолы 7. По-другому ведут себя 1-N-амино-2-тиолы, взаимодействие которых с альдегидами, в зависимости от условий проведения реакции, можно остановить на промежуточной стадии образования основания Шиффа.

Схема H N R NH O N N N N R + R H S SH SH O O NH2 N N NH N N ;

;

R SH N S N SH N SH NH Найдено, что при наличии в о-положении молекулы альдегида реакционно способной электрофильной функции (например, о-альдобензойные кислоты) реак ции со всеми выше приведенными аминотиолами приводят к внутримолекулярной циклизации типа "бимолекулярной автосборки" по схеме 4.

Схема HS O H2N Y H Y N + OH -H2O OH HS O O Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

S Y S N Y H N OH -H2O O O Y = C, N Для построения 6-членных гетероциклических систем в реакции с 1,2-амино тиолов вместо монофункциональных были использованы 1,2-бифункциональные электрофилы – -хлор- или бром-кетоны (схема 5).

Схема NH2 X R N R Y Y + SH O R' S R' Тиольные таутомеры тиосемикарбазидов гетероциклизуются с образованием 1,4-дигидро-1-тио-3,4-диазабензолов (схема 6).

Схема R R' S H SH N S R R NH N N R NH2 X O R N N H H N H N R' H Особый интерес представлял поиск производных цефалоспорановой кислоты [2], как по аминной, так и по карбоксильной группе. Нам удалось разработать доступные методы ацилирования аминной функции гетероцикличенкими карбоно выми кислотами. Ряд полученных производных показал выраженную антибакте риальную активность.

Литература 1. Хачатрян Д.С., Матевосян К.Р., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 1, с. 558.

2. Yamanaka H., et al., J. Antibiot. 1986 39 (1) 101.

Устные доклады Кислородсодержащие гетероциклические соединения Platanus orientalis Хидырова Н.К., Нишанбаев С.З., Ходжаниязов Х.У., Кулиев З.А., Шахидоятов Х.М.

Институт химии растительных соединений им. С.Ю. Юнусова Академии Наук Республики Узбекистан 700170, Ташкент, пр. Х. Абдуллаева, -Токоферол 1 – важнейший природный представитель производных бензопирана.

Он выполняет роль антиоксиданта, участвует в поддержании структурной целост ности и функциональной активности мембран клеток и субклеточных органелл.

В медицинской практике применяется -токоферол ацетат, получаемый как синтетическим путем, так и из растительных масел. Наиболее активным является природный -токоферол.

Platanus orientalis семейство Platanaceae широко распространен на террито риях Средней Азии и Закавказья, только в Ташкенте растет свыше 150 тыс. дере вьев – представителей этого семейства. Вес опавших листьев ежегодно составляет около 1000 тонн. Они не перегнивают, вывозятся за черты города и сжигаются, выделяя токсичные вещества. Однако, химия платана изучена мало, имеются лишь некоторые сведения об обнаружении в нем фенолкарбоновых кислот, а в гидроли затах – п-кумаровой и кофейной кислот. Более подробно изучены флавоноиды почек платана [1]. В народной медицине листья платана применяются при конъюк тивитах и блефаритах.

В связи с этим мы провели систематическое изучение листьев и коры двухлет ного платана. Исследование химического состава опавших листьев показало, что в них содержится 1, как незамещенный, так и в виде эфиров жирных кислот, причем общее содержание его в листьях составляет 0.5%, а в коре лишь 0.1% от воздушно сухой массы растительного материала. В связи с высоким содержанием 1 в опав ших листьях представляло интерес изучить динамику его накопления. Для этого были получены спиртовые экстракты из зеленых и сухих опавших листьев в различные сроки с июля по ноябрь. Их визуальное (ТСХ) сравнение с имеющи мися индивидуальными стандартными образцами, а также анализ полуколиче ственным методом ТСХ и масс-спектрометрически показали, что максимальное содержание -токоферола 1 приходится на октябрь–ноябрь месяцы, т.е. на период осеннего листопада, а в долго лежавших листьях его содержание уменьшается за счет увеличения количества продуктов его окисления 2 и 3, а также димерных форм, например, 4 (схема 1).

Мы разработали метод комплексного выделения токоферола и его производ ных из листьев и коры по следующей схеме (рис. 1).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Растительный материал Спиртовый экстракт Сгущенный спиртовый экстракт Гексановый экстракт Осаждение ацетоном Выделение углеводородов и стеролов Остаток Рис. 1. Схема выделения органических составляющих из растительной массы платана и полученные результаты Колоночная хроматография -Токоферол 1 (96% чистоты) 2.6% Халкон с m/z 338 0.1% Сложные эфиры 5, а также фитола 3.0% Окисленные формы 3 и 4 0.8–1.0% Димеры типа 4 0.6–0.8% O O O OH C16H C16H HO O O O OH C16H 1 C16H33 (+H) C16H O O OH HO M+ Устные доклады Образцы 1, выделенные из листьев и коры, были идентичны. С выходом 70% из него был получен ацетат 5а, структура которого доказана с помощью масс, ИК, ПМР спектров и сравнением со стандартными образцами.

Наряду с соединениями 1–4 в экстрактах были обнаружены фракции, содер жащие сложные эфиры токоферола и жирных кислот С12–С16 5b.

O O C16H R O 5a, b 5a R = Me;

5b R = C12:0, C14:0, C16:0, C14:1, C16: Таким образом, в результате изучения динамики накопления -токоферола в Platanus orientalis показано, что его содержание в листьях увеличивается по мере их старения. В опавших и долго лежавших листьях содержание 1 уменьшается за счет увеличения количества его окисленных форм 2 и 3. Максимальное содержа ние токоферола приходится на период осеннего листопада. Следует отметить, что экстракты из коры, в отличие от листьев не содержат димерные 4 и связанные формы -токоферола.

Литература 1. Kaoudji M., Ravanel P., Tissut M., et al., J. Nat. Prod. (a) 1988 51 (2) 353;

(b) 1990 29 (4) 1348.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

2-Оксо-, тиоксо-, аминопиримидиноны-4 и их аннелированные аналоги в реакциях O-, S-, Se-, N-алкилирования Ходжаниязов Х.У., Ураков Б.А., Шахидоятов Х.М.

Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз 700170, Ташкент, ул. Х. Абдуллаева, Пиримидиноны и конденсированные с тиофеновым, бензольным и пиридиновым кольцами их аналоги представляют интерес для теоретической органической химии в связи с их существованием в различных таутомерных формах [1]. Анионы этих соединений, имеющие в положении 2 и(или) 4 различные гетероатомы, обра зуют единую сопряженную систему, распределение электронов в которых зависит от природы заместителей и конденсированного кольца. В связи с этим они спо собны проявлять двойственную (множественную) реакционную способность при взаимодействии с электрофильными реагентами.

Данная работа посвящена систематическому исследованию реакций алкили рования 2-замещенных 6-метил(фенил)пиримидинонов-4, тиено[2,3-d]-, пиридо [2,3-d]-, бензпиримидинонов-4.

O O O O Y NH NH NH NH Z S R N X N X N X N N X H H H H Алкилирование 2-оксо-6-метилпиримидинона-4 проводили н-бутилбромидом, втор-бутилиодидом, изо-бутилхлоридом, н-пентил-, гексилбромидами, н-гептил-, октил- и нонилиодидами при нагревании смеси эквимолярных количеств реагентов в присутствии едкого кали в 70%-ном водном спирте в течение 3 часов. Показано, что в этих условиях алкилирование происходит по атому азота в положении 3 и приводит к 2-оксо-3-алкил-6-метилпиримидинонам-4 (39–80%). Протекание реакции исключительно по атому N(3) объясняется, по-видимому, сравнительно легкой дис социацией водорода у этого атома вследствие наличия двух соседних карбониль ных групп.

O O R RX N NH N O N O H H Устные доклады Алкилирование атома N(3) происходит при использовании эквимолярных коли честв реагентов. В случае же использования двухкратного избытка алкилирующего агента наряду с продуктами N(3)-алкилирования происходит образование N(1)-, N(3)-диалкилпроизводных.

Интересные данные были получены при алкилировании 2-оксо-6-метилпи римидинона-4 в абсолютном спирте (например, с н-бутил- и н-гексилбромидами) в присутствии едкого кали. При этом, в отличие от водно-спиртового раствора обра зуютcя продукты алкилирования по атому кислорода пиримидинового кольца: 2- и 4-алкокси-6-метилпиримидиноны-4 в соотношении 1.2 : 1 в случае н-бутилбро мида и 1.4 : 1 для н-гексилбромида.

Такое аномальное поведение 2-оксо-6-метилпиримидинона-4, т.е. протекание реакции по N(3)- и О(4)-центрам в абсолютном растворителе объясняется, по видимому, образованием дианиона, в котором в координации с металлом участвуют атомы кислорода, наряду с атомами N(1) и N(3) и замещение идет по более элект роотрицательному атому кислорода.

Реакция алкилирования 2-тиоксопиримидинонов-4, как и в случае их оксо аналогов, протекает в разных направлениях: в основном, образуются S(2)-, N(3)- и в некоторых количествах N(1)-алкилпродукты. Имеющиеся различия в направле нии реакции между этими двумя системами обусловлены разной электроотрица тельностью и нуклеофильностью атомов кислорода и серы. Анионы 2-тиоксо-6 метил(фенил)пиримидинонов-4 также имеют полидентный характер, отрицательный заряд в которых делокализован от атома кислорода в сторону других гетероатомов.

Алкилирование 2-тиоксо-6-метилпиримидинона-4 н-бутилбромидом в ДМФА, СН3CN при 20°С, н-гептил-, н-нонилиодидами в спирте при 20 и 80°С приводит, в основном, к образованию продукта N(3)-алкилирования. 2-Тиоксо-4-нонилокси-6 метилпиримидин образуется только при алкилировании его н-нонилиодидом в спирте при 20°С, хотя его доля не превышает 7%. Интересно отметить, что ни в одном случае не происходило алкилирование наиболее поляризуемого атома серы.

Алкилирование 2-тиоксо-6-фенилпиримидинона-4 н-бутилбромидом в абсолютном спирте идет с образованием 2-тиоксо-3-н-бутил-6-фенилпиримидинона-4. Аналогич ные данные были получены при проведении реакции в СН3CN в присутствии гид рида натрия.

Аналогично идет алкилирование калиевой соли 2-тиоксо-6-фенилпиримиди нона-4 н-гексилбромидом, н-гептил-, октил-, нонилиодидами в абсолютном спирте;

при этом реакция идет по атому N(3).

При переходе от алкилгалогенидов нормального строения к изоаналогам направление реакции резко меняется. Так, алкилирование натриевой соли 2-тиоксо 6-фенилпиримидинона-4 вторичным бутилиодидом, как в спирте, так и в ДМФА, приводит к образованию исключительно 2-тиоксо-4-втор-бутилокси-6-фенилпи римидина.

OR O O R N NH RX N + N S N S N S Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Алкилирование калиевой соли 2-метилтио-6-метилпиримидинона-4 н-бутил бромидом в абсолютном спирте приводит к образованию продуктов N(3)- и О-ал килирования, хотя доля последнего небольшая (<7%).

Натриевая соль этого соединения в ДМФА увеличивает выход продукта О-алкилирования. Соотношение изомеров N3/O составляет 3.5 : 1. Алкилирование 2-метилтио-6-метилпиримидинона-4 н-октилиодидом образует смесь продуктов N(3)- и О-алкилирования, где доля последнего составляет 21%.

Образование 4-алкокси-2-метилтиопиримидинонов в реакциях 2-метилтио-6 метилпиримидинона-4 с алкилгалогенидами объясняется сравнительной термоди намической устойчивостью их. Вместе с этим ионы металлов в солях 2-метилтио 6-метилпиримидинона-4 координированы в основном с атомом кислорода, дис соцированы на ионные пары, особенно в ДМФА, что способствует легкой атаке О-центра.

Алкилирование 2-селеноксо-6-метилпиримидинона-4 н-бутилбромидом в абсо лютном спирте приводит к смеси продуктов N(3)- и О-алкилирования. Выход 2-селеноксо-4-н-бутилокси-6-метилпиримидинона-4 составляет 6–8%.

Метилирование 2-селеноксо-6-метилпиримидинона-4 иодистым метилом и метилтозилатом в различных апротонных растворителях (ацетонитрил, диоксан, ДМФА, ДМСО) протекает исключительно по атому селена.

Алкилирование солей 2-амино-6-метилпиримидинона-4 с н-бутил-, гексилбро мидами и н-гептилиодидом приводит к продуктам О-алкилирования.

O OR NH RX N N NH2 N NH Метилирование 5,6-диметил-, тетраметилен-2-оксотиено[2,3-d]пиримидинона- в ДМФА и этаноле иодистым метилом и метилтозилатом при комнатной темпера туре и нагревании происходит исключительно в одном направлении с образова нием N(3)-метилпроизводных.

O O R' R' MeX NH N R R S S N O N O H H R = R' = Me;

R+R' = (CH2)4;

X = I, OTs Интересно было изучить влияние электроноакцепторной группы (NO2) на на правление реакции метилирования.

При метилировании 5(6)-метил-6(5)-нитро-2-оксотиено[2,3-d]пиримидинонов- наряду с N(3)-метилпродуктом в незначительном количестве образуется N(1)-ме тилпродукт (15%), что, видимо, связано с понижением основности атома N(1) за счет нитрогруппы.

Устные доклады O O O R' R' R' MeX NH N NH R R R + S S S N O N O N O H H R = NO2, R' = Me;

R = Me, R' = NO Метилирование 2-тиоксотиено[2,3-d]пиримидинона-4 иодистым метилом в спиртовом растворе или в диоксане и ацетонитриле как при комнатной темпера туре, так и при 85–90°С дает в основном 2-метилтиотиено[2,3-d]пиримидинон-4, т.е. электрофильной атаке подвергается более ''мягкий'' и поляризуемый атом серы.

При переходе к диполярным растворителям ДМФА и гексаметаполу наряду с основным продуктом S-алкилирования образуется в небольших количествах 3,5,6 триметил-2-тиоксотиено[2,3-d]пиримидинон-4. Метилирование указанного соеди нения метилтозилатом в спирте, ДМФА, гексаметаполе приводит к увеличению доли алкилпродукта по более "жесткому" N(3)-центру. В случае раствора гекса метапола содержание N(3)-метилпродукта доходит до 16–19%. Замена двух ме тильных групп на электронакцепторные группы (5,6-динитро-2-тиоксотиено[2,3-d] пиримидинон-4) резко повышает содержание продукта N(3)-метилирования (40%), что, видимо, обусловлено повышением кислотности N(3)-реакционного центра.

O O O MeX NH NH N + S S S N S N S N S H H Сравнение полученных данных по метилированию аниона 5,6-диметил-2-ти оксотиено[2,3-d]пиримидинонов-4 с таковыми для 2-тиоксобензпиримидинона- показывает, что в случае последнего соотношение образующихся S(2)- : N(3)-изо меров составляет 3 : 1, а для соответствующих тиенопиримидинонов-4 – 7 : 1, что, по-видимому, обусловлено относительно большим донорным свойством тиефено вого цикла по сравнению с бензольным.

При алкилировании 2-тиоксотиено[2,3-d]пиримидинонов-4 алкилгалогенидами реакция идет селективно по атому серы и выходы продуктов реакции умень шаются с увеличением количества углеродных атомов (CH3 > C2H5 > C4H9). С изменением атомного радиуса уходящей группы также меняется реакционная спо собность. Например, реакционная способность пропилгалогенидов возрастает в ряду C3H7Cl < C3H7Br < C3H7J.

O O NH RX NH R S S N S N S H Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Метилирование 5,6-диметил-2-селеноксотиено[2,3-d]пиримидинона-4 иодис тым метилом в этаноле приводит преимущественно к образованию Se-метилпро дукта. Доля 3,5,6-триметил-2-селеноксотиено[2,3-d]пиримидинона-4 составляет лишь (5–10%). При проведении реакции в ДМФА содержание N(3)-метилпродукта возрастает до 20%. Использование метилтозилата и повышение температуры реак ции способствуют еще большему возрастанию содержания последнего.

O O O MeX NH NH N + S S S N Se N Se N Se H H При алкилировании 5,6-диметил-2-аминотиено[2,3-d]пиримидинона-4 обра зуется два продукта метилирования – по атомам N(3) и N(2). В протонном раст ворителе "мягкий" алкилирующий агент приводит в основном к продукту N(3) метилирования (85–87%), а в случае "жесткого" – доля продукта N(2)-метили рования увеличивается до 27–30%. В апротонных диполярных растворителях содер жание последнего достигает 35%.

O O O NH MeX N NH + S S S N NH2 N NH2 N N H Реакция метилирования 5,7-диметил-2-оксопиридо[2,3-d]пиримидинона- проведена в протонном (спирт) и апротонных растворителях. Природа раствори теля оказывает существенное влияние на изомерный состав продуктов метилиро вания [2].

При взаимодействии 5,7-диметил-2-оксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 в спир товом растворе с метилиодидом и метилтозилатом образуется смесь продуктов N(1)- и N(3)-метилирования с преобладанием первого (55 : 45 с метилиодидом, 65 : 35 – с метилтозилатом, соответственно). Однако при переходе к апротонным растворителям (диоксан, ацетон, ацетонитрил) и апротонным диполярным средам (ДМФА, гексаметапол) доля N(1)-метилпродукта увеличивается.

O O NH N N N O N N O H Метилирование 5,7-диметил-2-тиоксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 метилио дистым и метилтозилатом в растворителях различной полярности протекает в трех Устные доклады направлениях с образованием 1,5,7-, 3,5,7-триметил-2-тиоксопиридо[2,3-d]пири мидинонов-4 и 5,7-диметил-2-метилтиопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 [3].

При метилировании в спиртовом растворе с метилиодистым 5,7-диметил-2 тиоксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 образуется смесь продуктов метилирования в соотношениях 26 : 64 : 10. Эти результаты согласуются с принципом ЖМКО (для данной системы более "мягким" является S-центр). Осуществление реакции в апротонных диполярных растворителях (ДМФА) способствует увеличению доли продукта метилирования по более "жесткому" реакционному центру. Такая же тенденция наблюдается и при увеличении "жесткости" метилирующего агента.

O O O NH NH N N N S N N S N N S H Процесс метилирования аниона 5,7-диметил-2-аминопиридо[2,3-d]пиримиди нона-4 в ДМФА сопровождается образованием N(1)-, N(2)-, N(3)- и О-метильных продуктов (10 : 30 : 60 и следовые количества, соответственно).

O O N NH N N NH2 N N NH O OMe N N N N NH2 N N NH Метилирование 2-аминобензпиримидинона-4 в ДМФА и спирте приводит к образованию только 3-метил-2-аминобензпиримидинона-4.

O O NH MeX N N NH N NH При метилировании 6-нитро-2-аминобензпиримидинона-4 в среде ДМФА иоди стым метилом образуется смесь изомеров по N(1)-, N(2)-, N(3)-реакционным цент рам как при комнатной температуре, так и при нагревании. Реакция, в основном, протекает по наиболее "мягкому" центру N(3) полидентной системы (90%). Мети лирование же этого соединения метилтозилатом дает, наряду с указанными изо Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

мерами, и продукт О-метилирования;

содержание его в смеси достигает 13%.

Соотношение изомеров N(2) и N(3) примерно одинаковое, а при комнатной тем пературе N(2)-изомер превалирует. В отличие от 6-нитро-2-аминобензпиримиди нона-4 его 6-бром аналог с обоими метилирующими агентами в аналогичных условиях образует, в основном, N(3)-изомер – 6-бром-3-метил-2-аминобензпири мидинон-4, количество которого в большинстве случаев более 90%. При метили ровании 6-метил-2-аминобензпиримидинона-4 иодистым метилом образуется равное количество N(2)- и N(3)-изомеров, а метилтозилатом – преобладает N(2)-изомер.

Полученные результаты отчетливо показывает, что при переходе от 2-аминобенз пиримидинона-4 к его производным, в данном случае к замещенным в 6-ом поло жении бензпиримидинового цикла электроноакцепторной нитрогруппой, электро нодонорной метильной группой и атомом брома, обладающим +М и –I-эффектами, реакционная способность полидентных систем резко меняется.

При метилировании 3-метил-2-аминобензпиримидинона-4 в ДМФА образуются два соединения – 3-метил-2-метиламино- и 1,3-диметил-2-иминобензпиримиди ноны-4.

Метилирование 6-замещенных (нитро-, бром-, метил-) 2-тиоксобензпирими динонов-4 протекает по двум направлениям: S- и N(3)-центрам.

O O O X X X NH N NH + N S N S N S H H Такие результаты были получены при использовании как иодистого метила, так и метилтозилата в ДМФА. Введение как электронодонорных, так и электро ноакцепторных заместителей заметно влияет на направление реакции. Так напри мер, при переходе от 6-метил-2-тиоксобензпиримидинона-4 к его бромпроизвод ному содержание S-метилпродукта увеличивается.

Метилирование 6-бром-2-тиоксобензпиримидинона-4 иодистым метилом (при 20–25°С и 90–95°С) приводит к образованию исключительно 6-бром-2-метилтио бензпиримидинона-4. При метилировании 6-нитро-2-тиоксобензпиримидинона- доля S-метилпродукта резко уменьшается и увеличивается количество N(3)-про дукта, а в случае использования метилтозилата 6-нитро-2-метил-2-тиоксобензпири мидинон-4 образуется с 61%-ным выходом. В реакции не участвуют атомы N(1) и О.

При метилировании 2-бутилтиобензпиримидинона-4 образуются продукты метилирования по N(3)-, N(1)- и O-центрам.

O O OMe N N N N S N S N S Bu Bu Bu Устные доклады Метилирование 6-нитро-2-метил(бутил)тиобензпиримидинона-4 с иодистым метилом и метилтозилатом приводит к образованию N(3)- и О-метилпродуктов.

O O OMe O2N O2N O2N NH MeX N N + N S N S N S R R R R = Me, Bu При метилировании 2-ацетиламинобензпиримидинона-4 в спиртовом растворе образуется исключительно 3-метил-2-ацетиламинобензпиримидинон-4. Проведе ние реакции в ДМФА меняет ее направление, приводя к продуктам метилирования по N(3)-, N(2)-, N(1)-, О-реакционным центрам.

Образование О-метилпродукта наблюдается также при метилировании 6-бром 2-ацетиламинобензпиримидинона-4 в ДМФА, причем при нагревании его доля увеличивается.

Метилирование 6-метил(нитро)производных 2-ацетиламинобензпиримидино на-4 приводит к образованию N(3)- и N(2)-метилпроизводных. В случае 6-нитро- 2-ацетиламинобензпиримидинона-4 в основном был обнаружен продукт N(3)-ме тилирования, а в случае 6-метилпроизводного доля продукта метилирования по боковой цепи увеличивается.

Таким образом, на направление реакции метилирования 2-ацетиламинобенз пиримидинона-4 существенное влияние оказывает электронный эффект замести телей. Электронодонорные заместители направляют метилирование по боковой цепи, тогда как электроноакцепторные увеличивают содержание продуктов N(3) метилирования. С увеличением полярности растворителей и "жесткости" алкили рующего агента количество продуктов по более "жесткому" атому азота увеличи вается.

При метилировании 6-нитро-, бром-, метилпроизводных 2-метоксикарбони ламинобензпиримидинона-4 [4] с иодистым метилом и метилтозилатом в спирте и ДМФА образуется смесь N(3)-, N(2)- и N(1)-метилзамещенных;

в случае бромпро изводного N(2)-метилизомер не обнаружен. В случае метилирования метилтози латом содержание N(3)-метилпроизводного уменьшается и увеличивается доля N(1)- или N(2)-метилзамещенных. Эти данные согласуются с принципом ЖМКО.

O O O X X X N N NH N NH N NH N N O R O R O R R = Me, OMe Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Таким образом, на реакции алкилирования неконденсированных и конденси рованных с тиофеновым, бензольным и пиридиновым ядрами пиримидинонов оказывает влияние ряд факторов: природа гетерокольца, заместителей в арома тическом цикле, природа гетероатома у С(2) и заместителей в них, эффект среды, температура, природа алкилирующего агента и др.

Литература 1. Юн Л.М., Янгибаев С., Шахидоятов Х.М. и др., ХГС 1986 (9) 1236.

2. Ходжаниязов Х.У., Ураков Б.А., Шахидоятов Х.М., Докл. АН 1996 (10).

3. Ходжаниязов Х.У., Ураков Б.А., Шахидоятов Х.М., Докл. АН 2000 (9) 35.

4. Защита растений 1990 (2) 36.

Устные доклады Дизайн, синтез и фармакологические исследования производных дикарбоновых кислот Черных В.П.

Национальный фармацевтический университет Украины 61002, Харьков, ул. Пушкинская, Целенаправленный синтез высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов – важнейшее направление фармацевтической науки. Выпуск на рынок нового лекарственного средства требует проведения длительных комплексных исследований и значительных материальных затрат. Несмотря на огромный ассортимент используемых лекарств и трудности при создании новых препаратов, ведущие фармацевтические фирмы продолжают вести разработки оригинальных препаратов. Причины, которые побуждают заниматься данной проблемой, различны: резистентность возбудителей болезней, толерантность к известным лекарственным препаратам, ослабление иммунной системы человека, ухудшение экологической обстановки, рост вирусных заболеваний и т.д.

Ключевые этапы целенаправленного поиска и разработки новых лекарствен ных средств включают конструирование базовых структур и синтез библиотек биологически активных веществ (БАВ), изучение физико-химических свойств соединений, биологический скрининг, установление зависимости "структура– активность", отбор наиболее перспективных веществ, разработка АНД, углублен ные клинические исследования и доведение БАВ до лекарственного препарата.

Последние достижения медицинской химии: виртуальный скрининг, комбина торный синтез, 3D-QSAR, высокопроизводительный скрининг на биологических объектах позволяют существенно интенсифицировать данный процесс, сокращая время поиска соединений – лидеров и соединений – кандидатов в лекарство.

Одним из научных направлений Национального фармацевтического универ ситета является конструирование и синтез новых лекарственных препаратов в ряду ациклических и гетероциклических производных дикарбоновых кислот. Введение остатков дикарбоновых кислот в молекулу приводит к существенному снижению токсичности и к изменениям выраженности биоэффектов, что подтверждено ре зультатами изучения острой токсичности и фармакологического скрининга полу ченных систематических рядов [1–3].

Синтез гетероциклов, в состав которых входят дескрипторные центры с моди фицированной карбоксильной группой, способной высвобождаться в процессе метаболизма, является одним из направлений конструирования БАВ. Конструиро вание библиотек таких соединений осуществлялось по трем направлениям:

– синтез производных дикарбоновых кислот линейного строения, в том числе и модификация структуры известных БАВ связыванием их с остатками дикарбо ксильной природы;

– синтез соединений, у которых один из остатков дикарбоновой кислоты включен в структуру гетероциклической системы;

– построение конденсированных и мостиковых гетероциклических систем, в кото рых обе карбоксильные группы являются составной частью гетероцикла.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Базовые структуры с фармакофорами дикарбоксильной природы, использованные для конструирования БАВ [S, N, O] [O, N, S] X = (CH2)n, n = 0-4;

1.

CH=CH (цис, транс) X [S, N, O] [O, N, S] [O, N, S] [O, N, S] N N 2.

X X N [S, N, O] [O, N, S] [S, N, O] [O, N, S] [O, N, S] N N 3.

X X N [S, N, O] [O, N, S] [S, N, O] Для синтеза БАВ первой группы соединений мы использовали большой арсенал синтетических методов [4–8]. Следует отметить, что зачастую получить несимметричные производные дикарбоновых кислот известными методами не удавалось, или они получались с очень низкими выходами (менее 10–15%) [9–10].

В таких случаях были использованы N-замещенные имиды дикарбоновых кислот, что позволило синтезировать бифункциональные производные дикарбоновых кис лот с выходами до 90% [11, 12].

Для последующего конструирования БАВ на основе базовых структур линей ного строения был использован комплексный подход, заключающийся в совмест ном применении методов компьютерного прогнозирования и корреляционного анализа связи биологической активности с физико-химическими параметрами, такими как -константы, рК, характеристические частоты ИК спектров, потен циалы полуволны, коэффициенты распределения и т.п. [13–15]. Нами установлено, что сахароснижающий, диуретический и противовоспалительный эффекты возрас тают симбатно увеличению кислотности БАВ, антигипоксическое и гипогликеми ческое действия коррелируют с потенциалами полуволны электрохимического восстановления, а влияние липофильного фактора веществ на проявление биоэф фекта имеет в большинстве случаев параболический характер [16, 17].

Обнаруженные закономерности были использованы для интерпретации меха низмов биологического действия. В частности, исследование электрохимического восстановления производных дикарбоновых кислот, содержащих тиадиазольный и тиазольный циклы, позволило высказать предположение о механизме их сахаро снижающего действия [18].

Устные доклады А. Зависимость логарифмов индексов гипогликемической активности lg Г, противовоспалительной активности lg П и диуретической активности lg Д от констант кислотности (РКа) и логарифмов коэффицинтов распределения в системе октанол–вода (lg Р) O H O N I R S N N H H O O O O O H H NH II R S N N N O H O O O H H III R S N N N S O O H O N S N NH O Б. Топологические фрагменты-признаки активности X X O NH NH S N MeO S H N N N 0.82* Гипоглике O 0. 0.71-0. H H H 0. мическое действие O O H рост числа N 0. N 0.77 N H H O O O S O H NH CO2H OH S N N 0. 0.71 O N H Диуре 0. 0. 0. тическое действие O O O H H S N N OH N N N O H H H 0.75 0.84 0. Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Z Y ионогенные Противо- OH CO2H поля рные воспали X группы тельное 0.65-0. 0.63 0. действие X = O, S, NH;

Z, Y = CH, N B. Препараты, разработанные на основе производных дикарбоновых кислот линей ной структуры O O H S N NH "Глисульфазид" – сахароснижающее N действие O H O O O O Na+ "Сукцифенат" – гемостатическое N действие H O O O "Пероникс" – дезинфецирующее действие ( )n OOH HOO На основе результатов наших исследований создана база данных "структура– активность" и проведен отбор топологических фрагментов-признаков различного вида активности, дана их статистическая оценка [19].

Нами было установлено, что:

– высокую гипогликемическую активность проявляют гетерилсодержащие вещест ва с двумя или тремя гетероатомами, один из которых является серой;

прояв лению активности способствует и рост числа карбамидных групп в молекуле;

– диуретическая активность производных дикарбоновых кислот определяется природой фармакофора, который имеет в своей структуре кислотные груп пировки: высокая диуретическая активность свойственна амидным и гидразид ным производным, активным "диуретическим" фармакофором является бензо тиадиазиновый цикл с окисленным атомом серы;

– противовоспалительную активность обнаруживают соединения, которые содер жат в своей структуре ионогенные полярные группы, способные к комплексо образованию.

Выявленные признаки были использованы для направленного поиска БАВ.

С помощью компьютерного прогнозирования активности для соединений этой группы была предсказана гемостатическая активность. Выполнив работу в этом направлении, мы обнаружили эффективные гемостатики, один из которых (cукци фенат) предложен в качестве гемостатического препарата [20].

Устные доклады Дескрипторный анализ структуры БАВ, изучение закономерностей связи био логических эффектов и физико-химических свойств позволили определить усло вия проявления биологического действия в ряду производных дикарбоновых кис лот линейной природы. По результатам комплексных исследований выявлен ряд веществ, превосходящих по своей активности препараты сравнения, некоторые из них предложены в качестве оригинальных лекарственных средств.

Вторым направлением синтеза БАВ стало получение соединений, у которых одна карбоксильная группа фрагмента дикарбоновой кислоты включена в струк туру гетероциклической системы.

В результате взаимодействия таких о-аминных реагентов как о-фенилендиа мин, антраниловая кислота и о-аминобензолсульфамид с ангидридами и N-заме щенными имидами дикарбоновых кислот были получены соответствующие произ водные бензимидазол-, хиназолон-, бензотиадиазиндиоксидкарбоновых кислот, обладающие различными видами биологического действия [21–24]. Так, производ ные бензимидазола, проявляя высокую гипотоническую активность, значительно менее токсичны дибазола. Бензотиадиазины проявляют диуретическое действие, превосходящее в эксперименте гипотиазид и диакарб.

Гидразид антраниловой кислоты в аналогичных превращениях образует соот ветствующие циклические продукты с выраженным противовоспалительным, жел чегонным и антивирусным действием. Интересно, что в процессе синтеза этих структур было выявлено образование трициклических соединений, которые прояв ляют высокую реакционную способность и позволяют получать различные произ водные, труднодоступные по другим синтетическим схемам.

Среди гетероциклов, получаемых на основе малоновой кислоты, наше внима ние привлекли производные кумарина, которые имеют широкое распространение в природе и представляют собой важную группу БАВ. При изучении реакционной способности 3-замещенных 2-иминокумаринов обнаружена их способность к ре циклизации под действием нуклеофильных реагентов с образованием как амидра зонов кумарин-3-карбоновых кислот, так и 3-гетерилкумаринов с ядрами оксадиа зола, триазола, тиадиазола и др. [25–28].

Особый интерес вызывают конденсированные и мостиковые гетероциклы, относящиеся к третьей группе базовых структур. Они были получены трехком понентной конденсацией 3-замещенных кумаринов с кетонами и аммиаком.

В зависимости от условий реакции образуются либо бензопиранопиридины, либо метанобензоксазоцины.

Наряду с традиционными методами органического синтеза нами были раз работаны методы механохимического синтеза БАВ [29, 30]. В сравнении с жидко фазными процессами, механохимический метод имеет ряд преимуществ: исклю чается использование растворителей на стадии синтеза, сокращается время прове дения реакции и, как правило, повышается выход и чистота целевых продуктов.

Кроме того, представляется возможность проведения многостадийных процессов без выделения интермедиатов. Данный метод синтеза органических соединений может служить основой для экономичных экологически чистых и малоотходных технологий производства. Нами он положен в основу механохимической техноло гии получения оригинального гемостатика [31].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Результаты фармакологического скрининга синтезированных соединений Устные доклады Подводя итоги проведенной работы, необходимо отметить, что в ходе выпол нения исследований было синтезировано около 3000 веществ, из которых более 2000 были избирательно подвергнуты фармакологическому скринингу по 25 тестам.

Оказалось, что из этого числа 800 веществ (40%) превосходят по активности препараты сравнения, 750 соединений (37.5%) проявили активность в пределах 30–100%, а 450 (22.5%) – менее 30% и не представляют интерес как БАВ. Наи большее число перспективных БАВ найденных в данном классе соединений обла дают противовоспалительным, сахароснижающим и диуретическим действием.

Литература 1. Банный И.П., Черных В.П., Петюнин П.А. и др., Хим.-фарм. журн. 16 (1) 43.

2. Безуглый П.О., Черных В.П., Фарм. журн. 1979 (4) 70.

3. Черных В.П., Синтез, реакционная способность, биологические свойства сульфопроизводных амидов и гидразидов щавелевой кислоты, Дисс. д-ра фарм. наук, Харьков, 1977.

4. Черных В.П., Банный И.П., Макурина В.И. и др., Хим.-фарм. журн. 1978 (12) 79.

5. Черных В.П., Булада Ж.П., Безуглый П.А. и др., Реакц. спос. орг. соедин. 16 (1)(57) 108.

6. Черних В.П., Гридасов В.І., Фарм. журн. 1978 (5) 42.

7. Черных В.П., Макурина В.А., Безуглый П.А. и др., Реакц. спос. орг. соед. 16 (1)(57) 40.

8. Черних В.П., Банний І.П., Зубкова І.В. та ін., Фарм. журн. 1985 (5) 43.

9. Черних В.П., Булада Ж.П., Безуглий П.О. та ін., Фарм. журн. 1981 (3) 35.

10. Черных В.П., Булада Ж.П., Безуглый П.А. и др., Хим.-фарм. журн. 1980 (2) 33.

11. Черних В.П., Кабачний В.І., Сопельник О.М. та ін., Фарм. журн. 1982 (5) 64.

12. Черних В.П., Кабачний В.І., Безуглий П.О., Фарм. журн. 1981 (6) 29.

13. Черних В.П., Макуріна В.І., Тімашева І.М. та ін., Фарм. журн. 1978 (6) 47.

14. Дроговоз С.М., Черных В.П., Яковлева Л.В. и др., Фармакология и токсикология 1983 46 (5) 32.

15. Черних В.П., Сопельник О.М., Кабачний В.І. та ін., Фарм. журн. 1983 (5) 26.

16. Черных В.П., Макурина В.И., Кабачный В.И. и др., Журн. физ. хим. 1981 (7) 1893.

17. Черных В.П., Макурина В.А., Петюнин П.А., Укр. хим. журн. 1974 40 (4) 414.

18. Черных В.П., Макурина В.И., Джан-Темирова Т.С. и др., Фармакология и токсикология 1979 42 (3) 285.

19. Черних В.П., Макуріна В.І., Фарм. журн. 1979 (2) 44.

20. Черних В.П., Гриценко І.С., Гридасов В.І. та ін., Фарм. журн. 1991 (4) 48.

21. Шаповалов В.А., Булада Ж.П., Безуглый П.А. и др., ЖОХ 1982 18 (12) 2580.

22. Шевченко А.Е., Дъяченко З.И., Тихова Л.И., Тез. науч. конф. III съезда фармацевтов Узбекистана, Ташкент, 1987, с. 167.

23. Черних В.П., Чувурін О.В., Яковлева Л.В. та ін., Фарм. журн. 1983 (1) 44.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

24. Макурина В.И., Черных В.П., Гриценко И.С., Реакц. спос. орг. соедин. 1983 (1)(68) 94.

25. Журавель И.А., Коваленко С.Н., Черных В.П. и др., Фарм. журн. 1991 (4) 72.

26. Коваленко С.Н., Черных В.П., Белоконь Я.В. и др., в сб. Тр. Казанского мед.

ин-та, Казань, 1995, №3, с. 189.

27. Белоконь Я.В., Коваленко С.Н., Силин А.В. и др., ХГС 1997 (10) 1345.

28. Коваленко С.Н., Зубков В.А., Черных В.П. и др., ХГС 1996 (2) 186.

29. Gritsenko I.S., Chernych V.P., Tihova и др., Сибир. хим. журн. 1991 (5) 73.

30. Chuev V.P., Lyagina L.A., Kovalenko S.N., Ivanov Ye.Yu., Сибир. хим. журн.

1991 (5) 158.

31. Чуев В.П., Лягина Л.А., Гриценко И.С. и др., А. с. СССР 1 744 945.

Устные доклады Синтез кислород- и серусодержащих конденсированных гетероциклов на основе ацетиленовых производных хинонов Шварцберг М.С., Иванчикова И.Д., Мжельская М.А.

Институт химической кинетики и горения Сибирского отделения РАН 630090, Новосибирск, ул. Институтская, 4Н-Антра[1,2-b]пирановая система представляет циклический остов природных противоопухолевых антибиотиков группы кидамицина [1–3] и их биологически активных аналогов, получаемых биохимическими способами [4–6]. В связи с этим нами изучены возможные пути построения этой системы с применением в качестве ключевых предшественников ацетиленовых производных антрахинонов. Такими ацетиленовыми производными, очевидно, могут быть доступные 2-ацилэтинил-1 гидроксиантрахиноны. Простейший путь превращения этих ацетиленовых кетонов в целевые продукты – циклизация в условиях гидратации по тройной связи.

На модельном примере бензоилэтинилпроизводного 1a показано, что реакция легко протекает при непродолжительном нагревании в конц. H2SO4. В тех же усло виях возможно препаративно одностадийное получение антрапирантрионов 2a, из предшественников ацилэтинил(гидрокси)антрахинонов 1b, c, имеющих ациль ную защиту гидроксильной группы. Выходы трионов 2a, 3 70–90% (схема 1).

Схема Ph O R R' O O R'' O O Ph H2SO O O O 1a R = R' = H;

2a R" =H;

1b R = PhCO, R = H;

3 R" = OH 1c R = PhCO, R' = AcO Этот метод образования -пиронового кольца, к сожалению, малопригоден для соединений, которые содержат группы, чувствительные к кислотам. В то же время, кидамициновые антибиотики имеют в положении 2 антрапиранового ядра непредельные или эпоксидные заместители и поэтому применение сильнокислых сред в процессе их получения едва ли возможно. В иных же условиях исходные ацетиленовые кетоны, имеющие тройную связь в,-положении заместителя, более склонны циклизоваться с замыканием 5-членного, нежели 6-членного гетероцикла.

Было предположено, что перемещение в ацетиленовом кетоне карбонильной группы из - в -положение облегчит образование пиронового кольца и позволит Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

осуществить циклизацию в достаточно мягких условиях. 1-Гидрокси-2-(1-оксо-3-фе нилпропинил)антрахинон 4a был получен изомеризацией 2-бензоилэтинил-1-гид роксиантрахинона 1a. Способ изомеризации включает присоединение амина, полу чение иминиевой соли 5 действием на аддукт 6 POCl3 и ее щелочной гидролиз [7].

Однако, как оказалось, получение 1-гидрокси-2-(1-оксо-3-фенилпропинил) антрахинона 4a этим путем сопровождается его частичной циклизацией в 2-бен зилиденантра[1,2-b]фуран-3,6,11-трион 7. Кетон 4a полностью циклизуется в антра фурантрион 7 в присутствии CuCCPh в толуле при нагревании (схема 2).

Схема O H N O OH O OH N Ph POCl O Ph O O 1a O OH O Ph OPOCl + O 4a N O OH H2O PhCCCu HO Ph Cl Ph O O O O O Таким образом, перемещение карбонильной группы в ацетиленовом кетоне не устраняет возможность образования 5-членного фуранового цикла, а рассмот ренный метод не позволяет однонаправленно и с высоким выходом получать этот кетон.

Циклизации продукта в процессе изомеризации можно избежать, введя защиту гидроксильной группы в исходных ацилэтинильных соединениях. Тем не менее, этот метод получения антрахинонилацетиленилкетонов не может иметь общего значения, так как при замене в исходных кетонах фенильной группы реакцион ными непредельными, эпоксидными и др. группами неизбежно взаимодействие последних с реагентами, применяющимися в многостадийном процессе изомери зации.

Устные доклады Поэтому был разработан альтернативный путь синтеза гидроксиантрахино нилацетиленилкетонов 4, заключающийся в каталитическом ацилировании терми нальных ацетиленовых соединений хлорангидридом 1-метоксиантрахинон-2-кар боновой кислоты 8 с последующим снятием метильной защиты гидроксильной группы. Первая стадия проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, CuI и Et3N в бензоле при 10–20°C;

выходы 9a–d 67–87% (схема 3).

Схема O OMe O O OMe O AlCl R Cl R O O 8 9a-d O OH O R O 4a-d (c), (d) R = Ph (a), CMe=CHMe (b), Полученные виц-ацилэтинил(метокси)антрахиноны 9a–d, благодаря присут ствию карбонильной группы в -положении непредельного заместителя, деме тилируются под действием кислот Льюиса в исключительно мягких условиях (выходы 4a–d 55–90%).

Для нахождения общего способа циклизации, приложимого к лабильным высоконепредельным гидроксикетонам, было изучено превращение 1-гидрокси-2 (1-оксо-3-фенилпропинил)антрахинона 4a в фенилантрапирантрион 2a в различ ных условиях.

Очевидно, что для направленного образования 6-членного цикла необходимо сближение в пространстве кислорода гидроксильной группы и атома углерода в -положении кетоацетиленового заместителя. Это легко достигается присоеди нением вторичного амина, например пиперидина, по тройной связи исходного кетона. Показано, что получающийся аддукт – 1-гидрокси-2-(1-оксо-3-пипери дино-3-фенилпропенил)антрахинон 10 циклизуется с замыканием -пиронового кольца как в сравнительно мягких условиях кислотного гидролиза, так и путем основно-каталитического внутримолекулярного нуклеофильного замещения диал киламиногруппы. Однако наиболее мягким способом является циклизация аддукта на адсорбенте – SiO2. Аддукт наносится на адсорбент в CHCl3 и элюируется после изменения цвета адсорбированного вещества. Выход 2-фенилантра[1,2-b]пиран 4,7,12-триона 2a 82% (схема 4).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Схема H O OH O O OH O N Ph Ph N O O 4a-d Ph + H3O O O HN O SiO O 2a Разработанный метод, включающий нуклеофильное присоединение вторич ного амина по тройной связи и циклизацию аддукта на силикагеле, с успехом распространен на гидроксиантрахинонил(винилэтинил)кетоны 4b–d и открывает путь к решению проблемы построения антра[1,2-b]пиран-4,7,12-трионовой системы, содержащей как и в биоактивных природных соединениях в положении 2 непре дельные заместители.

R R' O O O O 2b-d R = R' = Me (b);

R+R' = (CH2)3 (c), (CH2)4 (d) Известно, что введение атома серы в фармакофорную гетероциклическую структуру может изменять характер биологической активности соединения или снижать побочный эффект лекарственного препарата при сохранении его основ ного действия. Учитывая это, мы сочли целесообразным проверить возможность синтеза тиопирановой структуры используя тот же "ацетиленовый подход".

В качестве базисных ацетиленов были выбраны 2-(1-оксоалкин-2-ил-1)-1-хлорант рахиноны 11a–e. Эти кетоны получали ацилированием терминальных ацети- ленов хлорангидридом 1-хлорантрахинон-2-карбоновой кислоты 12 в системе Pd(PPh3)2Cl2–CuI–NEt3–бензол с выходами 55–70%. В положении 1 антрахинона атом хлора подвижен и может легко замещаться под действием нуклеофилов.

Устные доклады В оксоалкинильных производных он дополнительно активирован соседним замести телем. С другой стороны, тройная связь в заместителе имеет повышенную электро фильность и также легко способна взаимодействовать с нуклеофилами. Поэтому предполагалось, что 2-(1-оксоалкин-2-ил-1)-1-хлорантрахиноны 11 должны вступать в реакцию циклоконденсации с Na2S в мягких условиях, что особенно важно в синтезе гетероциклов, имеющих химически чувствительные заместители.

Установлено, что хлорацетиленовые кетоны 11a–e энергично реагируют с Na2S в 95%-ном этаноле при кратковременном нагревании (выходы 13a–e 55–90%) (схема 5).

Схема O Cl O O Cl O Na2S R H R O O 11a-e R O S O O 13a-e R = Ph (a), Bu (b), C(OH)Me2 (c), CMe=CHMe (d), (e) При циклоконденсации образование 5-членного гетероцикла не наблюдается.

Таким образом, гетероциклизация ацетиленовых кетонов производных антра хинона является удобным методом построения антрапирановой и антратиопира новой структур, в том числе содержащих в положении 2 химически лабильные заместители.

Литература 1. Hoyakawa I., Furukawa M., Ohta G., Tetrahedron 1975 31 2989.

2. Brill G.M., McAlpine J.B., Whittern D.N., Buko A.M., J. Antibiot. 1990 43 229.

3. Sequin U., Tetrahedron 1978 34 761.

4. Патент Японии 61/189 280;

Chem. Abstr. 1987 106 65844e.

5. Патент Европы 326 173;

Chem. Abstr. 1990 113 22200u.

6. Патент Японии 61/224 992;

Chem. Abstr. 1987 106 137013h.

7. Шварцберг М.С., Феденок Л.Г., Изв. АН СССР, Сер. хим. 1990 2094.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Semisynthetic penicillins Shelar A.R., Hilage N.P., Shelar M.A., Rashinkar G.S., Anbhule P.V., Waghmare R.A., Shabadi C.V., Adure A.S.

Department of Chemistry, Shivaji University, Kolhapur, 416004 India e-mail: ashokshelar08@rediffmail.com The penicillins constitute one of the most important groups of antibiotics. New deriva tives of the basic penicillin nucleus are being reported every year. These have unique advantages and are currently the drugs of choice for a large number of infectious diseases. The innovations in antibiotic treatment have been dominated by several new and intrinsically active broad-spectrum antibiotics. These include semisynthetic penicil lins, such as ampicillin, amoxicillin, and cephalosporins (cefazolin, cephalexin, cefadroxyl, etc.). A large number of the semisynthetic penicillins are the side-chain analogs of penicillins and cephalosporins derived from natural sources.

Scheme O X H N R N O R N N Cl O N N N N Cl Y Cl Cl X O R N S N R N [Ar] N N N N N Y Cl O Cl ON O O R N O H O O N S N N N R N R 5 6 H R = 6-APA, 7-ADCA, 7-ACA, Ampicillin & Amoxicillin Устные доклады In recent years however, the bacterial resistance to these antibiotics is found to be increasing at an alarming rate due to their overuse and sometimes misuse. As a result, successful treatment of bacterial infection is threatened and there is a growing urgency for newer antibiotics.

In our scheme for making a large number of new analogs of penicillin and cephalo sporin, we were attracted by the structural features of 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine because of (a) its similarity to acyl and aroyl chlorides which, when attached to 6-amino penicillanic acid, 7-aminodesoxy cephalosporanic acid or 7-amino cephalosporanic acid, may help in forming a stable acylenzyme which is crucial to the inhibition of transpepti dase activity by arresting the growth of bacteria and (b) high reactivity of mono- and di substituted cyanuryl derivatives in nucleophilic substitution reactions.

The structures of some semisynthetic penicillins reported by us are shown in Scheme 1.

References 1. Adure A.S., Shelar A.R., Ind. J. Chem., Sect. B 1994 33 (8) 759.

2. Shabadi C.V., Shelar B.A., Shelar A.R., Ind. Drugs 1997 34 (9) 508.

3. Shelar A.R., Adure A.S., Shelar M.A., Ind. J. Chem., Sect. B 1998 37 (4) 358.

4. Shabadi C.V., Shelar M.A., Shelar A.R., Ind. Drugs 1998 35 (8) 488.

5. Shabadi C.V., Shelar B.A., Shelar A.R., Ind. Drugs 1998 35 (12) 766.

6. Shabadi C.V., Shelar B.A., Shelar A.R., Ind. J. Chem., Sect. B 1999 38 (4) 508.

7. Shelar B.A., Shelar M.A., Rashinkar G.S., Gaikwwad Padma, Hilage N.P., Shelar A.R., Abstr. Int. Symp. on Drug Discovery and Process Research, Kolhapur (India), 2003, p. 105.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Синтез, структура и свойства замещенных 2-амино-4Н-пиранов Шестопалов А.М.

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН 111991, Москва, Ленинский проспект, Настоящий доклад составлен на основе литературных данных о 2-амино-4Н-пира нах за последние 15 лет и по результатам собственных исследований автора.

В докладе рассмотрены перспективы использования 2-амино-4Н-пиранов и их производных в качестве лекарственных средств и пестицидов, а также методы синтеза, строение и химические свойства 2-амино-4Н-пиранов.

В докладе рассматрены методы синтеза аннелированных 2-амино-4Н-пиранов с бензольным, нафтольным, пиразольным, пиридиновым, пирановым, пиримиди новым и другими гетероциклами, а также методы синтеза 4-спиро-сочлененных 2-аминопиранов с карбоциклами, тетрагидрофураном, тиофеном, пираном, тиопи раном и пиперидином.

Постадийный метод синтеза 2-амино-4Н-пиранов сводится к предварительному синтезу непредельных нитрилов или непредельных карбонильных соединений и последующему взаимодействию их с производными цианоуксусной кислоты или 1,3-дикарбонильными соединениями.

Одностадийный метод синтеза этих соединений представляется как кросс реакции производных цианоуксусной кислоты, карбонильных соединений и 1,3-ди карбонильных соединений.

На основе собственных исследований автора по строению 2-амино-4Н-пиранов рассматрены вопросы таутомерии, атропоизомерии и стереохимии этих соеди нений.

В заключение доклада показаны возможности использования 2-амино-4Н-пи ранов в органическом синтезе.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:

в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.

Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 534.

Устные доклады Новые серусодержащие гетероциклические системы на основе 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-2-тионов Шихалиев Х.С., Медведева С.М., Лещева Е.В., Соловьев А.С.

Воронежский государственный университет 394006, Воронеж, Университетская пл., 4,5-Дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионы 1 обладают бактери цидной и антиоксидантной активностью [1, 2], а также являются регуляторами радикальной полимеризации [3]. Нами изучена возможность синтеза на их основе новых линейно связанных и конденсированных серусодержащих гетероцикличес ких систем.

Изучено взаимодействие 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 1, содержащих реакционноспособную группу C=S, с некоторыми метиленактивными соедине ниями: ацетилацетоном, малондинитрилом, диамидом малоновой кислоты, рода нином 2, тиогидантоином 3, 1,3-индандионом 4, 9-метилакридином 5.

Оказалось, что сами 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионы 1 в отсутствии основ ных катализаторов не взаимодействуют с перечисленными метиленактивными соединениями.

H N O S Y S X Y S S S S S S R R R N N N H H H 7 1 2, Y2CH MeI Me2CO N O S S S O I- S + S S S R R R 4 N N N H H H 9 6 R = H, Me;

X = S, NH;

Y = Ac, CONH2, CN Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Конденсация метиленактивных соединений гладко протекает с иодмети латами 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 6, имеющими хорошую уходящую метилмеркаптогруппу. При этом конденсация успешно протекает как в кислой среде (уксусная кислота), так и в основной среде (изопропанол–пиридин) и при водит с выходами 50–80% к 8-R-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4-с]хино лин-1-иденам 7–10.

2,3-Дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионы 1, имеют +S=C-S– 1,3-дипольную систему [4] и могут вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установ лено, что циклоприсоединение эфиров ацетилендикарбоновой кислоты к 1 про текает на холоду при простом перемешивании реагентов в бензоле, толуоле или хлороформе.

R'' R''' R''' R'' + S S S S S S R''' S S S R R R + + + N N N R'' R' R' R' 11A 1 11B R = Н, Me, MeO, EtO, CO2Ph, OH;

R' = Н, Ме, Еt, Вz, СОМе, СОРh, СОBn, Tz;

R" = R"' = CO2Alk;

R" = H, R"' = CO2Et;

R" = Ph, R"' = CO2Me;

R" = Ph, R"' = Ac;

R" = H, R"' = Ph;

R" = R"' = Ph Исходя из распределения зарядов в 1,3-дипольном фрагменте 2,3-дитиоло- [5,4-с]хинолин-1-тионов 1, аддуктам циклоприсоединения эфиров ацетилендикар боновой кислоты приписана структура 4-(4',5'-R'''2-1',3'-дитиолилиден-2')-2,2-ди метил-1,2-дигидрохинолин-3-тионов 11.

1,3-Диполярное циклоприсоединение несимметричных диполярофилов, таких как эфиры пропиоловой и фенилпропиоловой кислот, 4-фенил-3-бутин-2-он и фенилацетилен, к 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионам 1 проходит в более жестких условиях из-за снижения электронодефицитности ацетиленовой связи при смене сложноэфирной группы на атом водорода и еще более жестких – при смене на фенильную группу. Время исчерпывающего циклоприсоединения увеличивается при этом от 20 до 100 часов, а сама реакция протекает нерегиоселективно и приво дит к смеси двух региоизомеров А и B в соотношении 4 : 1 ~ 3 : 1.

Из строения этих соединений следует, что они, имея 1,3-диеновую систему, могут участвовать в реакциях диенового синтеза. При изучении реакции 1,3-дипо лярного циклоприсоединения диалкиловых эфиров ацетилендикарбоновой кислоты к 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-3-тионам 1 обнаружено, что при избытке диполяро фила и нагревании помимо целевого продукта циклоприсоединения наблюдается образование еще одного аддукта. Образование этого аддукта может быть связано только с возможностью вступления 1',3'-дитиолилиден-2'-хинолин-3-тионов 11, имеющих,-непредельный тиокетонный фрагмент в реакцию диенового синтеза с образованием аддуктов 1 : 2 – новой гетероциклической системы 4',5'-диалкило Устные доклады ксикарбонил-1',3'-дитиол-2'-спиро-1-(5,5-диметил-2,3-диалкилокси-карбонил-5,6-ди гидротиопирано[2,3-с]хинолинов) 12. Эти соединения с достаточно высокими выходами до 85% синтезированы при кипячении эквимольных количеств 1',3'-ди тиолилиден-2'-хинолин-3-тионов 11 и соответствующего эфира ацетилендикар боновой кислоты в течение 10–15 часов в бензоле или толуоле.

Установлено, что дигидротиопирано[2,3-с]хинолины 12 могут быть также получены непосредственно из 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-3-тионов 1 при их нагре вании с двукратным избытком диполярофила в толуоле.

R'' R'' R'' R'' S S S S R'' R'' S S S S S ДМАД 2ДМАД R R R толуол, толуол, N N N R' R' R' 11 Ar R'' O N S Ar R'' O N S O O S R толуол, N R' R = Н, Me, 6-MeO;

R' = Н, Ме, Еt, Вz, Ac, СОРh;

R" = CO2Alk;

Ar = Ph, 4-ЕtОC6H Для подтверждения общего характера реакции диенового синтеза было изучено взаимодействие соединений 11 с олефиновыми диенофилами. Установлено, что реакция с такими диенофилами, как арилмалеинимиды идет значительно медлен нее, завершается в течение 50–70 часов и приводит к новой гетероциклической системе 2-R-4',5'-диметилоксикарбонил-1',3'-дитиоло-2'-спиро-11'-6,6-диметил-9 арил-5,6,7а,8,9,10,10а,11-октагидропирроло[3',4';

5,6]8,10-диона 13.

При изучении реакции диенового синтеза с образованием дигидротиопирано [2,3-с]хинолинов 12 было обнаружено еще одно превращение 4,4-диметил-2,3-ди тиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 1, приводящее к образованию новой конденсиро ванной гетероциклической системы. Оказалось, что при повышении температуры реакционной массы (кипячение 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 1 с этиловым эфиром пропиоловой кислоты в ксилоле), в ней наблюдается появление новых аддуктов, отличных от 1',3'-дитиолилиден-2'-хинолин-3-тионов 11 и тиопирано [2,3-с]хинолинов 12. При увеличении времени проведения реакции до 50 часов новые аддукты были выделены с количественным выходом. Исходя из данных ЯМР и масс-спектроскопии им была приписана структура 5-R'-2(3)-карбэтокси 9,9-диметил-8,9-дигидрохино[3,4-в]1,6,6а(4)тритиапенталенов 14.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

OEt O H, CO2Et S S S S S S O OEt S S R R R S ксилол ксилол + N N N R' R' R' 1 14 R = Н, Ме;

R' = Н, Еt Установлено, что тритиахинолинопенталены 14 могут образовываться так же из аддуктов 11 при кипячении последних в ксилоле. Такая перегруппировка воз можна при катализе различными серусодержащими соединениями (элементной серой, исходным 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионом и др.) и проходит через ста дию радикального присоединения серы по поляризованной метиленовой связи.

Найдено, что ацилирование 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 1 оксалил хлоридом, как и в случае простых ацилхлоридов, протекает исключительно по ато му азота дигидрохинолинового цикла и сопровождается самопроизвольной цикли зацией по типу реакции Штолле.

S S S S S S S S S + R R R (COCl) H -HCl толуол, R' N R' N R' N H Cl O O O O 1 15 R = R' = H;

R = Me, R' = H;

R = OМe, R' = H;

R = OЕt, R' =H;

R = Н, R' =Ме В результате с хорошими выходами (60–80%) синтезированы производные 2-R'-3-R''-7,7-диметил-10-тиоксо-4,5,7,10-тетрагидро-1,2-дитиоло[3,4-c]пирроло [3,2,1-ij]хинолин-4,5-дионов 16.

Наличие в структуре 10-тиоксо-1,2-дитиоло[3,4-c]пирроло[3,2,1-ij]хинолин 4,5-дионов 16 1,2-дитиолтионового цикла позволяет осуществлять их дальнейшую модификацию, в частности, с использованием реакции 1,3-диполярного циклопри соединения. Установлено, соединения 16, также, как и исходные 1,2-дитиоло[3,4-с] хинолин-1-тионы 1, легко вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоеди нения с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) уже при комнатной температуре. В результате с умеренными выходами (40–50%) выде лены производные новой линейно связанной гетероциклической системы – диме Устные доклады тил-2-(8-R'-9-R''-4,4-диметил-1,2-диоксо-5-тиоксо-1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2,1-ij]хинолин-6-илиден)-1,3-дитиоло-4,5-дикарбоксилаты 17.

MeO2C CO2Me MeO2C CO2Me S S S S MeO2C CO2Me S S S R R S R S ДМАД ДМАД ДМФА толуол R' N R' N R' N 20°С O O O O O O 16 17 ДМАД, толуол, R = R' = H;

R = Me, R' =H;

R = OМe, R' =H;

R = OЕt, R' = H;

R = Н, R' = Ме Соединения 17 при кипячении реагентов в толуоле вступают в реакцию циклоприсоединения еще с одной молекулой ДМАД по типу реакции Дильса– Альдера. Образующимся при этом аддуктам можно однозначно приписать струк туру диметил (4',5'-диметоксикарбонил-1',3'-дитиол-2'-спиро)-11-2-R'-R''-7,7-диме тил-4,5-диоксо-4,5,7,11-тетрагидро[3,2,1-ij]тиопирано[2,3-с]хинолин-9,10-дикар боксилатов 18. Последние получены также напрямую при взаимодействии 10-тиоксо-1,2-дитиоло[3,4-c]пирроло[3,2,1-ij]хинолин-4,5-дионов 16 с двойным из бытком ДМАД в кипящем толуоле. При этом выходы целевых продуктов 18, в первом и втором варианте практически не отличаются и являются достаточно высокими (60–80%).

Литература 1. Brown J.Р., J. Chem. Soc. С 1968 9 1074.

2. Касаикина О.Т., Головина Н.А., Шихалиев Х.С., Шмырева Ж.В., Изв. РАН, Сер. хим. 1994 5 1513.

3. Ожогина О.А., Гольдфейн М., Шихалиев Х.С. и др., Изв. АН СССР, Сер. хим.

1991 4 782.

4. Landis P., Chem. Rev. 1965 65 237.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Синтез и биологическая активность некоторых производных тиофена Шкляев Ю.В.

Институт технической химии Уральского отделения РАН 614990, Пермь, ул. Ленина, 13а В течение довольно длительного срока химия тиофена развивалась как прикладная область для получения макроциклических производных, для введения фрагмента С-4 в различные соединения и т.п., что нашло свое отражение в монографии [1]. В последние годы наблюдается новый всплеск интереса к химии замещенных тио фенов, связанный, в первую очередь, с получением олигомерных и полимерных производных тиофенов, битиенилов и тиенотиофенов, среди которых обнаружены материалы, проявляющие интересные физические свойства: молекулярные пере ключатели, органические полупроводники и сверхпроводники и т.п. [2–4]. Вместе с тем не прекращаются и работы, связанные с изучением биологической актив ности производных тиофена. Из отечественной литературы известна только одна монография, посвященная систематическому изучению некоторых производных тиофена и битиенила как перспективных антисептиков новой группы [5]. Пред ставляло интерес изучить поведение карбонильных соединений замещенных тио фенов и полученных из них гидразонов по отношению к грамположительным (St. aureus 209-P) и грамотрицательным (E. coli 675) микробам.

Для выяснения влияния характера и роли заместителей в тиофеновом ядре нами были синтезированы 2-ацетилтиофены и этиловые эфиры тиенил-2-глиокси ловых кислот как для незамещенного в ядре тиофена, так и содержащего ариль ные, арил-метильные, диарильные и 3-(4'-фторфенил)- и 3-(4'-метоксифенил)-за местители.

Основным методом синтеза арилсодержащих тиофенов 3 является разрабо танная Воронковым М.Г. реакция арилзамещенных бутенов 2 с серой при 220°С [6].

Ar O S EtMgBr OH + Ar Ar -H2S S Ar Данным методом можно получать разнообразные арил-, арилметил- и диарил тиофены, причем арильный заместитель может находиться как в -, так и в -по ложении тиофенового ядра. К недостаткам этого метода относится применение элементной ртути на стадии выделения целевого продукта и необходимость выде ления непредельного соединения типа 2 из первоначально образующегося спирта 1.

При более внимательном рассмотрении схемы этой реакции, естественно было предположить, что выделения арилзамещенного бутена 2 можно избежать. Действи Устные доклады тельно, при нагревании 1,2-дифенилбутанола-2 4 с серой при 250°С в течение 2 ч с выходом 47% образуется 2,3-дифенилтиофен 5 [7].

Ph OH Ph S Ph -H2S S Ph 4 Кроме того в ходе исследования было установлено, что и обработка реак ционной массы жидкой ртутью может быть исключена и заменена промыванием бензольного раствора реакционной смеси 40% едким натром с последующей отгонкой растворителя и перегонкой продукта в вакууме.

Именно так были получены 2,4-дифенил-, 4-метил-2,3-дифенил-, 2-(4'-фтор фенил)-3-фенил-, 3-(4'-фторфенил)-2-фенил- и 3-метил-4-(4'-метоксифенил)тио фены, которые использовались для получения карбонилзамещенных производных тиофена.

Известно, что основными методами получения карбонильных соединений тиофенового ряда являются реакции ацилирования по Фриделю–Крафтсу, позво ляющие получать производные как алифатических, так и ароматических кислот [6].

Получение эфиров -кетокислот тиофенового ряда взаимодействием реактивов Гриньяра с диалкилоксалатами описано в монографии [8]. Нами было установ лено, что взаимодействие этоксалилхлорида с арилзамещенными тиофенами в присутствии SnCl4 в бензоле приводит к получению эфира 7, как и взаимодействие соответствующих реактивов Гриньяра 6 с диэтилоксалатом.

OEt O O MgBr O O O O S S S EtO Cl + + OEt OEt Ph Ph Ph Ph Ph Ph 67 Интересно, что пространственные препятствия, создаваемые -арильным ради калом, определяют регионаправленность как для магнийорганического синтеза из производного 9, так и для реакции Фриделя–Крафтса из тиофена 8. В обоих случаях образуется только эфир 10.

OEt O MgBr O O O O O S S S EtO Cl + + OEt OEt Ph MgBr Ph Ph 910 Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Так же протекает реакция и при получении 2-ацетилпроизводных арилтиофе нов – 2,5-бис-(броммагний)-3,4-дифенилтиофен не реагирует даже с этоксалилхло ридом в кипящем дибутиловом эфире [9], а 2,5-бис-(броммагний)-3-фенилтиофен при реакции с избытком ацетилхлорида дает только 2-ацетил-4-фенилтиофен 12.

Этот же продукт образуется и при реакции Фриделя–Крафтса из 3-фенилтиофена 3 и АсСl в присутствии SnCl4 в бензоле.

O MgBr AcCl 3AcCl S S S SnCl Ph MgBr Ph Ph 11 Данное наблюдение позволило предложить путь синтеза 3-бром-2-метил-5 фенилтиофена 16 из 3,4-дибромтиофена 13, основанный на различии в реакцион ной способности реактивов Гриньяра 14 и 15, содержащих и не содержащих орто арильный заместитель [10].

O O EtO OEt Mg Br BrMg Br S S S + Br Br Ph BrMg Ph Ph ~1 : 13 14 O EtO S S Br + O Ph Ph Br Полученные карбонильные производные тиофенового ряда были испытаны на активность против кишечной палочки и золотистого стафилококка. Как было установлено, все соединения проявляют низкую антимикробную активность, однако отмечено возрастание активности от 1000 мкг/мл до 62.5 мкг/мл при переходе от этилового эфира тиенил-2-глиоксиловой кислоты 17 к этиловому эфиру 4,5-ди фенилтиенил-2-глиоксиловой кислоты 18 [11].

Как отмечено в [5], активность самих карбонильных производных тиофена сравнительно невелика, однако она возрастает при появлении в молекуле азомети новой связи. Исходя из этого были получены тиосемикарбазоны (TSC) ряда ацетил- и этоксиглиоксилзамещенных тиофенов и испытана их активность против E. coli 675 и St. aureus 209-P. Как показало исследование, тиосемикарбазоны 2-ацетилтиофенов в общем малоактивны против указанных штаммов, достигая в Устные доклады максимуме бактерицидной активности для TSC 2-ацетил-3-метил-4,5-дифенил тиофена, в то же время они проявляют активность против сапрофитных микобак терий M. smegmatis штамм АТСС-607, но только в опытах in vitro. Наиболее активным из испытанных является TSC 2-ацетил-4,5-дифенилтиофена, бактерицид ная активность которого составила 23 мкг/мл (на среде Сотона, данные получены Филитисом Л.Н.).

Вместе с тем, TSC производных тиофенглиоксиловых кислот оказались вполне активными против E. coli 675 и St. aureus 209-P. Так, наименьшая бактерицидная активность для TSC этилового эфира тиофен-2-глиоксиловой кислоты 19 соста вила 250 мкг/мл и 125 мкг/мл, TSC этилового эфира 5-фенилтиенил-2-глиокси ловой кислоты 20 – 125 мкг/мл и 62.5 мкг/мл, аналогичных производных 3-метил 5-фенилтиофена 21 – 62.5 мкг/мл, 4,5-дифенилтиофена 22 – 12.5 и 6.25 мкг/мл, соответственно. Несколько неожиданно активность производного 4-метил-2,3 дифенилтиофена 23 резко снизилась против E. coli 675 – до 100 мкг/мл и столь же резко повысилась для St. aureus 209-P – до 0.78 мкг/мл. Интересно, что активность полученного производного 24 сохраняет ту же тенденцию – для E. coli бактерицидная концентрация повышается до 187.5 мкг/мл, а для St. aureus 209-P – только до 4.6 мкг/мл.

O O H Ph Ph OEt N S H S S N N N N Ph Ph H NH 23 S Как можно видеть из приведенного материала, для производных 19–23 воз растание бактерицидной активности идет параллельно возрастанию массы тиофе новой части молекулы (или, что тоже, возрастанию липофильности).

Поскольку с возрастанием липофильности возрастают и экспериментальные трудности при определении активности, связанные с уменьшением растворимости соединений, в качестве гидразонной части молекулы были испытаны хорошо из вестные реактивы Жирара Т 25 и Р 26 [12].

O Cl + + N H2N N H N N H Cl O NH реактив Жирара Треактив Жирара Р Поскольку триметиламиногруппа входит в состав многих биологически важ ных соединений, в первую очередь нами были получены именно такие гидразоны 2-ацетилтиофенов. Все они проявили заметную противомикробную активность, причем и в этом случае наблюдается повышение активности соединения с ростом липофильности тиофенового радикала.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

O N N + N H Cl S Таблица 1. Бактерицидная активность тиофеновых производных реактива Жирара T (мкг/мл) тиофен E. coli 675 St. aureus 209-P тиенил-2 500 5-фенил-тиенил-2 31. 5-фенил-4-метилтиенил-2 15. 4,5-дифенилтиенил-2 15. 3. 3-метил-4,5-дифенилтиенил-2 7. Для выяснения влияния роли величины триалкиламмониевого фрагмента были получены дериваты с реактивом Жирара Т 25, а также производные со спе циально полученными реактивами Жирара 27–30, которые были проверены на бактерицидную активность. Все указанные производные обладали значительно более низкой бактерицидной активностью, монотонно убывающей с ростом вели чины радикалов при аммонийном азоте. Причем активность для реактива Жирара Р 26 была меньше, чем для реактива 28. Общую картину бактерицидной актив ности для производных 2-ацетилтиофена можно представить следующим образом:

реактив Жирара Т >> 27 > 29 > 30 > 28 26. Наивысшую активность проявили производные 2-ацетил-3-метил-4,5-дифенилтиофена, поэтому углубленно изучалась активность только этого соединения.

HO O O Et + + Et OH H2N N H2N N N N - Et H H Cl Cl OH 27 O O Pr Bu + + Pr Bu H2N N H2N N N N - Pr Bu H H Cl Cl 29 Устные доклады Таким образом, для рассмотренных производных тиофена, при прочих равных параметрах, определяющим является липофильность тиофеновой части молекулы, а модификация ее реактивами Жирара приводит к обратным результатам – с увеличением величины радикала при аммонийном азоте активность падает.

Вероятно, величина липофильности тиофенового радикала оказывает анало гичное влияние и в других рядах производных. Так, 2-нитротиофен 31 при концен трации 400 мкг/мл оказывает бактериостатическое действие на St. aureus 209-P, но не на кишечную палочку [5], тогда как 2-нитро-3-метил-4,5-дифенилтиофен 32 обла дает бактерицидной активностью по отношению к обеим культурам в концентра циях соответственно 15.6 и 62.5 мкг/мл.

NO S Ph Ph Микробиологические исследования выполнены Прохоровой Т.С., за что автор выражает ей глубокую признательность.

Литература 1. Новые направления химии тиофена, под ред. Гольдфарба Я.Л., М.: Наука, 1976.

2. Roncali J., (a) Chem. Rev. 1992 92 711;

(b) Chem. Rev. 1997 97 173.

3. Patil A.O., Heeger F., Wudl F., Chem. Rev. 1988 88 183.

4. Oestergard T., Pal A.J., Paloheimo J., et al., Synth. Met. 1997 85 1249.

5. Бучин П.И., Липкин А.Е., Производные тиофена и битиофена как перспективные антисептики новой группы, Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1974.

6. Воронков М.Г., Гольштейн Б.Л., ЖОХ 1950 20 (7) 1218.

7. Шкляева Е.В., Шкляев Ю.В., А. с. СССР 1 395 636, Бюлл. изобрет. 1988 (18).

8. Лапкин И.И., Дормидонтов Ю.П., Шадрина Л.П., Шкляев Ю.В., Сложные эфиры -оксо- и -оксикислот, Свердловск: Изд-воУрО АН СССР, 1990, с. 142.

9. Шкляев Ю.В., Дормидонтов Ю.П., Лапкин И.И., ХГС 1982 (6) 754.

10. Шкляев Ю.В., Дормидонтов Ю.П., А. с. СССР 1 199 756, Бюлл. изобрет.

1985 47.

11. Шкляев Ю.В., Дормидонтов Ю.П., Лапкин И.И., Прохорова Т.С., в сб. Получе ние биологически активных продуктов органического синтеза, Свердловск:

Изд-во УрО АН СССР, 1988, с. 56.

12. (a) Girard A., Sandulesco G., Helv. Chim. Acta 1936 19 1095;

(b) Жирар А., Синтез органических препаратов, М: Изд-во иностранной литературы, 1949, т. 2, с. 100.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Реакция Дильса–Альдера 2-изопропенил-2-тиолен- 1,1-диоксида в синтезе биологически активных полицикланов Шульц Э.Э., Вафина Г.Ф., Андреев Г.Н., Толстиков Г.А.

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН 630090, Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, Реакция циклоприсоединения с участием сульфонилзамещенных диенов и диено филов является ценным инструментом в синтезе полициклических соединений уникальных структурных типов. Наиболее полно раскрыт в настоящее время синтетический потенциал сульфоносодержащих олефинов в плане использования их в качестве ацетиленовых эквивалентов. Это в равной степени относится как к линейным, так и к циклическим ненасыщенным сульфонам. В значительно мень шей степени выявлены пока синтетические возможности доминирующего эффекта заместителя на стереохимию циклоприсоединения, а также возможности синтети ческих трансформаций аддуктов за счет использования взаимосвязи между вновь введенной двойной связью и серусодержащим заместителем.

Настоящее сообщение обобщает некоторые итоги наших исследований в области синтеза полициклических соединений, содержащих тиоландиоксидный фрагмент.

Для синтеза полициклических соединений хинонового типа, содержащих сульфолановый фрагмент, нами иcследовано циклоприсоединение 2-изопропенил 2-тиолен-1,1-диоксида 1, получаемого конденсацией 3-сульфолена с ацетоном в щелочной среде [1], c различными хинонами. Взаимодействие указанного диена с бензохинонами 2a–h протекает в мягких условиях и приводит к образованию тиено[3,2-a]нафтохинонов 3, 4 или нафталиндиолов 5, 6 (табл. 1). Обращает внима ние регионаправленность реакции с несимметричными хинонами. В аналогичных условиях, с образованием преимущественно 11а-замещенного тиено[3,2-a]антрахи нона 7, протекает реакция диена 1 с 2-бромнафтохиноном (соотношение 7 : 8, 13 : 1, выход 75%).

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.