WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |
-- [ Страница 1 ] --

Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений КИСЛОРОД- И СЕРУСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ Под редакцией докт. хим. наук В.Г. Карцева Том 1 Москва 2003 IBS PRESS УДК

547.7/.8:615.011 ББК 24.23 Авторский знак X=46 Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, "Кислород- и серусодержащие гетероциклы", том 1 / Под редакцией доктора хим. наук В.Г. Карцева. – М.: IBS PRESS Все права защищены. Никакая часть настоящей книги не может быть воспроизве дена или передана в какой бы то ни было форме и какими бы то ни было средствами, будь то электронные или механические, включая фотокопирование и запись на магнитный носитель, если на то нет письменного разрешения © IBS PRESS.

press@ibscreen.chg.ru ISBN 5-902545-01-3 © IBS PRESS, 2003 Труды Второй Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" (том 1) Москва, 14–17 октября 2003 г.

Генеральный спонсор и организатор конференции – компания InterBioScreen Ltd.

Главный редактор Карцев В.Г.

Международный редакционный совет Bergman J. (Sweden) Katritzky A.R. (USA) Corey E.J. (USA) Noyori R. (Japan) Huisgen R. (Germany) Van der Plas H.C. (Netherlands) Редакционная коллегия Андронати С.А. (Украина) Лозинский М.О. (Украина) Ахрем А.А. (Беларусь) Лукевиц Е.Я. (Латвия) Белецкая И.П. (Россия) Минкин В.И. (Россия) Влад П.Ф. (Молдова) Тартаковский В.А. (Россия) Зефиров Н.С. (Россия) Толстиков Г.А. (Россия) Еляков Г.Б. (Россия) Чупахин О.Н. (Россия) Кухарь В.П. (Украина) Региональные члены редколлегии Адекенов С.М. (Казахстан) Поройков В.В. (Россия) Аветисян А.А. (Армения) Преображенская М.Н. (Россия) Граник В.Г. (Россия) Пралиев К.Д. (Казахстан) Григорьев И.А. (Россия) Хиля В.П. (Украина) Довлатян В.В. (Армения) Чарушин В.Н. (Россия) Кемертелидзе Э.П. (Грузия) Шахидоятов Х.М. (Узбекистан) Костяновский Р.Г. (Россия) Юнусов М.С. (Башкирия) Лахвич Ф.А. (Беларусь) Ответственный секретарь Семенова Л.Ф.

Редакторы Терентьев П.Б. Компьютерная верстка Закиева И.С.

Серков И.В. Компьютерный отдел Фокина С.В.

Чернышева Т.Е.

Введение Настоящее двухтомное издание содержит материалы пленарных, устных и стендовых докладов Второй Международной конференции "Химия и биологичес кая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов", организованной компанией InterBioScreen Ltd., Фондом "Научное партнерство" при участии и поддержке Российской Академии наук и Комитета по науке и технологиям при Правительстве г. Москвы.

Конференция продолжает цикл научных форумов "Химия и биологическая ак тивность синтетических и природных соединений". С приветственными словами к участникам 2-ой Международной конференции обратились два нобелевских лау реата: проф. Elias J.Corey (Гарвардский университет, США) и проф. Ryoji Noyori (университет Нагойя, Япония). В числе приглашенных пленарных докладчиков – проф. А.Катрицкий (Университет Флориды, США), проф. Р.Хьюзген (Мюнхенс кий Университет, Германия), проф. Х. ван дер Плас (Вагенингенский Университет, Голландия), проф. Я.Бергман (Королевский Институт, отделение Органической химии, Новум, Швеция), лекции которых публикуются отдельным изданием, а также видные ученые Англии, Бельгии, Германии, Греции, Индии, Италии, Нидер ландов, США, Швеции и других стран. В Сборник вошли оригинальные работы по химии и биологической активности O- и S-содержащих гетероциклов, охватываю щие большое многообразие гетероциклов от оксиранов и тииранов до сложных конденсированных систем синтетического и природного происхождения. В ряде работ особое внимание уделено биологической активности и другим аспектам практического использования O- и S-гетероциклов, что делает издание полезным не только для химиков-синтетиков, но и для биохимиков, фармакологов и меди цинских химиков.

Оба тома настоящего издания параллельно выходят на английском языке, что даст возможность широкой мировой научной общественности ознакомиться с дос тижениями как зарубежной, так и отечественной науки в данной области.

Согласно начатой в предыдущем Сборнике традиции, в последний раздел из дания включены описания наиболее интересных методов синтеза и модификации гетероциклов, разработанных учеными СНГ и стран Балтии за последние годы.

Хотел бы от имени организаторов конференции поблагодарить всех участ ников за их вклад в настоящее издание и пожелать дальнейших успехов и новых научных достижений.

Виктор Карцев Доктор химических наук Председатель Оргкомитета Председатель Правления Фонда "Научное партнерство" Вице-президент InterBioScreen Приветственное письмо от профессора Элиаса Кори, Гарвардский Университет, США (Нобелевский лауреат, Химия, 1990) второй международной конференции "Химия и Биологическая Активность Кислород- и Серусодержащих Гетероциклов".

14–17 октября, 2003, Москва Dear Colleagues, Advances in science and technology play the dual role of driving economeric growth of nations and bringing all the nations of the world closer together. International meetings, such as this one, are not only crucial to these advances, but also to fostering mutually beneficial links, understanding and collaboration between scientists of many countries. In that optimistic spirit, I welcome all of the participants of this Second International Conference on Heterocycles in Moscow. It is my hope that each of you will come away from this meeting with new knowledge, new inspiration and a sense of excitement for your own research plans. I have confidence that this generation of chemists will by continued study and discovery add immensely to the power and value of the chemical sciences.

I wish all of you much success and pleasure in your chemical careers. It is through your efforts and those of generations to follow that this world will become a much better place for all of us in the future.

E.J.Corey Research Professor of Chemistry Harvard University Nobel Laureate, Приветственное письмо от профессора Реджи Нойори (Ryoji Noyori), Университет Нагойи, Япония (Нобелевский лауреат, Химия, 2001) второй международной конференции "Химия и Биологическая Активность Кислород- и Серусодержащих Гетероциклов".

14–17 октября, 2003, Москва Ladies and Gentlemen, First of all, please accept my heartfelt congratulations on the great success of the Second International Conference on Chemistry and Biological Activity of Oxygen- and Sulfur-Containing Heterocycles. I do believe that this success is due to the support science receives from the President of the Russian Federation, the outstanding contribu tions by the eminent members of the Russian Academy of Sciences as well as the sustained efforts of the Organizing Committee.

I am delighted to be awarded the most prestigious Gold Medal from the Scientific Partnership Foundation headed by Professor Victor Kartsev. I also feel highly privileged to share such a marvelous occasion with Professor Rolf Huisgen from Germany and Professor Henk C. van der Place from The Netherlands, for whom I have had the utmost respect for many years.

Chemistry is beyond the science of mere observation or understanding of Nature. It is creative and productive. We chemists are very proud of our ability to create high valu es from almost nothing on the basis of accumulated scientific knowledge. Our health and daily life rely largely on various man-made substances produced by multi-step chemical conversions of petroleum- or biomass-based feedstocks. Heterocyclic chemistry is playing a key role in the development of effective biologically active compounds. In fact, there are already a range of industrial processes for the synthesis of pharmaceutical drugs and agrochemicals using the knowledge of this important scientific realm.

It is obvious that synthetic chemists have greatly enhanced the quality of life worldwide. Our activities in the 21st century, however, should be more creative and dynamic. Furthering understanding of precise biological mechanisms by synthetic che mists will lead to the discovery of rational, more effective pharmaceuticals in the post genome era. Our deep insight into applied physics must lead to invention of a range of molecule-based advanced materials as well. Toward this goal, interdisciplinary and international cooperations are crucial. Our efforts are further to be directed toward sol ving a whole range of existing, or even unforeseen, social and global issues associated with health, materials, food, energy, and the environment among others. I hope that this conference will point towards future developments of very significant potential.

Thank you very much.

R.Noyori Professor of Chemistry Nagoya University Nobel Laureate, Оглавление Пленарные доклады Адекенов С.М., Кулыясов А.Т.

Сесквитерпеноиды в синтезе производных по лактонному циклу........................ Attanasi O.A.

Sulphur-containing heterocycles from 1,2-diaza-1,3-butadienes................................. Беленький Л.И.

Некоторые аспекты препаративной химии стабильных 2Н-тиофениевых ионов............................................................................................. Воронков М.Г., Шагун Л.Г., Ермолюк Л.П.

1-Галоген-2-органилэтан-2-тионы и 1-галоген- 2-органилэтан-2,2-дитиолы – прекурсоры гетероциклических систем................ Граник В.Г.

Кислород- и серусодержащие гетероциклические соединения – доноры оксида азота и ингибиторы NO-синтаз.................................................................... Dearden J.C., Netzeva T.I.

QSAR prediction of environmental toxicity of oxygen- and sulphur-containing heterocycles................................................................................... Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б., Зябрев В.С.

Новые достижения в химии функциональных производных оксазола................. Зефиров Н.С., Палюлин В.А.

Компьютерные подходы к конструированию лекарств......................................... Карцев В.Г.

"Неприродные" природные гетероциклы. Химия и биологическая активность необычных кислород- и серусодержащих вторичных метаболитов................... Лозинский М.О., Шелякин В.В., Демченко А.М., Шиванюк А.Ф.

Новые аспекты в химии O-, S-, N-содержащих гетероциклов............................... Преображенская М.Н.

Антибактериальные гликопептидные антибиотики, построенные на основе азот- и кислородсодержащих макроциклов........................................... Saxena A.K.

3D-QSAR studies on 5,6-diarylimidazo(2,1-b)thiazole:

Selective COX-2 inhibitors.......................................................................................... Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. Сосновских В.Я., Усачев Б.И.

Взаимодействие 2-трифторметилхромонов с алкилмеркаптоацетатами – новая редокс-реакция с широкими синтетическими возможностями................... Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Чернов С.В., Харитонов Ю.В.

Биологически активные высшие фуранотерпеноиды и их производные............. Трофимов Б.А.

Пирролкарбодитиоаты: Синтез и применение в дизайне сложных гетероциклических систем........................................................................................ Florio S., Capriati V., Degennaro L., Luisi R., Perna F.

Novel oxazoline-mediated syntheses of heterocycles.................................................. Хиля В.П., Ищенко В.В.

Функционально-модифицированные флавоноиды, изофлавоноиды, кумарины и гетероциклические системы на их основе.......................................... Чупахин О.Н., Салоутин В.И., Бургарт Я.В.

Синтез и трансформации фторсодержащих хромонов........................................... Устные доклады Абашев Г.Г., Шкляева Е.В., Лебедев К.Ю.

Новые фторсодержащие и функционально замещенные тетратиафульвалены... Ахмеджанова В.И., Олливиер Э., Ангенот Л., Балансард Г., Шахидоятов Х.М.

Лигнаны, пирано- и фуранохинолины Haplophyllum perforatum и их биологическая активность................................................................................ Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Михальчук А.Л.

Таутомерия и реакционная способность гетероциклических,'-трикарбонильных соединений и их анионов....................................................

Basak S.C., Mills D.

Modeling of aryl hydrocarbon (Ah) receptor binding affinity for dibenzofurans using the Hierarchical Quantitative Structure–Activity Relationship (Hi-QSAR) approach.............................................................................. Берестовицкая В.М., Ефремова И.Е.

Новые полифункциональные системы на основе нитросодержащих тиолен- и тиофен-1,1-диоксидов.............................................................................. Боздырева К.С., Степанов Д.К., Масливец А.Н.

Использование 3,2,1-бензооксатиазин-2,4-дионов в синтезе гетероциклических соединений................................................................................ Бутин А.В., Дмитриев А.С., Гутнов А.В., Абаев В.Т.

Фуран в синтезе производных изохромона............................................................. Василевский С.Ф., Мшвидобадзе Е.В., Найт Д.В.

Сравнительное изучение гетероциклизации o-ацетилениларил- и виц-ацетиленилпиразолилкарбоновых и -гидроксамовых кислот...................... Вейнберг Г., Ворона М., Шестакова И., Канепе И., Лукевиц Э.

Синтез и биологическая активность -лактамов – ингибиторов протеаз............. Великородов А.В.

Карбаматы и их производные в реакциях синтеза кислородсодержащих азагетероциклов................................................................... Визер С.А., Ержанов К.Б.

Синтез гетероциклов каталитической внутримолекулярной циклизацией и карбонилированием ацетиленовых соединений............................ Vicini P., Geronikaki A., Incerti M.

Aminoderivatives of benzothiazole/benzoisothiazole heterocycles as intermediates in the synthesis of novel therapeutic agents...................................... Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А.

2-Гетарил-2-(тетрагидро-2-фуранилиден)ацетонитрилы – новые полифункциональные реагенты................................................................................ Галяутдинов И.В., Веськина Н.А., Одиноков В.Н.

Неожиданные трансформации 20-гидроксиэкдизона и его ацетонидов с образованием оксетанового цикла.................................................... Горностаев Л.М., Лаврикова Т.И., Арнольд Е.В., Подвязный О.В.

Способы функционализации производных антрахинона аминоалкиламинами... Грандберг И.И., Нам Н.Л.

Конденсированные системы на базе амино- и оксипиразолов и -дикарбонильных соединений............................................................................. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П.

Cинтез конденсированных серусодержащих гетероциклов на основе частично гидрированных пиридинов и хинолинов............................... Dyatkin A.B., Matthews J.M., Evangelisto M., Gauthier D., Hecker L.R., Hlasta D.J., Hoekstra W.J., Poulter B.L., Maryanoff B.E.

Synthesis, resolution, and absolute configuration of novel tricyclic benzodiazepines........................................................................................................... Дяченко В.Д., Ткачев Р.П.

Активированные алкоксиэтилены в синтезе биологически активных производных пиридина и хинолина......................................................................... Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. Ержанов К.Б., Курманкулов Н.Б., Батырбекова А.Б.

Циклизация пропаргильных соединений................................................................. Журавель И.А., Карасёв А.А., Коваленко С.Н., Черных В.П.

Химия азакумаринов.................................................................................................. Ila H.

Polarized ketene dithioacetals as versatile building blocks for S-containing heterocycles: A new quinoline synthesis................................................ Кайгородова Е.A.

6-Метил-3,4-диоксо-1H-фуро[3,4-c]пиридин – синтетический аналог алкалоида cerpegin......................................................................................... Камалов Г.Л., Котляр С.А., Григораш Р.Я., Ткачук В.В., Чуприн Г.Н., Шишкин О.В., Конуп И.П., Конуп Л.А.

Симметричные и несимметричные дибензокраун-эфиры, их производные, изомеры и нециклические аналоги. Синтез, структура, свойства......................... Kamat S.P., D'Souza A.M., Paknikar S.K., Dev V., Beauchamp P.S.

Biogenetic-type synthesis of (+)-cymbodiacetal, a constituent of Cymbopogon martini............................................................................................... Карцев В.Г., Лакеев С.Н., Майданова И.О., Галин Ф.З., Толстиков Г.А.

Илиды серы в синтезе гетероциклических соединений......................................... Кислый В.В., Демченко А.М., Квачева З.Б., Лозинский М.О.

Производные [1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазина – новый класс противовирусных препаратов................................................................................... Коваленко С.Н., Черных В.П., Журавель И.А., Карасев А.А.

Синтез и реакционная способность азакумаринов................................................. Козьминых В.О., Козьминых Е.Н.

Ацилпировиноградные кислоты в синтезе кислород- и серусодержащих гетероциклических соединений.................................................. Костяновский Р.Г.

Сага о дилактонах Н.Д. Зелинского......................................................................... Краснов К.А.

Барбитуровые кислоты в синтезе новых гетероциклических систем 2. Синтез производных пиримидина, аннелированных кислородными и серусодержащими гетероциклами......................................................................... Краюшкин М.М.

Синтез 1,2-дигетарилэтенов и их тиенильных предшественников....................... Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Бугаев А.А., Голиков А.Г.

Фурфурилиденарилиденцикланоны. Реакции с азотсодержащими нуклео- фильными реагентами с сохранением и раскрытием фуранового цикла.............. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я., Григораш Р.Я., Котляр С.А., Камалов Г.Л.

Краун-эфиры как катализаторы синтеза О- и S-гликозидов N-ацетилглюкозамина............................................................................................... Лавренов С.Н., Королев А.М., Турчин К.Ф., Преображенская М.Н.

Стерео- и региоселективные реакции присоединения 2- и 3-гидрокси- метилиндолов к аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислотам........................ Левковская Г.Г., Боженков Г.В., Мирскова А.Н.

Гетероциклические соединения на основе хлор-, бромвинилкетонов.................. Лесык Р.Б., Зименковский Б.С.

Поиск биологически активных соединений среди функциональных производных 4-тиазолидонов................................................................................... Мамедов В.А., Хамамато Х., Губайдуллин А.Т., Комияма T., Литвинов И.А., Цубой С.

Взаимодействие замещенных бензальдегидов с дихлорацетатами в условиях реакции Дарзана, как эффективный метод в синтезе кислородсодержащих гетероциклов......................................................................... Масливец А.Н., Лисовенко Н.Ю., Востров Е.С., Андраковский М.В., Новиков А.А.

Синтез и химическое поведение 4,5-дизамещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов................................................................................... Миронов В.Ф., Штырлина А.А., Вараксина Е.Н.

Реакция P,P,P-тригалогенбензо[d]-1,3,2-диоксафосфолов с моно- замещенными ацетиленами как новый метод синтеза бензо[e]-1,2- оксафосфоринов – Р-аналогов природного гетероцикла кумарина...................... Назруллаев С.С., Хушбактова З.А., Сыров В.Н., Ахмедходжаева Х.С., Саидходжаев А.И.

Эстрогенная активность терпеноидов растений рода Ferula................................. Neilands O.

1,3-Dithiolo[4,5-d]pyrimidines: Synthesis and properties........................................... Некрасов Д.Д.

Синтез и химические свойства оксазолидин-4,5-дионов....................................... Никитченко В.М., Горобец Н.Ю., Борисов А.В., Коваленко С.Н., Силин А.В., Чуев В.П.

Превращения производных кумарина как метод построения новых гетероциклических систем............................................................................ Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. Оганисян А.Ш., Оганисян Арт.Ш., Норавян А.С.

Синтез тиотиено[2,3-d]пиримидинов, конденсированных с шестичленными гетероциклами............................................................................ Павлов П.Т., Шкляев Ю.В.

Синтез и некоторые превращения тиофенов Гевальда........................................... Пароникян Е.Г., Норавян А.С., Джагацпанян И.А., Арзанунц Э.М.

Синтез, превращения и некоторые нейротропные свойства 2-фурилзамещенных конденсированных тиено[2,3-в]пиридинов......................... Пивоваренко В.Г.

Многоканальные флуоресцентные зонды на основе 3-гидроксифлавонов: дизайн, синтез и применение............................................... Рындина C.А., Кадушкин А.В., Граник В.Г.

Пиримидиновая циклизация на основе 3-аминопроизводных тиофена и пиррола..................................................................................................... Салахутдинов Н.Ф.

Синтез кислородсодержащих гетероциклов из терпеноидов на алюмосиликатных катализаторах........................................................................ Сираканян С.Н., Пароникян Е.Г., Норавян А.С.

Новые замещенные производные конденсированных пиримидинов................... Суздалев К.Ф.

Реакции 4Н-пиранов с электрофилами и превращения полученных продуктов.............................................................................................. Сыров В.Н., Хушбактова З.А., Набиев А.Н., Саатов З.

Иридоидные гликозиды, взаимосвязь структуры и защитного действия на функциональное состояние печени в условиях ее токсического поражения. Перспективы использования в медицине................ Толкунов С.В.

Синтез, химические свойства и биологическая активность бензотиено[2,3-c]пиридинов и бензофуро[2,3-c]пиридинов.................................. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Шульц Э.Э., Лазарева Д.Н.

Фармакологические свойства циклических сульфонов различных структурных типов................................................................................. Тришин Ю.Г., Коновалова И.В., Бурнаева Л.А., Намеcтников В.И., Бурангулова Р.Н., Ерофеева М.Р., Мингазова Б.Ф., Воробьев М.В., Докучаева И.С., Литвинов И.А., Бельский В.К.

Синтез новых кислородфосфорсодержащих гетероциклических соединений................................................................................ Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Нуркенов О.А.

Гетероциклические производные эфедриновых алкалоидов................................. Фирсова О.В., Долгушина Т.С., Полукеев В.А., Ионнисян Е.М., Заводник В.Е., Сташ А.И., Бельский В.К., Галишев В.А.

Взаимодействие гетероциклических тион-тиолов с 1,3-диполярными реагентами................................................................................. Хачатрян Д.С., Матевосян К.Р., Казарян Ж.В., Уграк Б.И.

Синтезы и превращения серусодержащих 5- и 6-членных гетероциклов............ Хидырова Н.К., Нишанбаев С.З., Ходжаниязов Х.У., Кулиев З.А., Шахидоятов Х.М.

Кислородсодержащие гетероциклические соединения Platanus orientalis........... Ходжаниязов Х.У., Ураков Б.А., Шахидоятов Х.М.

2-Оксо-, тиоксо-, аминопиримидиноны-4 и их аннелированные аналоги в реакциях O-, S-, Se-, N-алкилирования................................................... Черных В.П.

Дизайн, синтез и фармакологические исследования производных дикарбоновых кислот................................................................................................ Шварцберг М.С., Иванчикова И.Д., Мжельская М.А.

Синтез кислород- и серусодержащих конденсированных гетероциклов на основе ацетиленовых производных хинонов..................................................... Shelar A.R., Hilage N.P., Shelar M.A., Rashinkar G.S., Anbhule P.V., Waghmare R.A., Shabadi C.V., Adure A.S.

Semisynthetic penicillins............................................................................................. Шестопалов А.М.

Синтез, структура и свойства замещенных 2-амино-4Н-пиранов......................... Шихалиев Х.С., Медведева С.М., Лещева Е.В., Соловьев А.С.

Новые серусодержащие гетероциклические системы на основе 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-2-тионов........................................................................ Шкляев Ю.В.

Синтез и биологическая активность некоторых производных тиофена............... Шульц Э.Э., Вафина Г.Ф., Андреев Г.Н., Толстиков Г.А.

Реакция Дильса–Альдера 2-изопропенил-2-тиолен-1,1-диоксида в синтезе биологически активных полицикланов................................................... Ю В.К., Фомичева Е.Е., Мухашева Р.Д., Клепикова С.Г., Пралиев К.Д., Берлин К.Д.

Гетеро(тиа-, окса-)циклы с N-алкоксиалкилпиперидиновым фрагментом.......... Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. Янченко В.А., Демченко А.М., Гурьева А.Н., Бухтиарова Т.А., Лозинский М.О.

Синтез и свойства производных [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазина............ Авторский указатель........................................................................................ 497– ПЛЕНАРНЫЕ ДОКЛАДЫ Сесквитерпеноиды в синтезе производных по лактонному циклу Адекенов С.М., Кулыясов А.Т.

Институт фитохимии МОН РК 470032, Караганда, ул. Газалиева, В докладе "Сесквитерпеноиды в синтезе производных по лактонному циклу" рас сматриваются методы химической модификации лактонного цикла сесквитерпено вых лактонов, а именно:

– синтезы производных на основе сесквитерпеновых лактонов с насыщенным лак тонным циклом;

– реакции по,-ненасыщенному -лактонному циклу;

– химическая модификация сесквитерпеновых -лактонов.

На конкретных примерах модификации соединений данного класса с исполь зованием наиболее типичных и часто используемых методов функционализации лактонного цикла расширены представления о химических свойствах сесквитер пеновых лактонов и при этом полученные данные позволяют изучить взаимосвязь "структура–активность". Рассмотрены аспекты хемо- и стереоселективности реак ции на основе сесквитерпеновых лактонов в зависимости от условий проведения реакции и природы исходного вещества.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:

в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.

Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 7.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Sulphur-containing heterocycles from 1,2-diaza-1,3-butadienes Attanasi O.A.

Istituto di Chimica Organica, Universit di Urbino, Piazza della Repubblica 13, Urbino, 61029 Italy tel.: +39 (0722) 2907, fax: +39 (0722) 2907, e-mail: attanasi@uniurb.it Introduction Substituted thiazole and 1,2,3-thiadiazole derivatives as well as their selenium analogs have been obtained from 1,2-diaza-1,3-butadienes by using various synthetic approaches in which these starting materials exhibit their eclectic aptitude to act as important tools in organic synthesis (see Scheme 1).

Scheme X N N N X N N X = S, Se 1. Synthesis of thiazole and selenazole derivatives 1,2-Diaza-1,3-butadienes 1a easily react with thioamides or thioureas 2 [1]. Preliminary sulfur attack on a carbon atom giving intermediate 1,4-adduct 3 is followed by the imino attack on the ester group at the terminal carbon atom of the heterodiene system and results in the loss of an alcohol molecule. This attack leads to formation of thiazolinones in hydrazino-hydrazono tautomeric equilibrium with the final product of 3+2 cyclization.

Thiazolinones 4 have also been synthesized in the solid phase from polymer-bound 1,2-diaza-1,3-butadienes 1a [2]. The mass spectra of thiazolinones 4 were studied in [3].

These products were converted into new hydroxyacetylthiazoles 5 by hydrolytic cleavage of the hydrazino-hydrazono side chain [4]. The mass spectra of hydroxyacetylthiazoles were studied in [5]. In addition, hydroxyacetylthiazoles 5 may be used to synthesize various 4-substituted thiazoles 6 and fused pyridine–thiazole systems 7 [6, 7]. Thiazoli none 1,2-diaza-1,3-butadienes 8 have been prepared from hydrazino-hydrazono thiazo linones by bromination and dehydrobromination and added in the 1,4-fashion to various nucleophilic reagents to obtain respective -substituted hydrazones 9 [8]. 1,6-Dithia-4,9 diazaspiro[4,4]non-2-ene and 1-oxa-6-thia-4,9-diazaspiro[4,4]non-7-ene derivatives Пленарные доклады have been obtained by reaction of 1,2-diaza-1,3-butadienes 1a with 2-mercapto-2-thiazo line or oxazolidine-2-thione 10, respectively [9] (see Scheme 2).

Scheme O H N S OR SH X N X N HN X = O, S R R 10 NH S R1 O HN R H2N R R1 O N OR O S NH S NH N OR R N N R3 R R 4a 1a HO R R R1 R N N N R R N NH S S O R3 O S R N R R1 5 O O S R1 O H R N R4H N N N N R R 4b R4 S R S N N R R 8 1,2-Diaza-1,3-butadienes 1b were found to react with diaryl- (12) or dialkylthio ureas (13) [10]. Treatment of some 1,2-diaza-1,3-butadienes 1b with diarylthioureas (taken in equimolar amounts) results in formation of two different iminothiazolines (14, 15). Reaction of two equivalents of 1,2-diaza-1,3-butadienes 1b with dialkylthioureas yields complex iminothiazolidinones 16 that contain two different hydrazono side chains in position 5. Under basic conditions, these compounds give rise to spiroimidazolidine– pyrroline (17) and imidazolidine–pyrazoline (18) systems through complicated ring and side-chain rearrangments. Under acidic conditions, the same compounds lead to spiro thiazolidine–pyrroline system 19 (see Scheme 3).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Scheme O O R2 = Ar R 12 OR1 OR N N R2 N + O S S H N R N OR R2 N 14 R2 N 1b + O OR S H O N R O R2 R2 R2 = Alk R R N N N H TFAA 13 N N H H N N N S 12, 13 S R N N NH R2 O R2 OH R OR NaH O OR1 H N R O O R R2 N N O N + N R N N N N R S S R2 N R2 NH H H HN R 17 1,2-Diaza-1,3-butadienes 1a react with selenoureas 20 or selenoamides 21 in another way compared to their sulfur analogs [11, 12]. After formation of usual inter mediate 1,4-adduct 22, selenoureas 20 tend to form hydrazino-hydrazono selenazolino nes 23 upon intramolecular attack of the imino nitrogen at the ester group on the terminal carbon of the heterodiene system followed by the loss of an alcohol molecule and 3+2 cyc lization similar to that of thioureas. In turn, hydrazino-hydrazono selenazolinones can be converted into selenazolinone azoalkenes by bromination and dehydrobromination of 24.

Selenazolinones 23 can added to another molecule of 1,2-diaza-1,3-butadiene 1a, thus affording corresponding 1,4-adduct 25 and then spiro selenazoline–pyrroline systems by cyclization under basic conditions. Selenoamides 21 tend to form hydrazinoselen azolines 27 upon intramolecular attack of the imino nitrogen at the hydrazone carbon and 3+2 cyclization different from that of selenazolinones and thiazolinones. Hydrazino selenazolines 27 give rise to selenazoles 28 upon oxidative loss of a hydrazine residue (see Scheme 4).

Пленарные доклады Scheme O O OR2 OR Se R1 Se R H N N N N Ph Ph H R 27 R3 = Ph R Se R3 = NH2, HN R1 O NMe H2N R R1 NH R1 O N OR2 20, NH Se NH N OR O Se R N N R R R 23a 1a R4 N R 4 O N O R R R H R N R N N NaH N R R NH N Se N R3 NH R3 Se N R H R N R1 R N R N H H R O 25 Se O N R R3 N 23b Se N N R R 1. Synthesis of 1,2,3-thiazole and 1,2,3-selenadiazole derivatives -Substituted hydrazones 30 (easily obtainable by 1,4-addition of various nuocleophilic reagents 29 to the azo–ene system of 1,2-diaza-1,3-butadienes 1c) readily produce 4-substituted 1,2,3-thiadiazoles 31 via the Hurd–Mori reaction. Thiadiazole–thiadiazole systems 32 are obtained upon addition of another 1,2-diaza-1,3-butadiene molecule 1c followed by a new Hurd–Mori reaction. Thiadiazole–pyrrole systems 33 are prepared by addition of another 1,2-diaza-1,3-butadiene molecule 1c followed by basic treatment.

-Substituted hydrazones 30 lead to 1,2,3-selenadiazoles 34 through a modified Hurd– Mori reaction (see Scheme 5) [13, 14].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Scheme SeOCl R2 R R2 O O or SeO R2H N N + AcOH R1 N OR R1 N OR N H Se N 1c 29 SOCl R N N R R R R 1c S 1c S N R N SOCl N N R1 NaH N N R1 R1 N O S S N R H 32 31 References 1. Attanasi O.A., De Crescentini L., Foresti E., Galarini R., Santeusanio S., Serra-Zanetti F., Synthesis 1995 1397.

2. Attanasi O.A., De Crescentini L., Filippone P., Mantellini F., Tietze L.F., Tetrahedron 2001 57 5855.

3. Attanasi O.A., Filippone P., Giorgi G., Salvini L., Santeusanio S., J. Mass Spectrom.

2002 37 709.

4. Arcadi A., Attanasi O.A., De Crescentini L., Guidi B., Rossi E., Santeusanio S., Gazz. Chim. Ital. 1997 127 609.

5. Attanasi O.A., Giorgi G., Guidi B., Salvini L., Santeusanio S., J. Mass Spectrom.

2002 37 169.

6. Arcadi A., Attanasi O.A., Guidi B., Rossi E., Santeusanio S., Chem. Lett. 1999 59.

7. Arcadi A., Attanasi O.A., Guidi B., Rossi E., Santeusanio S., Eur. J. Org. Chem.

1999 3117.

8. Attanasi O.A., Filippone P., Guidi B., Perrulli F.R., Santeusanio S., Heterocycles 1999 51 2423.

9. Arcadi A., Attanasi O.A., Guidi B., Rossi E., Santeusanio S., Synlett 2000 1464.

10. Attanasi O.A., Filippone P., Foresti E., Guidi B., Santeusanio S., Tetrahedron 55 13423.

11. Attanasi O.A., Filippone P., Guidi B., Perrulli F.R., Santeusanio S., Synlett 2001 144.

12. Attanasi O.A., Filippone P., Perrulli F.R., Santeusanio S., Eur. J. Org. Chem.

2002 2323.

13. Attanasi O.A., De Crescentini L., Filippone P., Mantellini F., Synlett 2001 557.

14. Attanasi O.A., De Crescentini L., Favi G., Filippone P., Giorgi G., Mantellini F., Santeusanio S., J. Org. Chem. 2002 67 0000.

Пленарные доклады Некоторые аспекты препаративной химии стабильных 2Н-тиофениевых ионов Беленький Л.И.

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН 119991, Москва, Ленинский пр., Доклад обобщает результаты, полученные автором с сотрудниками, а также лите ратурные данные по использованию стабильных 2Н-тиофениевых ионов (-комп лексов) в препаративной практике. Некоторые типовые методики предполагается включить в выходящий одновременно сборник препаративных методов.

Разработаны оригинальные методы генерации 2Н-тиофениевых ионов:

1) действие HCl-AlCl3 на тиофеновые соединения в инертном растворителе и 2) алкилирование тиофена алкилгалогенидами в присутствии эквимолярного коли чества AlCl3. Последняя методика позволяет ограничить алкилирование моноза мещением и получить после депротонирования с препаративными выходами смесь 2- и 3-алкилтиофенов без примеси продуктов дизамещения. Во многих случаях образовавшиеся 2Н-тиофениевые ионы стабильны в растворах при комнатной температуре в течение длительного времени (от нескольких часов до нескольких месяцев) и могут быть эффективно изучены с помощью спектроскопии ПМР.

Стабильность 2Н-тиофениевых ионов зависит от природы и положения замес тителей. Наиболее устойчивы -комплексы, генерируемые при протонировании тиофенов с электронодонорными заместителями в положениях 2 и 4. Стабиль ность 2,5-дизамещенных 2Н-тиофениевых ионов существенно зависит от природы заместителя. Так, тиофен, 2-алкил-, 2,5-диалкил- и 2-алкил-5-(алкилтио)тиофены образуют стабильные катионы. Однако, 2Н-тиофениевые ионы, генерируемые из 2,5-ди(алкилтио)- и 2,5-дигалогентиофенов, при температурах выше -30 -40°С подвергаются диспропорционированию, которое было использовано для препара тивного синтеза труднодоступных 2,4-ди(алкилтио)- и 2,4-дихлортиофенов. 2,5-Ди алкил-2Н-тиофениевые ионы достаточно стабильны при комнатной температуре.

Их диспропорционирование, требующее более жестких условий, позволило разра ботать препаративные синтезы 2-трет-бутилтиофена, 2,4-диэтил- и 2,4-ди-трет бутилтиофена из доступных смесей изомерных алкилтиофенов.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:

в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.

Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 25.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

1-Галоген-2-органилэтан-2-тионы и 1-галоген- 2-органилэтан-2,2-дитиолы – прекурсоры гетероциклических систем Воронков М.Г., Шагун Л.Г., Ермолюк Л.П.

Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН 664033, Иркутск, ул. Фаворского, Серусодержащие гетероциклы занимают видное место в органической химии. Эти соединения нашли широкое применение в органическом синтезе, различных об ластях промышленности, медицины, сельского хозяйства.

В течение последних лет мы проводим систематические исследования 1-гало ген-2-органилэтан-2-тионов и 1-галоген-2-органилэтан-2,2-дитиолов, ранее прак тически неизвестных [1, 2].

1-Галоген-2-органилэтан-2-тионы 1 и 1-галоген-2-органилэтан-2,2-дитиолы впервые синтезированы нами низкотемпературным катализируемым хлористым водородом тионированием и тиогидратацией соответствующих кетонов (схема 1).

Схема S HCl X R 1a-d O H2S + H2S HCl R X SH MeCN, Et2O R X SH 2a-d R = Me, t-Bu, Ph, 4-MeC6H4, 1-C10H7, 2-(5-ClC4H2S);

X = F (a), Cl (b), Br (c), I (d) Многие химические превращения этих соединений приводят к образованию серусодержащих гетероциклов. Так, например, реакция хлорацетона 1b (R = Me) с диазометаном приводит к производным тиирана (схема 2). Ее интермедиатом является 2-метил-(2-хлорметил)-1,3,4-тиадиазолин, который мгновенно элимини рует азот, превращаясь в 2-метил-(2-хлорметил)тииран 3 [3].

Пленарные доклады Схема Cl Cl S S N CH2N Cl + -N N S 1b При взаимодействии дитиола 2b с метанольным раствором ацетата свинца образуется 2-фенил-(2-хлорметил)-1,3-дитиа-4-плюмбоциклобутан 4 [4] (схема 3).

Схема Ph Cl SH (AcO)2Pb Ph S S + -2AcOH Pb Cl SH 2b Последний легко реагирует с серой в ДМФА с образованием бис-(2-фенил- 2-эпидитиоэтил)сульфида 5 (схема 4), в молекуле которого содержится два дитиира новых цикла [5].

Схема Ph Cl Ph Ph S 2PbS 2 S S 1/2 S8 [SCl2] ++ + Pb S S S S 4 Первое стабильное производное дитиирана было получено японскими иссле дователями в 1995 г. окислением бициклических дитиетанов пероксомоносуль фатом калия [6].

Ph S 2KHSO5, KHSO4, K2SO4 Ph Ph S S S O Ph Также в Японии в 1999 г. было синтезировано второе стабильное производное дитиирана взаимодействием S-оксидов диалкилтиокетонов с реактивом Лавес- сона [7].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

R R R R R' R' реактив Лавессона R' R' SO S S Попытка Сеннингом А. получить дитиираны каталитическим флеш-термоли зом гем-дитиолов оказалась безуспешной [8].

Тионы 1 и дитиолы 2 использованы нами для синтеза пятичленных гетеро циклов, содержащих гетероатомы серы и азота. Так, легко протекающая реакция бромтиоацетона 1с (R = Me) с диазометаном при –50°С приводит к устойчивому 2-метил-2-бромметил-1,3,4-тиадиазолину 6 с выходом 82% [3] (схема 5).

Схема Br S CH2N S N + Br N 1c (R = Me) Реакция гидразина с дитиолом 2b в среде безводного эфира приводит к гид разону 2,2-димеркапто-2-фенилэтаналя 7, который далее циклизуется в 5-фенил 1,2,3-тиадиазолин 8 [9] (схема 6).

Схема Ph SH SH S Ph 3 NH2NH2 Ph + Cl N NH2 N N SH SH H 2b Промежуточное образование гидразона 7 зафиксировано методом ИК спек троскопии при проведении реакции в кювете спектрометра. При этом в ИК спектре сначала появляются полосы, отвечающие колебаниям C=N (1670 см–1) ацикличес кого интермедиата 7, находящегося в динамическом равновесии с образующимся конечным продуктом 8. В дальнейшем полоса 1670 см–1 исчезает, а интенсивность полосы 1630 см–1 (C=N циклического продукта 8) значительно возрастает.

Взаимодействие гем-дитиола 2b с глицином в мольном отношении 1 : 1 во влажном эфире в течение трех суток при 25°С неожиданно привело к 5-меркапто 5-фенилтиолан-2-ону 9 с выходом 78% [10] (схема 7).

Пленарные доклады Схема HS Ph SH O S Ph H2N + OH Cl SH O 2b Тионы 1 и дитиолы 2 использованы нами как прекурсоры шестичленных гетероциклов, содержащих один, два, три и даже четыре эндоциклических атома серы (схемы 8–13).

Взаимодействие дитиола 2b с -аланином аналогично реакции с глицином привело к 6-меркапто-6-фенилтетрагидротиапиран-2-ону 10 с выходом 68% [10].

Схема HS Ph SH O S Ph + H2N OH Cl SH O 2b Таким образом, реакция гем-дитиолов с аминокислотами оказалась новым путем формирования тиолактонов.

Галогентионы 1 являются новыми перспективными синтонами для получения производных 1,4-дитиана. Так, в присутствии HСl при 20°С галогентиоацетоны 1b, c быстро реагируют с метанолом, образуя транс-2,5-диметокси-2,5-диметил-1,4-ди тиан 11 [11] (схема 9).

Схема OMe HS + OMe S S H MeOH 2 OMe + 20°C -HX X SH X X 1b, c S MeO OMe -HX S X = Cl, Br Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Реакция начинается с присоединения метанола к тиокарбонильной группе и завершается межмолекулярной конденсацией с выделением галогеноводорода.

Строение образующегося дитиана 11 установлено методом РСА.

В отличие от метанола, высшие спирты (этанол, изопропанол и бутанол) реагируют с 1-галоген-2-органилэтан-2-тионами крайне медленно, тогда как послед ние легко реагируют с изоструктурными дитиолами 2, образуя в конечном итоге 2,5-диалкил-2,5,7-тритианорборнаны 12 [1, 11] (схема 10).

Схема SH X R SH S R S HS R S + -HX -HX R X SH S R X S R R S S S R R = Me, t-Bu;

X = F, Cl В контакте с водой хлортиоацетон 1b тримеризуется [12] с образованием 2,4,6-триметил-2,4,6-трис(хлорметил)-1,3,5-тритиана 13 с количественным выходом (схема 11).

Схема Cl S H2O S S Cl Cl S Cl 1b Дитиолы 2 являются также синтонами для получения тетратианов. Так, окисле ние дитиолов 2 бромом, иодом, элементной серой, а также при УФ облучении приводит к бис-гем-замещенным-2,3,5,6-тетратианам 14 с выходом 50–90% [13] (схема 12).

Пленарные доклады Схема SH X S S R 2 R 2 Br + X R S S X SH 2b, c R = Ph, 4-MeC6H4;

X = Cl, Br Нами разработан метод синтеза ранее неизвестных солей 1,4-тиазинохино линия, основанный на взаимодействии солей 8-меркаптохинолиния с хлортиоаце тонами в среде ДМФА (схема 13). Реакция начинается с присоединения тиола к тионной группе хлортиоацетона с образованием интермедиата 15. Далее следует внутримолекулярное алкилирование хинолиниевого атома азота [14].

Схема S + H + + + -HCl + N N N Cl Cl S SH H S H Cl Cl HS Cl SH 1b В специальном эксперименте интермедиат 15 выделен с выходом 33%. В растворе он быстро циклизуется в 2-меркапто-2-метилтетрагидро-1,4-тиазино [2,3,3,4-i,j]хинолиний хлорид 16. Галогениды растворимы в воде, легко меняют галоген-анион на перхлоратный (ClO4). При окислении диоксидом селена в среде метанола тиазинохинолиний хлорид 16 превращается в бистиоселенид 17 с коли чественным выходом (схема 14).

Схема 2 SeO + + + + N N N Cl Cl S S Cl S SH S Se S 16 Окисление соединения 16 кислородом воздуха приводит к дисульфиду (схема 15).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Схема 20°C 2 O + + + + N N N Cl Cl S S Cl S SH S S 16 Его структура установлена методом РСА [14]. В отличие от рентгенострук турных данных спектры ЯМР 1Н и 13С соединения 18 указывают на существование в растворе CDCl3 нескольких спектроскопически различимых конформеров. Это подтверждается данными квантовохимического анализа, указывающими на теоре тическую возможность существования, по крайней мере, шести устойчивых кон формационных состояний [15] (схема 16).

Схема R R R R S S S S R R S S R S S R R S S S R S R R Пленарные доклады Литература 1. Шагун Л.Г., Паперная Л.К., Воронков М.Г. и др., ЖОрХ 1999 35 (3) 380.

2. Шагун Л.Г., Дорофеев И.А., Ермолюк Л.П. и др., ЖОрХ 2001 37 (9) 1273.

3. Шагун Л.Г., Усов В.А., Воронков М.Г. и др., ЖОрХ 1989 25 (4) 878.

4. Шагун Л.Г., Воронков М.Г., Сарапулова Г.И. и др., Изв. АН, Сер. хим. (6) 1224.

5. Шагун Л.Г., Тимохина Л.В., Воронков М.Г. и др., ЖОрХ 1996 32 (12) 1881.

6. Ishi A., Maruta T., Teramoto K., et al., Sulfur Lett. 1995 18 (5) 237.

7. Shimada K., Kodaki K., Aoyagi S., et al., Chem. Lett. 1999 695.

8. Senning A., Angew. Chem. 1979 (18) 941.

9. Шагун Л.Г., Ермолюк Л.П., Воронков М.Г. и др., ЖОрХ 2002, в печати.

10. Шагун Л.Г., Сарапулова Г.И., Ермолюк Л.П. и др., ХГС 2001 (10) 1418.

11. Usov V., Shagun L., Belskii V., et al., Sulfur Lett. 1992 14 (2+3) 145.

12. Шагун Л.Г., Дабижа О.Н., Воронков М.Г. и др., ЖОрХ 2000 70 (6) 983.

13. Шагун Л.Г., Ермолюк Л.П., Воронков М.Г. и др., ЖОрХ 2002, в печати.

14. Usov V., Shagun L., Belskii V., et al., Sulfur Lett. 1995 18 (6) 281.

15. Шагун В.А., Шагун Л.Г., Усов В.А., Изв. АН, Сер. хим. 1995 (12) 2359.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Кислород- и серусодержащие гетероциклические соединения – доноры оксида азота и ингибиторы NO-синтаз Граник В.Г.

Государственный Научный Центр по антибиотикам (ГНЦА) 117105, Москва, ул. Нагатинская, 3а Введение В последние полтора десятилетия в биологии произошли события, повлекшие за собой фундаментальные изменения наших представлений о функционировании самых различных биологических систем. Было обнаружено, что оксид азота – NO, является одним из универсальных и необходимых регуляторов функций клеточ ного метаболизма [1–12]. Неожиданно оказалось, что газ, и газ токсичный, моле кула которого является, к тому же, свободным радикалом, соединением коротко живущим и легко подвергающимся самым разнообразным химическим трансфор мациям, непрерывно ферментативно продуцируется в организме млекопитающих, оказывая ключевое воздействие на ряд физиологических и патофизиологических процессов. Оксид азота участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов, инги бирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках кровеносных сосудов, функционирует в центральной и вегетативной нервной системе, регулируя дея тельность органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

Существуют две стороны проблемы NO в организме млекопитающих. Первая – это образование NO в организме в недостаточных количествах, что приводит к ряду тяжелых последствий (сердечно-сосудистые, инфекционные, воспалительные за болевания, тромбозы, злокачественные опухоли, заболевания мочеполовой сис темы, мозговые повреждения при инсультах и др.). Другая, и не менее важная, сторона проблемы – продукция в организме избыточных количеств оксида азота.

Из-за "вездесущей природы" NO, способного в результате простой диффузии проникать практически через любые биологические мембраны, слишком большой выброс этого медиатора приводит к целому ряду тяжелых патологических сос тояний. К таким болезням относятся септический шок (остро развивающийся, угрожающий жизни патологический процесс, обусловленный образованием очагов гнойного воспаления в органах и тканях), нейродегенеративные заболевания, раз личные воспалительные процессы. Поскольку хорошо известно, что генерация эндогенного NO в организме – результат окисления L-аргинина ферментами NO-синтазами, очевидно, что во избежание перепродукции этого соединения необ ходимо использование ингибиторов NOS.

Целью настоящего сообщения является обобщение наиболее важных данных, касающихся NO-доноров и ингибиторов NO-синтаз в ряду кислород- и серу содежащих гетероциклов, с особым упором на результаты исследований послед них лет.

Пленарные доклады Вполне естественно, что на первом этапе обсуждения целесообразно оста новиться на том, что уже известно об источниках и путях образования оксида азота в живом организме. Общая схема биосинтеза NO достаточно хорошо проработана и выглядит следующим образом [1–5, 8, 9].

NH NH2 O2 H2O NH2 1/2NADFH 1/2NAD+ HO HO HO O O O NADFH O2 H2O NAD+ NH NH NH H2N H2N H2N O NH N HO L-аргинин L-N-гидроксиаргинин L-цитруллин + NO Экзогенные доноры оксида азота [10, 11] Итак, NO играет ключевую роль в контроле васкулярного тонуса, участвует в поддержании сердечно-сосудистого гомеостаза (гомеостаз – относительное дина мическое постоянство внутренней среды – крови, лимфы, тканевой жидкости и устойчивость основных физиологических функций – кровообращения, дыхания, терморегуляции, обмена веществ и т.д. – организма), в регуляции дыхания, имму нитета и нейропередаточных механизмах, является цитотоксическим и цитостати ческим агентом. Хотелось бы подчеркнуть, что в здравоохранении в настоящее время используется ряд лекарственных средств, активность которых обоснованно связывают с их способностью in vivo высвобождать оксид азота. Это, прежде всего, такие средства, как нитроглицерин, нитросорбид, амилнитрит, никорандил и др. – антиангинальные препараты (от латинского названия angina pectoris – грудная жаба), являющиеся представителями группы периферических вазодилататоров.

К этой группе относят также такие известные доноры оксида азота, как натрия нитропруссид и молсидомин [6–9].

O ONO O2NO ONO ONO2 ONO ONO2 O нитроглицерин нитросорбид амилнитрит Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

O O H N OEt CH Na2[Fe(CN)5NO] N N ± N ONO N N O O молсидомин натрия нитропруссид никорандил Среди соединений, относящихся к кислородсодержащим гетероциклам, рас смотрим, в первую очередь, производные сиднониминов. Сиднонимины – мезо ионный класс гетероциклов, исследование производных которого показало их значительный потенциал, как доноров оксида азота [10, 11]. Разложение сид нониминов – процесс, сильно чувствительный к кислороду и свету и приводящий, наряду с оксидом азота, к супероксид анион-радикалу. В качестве одного из примеров, приведена схема метаболизма и деградации известного антиангиналь ного препарата молсидомина, действие которого достоверно связано с его способ ностью высвобождать оксид азота.

O O O O O эстеразы N N N N OEt CH CH pH>5 N N печени N ± ± N NH N N O O CN SIN-1A молсидомин SIN- O O · O O NO + + · + · - N NO N N -H+ -O N N N CN CN CN SIN-1C Установлено, что разложение SIN-1A (в отличие от SIN-1) – pH-независимый процесс и в эту стадию включен кислород. Более того, имеется корреляция между потреблением кислорода и образованием оксида азота в растворах SIN-1. SIN-1A является активатором растворимой гуанилат циклазы (рГЦ) и повышает внутри клеточную концентрацию циклического гуанозин монофосфата и, соответственно, его эффекты – вазодилатацию, ингибирование агрегации тромбоцитов, нейро трансмиссию, регуляцию иммунного ответа, которые типичны для доноров оксида азота. При трансформации молсидомина с выделением NO образуется супероксид– анион–радикал и по этой причине реализуются пероксинитрито-подобные эф фекты SIN-1, такие как окисление липопротеинов низкой плотности, деградация дезоксирибозы, ингибирование глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназы, цито токсическое действие. Выше на схеме показано ферментативное разложение мол сидомина. Возможна, однако, и не энзиматическая деградация препарата. Уже следы кислорода промотируют дальнейшие трансформации вплоть до образования N-морфолиноаминоацетонитрила (SIN-1C). Существенно, что облучение видимым Пленарные доклады светом значительно ускоряет зависимое от наличия кислорода высвобождение оксида азота из SIN-1.

Как следует из схемы, в результате восстановления кислорода возникает супероксид–анион–радикал в стехиометрических количествах. Оксид азота реаги рует с этим анион–радикалом со скоростью, контролируемой только диффузией с образованием пероксинитрита, который разлагается до высоко реакционноспо собного гидроксильного радикала, инициирующего перокисидирование липопро теинов низкой плотности.

+ · - H NO· - ONOO NO2· HO· O2 ONOOH + + перокси- гидроксил нитрит радикал Известно, что многие сиднонимины обладают выраженной антигипертен зивной активностью, которая, вообще говоря, характерна для доноров оксида азота Укажем на несколько соединений ряда сиднониминов, привлекающих значи тельное внимание в связи с их высокой биологической активностью. Это – аналоги молсидомина, такие как пирсидомин, являющийся сильным сосудорасширяющим средством с высокой продолжительностью действия. Пирсидомин, так же как молсидомин, сначала метаболизируется в организме, а уже метаболиты являются донорами оксида азота. Главный метаболит пирсидомина – дарсидомин вызывает селективное расширение большой эпикардиальной коронарной артерии, оказывает противоишемическое действие и не индуцирует толерантности при длительном применении.

OH HO O CO2H N N OMe N N CO2H ± ± N NH N N O O пирсидомин дарсидомин тартрат Ряд других производных сиднонимина, также являющихся донорами оксида азота фармакологически активны и являются антитромботическими агентами in vivo, благодаря NO-зависимой способности ингибировать агрегацию тромбоцитов.

Подобно сиднониминам, производные других мезо-ионных соединений про являют выраженные свойства доноров оксида азота и соответствующие биоло гические эффекты. Это – оксатриазолиевые производные 1–3, оказавшиеся весьма эффективными ингибиторами агрегации тромбоцитов, способные устойчиво снижать артериальное давление в модельных опытах на животных и проявляющие противоастматический эффект.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Cl Cl Cl N N N N N N N N N ± ± ± O O O O O N S NH O 1 2 Еще один класс гетероциклических соединений, производные которого явля ются донорами оксида азота – это фуроксаны. Первым этапом деградации фуро ксанов является атака тиолят-анионом по положениям 3 и(или) 4, приводящая к дезароматизации цикла, что обеспечивает возможность его раскрытия с последую щим высвобождением оксида азота. Тиол-зависимое высвобождение NO из фуро ксанов представлено на схеме.

O O R' N - O R R' N N R"S R' R' O O R"S N NO + N R"S NO R N O R R R"S O R"S NO O O R' SR" R"S N R"SH R' O NO2 + N2O ONO N R N R HO -NO R"SNO NO- + NO R' SR" R NO Как видно из схемы, фуроксаны мало стабильны по отношению к основаниям и нуклеофильным реагентам и разлагаются под действием тиолят-анионов. Про изводные 4–6 ингибируют спазмы сосудов, индуцированных норадреналином, превосходя по активности в этом отношении нитроглицерин, являются ингиби торами агрегации тромбоцитов, проявляют концентрационно-зависимую вазодила тирующую активность.

Пленарные доклады N N N O OO S O OO S O O Ph Ph Ph O O S S S N N N O O O N O N O N O O 4 5 Применение фуроксанопиридазина 7 приводит к значительному гипотензив ному действию без развития толерантности. Показания к использованию – кардио сосудистые заболевания и гипертензия.

O O N N O N N O При исследовании "гибридных" производных, с NO-донорной фуроксановой группой синтезирован ряд соединений, в которых в качестве базовых фрагментов выбран остаток никотинамида (и изоникотинамида), а терминальным заместите лем является замещенный остаток фуроксана 8, 9.

O O N N O O O O O O N N N N H H O N O N Практически все полученные соединения вызывают заметную релаксацию сосудов. "Гибридные" соединения, содержащие в качестве фрагмента фурокса новый цикл, созданы на основе целого ряда лекарственных препаратов, например известного антигипертезивного препарата – 1-адреноблокатора празозина. В син тезированном с такой целью соединении 10 -фуранилкарбонильная группа заме нена на фуроксанилкарбонильную.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

O N N O MeO N N N R N O MeO NH Синтезированные "гибриды" проявляют различные фармакологические свой ства. В одних случаях основной эффект связан с 1-адреноблокирующей актив ностью, в других – доминирует NO-вазодилатирующее действие. Для некоторых соединений типа 11 обнаружены оба хорошо сбалансированных вида активности, для других превалирует -адреноблокирующая активность или зависимое от NO расширение сосудов.

O R N O O N R X O N O O N O H OH N O MeO OMe N H 11 Другая группа "гибридных" соединений, содержащих в своей структуре фуро ксановый цикл – производные 1,4-дигидропиридина, например, 12. Такие соеди нения, сходные по структуре с нифедипином, проявляют и NO-подобную актив ность, и активность, свойственную для антагонистов кальция.

Известные лекарственные препараты, способные генерировать оксид азота Уже обсуждалось, что целый ряд широко используемых в медицинской практике лекарств, таких как нитраты, являются, в сущности, пролекарствами, биологи ческое действие которых обусловлено их способностью высвобождать оксид азота in vivo. В настоящее время представляется критически необходимым вновь вер нуться к механизмам действия тех лекарств, которые по своей структуре схожи с соединениями, способными генерировать оксид азота и оценить вклад этого феномена в их биологическое действие.

Первая группа препаратов, которая представляла интерес для изучения ука занной проблемы – известные антимикробные средства нитрофуранового ряда.

Пленарные доклады Нитрофураны эффективны в отношении грамположительных и грамотрицатель ных бактерий. Исследовано поведение в восстановительных условиях ряда лекар ственных препаратов нитрофуранового ряда, таких как фурациллин, фурагин, фуразолидон.

O H N O NH2 N O N O HN O N N N O O O NO2 NO2 NO фурациллин фурагин фуразолидон Показано, что при восстановлении производных нитрофурана наблюдается высвобождение оксида азота. В литературе имеются данные, что анион-радикалы, образующиеся при восстановлении 5-нитрофуранов, способны претерпевать нит ронитроэфирную перегруппировку. Исходя из этого, предложен следующий механизм образования оксида азота при разложении лекарственных препаратов нитрофуранового ряда.

+ e- H · - · H R NO2 R NO2 NO O O O R O NO + · H H ONO O O O R R Нельзя исключать, что способность к генерации оксида азота рассматривае мыми препаратами является одной из причин их высокой антимикробной актив ности.

По аналогии с молсидомином, были рассмотрены пути вероятной биотранс формации психотропных лекарственных препаратов мезоионного строения – сид нофена и сиднокарба.

O H Ph Ph N CH CH N N ± ± N Ph NH N N O O сиднокарб сиднофен Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Механизмы действия этих соединений связывают с непрямым симпатоми метическим эффектом. Недавнее исследование гидролиза сиднокарба и сиднофена показало, что в окислительных условиях происходит образование оксида азота и потому, вероятно, высвобождение оксида азота в организме при применении этих препаратов. Установление вклада высвобождающегося NO в механизм психо тропной активности сиднокарба и сиднофена требует специальных биохимических и фармакологических исследований.

Нитазол, также как метронидазол и тинидазол, обладает широким химо терапевтическим спектром действия по отношению к анаэробным простейшим, а также и к анаэробным грамотрицательным и некоторым грамположительным бак териям. Показано, что нитазол высвобождает в щелочных условиях NO и активи рует рГЦ.

NO2 NO2 O OH S Et N O NO2 N N O N N S N H нитазол метронидазол тинидазол Как видно из приведенного материала, для различных лекарственных средств достоверно показано, что они in vitro, а многие и in vivo, высвобождают оксид азота. Выявление роли этого эффекта в их биологическом действии еще нуждается в серьезном исследовании.

Ингибиторы синтаз оксида азота (NOS) [12] Из-за "вездесущей природы" оксида азота, способного в результате простой диф фузии проникать практически через любые биологические мембраны, несоответ ственно большой выброс этого медиатора приводит к целому ряду различных, зачастую тяжелых, патологических состояний. Наиболее серьезная проблема поиска ингибиторов синтеза оксида азота в настоящее время связана с тем, что NO эндогенно образуется с участием целого семейства NOS, а распределение и свой ства этих изоформ во многом определяют их функции. Отсюда остро необходим не просто поиск ингибиторов NOS, но изыскание веществ, селективно действую щих на эти изоформы.

Оксадиазолы 13 и 14, имеющие группировки, содержащие аминокислотный фрагмент, обнаруживают избирательную активность к индуцибельной NO синтазе.

N N N N O NH2 O O NH O OR OR 13 O 14 O Пленарные доклады Целый ряд амидинов, имеющих в качестве заместителей тиенильные и ариль ные остатки, оказались селективными ингибиторами нейрональной NO-синтазы, основное назначение которых – лечение различных нейродегенеративных заболе ваний. Полагают, что избыточная продукция оксида азота нейрональной изоформой фермента (nNOS) является одной из причин развития болезни Паркинсона.

H H N N H H N N S S Ph HN Ph O HN H H N N H N S S X HN Ph O HN O Целый ряд амидинов различных типов проявляет свойства селективных инги биторов nNOS.

Het H H N R N N S S NH NH Описаны селективные ингибиторы iNOS.

S NH2 S NH R S S NH2 NH N N N N R' При воздействии ингибиторов на nNOS важно отсутствие эффекта, сопровож дающегося резким снижением артериального давления. То же относится к iNOS.

К числу ингибиторов NO-синтаз относятся различные гетероциклические соединения, такие как селективный iNOS-ингибитор – 3-морфолинометил-5-хло роксазолон-2, сульфоны тиазольного, сульфоксид тиадиазольного и сульфон окса зольного ряда.

O O O R R Ph S S S S S O O O O R N N N NC NC NC Alk OH Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

O N S Cl O N S O O S N O N N NC Конденсированные производные пиримидина и пиридина являются избира тельными блокаторами iNOS.

O S H H N OEt N N R N S N N N S N NH NH NH Несомненные трудности поиска лекарственных средств среди ингибиторов синтеза оксида азота диктуются огромным многообразием, часто совсем не родст венных, функций этого медиатора. И понятно, что осознанное решение проблемы придет только в том случае, когда понимание механизма ферментативного окис ления достигнет такого уровня, что станет возможным предсказывать структуры, тропные к той или иной изоформе. Впечатляющим примером является пири дофуроксан 15, который по обычным представлениям должен быть NO-донором, а фактически является ингибитором индуцибельной NO-синтазы [13].

O N O N N В данном докладе рассмотрены основные вопросы, связанные с генерацией экзогенного оксида азота в организме и ингибированием NOS. Обсуждение подхо дов к повышению количества NO в органах и тканях не дает полной картины без рассмотрения возможностей снижения его концентрации при избыточном высво бождении при различных патологических состояниях. В рамках одной статьи в наше время невозможно обобщить весь огромный материал, касающийся раз личных сторон биологического действия оксида азота. Нет сомнений, что исследо вание доноров оксида азота и ингибиторов ферментов, катализирующих образова ние этого медиатора – привлекательная и перспективная область и органической химии, и медицинской химии, и биохимии, и фармакологии.

Отметим важное исследование, посвященное сравнению биологической актив ности ряда производных фуроксана, N-оксидов имидазола и бензимидазола [14].

Пленарные доклады O Ph R R R' R R N N O R" N N N N N R" N O O O O R' Для объяснения того факта, что фуроксановые производные обладают выра женной активностью, в то время как имидазольные этого действия не проявляют, авторы определили параметры липофильности, редокс-потенциалы и распреде ление электронной плотности в исследуемых соединениях и приписали различия биологической активности к различиям этих параметров. К сожалению, авторы работы не акцентировали внимания на несомненном факте, что фуроксаны, в отличие от N-оксидов производных имидазола, являются эффективными генерато рами оксида азота и, возможно, образование NO и пероксинитрита ответственно за биологическую активность соединений этого ряда.

И в заключение – о проблеме NO в целом. Когда в науке возникает новая парадигма – новая концептуальная схема и новая модель постановки проблемы и ее решения, всегда появляется впечатление, что теперь будут разрешены много численные вопросы, на которые не удавалось ответить прежде. И, действительно, понимание огромной роли, которую играет оксид азота в живом организме, обеспечили реальный прорыв в биологии и медицинской химии, открыв целые новые научные направления их развития. Однако сегодня первоначальная эйфория уже начинает проходить. Простые решения, которые, казалось бы, напрашивались из первоначальных данных изучения доноров NO и ингибиторов NOS, оказались не полными и недостаточными. И, тем не менее, нельзя не подчеркнуть, что прошло меньше полутора десятков лет с тех пор, как стало ясно, что загадочное соединение – произведенный эндотелием релаксирующий фактор (EDRF) – это нестабильный токсичный газ (или какая-либо из форм его депонирования), постоянно высвобождающийся в организме млекопитающих, роль которого в жизненных процессах переоценить невозможно. Важно, что исследование извест ных лекарственных средств позволяет утверждать, что среди многих из них имеются доноры оксида азота. Отсюда вытекает необходимость внимательного рассмотрения вопроса о вкладе этого феномена (генерации NO) в механизм дейст вия давно применяющихся в здравоохранении лекарств и о возможной коррекции устоявшихся взглядов на эти механизмы. Отметим также, что возможность изыска ния ингибиторов синтаз оксида азота среди существующих лекарственных средств пока всерьез не обсуждалась. Конечно, эта проблема заслуживает самого при стального внимания, а ее исследование может привести к значительным успехам и в теоретическом, и в практическом отношениях.

Литература 1. Moncada S., Palmer R.M.S., Higgs E.A., Pharmacol. Rev. 1991 43 109.

2. Marletta M.A., J. Med. Chem. 1994 37 1899.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

3. Griffith O.W., Stuehr D.J., Ann. Rev. Physiol. 1995 57 707.

4. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б., Успехии химии 1997 66 (8) 792.

5. Feelish M., J. Cardiovas. Pharmacol. 1991 17 (Suppl 3) 25.

6. Машковский М.Д., Лекарственные средства, Харьков: Торгсин, 1997, изд. 13.

7. Машковский М.Д., Лекарства XX века, М.: Новая волна, 1998, с. 319.

8. Граник В.Г., Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты, М.: Вузовская книга, 2001.

9. Граник В.Г., Основы медицинской химии, М.: Вузовская книга, 2001, с. 384.

10. Граник В.Г., Григорьев Н.Б., Изв. АН, Сер. хим. 2002 (8) 1268.

11. Wang P.G., Xian M., Tang X., et al., Chem. Rev. 2002 102 1091.

12. Граник В.Г., Григорьев Н.Б., Изв. АН, Cер. хим. 2002 (11).

13. Annual Drug Data Rep. 1998 20 (5) 404.

14. Boiani M., Cerecetto H., Gerpe A., Gonzalez M., Drugs Future 2002 (Suppl. A) 268.

Пленарные доклады QSAR prediction of environmental toxicity of oxygen- and sulphur-containing heterocycles Dearden J.C., Netzeva T.I.

School of Pharmacy and Chemistry, Liverpool John Moores University, Byrom Street, Liverpool, L3 3AF UK tel.: +44 151 231 2066, fax: +44 151 231 3107, e-mail: j.c.dearden@livjm.ac.uk Introduction More than 100,000 chemicals are released into the environment, and probably fewer than 5% have toxicity data available. Even for high production volume chemicals (HPVCs) (those chemicals produced in quantities of > 1000 tons per year in the EU and > 442 tons per year in the USA) there is a lack of information concerning their toxicity [1], as is shown in Table 1.

Table 1. Availability of toxicity data for HPVCs European Union USA Number 2465 Full toxicity data 3% 7% Partial toxicity data 43% 50% No toxicity data 54% 43% With ever-increasing concern about the environment, governments and regulatory agencies throughout the world are seeking to assess the environmental dangers posed by the release of chemicals. Recently the Commission of the European Communities presented a White Paper entitled "Strategy for a Future Chemicals Policy" which proposed that about 30 000 existing chemicals should be tested on animals for a range of toxic effects [2]. This would obviously be a very expensive and time-consuming task, involving the use of many thousands of animals. Table 2 shows the costs of some of the tests [3]. It must also be asked whether it is necessary to test the large number of chemicals that have been in use for many years without obvious adverse effects.

Table 2. Costs of single toxicity tests in Test Cost (US$) Test duration Microtox 62 5 min Lettuce 296 96 h Rotifer 333 24 h Brine shrimp 333 24 h Polytox 407 21 min Daphnia magna 703 48 h Pimephales promelas 1036 96 h Selenastrum capricornutum 1280 96 h Carcinogenicity (rodent) 2 million 2 yr Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Because of the increasing need for toxicity assessment, a number of organisations are investigating the use of alternatives to animal testing. For example, ECVAM (European Centre for the Validation of Alternative Methods;

altweb.jhsph.edu/publica tions/ECVAM/ecvam-reports.htm) is examining ways forward for the application of existing alternative methods, and seeking to identify areas of research that could facilitate the development of new alternative methods;

ECETOC (European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals;

www.ecetoc.org) recently organised a Workshop on Regulatory Acceptance of (Q)SARs for Human Health and Environmental Endpoints;

FRAME (Fund for Replacement of Animals in Medical Experimentation;

www.frame.org.uk) is involved with the development and acceptance of methods to replace animal testing for regulatory and other purposes. An important alternative to animal testing for toxicity is the use of quantitative structure-activity relationships (QSARs), which are mathematically-derived rules that quantitatively model a property (e.g. toxicity) in terms of descriptors of chemical structure. Of course, biological data are needed to develop a QSAR in the first place, but it can then be applied to the prediction of the toxicities of other chemicals with the same mechanism of action. It should be noted that predictions should not be made for chemicals that are outside the range covered by the chemicals used to develop the QSAR (the training set).

To determine whether or not a chemical exerts a given biological effect via a particular mechanism of action is often difficult. Hence QSARs are usually developed using compounds of a single chemical class on the assumption that such a congeneric series has a common mechanism of action. Any chemicals that do not possess the same mechanism of action will show up as outliers;

that is, they will be poorly modeled by the QSAR.

The descriptors of chemical structure that are used in the development of a QSAR are physicochemical and structural properties. These fall into three main classes:

hydrophobic, electronic, and steric [4]. Since most chemicals move through an organism by partitioning between aqueous and lipid compartments, transport is controlled largely by hydrophobicity. This is generally well modeled by the octanol-water partition coef ficient (P). Interaction with a receptor site, on the other hand, is a function of the ability of the chemical to form (usually non-covalent) links with the receptor (for example, through hydrogen bonding and dipolar forces) and by the ability to fit the receptor site, which is a function of molecular size and shape. Dearden [4] has discussed each type of descriptor in detail.

Topological descriptors are also widely used in QSAR. These are calculated from the molecular structure, but are not always easily interpretable in physicochemical terms.

The most widely used topological descriptors are molecular connectivities [5] and electrotopological state descriptors [6]. Corwin Hansch is acknowledged to be the father of QSAR;

his first publication on the subject [7] in 1962 dealt with the herbicidal effects of phenoxyacetic acid derivatives. He has since published hundreds of papers, and his recent book [8] summarizes progress in the field.

QSAR is a tool for the prediction of biological activity, and hence is well suited to the prediction of environmental toxicity. Over the past two decades, environmental QSAR has increased steadily in importance, and Nendza [9] has admirably summarized its achievements. We are now at the stage where some regulatory agencies, such as the U.S. Environmental Protection Agency, routinely use some QSAR-predicted toxicities for regulatory purposes;

it is expected that such use will become much more extensive in Пленарные доклады the future, as the safety of chemicals becomes an ever more important issue, and more public concern is expressed about the use of animals in toxicity testing. It should not be forgotten, however, that experimental toxicity data are needed in order to develop a QSAR in the first place, and there is still a marked dearth of good quality data in many areas.

Most environmental toxicity data have been obtained using aquatic species such as fish, Daphnia, the ciliate Tetrahymena pyriformis, the phosphorescent bacterium Vibrio fischeri, and algae. Cronin and Dearden [10] have reviewed the literature concerning QSAR modeling of environmental toxicity. Eight modes of action have been identified in fish, namely non-polar narcosis, polar narcosis, uncoupling of oxidative phosphorylation, respiratory membrane irritation, acetylcholinesterase inhibition, central nervous system seizure, inhibition of photosynthesis, and alkylation [11]. These are usually more broadly grouped as: non-polar narcosis, polar narcosis, unselective reacti vity, and specific mechanisms of action. It is important to obtain a correct QSAR predic tion of toxicity, in order that a chemical's mode of action is correctly identified. To facilitate this, Verhaar et al. [12] developed a classification scheme based on the presence of functional groups to allocate chemicals to these four groups. Later Boxall et al.

[13] used a pattern recognition approach to classification based on molecular descriptors, and obtained 76% correct predictions.

The first QSAR study of non-polar narcosis was that of Knemann [14] who correlated the acute toxicity of heterogeneous industrial chemicals to the guppy, Poecilia reticulata:

log(1/LC50) = 0.87log P – 1.87, (1) n = 50, r2 = 0.98, s = 0.23, where LC50 = concentration (mM) to kill 50% of fish in a specified time, n = number of chemicals, r = correlation coefficient, and s = standard error of the estimate.

Later, van Leeuwen et al. [15] found that very similar correlations were obtained for other aquatic species. Lipnick [16] suggested that non-polar narcosis be considered as a "base-line" toxicity, with no chemicals having lower toxicity, and this is now accepted. It should be mentioned that occasionally a chemical appears to show lower than base-line toxicity, but this is invariably due to an artefact, such as evaporative loss giving a lower than nominal aqueous concentration, or hydrolysis yielding a more hydrophilic product.

Veith and Broderius [17] reported that some unreactive chemicals, such as phenols and anilines, that produced toxicity consistent with narcosis were nevertheless more toxic than would be expected for non-polar narcosis. This mode of action is termed polar narcosis, and may arise from the presence of a strongly hydrogen bonding group in a molecule. The QSAR found by Veith and Broderius [17] for toxicity to the fathead minnow, Pimephales promelas, was:

log(1/LC50) = 0.65log P – 0.71, (2) n = 39, r2 = 0.900, s not given.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Reactive chemicals are generally more toxic still, although their toxicities can nev ertheless sometimes be correlated with log P alone. For example, the toxicity of,-un saturated aldehydes to a phosphorescent bacterium, Vibrio fischeri, is given [18] by:

log(1/EC50) = 0.50log P + 0.35, (3) n = 7, r2 = 0.854, s = 0.23, F = 36.2.

Note that the coefficients on log P are in the order: eq. 1 > eq. 2 > eq. 3, while the opposite is true of the intercepts. Thus at some high value of log P, the three equations converge, as is shown in Fig. 1.

Aldehyde toxicity Polar narcosis Non-polar narcosis Log P Fig. 1. Schematic representation of QSARs for non-polar narcosis (eq. 1), polar narcosis (eq. 2), and aldehyde toxicity (eq. 3).

Clearly, QSARs such as those depicted in Figure 1 do not extend ad infinitum. As hydrophobicity increases, aqueous solubility decreases, and a point is reached where solubility is too low for a toxic concentration to be reached (the solubility cut-off). This is typically at log P values of 6–7.

Generally, the toxicity of reactive chemicals can be modeled only by the incorpo ration in a QSAR of one or more descriptors that reflect reactivity. Typically such reactivity is electrophilic, since nucleophilic groups such as OH, NH and SH are common in biological macromolecules. Cronin and Schultz [19] developed the following QSAR for the toxicity of a diverse set of aromatic compounds to Tetrahymena pyriformis:

log(1/IGC50) = 0.603log P – 0.330ELUMO – 1.00, (4) n = 239, r2 = 0.800, Q2 = 0.796, s = 0.335, F = 476, Пленарные доклады Log 1/LC where IGC50 = concentration (mM) that inhibits growth by 50%, ELUMO = energy of lowest unoccupied molecular orbital, Q = cross-validated correlation coefficient (leave one-out procedure), and F = Fisher statistic.

Since most QSARs are used for predictive purposes, it is important that their predictive ability is assessed. Whilst cross-validation is one method of assessing predic tive ability, it can be criticized as simply giving a measure of the internal consistency of the data-set used to develop the QSAR (the training set). A better approach is to use the QSAR to predict the toxicities of chemicals not used in the training set (external validation).

As well as ELUMO, other measures of reactivity can be used in QSARs involving reactive chemicals. An interesting example is given by Veith and Mekenyan [20] who correlated the toxicity of chemicals with three different modes of action to P. promelas, using the molecular orbital descriptor known as superdelocalisability:

log(1/LC50) = 56log P + 13.7SavN – 1.49, (5) n = 114, r2 = 0.81, s = 0.44, where SavN = average nucleophilic superdelocalisability.

Specifically acting chemicals are exemplified by the organophosphorus insecticides.

Hermens et al.[21] were able to model the toxicity of these compounds to P. reticulata with a two-term QSAR:

log(1/LC50) = 0.23 + 0.80k + 2.77, (6) n = 9, r2 = 0.92, s = 0.19, where = sum of hydrophobic substituent constants and k = experimentally determined rate constant of reaction with 4-nitrobenzylpyridine. Although a later study by de Bruijn and Hermens [22] with 20 such insecticides failed to confirm this correlation, Verhaar et al. [23], using a number of physicochemical descriptors, obtained a series of good QSARs for the toxicity of a series of 12 organophosphorus insecticides. Recently Devillers [24] used a neural network approach to model the toxicity of 66 diverse pesticides to the bluegill fish, Lepomis macrochirus, using autocorrelation descriptors encoding lipophilicity and hydrogen bonding ability;

he found RMS residual values of 0.345 log units for the training set and 0.359 log units for a 21-compound test set.

An interesting study by Kaiser et al. [25] used neural networks to model the toxicity to P. promelas of a very heterogeneous set of 1000 chemicals with various modes of action. Using functional groups as descriptors, they obtained r2 = 0.899, and a test set of 84 chemicals yielded r2 = 0.803.

Toxicity of oxygen- and sulphur-containing heterocycles Numerous compilations of environmental toxicity data are available, although many of these are quite small. Three of the largest are those where the test species are:

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

1. Pimephales promelas, the fathead minnow. This contains toxicity data on about chemicals [26], determined at the US E.P.A. laboratory in Duluth, MN, USA.

2. Tetrahymena pyriformis, an aquatic ciliate. Currently about 2000 chemicals have been tested against this species at the University of Tennessee, and the toxicities of most of these have been published [27].

3. Vibrio fischeri (formerly Photobacterium phosphoreum), a phosphorescent bacterium whose phosphorescence decreases with toxic insult. This database, known as COMPUTOX and containing V. fischeri toxicities of some 2000 chemicals, is commercially available from Terrabase Inc. (www.terrabase-inc.com). It also contains toxicity data for various fish species, rat and mouse, other aquatic species such as Daphnia magna, Tetrahymena pyriformis, crayfish, mussel, and various algae and bacteria.

Methods Toxicity data on O- and S-containing heterocycles were extracted from the above three databases;

V. fischeri data were obtained from COMPUTOX ver. 5.0. The values of log P are measured values wherever possible;

where these are not available the means of three values calculated from ClogP ver. 1.0.0 (www.biobyte.com), Interactive Analysis (www.logp.com) and KOWWIN ver. 1.66 (www.epa.gov/oppt/exposure/docs/episui tedl.htm) have been used. ELUMO values were calculated using TSAR for Windows ver. 3.3 (www.accelrys.com). Statistical analysis was carried out using Minitab ver. 13.0.

Results Toxicity to Pimephales promelas A total of 22 O- and S-containing heterocycles were found with reported toxicity to P. promelas, and these are listed in Table 3.

Table 3. Toxicities of O- and S-containing heterocycles to Pimephales promelas Compound CAS No. log(1/LC50)* log P ELUMO 2,3-Benzofuran (1) 271896 0.93 2.67 –0. 3-Bromothiophene (2) 872311 1.42 2.62 –0. Carbofuran (3) 1563662 2.42 1.63 0. 5-Chloro-2-mercaptobenzo thiazole (4) 5331919 1.80 3.42** –0. Cineole (5) 470826 0.18 2.50 2. A-Decanolactone (6) 706149 0.98 2.72 1. Dicumarol (7) 66762 1.82 2.07 –1. 2,3-Dihydrobenzofuran (8) 496162 0.17 2.14 0. 2,5-Dimethylfuran (9) 625865 0.13 2.24 0. 1,4-Dioxane (10) 123911 –2.05 –0.27 2. Пленарные доклады Table 3. Contnued Flavone (11) 525826 1.80 3.56 –0. Furan (12) 110009 0.05 1.34 0. 4-(2-Hydroxyethyl)mor pholine (13) 622402 –1.32 –0.99** 2. Piperine (14) 94622 1.56 3.20** –0. Resmethrin (15) 10453868 4.74 6.14 0. Rotenone (16) 83794 4.94 4.10 –0. Saccharin sodium salt hydrate (17)*** 128449 –1.95 0.91 –1. Solketal (18) 100798 –2.10 0.42** 2. Strychnine hemisulphate salt (19)*** 60413 2.54 1.93 0. Tetrahydrofuran (20) 109999 –1.48 0.47 3. Tetrahydrofurfuryl methacrylate (21) 2455245 0.69 1.60** 0. 1,3,5-Trioxane (22) 110883 –1.82 –0.43 2. *LC50 in mM **Calculated log P value ***log P measured for free acid or base;

ELUMO calculated for free acid or base The QSAR for non-polar narcosis to P. promelas (the baseline QSAR) is reported [28] as:

log(1/LC50) = 0.87log P – 1.79, (6) n = 51, r2 = 0.957, s = 0.30, F = 1088, where LC50 = concentration to kill 50% of fish during the 96-h test.

The observed toxicity–log P correlation for the data in Table 3 is given by:

log(1/LC50) = 1.057log P – 1.411, (7) n = 22, r2 = 0.738, s = 1.053, F = 56.3.

The toxicity data in Table 3 are plotted against log P in Figure 2;

the solid line is the baseline QSAR from eq. 6. It can be seen that there are a number of positive outliers, i.e. compounds whose toxicity is appreciably greater than would be expected for non polar narcosis. (Compounds lying more than two standard deviations from the baseline QSAR are generally regarded as outliers).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

- - -1 0 1 2 3 4 5 Log P Fig. 2. Correlation of toxicity to P. promelas with log P.

It can also be seen that one compound apparently possesses appreciably lower toxicity than expected for baseline narcosis;

such behavior is generally acknowledged to arise from evaporative loss from the test vessel during toxicity testing, leading to lower than nominal concentration of toxicant. However, in this case the compound in question is saccharin sodium salt hydrate 17 that is not volatile. The explanation is probably that the log P value used for this compound is that of the free acid, since the log P value of the salt is not available, and software for the calculation of log P cannot handle ionized species. The log P value of 17 is undoubtedly considerably lower than that of the free acid. The presence of the outliers is the reason for the statistics of eq. 8 being much poorer than those of eq. 7.

If ELUMO is incorporated into the correlation, the resulting QSAR is:

log(1/LC50) = 0.966(0.174)log P – 0.183(0.203)ELUMO – 1.110, (8) n = 22, r2 = 0.749, s = 1.058, F = 28.3.

The numbers in brackets after the coefficients are the standard errors of the coef ficients, and it can be seen that that for ELUMO is actually greater than the value of the coefficient. This indicates that the ELUMO term is not significant, and contributes little or nothing to the correlation;

this is shown also by the fact that the statistics of eq. 8 are no better than those of eq. 7.

The positive outliers in Fig. 2 are carbofuran 3, dicumarol 7, 4-(2-hydroxyethyl) morpholine 13, rotenone 16, strychnine hemisulphate salt 19. Both carbofuran 3 and dicumarol 7 are reactive acylating agents, and would thus react with nucleophilic centers on proteins. 4-(2-Hydroxyethyl)morpholine 13 could be involved in membrane interaction through its NCCO moiety, which is the same as in choline;

in addition, if the –OH group is derivatized, it could be activated. Rotenone 16 has a number of potentially Пленарные доклады Log 1/LC reactive sites;

for example, its carbonyl group could react to form a Schiff's base complex, and the heterocyclic oxygens could behave as electrophiles. Strychnine is, of course, a well-known poison, and could react electrophilically through its carbonyl group and its heterocyclic oxygen atom.

Toxicity to Tetrahymena pyriformis A total of 27 O- and S-containing heterocycles were found that had been tested against T. pyriformis, although five of these were not toxic at saturation. The compounds and their relevant data are listed in Table 4.

Table 4. Toxicities of O- and S-containing heterocycles to Tetrahymena pyriformis Compound CAS No. log(1/IGC50)* log P ELUMO 2,3-Benzofuran (1) 271896 –0.11 2.67 –0. 2,1-Benzisoxazole (23) 271589 –0.15 1.52 –0. 2,1,3-Benzothiadiazole (24) 273132 –0.10 2.01 –1. Benzothiazole (25) 95169 –0.03 2.01 –0. 1-Benzothiophene (26) 95158 0.26 3.12 –0. Benzoxazole (27) 273530 –0.26 1.59 –0. 2,2'-Bithiophene (28) 492977 1.04 3.75** –0. 3,3'-Bithiophene (29) 3172563 1.00 3.40** –0. 3-Bromofuran (30) 22037281 –0.48 2.25** 0. 3-Bromothiophene (2) 872311 –0.04 2.62 –0. 3-Butylthiophene (31) 34722015 0.96 3.83** 0. 2-Chlorothiophene (32) 96435 –0.59 2.54 –0. Dibenzofuran (33) 132649 1.42 4.12 –0. Dibenzothiophene (34) 132650 *** 4.38 –0. Dibenzothiophene sulfone (35) 1016053 *** 2.30** –1. 2,3-Dimethylfuran (36) 14920899 –0.51 2.46** 0. 2,5-Dimethylfuran (9) 625865 –0.48 2.24 0. 2-Ethylfuran (37) 3208160 –0.52 2.40 0. 2-Ethylthiophene (38) 872559 –0.43 2.87 0. Furan (12) 110009 –1.51 1.34 0. 2-Methylbenzofuran (39) 4265252 0.62 3.22 –0. 3-Methylthiophene (40) 616444 –0.70 2.34 0. Phenothiazine (41) 92842 *** 4.15 –0. Phenoxathiin (42) 262204 2.04 4.54 –0. Thianthrene (43) 92853 *** 4.57** –0. Thiophene (44) 110021 –1.44 1.81 0. Xanthene (45) 92831 *** 4.40** 0. *IGC50 in mM **Calculated log P value ***Not toxic at saturation Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

The baseline QSAR for toxicity to T. pyriformis is given [28] by:

log(1/IGC50) = 0.74log P – 1.86, (9) n = 148, r2 = 0.958, s = 0.21, F = 3341, where IGC50 = concentration to inhibit growth by 50% during the 40-h test.

The toxicity–log P QSAR found for the data in Table 4 is:

log(1/IGC50) = 0.891log P – 2.377, (10) n = 22, r2 = 0.772, s = 0.428, F = 67.9.

The toxicity data in Table 4 are plotted against log P in Figure 3;

the solid line is the baseline QSAR from eq. 9. It can be seen that there are no obvious positive outliers, although five compounds appear as negative outliers.

- - 0 1 2 3 4 Log P Fig. 3. Correlation of toxicity to T. pyriformis with log P.

These are all volatile compounds (from left to right, furan, thiophene, 3-methyl thiophene, 2-chlorothiophene and 2-ethylthiophene), and thus probably the apparent deviations from the baseline can be accounted for by loss of compound from the test vessel.

Despite the lack of obvious outliers, the incorporation of ELUMO into the correlation improves the statistics considerably:

log(1/IGC50) = 0.853(0.079)log P – 0.566(0.130)ELUMO – 2.290, (11) n = 22, r2 = 0.886, s = 0.311, F = 73.9.

Пленарные доклады Log 1/IGC The figures in brackets in eq. 11 are the standard errors of the coefficients. It can be seen that in each case the standard errors are much lower than the values of the coefficients themselves, which means that each coefficient is significant (p < 0.001 in each case). Clearly, despite the absence of obvious outliers, there is a significant electro philic contribution to the overall toxicity of these compounds to T. pyriformis. The correlation is shown in Figure 4, in which the solid line is the QSAR of eq. 11.

- -1 0 1 Log 1/IGC50 (pred) Fig. 4. Correlation of observed toxicity to T. pyriformis with that predicted from eq. 11.

Toxicity to Vibrio fischeri A total of 39 O- and S-containing chemicals were found with reported toxicity to V. fischeri, and these are listed in Table 5.

Table 5. Toxicities of O- and S-containing heterocycles to Vibrio fischeri log Compound CAS No. 1/EC50* log P ELUMO Aflatoxin B1 (46) 1162658 1.13 1.10** –1. Aflatoxin G1 (47) 1165395 0.96 1.02** –1. 2-Amino-6-nitrobenzothiazole (48) 6285570 1.56 1.82** –1. 2-Amino-5-nitrothiazole (49) 121664 0.85 0.83 –1. 5-Amino-1,3,4-thiadiazole-2-thiol (50) 2349679 1.64 –0.46** –0. 2-Aminothiazole (51) 96504 –0.98 0.38 –0. L-Arabinose (52) 87729 –2.28 –3.02 2. 2,3-Benzofuran (1) 271896 1.45 2.67 –0. 2,1,3-Benzothiadiazole (24) 273132 1.81 2.01 –0. Carbofuran (3) 1563662 1.03 1.63 0. Carbofuran phenol (53) 1563388 0.43 2.08 0. 7-Chloro-4-nitrobenzo-2-oxa- 1,3-diazole (54) 10199890 3.70 2.35** –2. Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Log 1/IGC50 (obsd) Table 5. Continued Coumarin (55) 91645 1.07 1.39 –0. Dibenzofuran (33) 132649 2.19 4.12 –0. Dieldrin (56) 60571 1.27 5.20 –0. Digoxin (57) 20830755 0.42 1.26 –0. 1,4-Dioxane (10) 123911 –0.92 –0.27 2. Endosulfan (58) 115297 1.53 3.83 –0. Furan (12) 110009 –0.18 1.34 0. -D-Glucose (59) 492626 –2.74 –3.12** 1. Heptachloro epoxide (60) 1024573 1.19 4.98 –0. 2-Hydroxydibenzofuran (61) 86771 2.38 3.40** –0. 2-Mercaptobenzothiazole (62) 149304 2.39 2.41 –0. 2-Mercaptobenzoxazole (63) 2382969 1.72 2.44** –0. 3-Methyl-2-oxazolidinone (64) 19836783 –1.17 –0.08** 1. Morpholine (65) 110918 0.18 –0.86 2. 4-Morpholinepropionitrile (66) 4542476 –0.68 –0.17** 1. Ochratoxin A (67) 303479 1.39 4.74 –1. Patulin (68) 149291 2.15 –1.76** –1. Psoralen (69) 66977 1.00 1.67 –1. Rotenone (16) 83794 2.04 4.10 –0. Rubratoxin B (70) 21794014 1.17 1.99** –2. 2,2',5',2"-Terthiophene (71) 1081341 2.40 5.57 –0. Tetrahydrofuran (20) 109999 –0.81 0.47 3. Tetrahydrofurfuryl alcohol (72) 97994 –1.19 –0.17** 2. Thiazole (73) 288471 0.80 0.44 –0. Thiophene (44) 110021 –0.33 1.81 0. Warfarin (74) 81812 0.81 2.70 –1. Xanthone (75) 90471 1.42 3.39 –0. *EC50 in mM **Calculated log P value The baseline QSAR for toxicity to V. fischeri is reported [28] as:

log(1/EC50) = 0.94log P – 1.46, (12) n = 69, r2 = 0.760, s = 0.77, F = 212, where 1/EC50 = concentration to reduce light output by 50% during the test period;

values are means of three results at 5, 15 and 30 min.

The observed toxicity–log P correlation for the data in Table 5 is:

log(1/EC50) = 0.441log P + 0.075, (13) n = 39, r2 = 0.447, s = 1.027, F = 29.9.

Пленарные доклады The toxicity data are plotted against log P in Fig. 5;

the solid line is the baseline QSAR from eq. 12. A number of points should be noted here. Firstly, even for the baseline QSARs reported by Schultz et al [28], the V. fischeri standard error (0.77) is far greater than are the standard errors for P. promelas (0.30) and T. pyriformis (0.21);

that is, the V.fischeri results are for some reason inherently less accurate.

4 - - - -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 Log P Fig. 5. Correlation of toxicity to V. fischeri with log P.

Secondly, there are four significant positive outliers seen in Figure 5, and because of these outliers the observed correlation (eq. 13) is very poor. Incorporation of ELUMO improves the correlation considerably:

log(1/EC50) = 0.441(0.080)log P – 0.553(0.108)ELUMO + 0.369, (14) n = 39, r2 = 0.680, s = 0.792, F = 38.3.

The four outliers are, however, still present, as Figure 6 shows. They are: 5-amino 1,3,4-thiadiazole-2-thiol 50, 7-chloro-4-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazole 54, morpholine 65, and patulin 68. 5-Amino-1,3,4-thiadiazole-2-thiol could be a precursor of thioaldehyde, a highly reactive species. The chlorine atom of 7-chloro-4-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazole is reactive, and the compound is an SNAr electrophile that could link with protein nitro gen. Morpholine, like 4-(2-hydroxyethyl)morpholine mentioned above, has an NCCO moiety that could lead to membrane interaction with choline. Patulin is probably a Michael acceptor, and is also susceptible to nucleophilic attack at its double bonds.

It may also be noted from Fig. 5 that the four most hydrophobic compounds are quite marked negative outliers. They are, in order of increasing log P, ochratoxin A, heptachloro epoxide, dieldrin, and 2,2',5',2"-terthiophene. It is highly unlikely that they have undergone evaporative loss from the test vessel, and a more probable explanation is that their very high hydrophobicity has hindered their rapid absorption by the test organism during the very short time period of the test (a maximum of 30 minutes, which contrasts with 96 h for the P. promelas test and 40 h for the T. pyriformis test).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Log 1/EC - - - -2 -1 0 1 Log 1/EC50 (pred) Fig. 6. Correlation of observed toxicity to V. fischeri with that predicted from eq. 14.

Acknowledgments We are grateful to Dr. T.W. Schultz of the University of Tennessee for supplying the T. pyriformis data, and to Dr. D.W. Roberts of Unilever Research for discussions on mechanisms of action.

Conclusions As with other organic chemicals, O- and S-containing heterocycles are toxic to aquatic species by various mechanisms, from non-polar narcosis to specific reactivity. Tentative reasons are offered for the toxicities of those compounds that are not well modeled by either log P alone or a combination of log P and ELUMO. Such reasons are not specific to O- or S-containing heterocycles, and thus it may be concluded that these compounds behave no differently from other organic compounds in respect of their toxicity to aquatic species. The QSARs presented here can be used for the prediction of toxicity of other oxygen- and sulphur-containing heterocycles, provided that such compounds are not likely to possess specific reactivity.

References 1. Web sites: ecb.jrc.it;

www.epa.gov/opptintr/chemrtk/volchall.htm.

2. Commission of the European Communities. White Paper on a Strategy for a Future Chemicals Policy, Brussels, Belgium, 2001;

http://europa.eu.int/comm/environment/chemicals/whitepaper.htm.

3. Toussaint M.W., Shedd T.R., Vanderschalie W.H., Leather G.R., Environ. Toxicol.

Chem. 1995 14 (5) 907.

4. Dearden, J.C., in Practical Applications of Quantitative Structure–Activity Relationships (QSAR) in Environmental Chemistry and Toxicology, Karcher W., Devillers J., Eds., Dordrecht: Kluwer, 1990, p. 25.

Пленарные доклады Log 1/EC50 (obsd) 5. (a) Kier L.B., Hall L.H., Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research, New York: Academic Press, 1975;

(b) Kier L.B., Hall L.H., Molecular Connectivity in Structure–Activity Analysis, New York: Wiley, 1986.

6. Kier L.B., Hall L.H., Molecular Structure Description: The Electrotopological State, San Diego: Academic Press, 1999.

7. Hansch C., Maloney P.P., Fujita T., Muir R.M., Nature 1962 194 178.

8. Hansch C, Leo A., Exploring QSAR: Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology, Washington DC: American Chemical Society, 1995.

9. Nendza M., Structure–Activity Relationships in Environmental Sciences, London:

Chapman & Hall, 1998.

10. Cronin M.T.D., Dearden J.C., Quant. Struct.–Act. Relat. 1995 14 (1) 1.

11. (a) Bradbury S.P., Henry T.R., Carlson R.W., in Practical Applications of Quantitative Structure–Activity Relationships (QSAR) in Environmental Chemistry and Toxicology, Karcher W., Devillers J., Eds., Dordrecht: Kluwer, 1990, p. 295;

(b) Bradbury S.P., SAR QSAR Environ. Res. 1994 2 (1–2) 89.

12. Verhaar H.J.M., van Leeuwen C.J., Hermens J.L.M., Chemosphere 1992 (4) 471.

13. Boxall A.B.A., Watts C.D., Dearden J.C., Bresnen G.M., Scoffin R., in Quantitative Structure–Activity Relationships in Environmental Sciences – VII, Chen F., Schrmann G., Eds., Pensacola: SETAC Press, 1997, p. 263.

14. Knemann H., Toxicol. 1981 19 (3) 209.

15. van Leeuwen C.J., van der Zandt T.J., Aldenburg T., Verhaar H.J.M., Hermens J.L.M., Environ. Toxicol. Chem. 1992 11 (2) 267.

16. Lipnick R.L., in Practical Applications of Quantitative Structure–Activity Relationships (QSAR) in Environmental Chemistry and Toxicology, Karcher W., Devillers J., Eds., Dordrecht: Kluwer, 1990, p. 281.

17. Veith G.D., Broderius S.J., in QSAR in Environmental Toxicology – II, Kaiser K.L.E., Ed., Dordrecht: D. Reidel, 1987, p. 385.

18. Cronin M.T.D., Schultz T.W., Ecotoxicol. Environ. Safety 1998 39 (1) 65.

19. Cronin M.T.D., Schultz T.W., Chem. Res. Toxicol. 2001 14 (9) 1284.

20. Veith G.D., Mekenyan O.G., Quant. Struct.–Act. Relat. 1993 12 (4) 335.

21. Hermens J., de Bruijn J., Pauly J., Seinen W., in QSAR in Environmental Toxicology–II, Kaiser K.L.E., Ed., Dordrecht: D. Reidel, 1987, p. 135.

22. de Bruijn J., Hermens J., Aquat. Toxicol. 1993 24 (3–4) 257.

23. Verhaar H.J.M., Eriksson L., Sjstrm M., Schrmann G., Seinen W., Hermens J.L.M., Quant. Struct.–Act. Relat. 1994 13 (2) 133.

24. Devillers J., SAR QSAR Environ. Res. 2001 11 (5–6) 397.

25. Kaiser K.L.E., Niculescu S.P., Schultz T.W., SAR QSAR Environ. Res. 2002 (1) 57.

26. Russom C.L., Bradbury S.P., Broderius S.J., Hammermeister D.E., Drummond R.A., Environ. Toxicol. Chem. 1997 16 (5) 948.

27. (a) Schultz T.W., Chem. Res. Toxicol. 1999 12 (12) 1262;

(b) Niculescu S.P., Kaiser K.L.E., Schultz T.W., Arch. Environ. Contam. Toxicol. 2000 39 (3) 289;

(c) Cronin M.T.D., Schultz T.W., Chem. Res. Toxicol. 2001 14 (9) 1284.

28. Schultz T.W., Sinks G.D., Bearden A.P., in Comparative QSAR, Devillers J., Ed., London: Taylor and Francis, 1998, p. 52.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Новые достижения в химии функциональных производных оксазола Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б., Зябрев В.С.

Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины 02094, Киев, ул. Мурманская, За последние 20 лет химия функциональных производных оксазола развивалась очень интенсивно, что связано не только с общим прогрессом в изучении различ ных циклизаций, но и с уникальной способностью оксазольного кольца к превра щению в другие гетероциклические системы, а также с поисками биоактивных препаратов среди синтетических и природных производных оксазола. Новейшие работы в этой области еще не обобщены, поскольку важнейшие обзоры и моно графии [1–9], в которых рассмотрены различные аспекты химии оксазола, вклю чают литературу в лучшем случае до середины 1980-х годов. К сожалению, в рамках этого доклада невозможно даже бегло упомянуть все новые работы, связанные с развитием препаративных синтезов интересных типов замещенных оксазолов. Поэтому ограничимся обобщением в основном тех исследований, которые в течение 30 лет проводились в нашей лаборатории [10–84].

Отметим, прежде всего, применение давно известного метода Робинсона– Габриэля для получения новых 4-функциональнозамещенных производных окса зола [13, 18, 47, 77, 81]. Ключевую роль в этих синтезах играют продукты при соединения амидов карбоновых кислот к фенилглиоксалю и его аналогам (см.

превращения: (1)(2)(3) [13], (1)(5)(8) [13], (2)(4)(6)(9) [47, 81] и (4)(7)(10) [18], представленные на схеме 1). Сфера применения этого подхода уже сейчас довольно широка и будет, несомненно, расширена в будущем, посколь ку реагенты 2 и 4 вполне доступны, а выходы различных новых производных оксазола 8–12 с N-, S- и P-содержащими группами в положении 4 кольца доста точно высоки. Применение амидофенацилирующих агентов 4 вовсе не ограничи вается синтезами замещенных оксазолов, поскольку они пригодны для получения производных целого ряда других азолов и азинов [14].

Очень важными реагентами для синтеза функциональных производных окса зола оказались также разнообразные хлорсодержащие енамиды, которые в свою очередь получаются из доступных продуктов присоединения амидов карбоновых кислот, карбаматов и мочевин к дихлорацетальдегиду и хлоралю. Синтезы амидо алкилирующих средств 13–17 подробно рассмотрены в нашей монографии [85], а применение их для получения -функционализированных енамидов 18–24, содер жащих к тому же один или два атома хлора в -положении винильного остатка, обобщено на схеме 2 [10, 12, 15–17, 20–22, 24, 31, 33, 34, 40, 48, 52–54, 62, 63].

Для модификации функциональных заместителей в енамидах с успехом использованы реакционноспособные 2-алкил(арил)-4-дихлорметилен-5(4Н)оксазо линоны 25, а также их фосфорильные аналоги 26. Укажем, в частности, на такие превращения: (25)(27) или (28) [17, 21], (26)(29) [31, 33, 34].

Пленарные доклады Схема HO Cl O H N N 2PCl R'CONH R H R R' R R' O O O O 1 2 2R'CONH Cl PCl H N AlkOP(X)Y или PPh R'CONH R R' O O ArSH, Et3N или ArSO2Na O H P S N H H H R' N N N R R' R R' R R' O O O O O O 5 Ac2O SOCl PCl O или PCl H S P N R' N N N R R' R R' R R' O O O 8 Ar Ar N N N R"2N N Cl 2R"2NH PCl R Ar R Ar R' = Ar O O R = Ph, 4-MeC6H4, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, 2-фурил, 2-тиенил и др.;

+ R' = H, Alk, Ar;

S = ArS, ArSO2;

P = (AlkO)2P(O), Ar2P(O), Ph3P An Все, представленные на схеме 2 типы хлорсодержащих енамидов, способны к ре гиоселективным циклизациям, которые приводят к моно-, ди- и трифункциональ нозамещенным оксазолам. Так, из схемы 3 видно, что давно найденную цикли зацию (30)(31) [86, 87] удалось дополнить новыми подходами: (24)(32)(33), (14)(34)(35)(36) и (20, 22)(37)(38)(39), которые дают возможность вводить в положение 4 оксазольного кольца алкоксигруппы [29], ациламинные остатки [46, 49], арилсульфонильные группы [52], а также различные фосфорсо держащие заместители [48].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Схема O СHCl2CHO СCl3CHO R NH OH OH H H H N N N 1. NH Zn, AcOH R Cl R Cl R CCl 2. HNO O Cl O Cl O 14 Cl H Cl R N SOCl2 SOCl2 или PCl R' O Cl 16, 1. AlkOP(X)Y или Ph3P;

1. ArSO2Na;

2. Et3N или HCN, Et3N 2. Et3N 1. ArSH, Et3N;

2. H2O2;

3. Et3N P CN S H H H N N N R R' R R' R R' O Cl O Cl O Cl 18, 19 22, 20, + H2O, H Cl Cl Cl Cl CO2H H N N N Ac2O O P R Cl R O R O O Cl O Cl 25 1. 2R"R"'NH;

AlkOH R"R"'NH 2. AlkOH O P(O)(OAlk)NR"R"' CO2Alk H H H R N R" N N N R Cl R Cl O R"' O Cl O Cl Cl Cl 27 28 R = H, Alk, OAlk, Ar, Het и др.;

R' = H (16, 18, 20, 22), Cl (17, 19, 21, 23);

+ S = SO2Ar, SO2Alk;

P = P(O)(OAlk)2, P(O)(OAlk)Ar, P(O)Ar2, P Ph3Cl Еще более важными оказались циклоконденсации дихлорсодержащих енами дов 19 и их аналогов с аммиаком, первичными и вторичными аминами, гидра зином и арилгидразинами, которые приводят к целому ряду неизвестных ранее ди- и трифункциональных производных оксазола 41, 43–48 (схема 4).

Пленарные доклады Схема O H N R R O N MeONa, Et3N или AgF OR' O O OR' Hal R" R" 30 R = Me, Ph, Bn;

R' = H, Alk, Ph;

Hal = Cl, Br O O R H Alk OAlk R N O R N O O AlkOH OH OH 2AlkONa N N O O AlkONa H ONa Cl Cl O Cl Cl Cl Cl R 24 32 R = Ph, 4-ClC6H4, 4-MeC6H4;

Alk = Me, Et O O H H H H HN R R N R N NH2 R N N R NH 2AlkONa R Cl N O O Et3N O O O Cl Cl Cl Cl Cl Cl R 14 34 R = Ph, 4-ClC6H4, 4-MeC6H4;

Alk = Me, Et H N X H H H R N X R N X R N X SOCl H2O, H+ O N O O O O Cl O H N R O 20, 22 37 + R = Ph, 4-MeC6H4, t-Bu;

X = SO2Ar, P(O)(OAlk)2, P(O)Ar2, P Ph3An Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Схема Cl X X X H H R' N N R' N R'R"NH 2R'R"NH N R Cl R N + O R'' R O Cl O Cl R'' 19, 21, 23, 27, 28 R = H, Alk, Ar, Het, изредка AlkO, AlkNH, Alk2N, ArNH;

R'R"N = NH2, AlkNH, Alk2N, ArNH, Alk(Ar)N, H2NNH, ArNHNH и др.;

X = CN, C(O)OAlk, C(O)NH2, C(O)NHCOR, SO2Alk, SO2Ar, P(O)(OAlk)2, + P(O)Ph2, P Ph3An X H X Cl N Cl N 3R'2NH 4R'2NH Cl O Cl O Cl Cl NR' X + O N H2O, H O H NR' X R'2N N ArNHNH O R'2N NR' H X N N N ArNHNH Ar O NR' R'2N = Alk2N, N, ;

O N + X = CN, SO2Ar, P(O)(OAlk)2, P Ph3An H CN Ar N N H2O Cl O H O Cl NH CN N CN ArN N 6ArNH Ar Cl O O Cl Cl Cl NH CN ArN N Ar R'R"NH O R' N NH R'' Ar = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-FC6H4;

R'R"NH = Me2N, PhNH 48 Ar Пленарные доклады Область применения таких циклизаций, разработанных независимо украин скими и японскими исследователями, весьма обширна [10–12, 15–17, 23, 25, 26, 32, 38, 40, 44, 50, 53, 55, 61, 64, 83, 88–90]. Сначала образуются, вероятно, промежу точные соединения 40, которые вполне направленно превращаются в 4,5-дифунк циональнозамещенные оксазолы 41. Изредка подобным способом удается синтези ровать и 2,4,5-трифункциональнозамещенные оксазолы 43–45 [57, 66, 68, 81, 83] и 46–48 [25]. Все эти превращения существенно дополняют другие подходы к синтезу производных 5-амино-1,3-оксазола, которые обобщены ранее [8].

Дихлорсодержащие енамиды 19 и их аналоги циклизуются не только при действии аминов, но и в результате обработки их гидросульфидом натрия [35, 53, 84]. Детальный механизм этой циклоконденсации, представленной на схеме 5, не выяснен, но весьма вероятно, что ключевую роль играют реакционноспособные промежуточные продукты 49, которые получаются вследствие замещения одного из подвижных атомов хлора в енамидах на меркаптогруппу. В дальнейшем проте кает циклизация, и образуются соединения 50, которые использованы для получе ния неизвестных ранее 5-меркапто-1,3-оксазолов 51 и их производных 52– [35, 53, 69, 84].

Для синтеза 5-алкилтиозамещенных оксазолов, кроме превращения (50)(52) [35, 53, 84], удобно применять циклизацию (57)(58) [71, 91], которая протекает в мягких условиях в присутствии карбоната серебра. Таким же способом удалось синтезировать и ряд 5-арилтио-4-Х-1,3-оксазолов, в которых X = CN, COOAlk, P(O)(OAlk)2 и другие электроноакцепторные группы [71, 83].

Для получения производных 5-меркаптооксазола, не содержащих замести телей в положении 4 кольца, с успехом использованы фосфониевые производные дихлорсодержащих енамидов 23, которые легко превращаются при действии гид росульфида натрия в илид-бетаины 66 [30, 32, 38] (схема 6). Несмотря на мезо мерный характер высокополярных соединений 66, они вполне региоселективно алкилируются, что оказалось важным при осуществлении цепи последовательных превращений (66)(69)(72), которая незаменима для препаративного получения 2-алкил(арил)-4-алкилтио-1,3-оксазолов [38]. Другие направления использования доступных фосфониевых реагентов 63, 66–68 и 78 для синтеза замещенных окса золов 65 [45, 65], 73 [38], 74 [42] и 80 [59, 82] представлены на схеме 6. Следует отметить, что важные особенности фосфониевых синтезов многих производных азолов и азинов более подробно рассмотрены нами недавно в двух обзорах [72, 92].

Таким образом, на основе доступных продуктов присоединения амидов кар боновых кислот к формальдегиду, дихлорацетальдегиду, хлоралю, фенилглиок салю и его аналогам удалось разработать удобные способы синтеза целого ряда 4- и 5-функциональных производных оксазола, которые не были доступны ранее.

Особенно интересными оказались такие замещенные 5-меркапто-, 5-амино- и 5-гидразино-1,3-оксазолы, которые способны превращаться вследствие прототропии в неароматические производные 2-оксазолина, а затем претерпевать дальнейшие рециклизации. Некоторые из них представлены на схеме 7. Строение производных тиазола 83, 88, 1,3,4-оксадиазола 91 и 1,3,4-тиадиазола 92, которые получены вследствие рециклизации соответствующих замещенных оксазолов, надежно дока зано при помощи комплексного химического, спектрального и рентгенострук турного исследования [43, 70, 71, 76, 80, 83, 93].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Схема X X H H X N N N 2NaSH NaSH R Cl R S R O O Cl O Cl SNa 19, 21, 23, 27 49 AlkI HCl I X X X X N N N N H2O R R R R O O O O O SH SAlk S S Alk O 51 52 53 R = H, Alk, Ar;

X = CN, CO2Alk, SO2Ar, P(O)(OAlk)2, P(O)Ph H H NaSH R R N CN R N CN S N (изб.) ArSH Et3N O O O NH Cl Cl Cl SAr SAr 19 55 H R R H N R X R N X Ag2CO H2O 2R'SH O N O N 2Et3N O O R'S SR' Cl Cl O R'S X S X O R' 19, 23, 27 57 58 + X = CN, CO2Alk, P(O)(OAlk)2, P Ph3An и др.;

R' = Alk, Ar Ar O S H R R H O N R SR' N H2O PCl 3R'SH R Cl O N O N 3Et3N O O Cl R'S SR' O O R'S SR' S S O O R' R' 21 60 R' = Ph, 4-MeC6H4, 4-ClC6H4, Bn Пленарные доклады Интересно, что S-алкильные производные субстратов 51 не способны к прото тропии и поэтому не могут превращаться в промежуточные неароматические структуры – аналоги насыщенных азлактонов, способные особенно легко расщеп ляться различными агентами, содержащими подвижный атом водорода, а за- тем вступать в последующую рециклизацию. Новые рециклизации (89)(91) и (90)(92) относятся по структурным признакам к обособленной группе пере группировок с участием боковых цепей азолов, которые изучены Катрицким А. и другими исследователями [94].

Схема - H Cl Cl ClO R R N R N N PCl 1. ArCOCl, 2Et3N + + + PPh O PPh3 Cl PPh3 2. NaClO O Ar 63 64 + PPh3 H Cl N 3NaSH 3NaSeH R Cl O Cl + PPh3 PPh + PPh3 + N N N ClO 1. Cl - R S R Cl R Se 2. NaClO O O O 66 AlkHal ArSH, Et3N AlkHal + + PPh3 - PPh PPh - N N N ClO Hal 1. H2O2 Hal 2. ArSNa R SAlk R SAr R SeAlk O O O 69 NaOH -Ph3PO NaOH -Ph3PO NaOH -Ph3PO N N N R SAlk R SAr R SeAlk O O O 72 73 Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

Cl CN + H CN H + CN Ph3P N NCO Ph3P - + Cl N PPh + Cl PPh + O CCl3 PPh CCl3 O Cl Cl 75 + I Ph3P CN CN CN N N N NaOH 1. 3NaSH ArCHO - + + 2. MeI O O O PPh3 MeS PPh3 -Ph3PO MeS MeS Ar 78 79 Схема + PPh + H + Cl PPh PPh N Cl N N HCl HCl - R Cl R S R S O S O O 66 - + - P + P + + P P Cl Cl Cl Cl S NaOH HN N N N S S N -H2O S O S O S R O R R R O N R R 86 R = Alk, Ar;

= PPh P Пленарные доклады EtOH O X или X N R' Y AcOH H N N N O O NH HN R R' NH HN O O R' R 89 X O N X R X N H R"NCS N N N O S NH HN R NH S O R'' N R'' R 90 H X = CN, CO2Alk, P(O)(OAlk) Следует отметить, что даже длительное нагревание субстратов 89 в апротон ных растворителях не приводит к образованию соединений 91, которые легко получаются при проведении реакции в этаноле или уксусной кислоте. Это явление хорошо согласуется с такой вероятной последовательностью превращений.

H H X X N X X N N N O O HZ NH Y N N O N O O O NH O NH -HZ O NH N Z = OAlk, OAc и др.

Детальный механизм превращений: (81)(83) [43, 71], (66)(87) [43, 80], и (89)(91) [70, 93] нельзя считать окончательно выясненным, но препаративная цен ность указанных процессов не вызывает сомнения. Именно в таких рециклизациях проявляется своеобразие функциональнозамещенных оксазолов, которые сущест венно отличаются в химическом отношении от подобных производных тиазола и имидазола.

В заключение заметим, что интенсивные исследования новых типов замещен ных оксазолов обусловлены не только способностью некоторых из них вступать в реакцию Дильса–Альдера или претерпевать своеобразные рециклизации, но и связаны с поисками эффективных биорегуляторов широкого спектра действия. В настоящее время известно уже более 500 биоактивных производных оксазола син тетического и природного происхождения. Ниже приведены только некоторые несложные по строению биорегуляторы – производные 2- и 5-амино-, а также 2- и 5-меркапто-1,3-оксазолов (см. препараты 93–101).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

O O N H N F3C N O N O S N N O H O O HO NH 94 (антиастматик) 95 (антиревматик) 93 (антисептик) CN Ar R O O N N H N N N S Ar' P OAlk SR O O O O O OAlk Ar NO2 N N R R" R' R' 96 (антисептик) 97 (нейролептики) 98 (цитостатики, 99 (кардио инсектициды) препараты) O H N S N S OAc O S NH O N O N MeO O O N HO O Ar R 100 (фунгициды) 101 (бактерициды) O S N N O O N N N N O O N N O O GM-95 (цитостатик) Эти и многие другие производные оксазола чаще всего обладают вполне вы раженной антимикробной, цитостатической, нейролептической, антивоспалитель ной, анальгетической или антидиабетической активностью [2, 8, 80, 95–102].

Пленарные доклады Особо укажем на разработанные впервые в нашей лаборатории препаратив ные синтезы двух интересных типов дифункциональнозамещенных оксазолов 97, 98, включающих уже более 100 отдельных представителей, среди которых удалось найти эффективные нейролептики [99], цитостатики [100] и инсектоакарициды [101]. К тому же, в последние годы из различных бактерий выделен ряд макро циклических антибиотиков оксазольной природы. К ним относится, в частности, хорошо исследованный вирджиниямицин-М [8], а также недавно найденный пре парат GM-95 [102], который обладает ярко выраженным антибластическим дейст вием.

Таким образом, в течение последнего двадцатилетия стало очевидным, что среди производных оксазола, которые еще не так давно считались неперспек тивными для поиска различных биорегуляторов, скрыто значительное количество эффективных фармпрепаратов и пестицидов. Поэтому разработка синтезов новых типов производных оксазола, а также исследование их биологического действия представляет несомненный интерес.

Литература 1. Wiley R.H., Chem. Rev. 1945 37 408.

2. Корнфорт Дж., в кн. Гетероциклические соединения, под ред. Эльдерфильда Р., М.: Издательство иностранной литературы, 1961, т. 5, с. 242.

3. Lakham R., Ternai B., in Advances in Heterocyclic Chemistry, Katritzky A.R., Boulton A.J., Eds., New York: Academic Press, 1974, vol. 17, p. 99.

4. Turchi I.J., Dewar M.J.S., Chem. Rev. 1975 75 385.

5. Пешакова Л.С., Калчева В.Б., Симов Д.А., ХГС 1981 (8) 1011.

6. Иванова С.Н., Мельников Н.Н., Климкина Л.П. и др., в сб. Реакции и методы исследования органических соединений, под ред. Кнунянца И.Л., Мельникова Н.Н., Симонова В.Д., М.: Химия, 1983, с. 72.

7. Boyd G.V., in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Potts K.T., Ed., Oxford:

Pergamon Press, 1984, vol. 6, p. 177.

8. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Oxazoles, Turchi I.J., Ed., New York:

Wiley, 1986, p. 1064.

9. Драч Б.С., ХГС 1989 (6) 723.

10. Драч Б.С., Свиридов Э.П., Кисиленко А.А. и др., ЖОрХ 1973 9 (9) 1818.

11. Драч Б.С., Свиридов Э.П., ЖОрХ 1973 43 (7) 1648.

12. Драч Б.С., Свиридов Э.П., Лавренюк Т.Я., ЖОрХ 1974 10 (6) 1271.

13. Драч Б.С., Долгушина И.Ю., Синица А.Д., ЖОрХ 1973 9 (11) 1973.

14. Драч Б.С., Долгушина И.Ю., Синица А.Д., ХГС 1974 (7) 928.

15. Драч Б.С., Свиридов Э.П., Шатурский Я.П., ЖОХ 1974 44 (8) 1272.

16. Драч Б.С., Свиридов Э.П., Кирсанов А.В., ЖОХ 1975 45 (1) 12.

17. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1974 10 (11) 2315.

18. Драч Б.С., Долгушина И.Ю., Синица А.Д., ЖОХ 1975 45 (6) 1251.

19. Драч Б.С., Лобанов О.П., ЖОХ 1974 44 (12) 2779.

20. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., Лавренюк Т.Я., ЖОрХ 1976 12 (2) 421.

21. Драч Б.С., Мартынюк А.П., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1976 12 (10) 2238.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

22. Драч Б.С., Лобанов О.П., ЖОХ 1976 46 (6) 1417.

23. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1977 13 (7) 1398.

24. Драч Б.С., Лобанов О.П., ЖОХ 1977 47 (9) 1994.

25. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1978 14 (3) 501.

26. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1978 14 (3) 508.

27. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1978 14 (5) 943.

28. Драч Б.С., Лобанов О.П., ЖОХ 1978 48 (9) 1994.

29. Драч Б.С., Седлов А.И., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1978 14 (9) 1827.

30. Драч Б.С., Лобанов О.П., Мартынюк А.П., ЖОХ 1979 49 (3) 717.

31. Драч Б.С., Лобанов О.П., Ковалев В.А., ДАН Укр. ССР, Сер. Б 1978 (12) 1102.

32. Лобанов О.П., Мартынюк А.П., Драч Б.С., ЖОХ 1980 50 (10) 2248.

33. Лобанов О.П., Драч Б.С., ЖОХ 1980 50 (9) 2142.

34. Лобанов О.П., Драч Б.С., ЖОХ 1982 52 (5) 1122.

35. Виноградова Т.К., Кисиленко А.А., Драч Б.С., ЖОрХ 1982 18 (9) 1864.

36. Броварец В.С., Лобанов О.П., Драч Б.С., ЖОХ 1982 52 (6) 1438.

37. Броварец В.С., Лобанов О.П., Драч Б.С., ЖОХ 1983 53 (3) 660.

38. Броварец В.С., Лобанов О.П., Драч Б.С., ЖОХ 1983 53 (9) 2015.

39. Броварец В.С., Лобанов О.П., Виноградова Т.К. и др., ЖОХ 1984 54 (2) 288.

40. Мартынюк А.П., Броварец В.С., Лобанов О.П. и др., ЖОХ 1984 54 (10) 2186.

41. Лобанов О.П., Броварец В.С., Драч Б.С., ЖОХ 1985 55 (4) 940.

42. Броварец В.С., Драч Б.С., ЖОХ 1986 56 (2) 321.

43. Броварец В.С., Лобанов О.П., Кисиленко А.А., ЖОХ 1986 56 (7) 1492.

44. Червоный В.А., Харченко А.В., Драч Б.С., ЖОpХ 1988 24 (2) 453.

45. Смолий О.Б., Броварец В.С., Драч Б.С., ЖОХ 1988 58 (7) 1670.

46. Виноградова Т.К., Драч Б.С., Кухарь В.П., ДАН Укр. ССР, Сер. Б 1987 (12) 37.

47. Червоный В.А., Зябрев В.С., Харченко А.В. и др., ЖОрХ 1989 (12) 2597.

48. Степко О.П., Броварец В.С., Кург В.В., ДАН Укр. ССР, Сер. Б 1989 (3) 60.

49. Виноградова Т.К., Туров В.В., Драч Б.С., ЖОрХ 1990 26 (6) 1302.

50. Сеферов С.О., Харченко О.В., Драч Б.С., ДАН Укр. CСР, Сер. Б 1990 (7) 59.

51. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Драч Б.С., ЖОХ 1991 61 (5) 1264.

52. Руденко Е.А., Сеферов С.О., Червоный В.А., Укр. хим. журн. 1991 57 (5) 530.

53. Червоный В.А., Харченко А.В., Драч Б.С., Укр. хим. журн. 1991 57 (4) 415.

54. Харченко А.В., Сеферов С.О., Зябрев В.С., Укр. хим. журн. 1993 59 (6) 637.

55. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Драч Б.С., ЖОХ 1993 63 (1) 80.

56. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Виноградова Т.К. и др., ЖОХ 1993 63 (1) 87.

57. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Виноградова Т.К. и др., ЖОХ 1994 64 (6) 1048.

58. Van Meervelt L., Schuerman G., Brovarets V.S., Tetrahedron 1995 51 (5) 1471.

59. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Будник П.В. и др., ЖОХ 1997 67 (3) 391.

60. Броварец В.С., ЖОХ 1998 68 (1) 167.

61. Броварец В.С., Пильо С.Г., Романенко Е.А. и др., ЖОХ 1998 68 (2) 347.

62. Харченко О.В., Доп. НАН України 1999 (1) 161.

63. Харченко О.В., Доп. НАН України 1998 (12) 152.

64. Броварец В.С., Пильо С.Г., Чернега А.Н. и др., ЖОХ 1999 69 (10) 1646.

65. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Романенко Е.А. и др., ЖОХ 1999 69 (10) 1652.

66. Выджак Р.Н., Броварец В.С., Пильо С.Г. и др., ЖОХ 2002 72 (2) 226.

67. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Пильо С.Г. и др., ЖОХ 2001 71 (11) 1822.

68. Пильо С.Г., Броварец В.С., Романенко Е.А. и др., ЖОХ 2002 72 (11) 1828.

Пленарные доклады 69. Бабий С.Б., Зябрев В.С., Драч Б.С. и др., ЖОрХ 2001 37 (8) 1208.

70. Броварец В.С., Пильо С.Г., Попович Т.П. и др., ЖОХ 2001 71 (11) 1930.

71. Пильо С.Г., Броварец В.С., Виноградова Т.К. и др., ЖОХ 2002 72 (11) 1818.

72. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б., ЖОХ 2002 72 (11) 1764.

73. Выджак Р.Н., Броварец В.С., Виноградова Т.К. и др., Тез. XVIII-ой Укр. конф.

по органической химии, Днепропетровск, 1998, с. 83.

74. Драч Б.С., Броварец В.С., Виноградова Т.К. и др., Тез. междунар. конф.

"Химия азотсодержащих гетероциклов", Харьков, 2000, с. 10.

75. Броварец В.С., Смолий О.Б., Зябрев В.С. и др., Тез. 1-ой Всерос. конф. по химии гетероциклов, Суздаль, 2000, с. 113.

76. Пильо С.Г., Броварец В.С., Выджак Р.Н. и др., Тез. 1-ой Всерос. конф. по химии гетероциклов, Суздаль, 2000, с. 315.

77. Белюга А.Г., Выджак Р.Н., Харченко А.В. и др., в кн. Азотистые гетеро циклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум Пресс, 2001, т. 2, с. 39.

78. Пильо С.Г., Броварец В.С., Виноградова Т.К., Тез. XIX-ой Укр. конф.

по органической химии, Львов, 2001, с. 457.

79. Головченко А.В., Броварец В.С., Пильо С.Г. и др., Тез. междунар. симпо зиума, посвященного 100-летию академика А.В. Кирсанова, Киев, 2002, с. 80.

80. Броварец В.С., Синтезы биорегуляторов гетероциклической природы на основе ациламинозамещенных винилфосфониевых солей и их аналогов, Дисс. д-ра хим. наук, Киев: ИБОНХ, 1999.

81. Харченко А.В., Применение S-амидоалкилирования в синтезах функциональных производных азотистых гетероциклов, Дисс. д-ра хим. наук, Днепропетровск: ДХТУ, 1999.

82. Панчишин С.Я., Фосфониевые илиды с азотсодержащими группами – перспективные реагенты для гетероциклизаций, Дисс. канд. хим. наук, Киев: ИБОНХ, 2001.

83. Пильо С.Г., Синтезы новых производных азолов на основе 2-ациламино- 3,3-дихлоракрилонитрилов и их аналогов, Дисс. канд. хим. наук, Киев: ИБОНХ, 2002.

84. Бабий С.Б., Новые превращения -арилсульфонилзамещенных енамидов и родственных реагентов в производные азотистых гетероциклов, Дисс. канд.

хим. наук, Киев: ИБОНХ, 2003.

85. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б., Синтезы азотсодержащих гетероциклических соединений на основе амидоалкилирующих агентов, Киев: Наукова думка, 1992.

86. Pfleger R., Strandtmann M., Chem. Ber. 1957 90 (8) 1455.

87. Кильдишева О.В., Линькова М.Г., Кнунянц И.Л., Изв. АН СССР, Сер. хим.

1958 (11) 1348.

88. Matsumura K., Saraie T., Hashimoto N., Chem. Pharm. Bull. 1976 24 (5) 924.

89. Matsumura K., Shimadzu H., Miyashita O., Chem. Pharm. Bull. 1976 24 (5) 941.

90. Scheidecker S., Kckritz A., Schnell M., J. Prakt. Chem. 1990 332 (6) 968.

91. Matsumura K., Miyashita O., Shimadzu H., Chem. Pharm. Bull. 1976 24 (5) 948.

92. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 1, с. 69.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

93. Пильо С.Г., Броварец В.С., Виноградова Т.К. и др., ЖОХ 2001 71 (2) 310.

94. Boulton A.J., Katritzky A.R., Hamid A.M., J. Chem. Soc. C 1967 (20) 2005.

95. Negwer M., Organic-Chemical Drugs and their Synonyms, Berlin: Acad. Verl., 1994, vol. 1–4.

96. Патратий В.К., Синченко В.Г., Проданчук Н.Г. и др., Микробиол. журн. 51 (3) 48.

97. Derwent World Drug Index, 1996.

98. Derwent World Drug Index, 1998.

99. Greiner H., Bartoszyk G., Boettcher H., et al., Ger. Appl. DE-858 593, 1998.

100. Броварец В.С., Шарыкина Н.И., Кудрявцева И.Г. и др., Патент Украины 17 144, Бюлл. Укр. 1997 (5).

101. Протопопова Г.В., Дзюбан А.Д., Нестеренко Н.И., А. c. СССР 488 527, 1975.

102. Seto H., Shin-Ya K., Заявка Японии JP-302 634, 1998.

Пленарные доклады Компьютерные подходы к конструированию лекарств Зефиров Н.С., Палюлин В.А.

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова 119899, Москва, Ленинские горы Создание новых лекарств – сложный, многостадийный процесс, занимающий 12–15 лет и требующий значительных вложений средств. Привлечение методов компьютерного молекулярного моделирования и QSAR (quantitative structure-acti vity relationships) на первых этапах этого процесса может позволить сократить сроки разработки лекарств на 1–3 года.

Существуют различные подходы к компьютерному конструированию лекарств.

В тех случаях, когда имеется информация о пространственном строении необхо димой биомишени (как правило, белковой молекулы), применяются методы пря мого конструирования (structure-based). Эти методы можно подразделить на две большие группы – виртуальный скрининг в молекулярных базах данных и вир туальное конструирование лигандов (de novo дизайн). При отсутствии информа ции о строении биомишени и наличии данных о необходимой биоактивности для серии соединений используются методы непрямого поиска, главным образом QSAR.

Рассмотрим подробнее перечисленные подходы.

В настоящее время в общедоступных базах данных имеются координаты атомов, полученные методами рентгеноструктурного анализа или ЯМР, для тысяч белков, многие из которых могут служить в качестве биомишеней при разработке новых лекарств. Однако для большинства белков известна лишь аминокислотная последовательность и иногда данные точечного мутагенеза, указывающие на амиинокислоты, важные для связывания определенных лигандов. В последнем слу чае часто оказывается возможным построение пространственной модели белка–био мишени, например, по гомологии с белками, для которых известна пространствен ная структура. Информация же о точечных мутациях, влияющих на связывание лигандов, помогает определить сайт связывания таких лигандов. При наличии гомо логии выше 70% моделирование обычно не представляет больших трудностей;

при гомологии менее 30–40% могут возникать существенные проблемы с точностью модели и рекомендуется применять более усовершенствованные методы, например "метод протягивания нити". Но и при невысокой гомологии часто возможно доста точно неплохое моделирование сайта связывания лигандов (который обычно явля ется более консервативным и для которого "локальная" гомология может ока заться достаточно высокой), а наибольшие ошибки возникают при моделировании петельных областей, как правило, достаточно удаленных от сайта связывания ли гандов.

Виртуальный скрининг в молекулярных базах данных включает следующие этапы: (1) подготовка модели биомишени – расстановка зарядов на атомах, расчет молекулярных поверхностей;

(2) подготовка баз данных структур органических соединений – (а) удаление противоионов, протонирование и депротонирование в соответствии с физиологическим pH, расчет физико-химических свойств, (б) моде лирование пространственной структуры в базах данных, расчет зарядов на атомах;

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd.

(3) препроцессинг баз данных – удаление структур по критериям, основанным на допустимых значениях оценок физико-химических свойств, в частности липо фильности, допустимому интервалу молекулярной массы, по количеству доноров и акцепторов водородной связи, по предсказанной токсичности и т.д.;

(4) моле кулярный докинг структур из баз данных в модель биомишени с помощью про грамм, основанных на оценочных функциях (scoring functions) и отбор потен циальных лигандов;

(5) постпроцессинг сформированных баз потенциальных ли гандов с помощью моделей QSAR. В результате мы получаем сфокусированную библиотеку потенциальных лигандов для данной биомишени. Следует отметить, что проблема разработки достаточно универсальных и надежно работающих оценочных функций (позволяющих оценить взаимодействие молекулы–лиганда с биомишенью в процессе молекулярного докинга) до сих пор остается нерешенной, однако для каждой из биомишеней возможна дополнительная "адаптация" таких функций, позволяющая существенно повысить надежность результатов докинга.

Методы виртуального конструирования лигандов (de novo дизайн) можно подразделить на две группы – (1) методы наращивания темплата в модели сайта связывания биомишени для улучшения взаимодействия потенциального лиганда с биомишению и (2) методы, основанные на объединении фрагментов потенциаль ного лиганда, важных для связывания с биомишенью и расположенных в "ключе вых" точках биомишени.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.