WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 |
-- [ Страница 1 ] --

14 января 2005 года трагически оборвалась жизнь нашего учителя, светлого человека, необыкновенного оптимиста и просто интеллигентного человека — профессора Геннадия Ильича Козлова. Геннадия Ильича сбила

машина прямо напротив Эндокринологического научного центра, родного дома, где он прошел путь от ординатора до профессора. В кабинете, где он работал последние годы, сохранилась необыкновенная атмосфера, все проникнуто его духом, сюда хочется приходить без печали. У Геннадия Ильича тоже были хорошие учителя, люди, научившие его с любовью и пониманием относиться к любому пациенту. Ирина Вячеславовна Голубева познакомила Геннадия Ильича со сложной проблемой, за которую до сих пор берутся не многие, — проблемой транссексуализма. Для того чтобы заниматься данным вопросом, недостаточно быть просто эндокринологом — необходимо быть психологом, сексопатологом и просто терпеливым человеком. Пациент с транссексуализмом, единожды появившись в кабинете эндокринолога, больше не покидает его никогда не только потому, что он нуждается в пожизненной заместительной терапии половыми гормонами, но и потому, что не так много людей, с которыми он может поделиться своими проблемами, которые знают его прошлое и настоящее.

Геннадий Ильич не только бережно сохранил начатое Ириной Вячеславовной, но и значительно приумножил знания о транссексуализме и подходах к его лечению. К моменту нашего знакомства с Геннадием Ильичом у него наблюдалось более 500 пациентов с этим достаточно редким заболеванием. И этими знаниями он поделился с нами, благодаря чему были подготовлены и защищены наши кандидатские диссертации по лечению транссексуализма.

Память о Геннадии Ильиче живет не только в сердцах его близких, коллег, учеников, но и многочисленной армии пациентов, которым он помог и которые не перестают рыдать, набирая его рабочий номер и узнавая что его больше нет...

С. Калинченко, январь УДК 616.43:616.89-008.442:615. ББК 54.15:57.05 К Калинченко С. Ю.

К17 Транссексуализм. Возможности гормональной терапии— М.: Практическая медицина, 2006. — 192 с: ил.

18ВК 5-988И-029- В книге подробно освещены проблемы, связанные с этиологией, патогенезом и гормональным лечением транссексуализма. На основании анализа результатов обследования более чем 600 пациентов, данных кли нических, эндокринологических, медико-генетических и морфологических исследований, проведенных в Эн докринологическом Научном Центре РАМН в сотрудничестве с рядом научных учреждений, изложено состо яние проблемы транссексуализма в целом, подробно отражены эндокринологические аспекты транссексуализма (в частности, состояние нейроэндокринной системы у больных с транссексуализмом, состояние репродуктивной системы у данной категории пациентов), приведены схемы гормональной терапии данного заболевания.

Для эндокринологов, сексопатологов, психиатров, хирургов, проводящих реконструктивные операции у пациентов с транссексуализмом.

С. Ю. Калинченко, 5-988 И-029- «Практическая медицина», Содержание Список сокращений...................................................................................................................................... Введение........................................................................................................................................................ Глава 1. Транссексуализм: прошлое и настоящее..................................................................................... 1.1. Исторические аспекты..................................................................................................................... 1.2. Определение...................................................................................................................................... 1.3. Диагностика...................................................................................................................................... 1.4. Распространенность.......................................................................................................................... 1.5. Э тиология и патогенез..................................................................................................................... 1.6. Диф ф еренциальная диагностика..................................................................................................... Глава 2. Э ндокринологические аспекты транссексуализма..................................................................... 2.1. Гормональный статус у пациентов с транссексуализмом до лечения........................................ 2.2. Состояние репродуктивной системы у больных транссексуализмом........................................ 2.2.1. Изменения в яичниках у больных женским транссексуализмом........................................ 2.2.2. Изменения сперматогенеза у больных мужским транссексуализмом.............................. Глава 3. Гормональная терапия транссексуализма................................................................................. Основные принципы гормональной терапии....................................................................................... 3.2. Современные подходы к эстрогенотерапии................................................................................. 3.2.1. Э строгенотерапия при М /Ж -транссексуализме................................................................... 3.2.1.1. П репараты, используемые в лечении пациентов с М /Ж -транссексуализмом................. 3.2.1.2. Режимы гормональной терапии при М /Ж -транссексуализме.......................................... 3.2.1.3. Э ф ф екты гормональной терапии у пациентов с М /Ж -транссексуализмом.................... 3.2.1.4 М ониторинг пациентов с М /Ж -транссексуализмом.......................................................... 3.3. Современные подходы к андрогенотерапии................................................................................. 3.3.1. Андрогенотерапия при Ж /М -транссексуализме................................................................ 3.3.1.1. Э ф ф екты андрогенотерапии при Ж /М -транссексуализме............................................... 3.3.2. Влияние андрогенотерапии на эритропоэз......................................................................... 3.3.3 Андрогенотерапия и инсулинорезистентность..................................................................... 3.4. Влияние половых стероидов на состояние костной системы..................................................... Глава 4. Ю ридические аспекты транссексуализма.................................................................................. П олезная инф ормация........................................................................................................................... Список литературы.................................................................................................................................... Список сокращений Введение Первые описания патологического стремления изменить свой пол на противоположный относятся к середине XIX в. [Ellis H.,Symonds J.А., 1886]. Ellis H в 1915 г.

обозначил эту патологию как превратное ощущение своего пола — «сексуально-эстетическая инверсия».

Термин «транссексуализм» предложил Н. Веnjamin, который в 1953 г. впервые описал это состояние с научной точки зрения и определил его как «...патологическое состояние личности, заключающееся в полярном расхождении биологического и гражданского (паспортного) пола, с одной стороны, с полом психическим, с другой стороны». Т. е.

транссексуализм представляет собой стойкое осознание своей принадлежности к противопо ложному полу, несмотря на правильное, соответствующее генетическому полу, формирование гонад, урогенитального тракта и вторичных половых признаков [Бухановский А. О., Андреев А. С., 1985].

Транссексуализм официально включен в «Международную классификацию болезней, травм и причин смерти». Несмотря на это, в нашей стране данное заболевание практически не изучается и в специальной литературе представлено крайне мало данных, хотя в последние лет появилось около 10 диссертационных работ, посвященных транссексуализму. В Эндокринологическом научном центре, благодаря инициативе и усилиям И. В. Голубевой и Г.

И. Козлова, наблюдение и лечение пациентов с транссексуализмом ведется с 1968 г.

Попытки толкования патогенеза транссексуализма с позиций чисто психиатрических в настоящее время окончательно оставлены. В поисках биологического субстрата, создающего эндогенно-конституциональное предрасположение к транссексуализму, был выявлен реальный факт существования половой дифференциации мозга [Бухановский А. О, Андреев А. С., 1985]. Также стало известно, что к искажению аутоидентификации (полового самосознания) и ощущению принадлежности к другому полу приводят грубые нарушения дифференцировки структур мозга, ответственных за половое поведение, и в первую очередь гипоталамуса, преоптической области и миндалевидного тела [Бухановский А. О., 1986;

Мопеу J., 1978;

Heiho F.L/., 1982;

Gооrеn L.J. С, 1990], происходящие внутриутробно, т. е.

транссексуализм является врожденным заболеванием.

Выраженность нарушения половой дифференцировки может варьировать в широких пределах, что объясняет многообразие клинических вариантов транссексуализма — от ярких «ядерных» до стертых «краевых» форм.

Распространенность транссексуализма в мире, по данным разных авторов, колеблется от 1:40 000 до 1:100 000 населения [Рauli I.B., 1968, Ross M.W.,Walinder J., Lundstrom B.,Thuwel I., 1981, O”Gorman E.G., 1982, Ekland P.L.E., Gooren L.J.C., Beremer P.D. 1988, Tsoi N.F.,1988 ].

Транссексуализм встречается практически во всех этнических группах, несмотря на значительные культурные различия, что может служить косвенным доказательством наличия биологической основы этой патологии. Данных о распространенности транссексуализма в России нет.

В связи с высокой опасностью возникновения суицида единственной возможностью разрешения конфликта, связанного с несоответствием биологического и гражданского пола психическому полу у транссексуалов, является гормональное и хирургическое лечение, направленное на смену пола. Поэтому данной патологией занимаются психиатры, которые, собственно, и устанавливают диагноз, эндокринологи (гормональная смена пола) и хирурги, осуществляющие хирургическую коррекцию наружных половых органов.

Глава 1. Транссексуализм: прошлое и настоящее 1.1. Исторические аспекты Первые упоминания о транссексуалах уходят корнями в далекое прошлое, косвенное упоминание о транссексуалах можно найти у Геродота, который, описывая поход скифов в Азию и Египет, упоминает про «женскую болезнь» — проклятье, ниспосланное богиней Афродитой женщинам.

В римской мифологии также описаны случаи половой трансформации. Так, по рассказам Оvida, знаменитый Sehers из Theben достоверно знал, какой из двух полов заключает в себе большее сексуальное желание, т. к. прожив 7 лет в образе женщины, понимал обе стороны любви (цит. по книге W.Eicer «Transsexualismus»).

Феномен того, что мужчины в течение жизни живут в роли женщин, известен и индейцам. Самое раннее описание данного факта можно найти у Maximilian Prinz в его рассказах о путешествии в глубь Северной Америки. Эти и более поздние этнологические исследования показывают, что упоминание данного феномена существовало во все времена и во всех культурно-этнологических группах и не является новым.

В 1910 г. М. Хиршфельд ввел понятие транссексуализм и опубликовал под этим названием монографию с казуистическим и историческим материалом. Однако различную типизацию он заимствовал у R. Кrafft-Еbing (1877), который, описывая метаморфозы сексуальной паранойи, различал два варианта патологии:

1) вариант, когда это сексуальное состояние врожденное и одновременно единственно возможное для половой функции;

2) вариант, когда это состояние не является врожденным и проявляет себя как временная аномалия при нормальной половой ориентации индивидуума в дальнейшем.

Здесь впервые звучит различие между продолжительной тотальной транспозицией половой идентичности (transsexualismus) и преходящей частичной половой идентичности (transvestismus), причем R.Krafft-Ebing (1877) приписывает заслугу этих определений Westphal.

В 1928 г. Н. Ellis написал работу «Исследования психологии сексуальности», где он тоже выделил две группы: к первой группе он отнес людей, одевающихся как противоположный пол;

во вторую группу он включил людей, относящих себя к противоположному полу.

М. Hirscbtcid в 1923 г. впервые использовал выражение «транссексуализм души», что не было тогда принято во внимание, и только много позже, в 1949 г., понятие «психопатия транссексуализма» использовал D.Cauldwell В 1953 г. Н. Веnjamin дал разъяснение этому понятию и впервые описал это явление с научной точки зрения, предложив дать название данной нозологии — транссексуализм и отграничить это понятие от трансвестизма. Продолжая свою научную деятельность, он в г. как невропатолог доложил о наблюдениях за 125 транссексуалами (108 мужчин и женщин), а в 1966 г. выходит в свет его монография «Феномен транссексуализма». В ней Н.

Benjamin описывает 152 наблюдения транссексуалов, у 51 из которых были выполнены операции по смене пола в Дании, Голландии, Швеции, Мексике, США и Марокко. Интересен тот факт, что операции, выполненные в Америке, заключались в формировании вагинального канала из кожи бедра, а во время операций в Касабланке доктор G.Burou для пластики неовлагалища использовал кожу полового члена. В монографии описано 20 наблюдений женского транссексуализма.

В целом Н. Вenjamin принадлежит огромная заслуга в том, что он не только дал объяснение и определение транссексуализму, но и привлек внимание медицинской общественности к этому заболеванию.

Стремление исправить несоответствие анатомического и душевного пола описал Нirschfeld в 1918 г. В своей работе «Сексуальная патология» он представил наблюдение 25 летней девушки, которая настояла на том, чтобы ей ампутировали молочные железы.

R.Muhsam (1921) в немецком медицинском еженедельнике привел наблюдения о двух пациентах с симптомами транссексуализма, которые настояли на проведении им кастрации.

Он же в 1926 г. описал два наблюдения женского транссексуализма: одна пациентка настояла на удалении молочных желез, матки и яичников, другая — только яичников и молочных желез.

F.Abraham (1931) опубликовал два наблюдения «генитальных хирургических превращений» у пациентов с симптомами транссексуализма.

Н. Нulke (1949) описал наблюдение 35-летнего мужчины, который после кастрации и ампутации полового члена продолжал жить в роли женщины.

С. Наmburger и соавт. (1952) в своей работе «Тransvestism, Hormonal, Psychiatric and Surgical Treatment» описывают известный случай с Christine Jorgenson, взбудораживший весь научный мир и общественность. Данному пациенту после предварительной гормональной кастрации эстрогенами была выполнена хирургическая кастрация с последующей ампутацией полового члена и формированием половых губ из мошонки. Полностью история Christine Jorgenson стала известна из автобиографии, опубликованной в 1967 г. После наблюдения у эндокринолога и психиатра пациент получил у датского министра юстиции разрешение на хирургическую кастрацию, которая была произведена в 1951 г. Через год хирургом Dahliversen ему была выполнена ампутация полового члена, а хирургом Fogh-Andersen сформировано преддверие влагалища из тканей мошонки. Только лишь в 1954 г. в Нью Джерси пациенту было сформировано неовлагалище. После последней операции пациент прожил как женщина 20 лет в Калифорнии и умер в 1989 г.

В 19б7 г. J.Walinder опубликовал монографию о транссексуализме, в которой привел данные о 43 пациентах с данной нозологией (30 мужчин и 13 женщин).

В 19б5 г. J. Моnеу и J. Норкins из Балтимора первыми проявили инициативу в создании программы по выработке критериев селекции и подготовки к лечению пациентов с нарушениями половой ориентации (gender identity programm). В созданный ими комитет (gender identity comettee) вошли психологи, психиатры, хирурги, гинекологи, эндокринологи, урологи и работники социальных государственных и общественных организаций.

Примеру J. Моnеу и J. Норкins последовали около 40 центров в Северной Америке, которые стали заниматься оценкой состояния и лечением данной группы пациентов.

До начала 1970-х годов подавляющее большинство транссексуалов, проживающих в Европе, проходили хирургическое лечение в Касабланке у доктора G.Burou, который накопил наибольший хирургический опыт по смене пола.

В те же годы отмечено увеличение числа операций по смене анатомического пола в Скандинавии, Англии, Франции, Германии. Однако оно показало значительную ограниченность результатов хирургического лечения. Подобное накопление опыта и оценка результатов привели к тому, что после чрезмерного увлечения хирургической «переделкой» пола в 1960-1980-е годы [Моnеу J., 1969;

Маrkland C., 1975;

Кnоrr N.J., 1968;

Ноеnig J. еt аl., 1971;

Еdgerton М. Т, 1974] наступил период не только сдержанности [Sorensen Т., 1980;

Касzynski А. еt аl., 1989;

Godano А. еt аl., 1990], но порой и отрицания необходимости оперативного вмешательства в таких случаях [Мееr1оо J. А. 1967;

Kuiреr В. еt аl., 1988;

Ross М.W.., 1989;

Stein, 1990].

1.2. Определение Tранссексуализм — это стойкое осознание своей принадлежности к противоположному полу, несмотря на правильное, соответствующее генетическому полу формирование гонад, урогенитального тракта, вторичных половых признаков;

характеризуется стремлением изменить свой пол путем гормонального и хирургического лечения и легализовать в обществе желаемую половую роль [Краснов В. Н., Гуревич И. Я., 1999].

Понятие «транссексуализм» было впервые применено к пациентам, физическое и психологическое состояние которых определялось как «патологическое состояние личности, заключающееся в полярном расхождении биологического и гражданского пола, с одной стороны, с полом психическим, с другой стороны», иными словами, к лицам с нарушением половой самоидентификации, которое заключается в несоответствии чувства своей половой принадлежности наружным половым органам, т. е. стойкое осознание своей принадлежности к противоположному полу [Сочнева 3. Г., 1988].

А. О. Бухановский (1994) определяет транссексуализм как состояние внутренней убежденности пациентов в принадлежности к иному полупри отсутствии психотической симптоматики, сопровождающееся неприятием собственных половых признаков, стремление ассимилироваться в обществе среди лиц противоположного пола, а также настоятельное требование трансформации телесного пола.

Бухановский выделяет такие основные симптомы транссексуализма, как:

1) инверсия половой идентичности;

2) инверсия половой социализации личности;

3) инверсия психосексуальной ориентации.

К производным симптомам транссексуализма он относит:

— симптом отвергания пола;

— многообразные проявления психосоциальной дезадаптации;

— аутодеструктивное поведение, включающее в себя как суицидальную, так и конкурирующую с ним транссексуальную установку на изменение пола.

Следует отметить, что транссексуальная установка на изменение пола имеет различную степень выраженности — от грезоподобных фантазий и воображения до однозначно выраженного решения о необходимости изменить пол.

Различают женский и мужской транссексуализм. При женском типе биологические женщины (генетические) ощущают себя в мужском поле;

нередко при описании данной формы используют термин «Ж/М-трансформация», или «транссексуализм типа женщина мужчина». При мужском транссексуализме биологические (генетические) мужчины ощущают себя в женском поле;

при этой форме также используют термин «М/Ж трансформация», или «транссексуализм типа мужчина-женщина». Диагноз транссексуализм ставится взрослым и подросткам, достигшим полового созревания, которые желают изменить свои половые органы и жить как представители другого пола, после исключения психических отклонений.

В отечественной литературе выделяют «ядерную» (яркую) и «краевую» (стертую) форму транссексуализма. Последняя отличается мягкостью течения и возможностью сексуальной и социальной адаптации без хирургической смены пола.

1.3. Диагностика Диагноз транссексуализма ставит психиатр. Врач любой другой специальности может только заподозрить его существование и отправить пациента к психиатру для подтверждения или исключения транссексуализма.

Диагноз транссексуализма основывается на следующих критериях:

— стабильное и неизменное чувство принадлежности к противоположному полу, дис комфорт и ощущение несоответствия своему биологическому полу;

— постоянная озабоченность, и желание избавиться от первичных и вторичных половых признаков и приобрести противоположные, путем хирургического и гормонального лечения;

— завершение полового развития.

Дополнительными диагностическими указаниями являются развитие данных нарушений с раннего детского возраста, отсутствие симптомов другого психического заболевания и врожденных аномалий развития половых органов.

Основные симптомы: полная идентификация полового самосознания и половой роли с противоположным полом, гомосексуальная ориентация, стойкие доминирующие идеи отвержения своего биологического и социального пола с дисморфофобоподобными расстройствами и перемены его на противоположный.

Сопутствующая симптоматика представлена различными формами психосоциальной дезадаптации, проявляющейся психогенными нарушениями и разными видами девиантного поведения, деструктивными тенденциями и суицидальной активностью.

Человек с транссексуализмом чувствует себя либо мужчиной, заключенным в тело женщины, либо наоборот. В гармонично организованном теле определенного пола живет «инополая» душа, и эта душа не только живет, она чувствует, мыслит, страдает, испытывает желания и влечения, которые не может реализовать, в связи с чем А. О. Бухановский (1985) и L. J. С. Gооrеn (1984) считают, что речь фактически идет о хроническом стрессе, что и позволяет у большинства пациентов-транссек-суалов выявить суицидальное поведение.

Таким образом, завершающий этап развернутой картины транссексуализма включает в себя все вышеперечисленные основные и производные симптомы. Окончательное становление транссексуализма завершается, как правило, к 20 годам.

Одним из наиболее важных и до сих пор нерешенных аспектов в проблеме транссексуализма остается вопрос о происхождении и обоснованности требования об изменении пола. Дисгармония личности при транссексуализме закономерно порождает многочисленные специфические транссексуальные конфликты. Они всегда комплексны и проявляются своеобразным индивидуальным сочетанием внутренних и внешних конфликтов.

Особенностью течения транссексуализма в нашей стране является высокая отягощенность суицидальным поведением. Различные его проявления отмечены у 86,4 % пациентов. В определенной мере, по мнению А. О. Бухановского (1994), это связано с репрессивной половой моралью и общественной агрессией в отношении лиц с сексуальными отклонениями.

Автор также отмечает, что, фактически, можно говорить о социальной дискриминации лиц, страдающих транссексуализмом, т. к. встречаясь с неизвестным и непонятным феноменом, российское общество ведет себя недостаточно цивилизованно, что проявляется тем набором общественных санкций, с которыми пришлось столкнуться всем обследованным им пациентам:

непонимание вплоть до отрицания этого феномена — 87,6 % осуждение вплоть до презрения — 78,1 %;

удивление вплоть до любопытства — 75,1 %;

директивное принуждение и пресечение вплоть до административного и физического воздействия и побоев — 27,9 %;

табуирование вплоть до запретов и изгнания (из трудового или учебного коллектива, неформальной группы, гостиниц, самолетов и др.) — 37,2 %.

Суицидальное поведение при транссексуализме отражает неразрешимый характер возникших в связи с дисгармонией личности противоречий. Подсказываемые окружающими способы разрешения ситуации сами пациенты не приемлют, а способы, которые им известны, сведены к нулю.

В. А. Тихоненко (1978), А. Г. Амбрумова и соавт. (1980) считают, что, в связи с вышесказанной реакцией общества, суицидальное поведение становится формой разрешения конфликтов путем самоустранения и самоуничтожения, что еще раз подчеркивает экстремальный характер транссексуализма.

Единственно приемлемой для пациентов формой разрешения транссексуальных конфликтов, прекращения мучительных страданий и обретения внутренней гармонии может стать приведение биологического пола в соответствие с полом психическим. Ни объяснение врачей о калечащей сути требуемых операций, ни осознание невозможности существенного изменения биологического пола с созданием полноценного организма не меняют установки пациентов. Именно появление данного убеждения знаменует собой апогей формирования транссексуализма и максимальную степень выраженности симптома отвергания пола — «возникновение транссексуальной установки на его изменение» [Laube D.R. et аl., 1974].

Пациенты изъявляют готовность на любые жертвы, операции и физические мучения лишь бы обрести искомое внутреннее единство. Их не страшит ни возможность увечья, ни даже смерть, ибо единственной конкурирующей формой разрешения этих конфликтов является именно смерть — самоуничтожение [Еichеr W., 1984;

Stein М. еt аl., 1990].

М. W. Rоss и соавт. (1981), Р. L. Е. Ек1und и соавт. (1988), N. F. Тsoi (1988) при изучении распространенности транссексуализма в ряде стран отметили, что он встречается во многих, если не во всех, этнических группах, несмотря на значительные культурные отличия, что может служить косвенным доказательством наличия биологической основы этой патологии.

1.4. Распространенность Средний возраст пациентов-транссексуалов, обращающихся к врачу по поводу смены пола, 20-24 года, что характерно как для женского, так и для мужского транссексуализма. На 15-19 лет приходится 12 % пациентов, на 25-29 лет — 25 %, на 30-34 года — 11 % и старше 35 лет — не более 1 %.

По данным большинства авторов [Султанов г. А., 1972;

Раu1у I. В., 1968;

Rоss М. W. еt аl., 1981;

О'Саrmаn Е. С, 1982;

Тsoi N. F, 1988], мужской транссексуализм (М/Ж-трансформация, транссексуализм типа мужчина женщина) значительно преобладает над женским (Ж/М-трансформация, транссексуализм типа женщина мужчина), составляя 3:1 (табл. 1).

Таблица 1. Распространенность транссексуализма на 100 000 населения Анализ данных табл. 1 свидетельствует, что распространенность транссексуализма характерна практически для всех стран мира, независимо от принадлежности к какой-либо этнической группе, очевидно преобладание мужского транссексуализма в соотношении 3:1. Однако данные А. О. Бухановского (1994), а также ЭНЦ РАМН [Козлов г. и., Калинченко С. Ю., 1998] существенно отличаются от показателей зарубежных стран, приведенных выше. В России женский транссексуализм значительно преобладает над мужским. По данным А. О.

Бухановского (1994), соотношение лиц с транссексуализмом составляет 1:4,1, где преобладающее большинство — пациенты с женским типом. По данным Г. И. Козлова и С. Ю. Калинченко, на каждые 3 случая женского транссексуализма приходится 1 случай мужского.

Приведенные данные о распространенности транссексуализма, скорее всего, занижены, поскольку далеко не все больные обращаются в медицинские учреждения. Столь высокая распространенность транссексуализма в Сингапуре, по сравнению с другими странами, объясняется достаточным распространением операций по смене пола, а также широкой осведомленностью населения о данной проблеме [Ross M. W еt аl., 1981].

1.5. Этиология и патогенез Сущность транссексуализма до сих пор окончательно не ясна. Выяснение его патогенеза представляет собой не только фундаментальный, но и практический интерес, поскольку только при полном понимании этой проблемы станет возможным проведение дифференциальной диагностики с клинически сходными состояниями, а также поиск и разработка методов лечения, социальной реадаптации и реабилитации.

Одни авторы придерживаются биологической концепции (генетической и др.), другие придают решающее значение в формировании транссексуализма психосоциальным факторам (R.Stoller, O.Keruberg). Несмотря на полярность взглядов в отношении этиологии транссексу ализма, попытки толкования его патогенеза с позиций чисто психиатрических в настоящее время окончательно оставлены. Лечение транссексуализма «психиатрическими методами» с использованием больших доз нейролептиков, препаратов лития, конвульсивной и инсулино коматозной терапии, методами психотерапии оказалось неэффективным [Бухановский А. О., 1986;

Моneу J., 1978].

Выявление истоков транссексуализма в раннем детском возрасте, особенности разви тия, независимость от воспитания и окружения, ригидность клинической картины, а также резистентность к терапии позволяют предположительно оценить транссексуализм как эндогенную (конституциональную) аномалию личности [Бухановский А.О., 1986].

С. W. Ваrdin и J.F.Саttеrа11 (1981) в поисках биологического субстрата, создающего эндогенно-конституциональное предрасположение к транссексуализму, обратили внимание на реальный факт существования половой дифференцровки мозга.

По мнению Г. С. Васильченко (1983), становление половой идентификации происходит в первые 3 года жизни ребенка.

А. О. Бухановский и А. С. Андреев (1985), М. Glunе (1978) считают, что половые различия существуют в отношении вербального и невербального интеллекта, причем у мужчин в структуре интеллекта главной является невербальная часть, а у женщин преобладающие интеллектуальные способности связаны с процессами коммуникации (вербальный интеллект).

А. О. Бухановский и А. С. Андреев (1985) методом исследования функциональной асимметрии мозга выявили при мужском транссексуализме большое сходство параметров с результатами, полученными у здоровых женщин, т. е. все пациенты с мужским транссексуализмом как по моторным, так и по сенсорным пробам являются антидекстрами.

Латерализация церебральных функций при женском транссексуализме фактически не отличается отданных, полученных в группе здоровых мужчин. Это дает возможность предположить, что один из морфофункциональных компонентов транссексуализма определенным образом связан с нарушением (инверсией) полового диморфизма в латерализации мозговых функций.

В последнее время большое внимание уделяется исследованию генетических и эндокринных факторов, которые могут создать предпосылки для развития транссексуализма.

Г. С. Васильченко (1983) считает, что для полноценного процесса дифференцировки мозга у мужчин требуется соблюдение многих условий, таких как концентрация эмбрионального андрогена, период и длительность его воздействия, а также отсутствие эстрогенов. Нарушение любого из этих факторов может привести к расстройствам диффе ренцировки соответствующих структур мозга.

Многообещающим методом в настоящее время является изучение клеточных рецепторов половых гормонов и их функционирование. Половые гормоны играют решающую роль в дифференцировке половых органов. Большое внимание уделяется исследованию их влияния на пренатальную половую дифференцировку структур мозга.

С. D. Тоran-Allerand (1980), М. J. МсLusку и F. Naflton (1981) показали, что у низших млекопитающих половое поведение регулируется центральной нервной системой, которая «созревает» пренатально или в первые дни жизни, во время гормонально-чувствительного периода. Закладка же ЦНС «по мужскому типу» происходит при наличии значительного количества андрогенов в этот период, в то время как развитие ЦНС «по женскому типу» — при недостаточном количестве андрогенов или рецепторов и ферментов, участвующих в их превращениях. По данным исследователей, эти гормональные эффекты не зависят ни от хромосомного набора, ни от строения гонад.

Влияние андрогенов на мозг животных подтверждается структурными изменениями, которые обнаруживаются в клеточных ядрах и дендритах. Эти изменения F. L. Неihо (1982), L.J. С. Gооrеn (1990) выявили в гипоталамусе, преоптической области и миндалевидном теле.

J.D.Wilson и соавт. (1981) указывают, что в некоторой степени гормонально-зависимая дифференцировка мозга происходит параллельно с развитием гениталий. Как известно, зачатки мужских и женских половых желез развиваются как бипо-тенциальные гонады, а их дальнейшая дифференцировка в яички зависит от наличия в геноме пол-детерминирующих генов (ген SRY и др.) [Черных В. в., Курило л. Ф., 2001], наличия или отсутствия андрогенов и их рецепторов и др.

С. W. Ваrdin и J. F. Сattеrа11 (1981) указывают на то, что эти параллельные процессы, происходящие под действием одних и тех же гормонов, отличаются по биохимическим механизмам. Так, дифференцировка наружных гениталий происходит под действием дигидротестостерона — метаболита тестостерона, а половая дифференцировка мозга зависит от процессов ароматизации тестостерона в эстрадиол.

По мнению этих авторов, дифференцировка наружных гениталий предшествует половой дифференцировке мозга [С. W. Ваrdin и J. F. Сattеrа11., 1981]. Эти данные дают возможность объяснить несоответствие между половой дифференцировкой мозга и гениталиями по соответствующим ферментным и гормональным нарушениям.

G. Dоrner (1990) показал, что уровень половых гормонов и нейротрансмиттеров во время критических периодов развития ребенка определяет половую идентификацию и психосексуальную ориентацию. Он считает, что генетической предпосылкой для развития женского транссексуализма является недостаточность 21-гидроксилазы у матери или у плода, вызванная пренатальным стрессом, частота которого значительно выше как при женском, так и при мужском транссексуализме по сравнению с общей популяцией.

Но как в таком случае объяснить возникновение М/Ж-транссексуализма? Почему не у всех больных с вирильной формой врожденной дисфункции коры надпочечников (при кариотипе 46,ХХ) нарушена половая идентификация? Врожденная дисфункция коры надпочечников — генетически обусловленное заболевание, выражающееся в недостаточности ферментных систем, обеспечивающих синтез гормонов в коре надпочечников [Гинчерман Е. 3.

и др., 1982]. Это неоднородная по клинической картине группа заболеваний, среди которых можно выделить протекающие с вирильной картиной (дефицит 21-гидроксилазы и 11-уЗ гидроксилазы), обусловленной повышенной продукцией андрогенов. Надпочечники плода (при вирильных формах врожденной дисфункции коры надпочечников) сначала своего функционирования выделяют неадекватно большое количество андрогенов, что приводит у девочек к врожденной вирилизации наружных гениталий разной степени выраженности (пенисообразный клитор, урогенитальный синус, мошонкообразные большие половые губы).

Нередки случаи, когда генотипическим девочкам (при кариотипе 46,ХХ) с врожденной дисфункцией коры надпочечников при рождении ошибочно устанавливают мужской гражданский пол, но при своевременной постановке диагноза и начале лечения заболевания в детском возрасте больные ощущают себя в своем биологическом (женском) поле. И даже если первоначально был ошибочно установлен мужской гражданский пол, смена его на женский происходит безболезненно. В дальнейшем такие пациентки создают семьи, рожают детей. Да, мы имеем случаи позднего обращения, когда больные с вирильной формой врожденной дисфункции коры надпочечников, имеющие кариотип 46,ХХ и живущие в мужском поле, не желают менять пол и отказываются проводить лечение, но эти случаи единичны и в основном отказ от смены пола обусловлен социальными причинами.

Г. С. Васильченко и соавт. (1990), Н. Л. Зарубина и И. В. Голубева (1991) считают, что перемена пола у большинства больных с дефектом 21-гидроксилазы, в соответствии с функциональными и физиологическими возможностями, протекает вполне благоприятно, что свидетельствует о затруднении сравнения данной патологии с транссексуализмом.

Таким образом, этиология и патогенез транссексуализма до сих пор окончательно не установлены, однако, в связи с высокой опасностью возникновения суицида единственной возможностью разрешения конфликтов, связанных с несоответствием биологического и паспортного пола с психическим полом у транссексуалов, является гормональное и хирургическое лечение, направленное на смену анатомического и паспортного пола.

1.6. Дифференциальная диагностика Hесмотря на свою яркость и демонстративность, проявления транссексуализма достаточно трудно поддаются дифференциальной диагностике с клинически сходными с ним состояниями, такими как:

трансвестизм — стремление к переодеванию и ношению одежды противоположного пола. При трансвестизме, в отличие от транссексуализма, нет нарушения половой аутоидентификации [Васильченко Г. С., 1983];

гомосексуализм — половое влечение к лицам своего пола. При транссексуализме гомосек суальным считается влечение к лицам с тождественным половым самосознанием, т. е. осознающим свою принадлежность к тому же полу [Socarides С., 1981;

Моnеу )., 1988]. Известны ситуации, когда для укрепления связи с партнером гомосексуалисты хотят изменить пол. В этих случаях необходима тщательная дифференциальная диагностика, т.к. если проводится операция, в дальнейшем наступает разочарование, поскольку оперированный гомосексуалист перестает интересовать своих половых партнеров;

сходные состояния, связанные с эндогенным психозом [Посвянский П. Б., 1972;

Vamik D.., Volman M.D.., 1989] или органическим повреждением мозга [Свядощ А. М., 1974;

Калиниченко С. И., 1979];

сходные клинические проявления, которые могут наблюдаться при шизофрении [Султанов г. А, 1972].

Исключить транссексуализм позволяют в первую очередь отсутствие нарушений полового самосознания, правильное формирование половой роли (предпочтение в детстве игр и сверстников своего пола, нормальные сексуальные контакты с противоположным полом).

Наиболее неблагоприятен прогноз, когда транссексуал с активным стремлением сменить пол не находит подобной возможности и дисгармония между паспортным полом и половым самосознанием не разрешается. По данным Г. С. Васильченко (1983), затяжные депрессивные состояния и суицидальные мысли в таких случаях встречаются у 60 % мужчин-транссексуалов и 23 % женщин-транссексуалов, а суицидальные попытки — в 20 и % случаев соответственно.

После хирургической смены пола транссексуалы быстро адаптируются к жизни. По нашим данным и ряда авторов, многие из них вступают в брак, а пациенты с мужским транссексуализмом нередко усыновляют детей.

Дальнейшее изучение этиологии, патогенеза и проявлений транссексуализма, а также глубокое осмысление врачами, особенно эндокринологами, психиатрами и терапевтами, этого заболевания, позволит ставить диагноз в более ранние сроки, а следовательно, быстрее выводить пациентов из состояния хронического стресса и назначать гормональное лечение, побочные эффекты которого возрастают с увеличением возраста начала лечения [Аsscheman Н. еt аl., 1988].

Глава 2. Эндокринологические аспекты транссексуализма В основе транссексуализма лежат нарушения дифференцировки структур мозга, ответственных за половое поведение, которые являются биологическим началом так называемого полового центра, ответственного за формирование чувства половой принадлежности (половой аутоидентификации).

Гормональные обследования показали, что у больных с транссексуализмом нет грубых нарушений в секреции половых гормонов.

До сих пор существует мнение о том, что транссексуализм возникает при попытках воспитывать ребенка в другом поле, однако такая точка зрения не имеет под собой никакой основы, поскольку половое поведение детерминировано половой дифференцировкой мозга, которая происходит еще в пренатальном периоде.

На первый план выступают нарушения поведения, обусловленные ощущением принадлежности к другому полу, которые можно заметить уже в возрасте 2-3 лет. Такие дети называют себя именами противоположного пола, добиваются права носить нейтральную в половом отношении одежду, но ставят целью ношение одежды противоположного пола, предпочитают игрушки противоположного пола (девочки играют в машинки, а мальчики в куклы и т. п.). Интересно, что до периода полового созревания в детских коллективах их воспринимают в соответствии с их поведением, девочка-транссексуал нередко является предводителем среди мальчиков, а мальчик-транссексуал — любимой подружкой среди девочек, которой наравне с другими доверяют все секреты.

Критический период при транссексуализме приходится на пубертатный период, когда достигает максимума развитие вторичных половых признаков, происходит формирование полового влечения, резко нарастает ощущение жизни в чужом ненавистном теле. Крайне обостренно воспринимается развитие половых органов и вторичных половых признаков, которые свидетельствуют о принадлежности «чуждому» телу, они начинают ненавидеть это тело, стесняются раздеваться в присутствии посторонних, тщательно стараются спрятать половые органы: девушки бинтуют молочные железы, юноши фиксируют половой член к промежности с помощью бинтов. Нередки случаи, когда отчаявшиеся больные М/Ж-транссексуализмом решаются на самооскопление: ампутацию полового члена или полную кастрацию.

Формирование полового влечения соответствует половому самосознанию, т. е. у женщин с мужской аутоидентификацией оно направлено к женщинам, а у мужчин с женской аутоидентификацией — к мужчинам, что воспринимается как гомосексуальное влечение, однако, по сути, таким не является, т. к. соответственно половому самосознанию направлено на противоположный пол.

При обследовании больных с транссексуализмом кариотип соответствует биологическому полу без изменения количества и структуры хромосом (у больных М/Ж-транссексуализмом — 46,ХУ;

у больных Ж/М транссексуализмом — 46,ХХ).

Обследование больных с транссексуализмом проводится по следующим направлениям:

— соматический статус;

— генетическое обследование;

— анализ сперматогенеза (у пациентов с М/Ж-трансформацией);

УЗИ органов малого таза (у пациентов с Ж/М-трансформацией);

— эндокринный статус.

При соматическом обследовании обращают внимание на пропорции тела, развитие скелета, мышечной системы, жировой клетчатки. Большое внимание уделяют степени развития вторичных половых признаков, характеру оволосения лобка, подмышечных впадин, наличию волос на туловище и конечностях, частоте бритья.

При оценке соматического статуса у пациентов с М/Ж-трансформацией отмечается преобладание евнухоидного телосложения: широкий таз, относительно длинные нижние конечности. Мы определили показатель трохантерного индекса (отношение длины туловища к длине нижних конечностей) у больных М/Ж транссексуализмом и обнаружили, что у всех больных показатель соответствует слабому типу половой конституции, что может косвенно свидетельствовать о недостаточном насыщении организма мужскими половыми гормонами в период интенсивного роста организма (позднее закрытие зон роста).

При оценке характера оволосения лобка у пациентов М/Ж-трансформацией отмечается преобладание в 70 % случаев оволосения лобка по женскому типу, что также косвенно свидетельствует о недостаточной активности андрогенов и может быть обусловлено патологией на уровне рецепторов к дигидротестостерону либо нарушением активности 5-альфа-редуктазы.

Перспективным является изучение андрогеновых рецепторов у пациентов с мужским транс сексуализмом.

У пациентов с Ж/М-трансформацией отмечается преобладание астенического телосложения: узкий таз, слабое развитие молочных желез. В 65 % случаев отмечается оволосение лобка по мужскому типу, в 60 % — наличие гипертрихоза, в 35 % — гирсутизма, что свидетельствует о высокой степени андрогенной насыщенности организма.

2.1. Гормональный статус у пациентов с транссексуализмом до лечения Под нашим наблюдением находится 600 больных транссексуализмом: 450 с Ж/М-транссексуализмом и 150 с М/Ж-транссексуализмом.

Ранее высказывались мнения, что транссексуализм — эндокринное заболевание, связанное с избыточной секрецией половых гормонов противоположного пола, в связи с чем даже предпринимались попытки лечения транссексуализма половыми гормонами, соответствующими биологическому полу: у больных Ж/М транссексуализмом использовали эстрогены и антиандрогены, у больных М/Ж-транссексуализмом — андрогены, естественно, безрезультатно.

Поскольку транссексуализм — врожденное заболевание, при котором имеется несоответствие между дифференцировкой наружных гениталий и половой дифференцировкой мозга, нельзя исключить, что в его основе лежит ферменте- или рецеп-торопатия, ведущая к гормональному дисбалансу во время критических периодов развития. Возникновение подобного несоответствия возможно в связи с тем, что дифференцировка наружных гениталий предшествует половой дифференцировке мозга [С. W. Ваrdin и J. F. Сattеrа11., 1981].

Опыты на крысах показали, что неонатальное воздействие андрогенов приводит к формированию мужского типа полового поведения и мужского типа секреции гормонов [Шмидт р., Тевс Г., 1986]. У человека обнаружение подобных гормональных эффектов представляет значительные методологические трудности.

Наиболее подходят для этой цели больные с врожденной дисфункцией коры надпочечников и лица, матери которых для сохранения беременности принимали прогестины. В обеих группах, по сравнению с нормальным контролем, девочки чаще проявляли черты мужского поведения. Однако перемена пола у большинства больных в соответствии с функциональными и физиологическими возможностями протекает вполне благоприятно, что свидетельствует о затруднении сравнения этой патологии с транссексуализмом.

Интересная картина наблюдается при синдроме тестикулярной феминизации. У больных никогда не возникает сомнения в их принадлежности к женскому полу. Синдром тестикулярной феминизации — заболевание, при котором нарушается взаимодействие андрогенов и их специфических рецепторов и генетические мужчины (46,ХУ) чувствуют и ведут себя как женщины [Зарубина И. А., Голубева И. В, 1991].

Существует две формы синдрома тестикулярной феминизации: полная и неполная тестикулярная феминизация. И если при синдроме полной тестикулярной феминизации больные имеют правильное женское телосложение, то при неполной феминизация выражена в меньшей степени, а в отдельных случаях выявляются и признаки маскулинизации: грубоватый голос, недостаточное развитие молочных желез, гипертрофированный клитор и т. д. Тем не менее даже у больных с синдромом неполной тестикулярной феминизации никогда не возникает сомнения в их принадлежности к женскому полу [Старкова н. Т., 1973]. Это позволяет предположить, что одним из механизмов возникновения транссексуализма может являться формирование первичного дефекта рецепторов половых гормонов либо их аномальная экспрессия. Подобные рецепторы должны быть расположены в структурах мозга, служащих морфофункциональной основой формирования последующего полового поведения [Андреев Л. С, 1986].

Дальнейшие перспективы в изучении транссексуализма связаны с разработкой и внедрением методов исследования рецепторов половых гормонов, которые позволят судить о функциональном состоянии рецепторов, определять их количество в клетке, аффинитет, изучать транспорт гормона в ядро.

Поскольку с рецепторами андрогенов соединяется дигидротестостерон, представляет интерес изучение фермента 5-альфа-редуктаза.

S.Le Vay (1981) обнаружил изменения интерстициальных ядер переднего гипоталамуса у гомосексуальных мужчин.

Другими исследователями были установлены большие размеры супрахиазмальных ядер у двух транссексуалов по типу мужчина-женщина [Тsur А, 1991].

Эти сообщения представляют первые доказательства вероятной связи между органическими изменениями мозга и половой ориентацией, а также дают основания для вывода о наличии полового центра, что ранее отвергалось.

Мы исследовали уровни следующих гормонов до начала лечения: лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), пролактина, кортизола, 17-ОПК, тестостерона, эстрадиола. Уровень гормонов в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа стандартными антисыворотками в гормональной лаборатории (руководитель — проф. Н. П. Гончаров) ЭНЦ РАМН.

Проведенное гормональное обследование показало, что у пациентов с м/ж транссексуализмом все гормоны находились в пределах нормы, однако уровень тестостерона находился на нижней границе нормы и был достоверно ниже по сравнению с группой здорового контроля (р<0,005).

Проведенное гормональное обследование также показало, что за исключением тестостерона у больных Ж/М-транссексуализмом все другие гормональные показатели (ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол, кортизол, 17 ОПК) находились в пределах возрастной нормы биологического пола. Уровень тестостерона в плазме крови у больных Ж/М-транссексуализмом до начала андрогенотерапии при статистической обработке полученных данных (М±т) достоверно в 1,3 раза отличался от среднего значения, определяемого у здоровых женщин, и составил 1,05-3,51 нмоль/л при норме для женщин 0,8-2,7 нмоль/л. Возможные причины повышения уровня тестостерона у больных Ж/М-транссексуализмом рассматриваются ниже.

2.2. Состояние репродуктивной системы у больных транссексуализмом 2.2.1. Изменения в яичниках у больных женским транссексуализмом У 48 больных Ж/М-транссексуализмом было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза до начала проведения андрогенотерпии. У 16 (25 %) больных были обнаружены мелкокистозные изменения овариальной ткани. Всем больным была назначена андрогенотерапия (Sustanon-250, Оmnadren-250) в дозе 1 мл в течение 3-5 нед. (режим инъекций подбирался индивидуально, в зависимости от скорости снижения уровня тестостерона в плазме крови). Через год от начала андрогенотерапииу всех 48 больных при повторном УЗИ органов малого таза были обнаружены мелкокистозные изменения овариальной ткани (уровень андрогенов в плазме крови у всех больных через год после начала андрогенотерапии соответствовал показателям, характерным для здоровых мужчин, и составил 13-33 ммоль/л). В этот же период на фоне андрогенотерапии у больных было проведено гистологическое исследование яичников, удаленных во время проведения хирургического этапа лечения. При гистологическом исследовании удаленных яичников мы обнаружили в корковом слое единичные примордиальные фолликулы с признаками дегенерации (у 1 больной) или отсутствие примордиальных фолликулов (у 2 больных). У всех больных выявлены кистозно-перерожденные полостные фолликулы диаметром до 5,5 мм.

Основной причиной угнетения фолликулогенеза у больных Ж/М-транссексуализмом с исходно нормальной ультразвуковой картиной овариальной ткани (в нашем наблюдении 32 из 48 пациентов) является длительное воздействие анд-рогенов, поскольку все пациенты на протяжении года получали андрогенный препарат пролонгированного действия.

Для выяснения причин исходной, до начала андрогенотерапии, мелкокистозной дегенерации овариальной ткани, которая согласно УЗ-картине была обнаружена у 16 больных Ж/М-транссексуализмом, необходимо дальнейшее изучение и накопление фактов. Учитывая также наличие повышенного уровня тестостерона в плазме крови у больных Ж/М-транссексуализмом до начала андрогенотерапии, у данных больных нельзя исключить наличие СПКЯ. Наши данные о высокой ассоциированности Ж/М-транссексуализма и СПКЯ (синдром поликистозных яичников) соответствуют данным других авторов, согласно которым СПКЯ встречается у больных Ж/М-транссексуализмом в 30 % случаев, тогда как распространенность этого синдрома среди женщин детородного возраста составляет, по данным W.Futterweit (1986), лишь 5%.

2.2.2. Изменения сперматогенеза у больных мужским транссексуализмом Интересные данные были получены нами при оценке состояния сперматогенеза. Нам удалось провести анализ спермограммы у 17 больных. Помимо этого всем больным было проведено цитогенетическое обследование, в результате которого у всех выявлен нормальный кариотип — 46,ХУ (соответствующий мужскому гонадному полу) без нарушения количества и структуры хромосом. Возраст обследуемых — от 19 до 40 лет. У остальных больных провести анализ спермограммы не удалось из-за крайне негативного их отношения к способу получения эякулята (эякулят получали путем мастурбации, что является наиболее физиологичным способом, ВОЗ, 1992). У 5 больных, помимо семиологического анализа, в лаборатории генетики нарушений репродукции Медико-генетического научного центра РАМН был проведен количественный кариологический анализ состава по стадиям развития незрелых половых клеток из эякулята. Во всех случаях эякулят был получен непосредственно перед проведением лабораторных исследований — в сухую пробирку с оптимальной температурой для исключения «холодового шока» спермиев, и было обнаружено разной степени снижение подвижности и уменьшение общего количества сперматозоидов (табл. 2).

Таким образом, в 100 % случаев имеет место нарушение сперматогенеза в виде олигоастенозооспермии вплоть до азооспермии (23,5 %), что, скорее всего, обусловлено состоянием хронического стресса, в котором находятся больные до полного завершения лечения, направленного на смену пола. У 5 больных был также проведен количественный кариологический анализ состава незрелых половых клеток, который свидетельствует об угнетении сперматогенеза, его частичной блокаде на стадиях профазы первого мейоза до пахитены и ин тенсивной дегенерации незрелых половых клеток.

Анализ эякулята был проведен также у 5 пациентов с гомосексуализмом, имитирующих транссексуализм.

У этой группы никаких отклонений в показателях сперматогенеза выявлено не было. В контрольной группе изменений эякулята также не обнаружено. Важно отметить, что до проведения исследования больные не получали гормонального лечения. Для объяснения данного феномена были предприняты попытки связать нарушения сперматогенеза с рядом возможных этиологических факторов:

рентгеновское облучение (проживание в местности с высоким фоновым уровнем радиации, в радиоактивно зараженной местности);

туберкулез яичек;

воздействие токсических веществ;

применение тепловой физиоконтрацепции;

крипторхизм в анамнезе или в настоящее время;

врожденная патология;

орхит;

эпидидимит;

хронический простатит;

уретрит;

пролактиномы;

вирусное поражение яичек.

Данные опроса, осмотра, пальпации, лабораторные методы исследования позволили отвергнуть все перечисленные выше причины.

Мы предлагаем использовать, учитывая простоту метода, анализ эякулята как дифференциально диагностический тест у всех больных М/Ж-трансформацией.

Интересно, что впервые на нарушение сперматогенеза у больных М/Ж-транссексуализмом внимание было обращено еще в конце XIX в., когда доктор Бернарди в семени 5 больных не обнаружил сперматозоидов [Крафт-Эбинг Р., 1994]. Однако он сделал ошибочный вывод, что «... разрешение тысячелетней загадки...

заключается в том, что данные больные представляют собой... уродов женского пола, не имеющих с мужчиной ничего общего, за исключением только половых органов, иногда, впрочем, недостаточно развитых...», и дальнейшие исследования в этой области были прекращены.

Применение при обследовании пациентов с транссексуализмом разработанного в лаборатории генетики нарушений репродукции МГНЦ РАМН [Курило л. Ф. и др., 1993;

1995;

1997] метода количественного кариологического анализа состава незрелых половых клеток из эякулята позволило установить угнетение у больных М/Ж-транссексуализмом сперматогенеза, его частичной блокаде на стадии профазы 1 мейоза до пахитены и интенсивной дегенерации незрелых половых клеток.

У 5 больных М/Ж-транссексуализмом проведено гистологическое исследование яичек, удаленных во время гонадэктомии. Обнаруженные нами изменения сперматогенеза по спермиологическому анализу у данных больных нашли отражение в характере изменений тестикулярной ткани: у всех пациентов наблюдался гиалиноз семенных канальцев, уменьшение количества и дегенерация клеток Лейдига. Однако для решения вопроса о взаимосвязи между изменениями тестикулярной ткани и нарушениями сперматогенеза необходимы дальнейшие исследования.

Глава 3. Гормональная терапия транссексуализма Основные принципы гормональной терапии Больные транссексуализмом нуждаются в адаптации организма к противоположному биологическому полу, к которому они сами себя относят. Гормональная терапия играет в этом важную роль.

Причем, если до операции еще можно обойтись без гормональной терапии (хотя лучше начинать ее как минимум за 6 мес. до проведения операции, что облегчает течение послеоперационного периода и исключает развитие тяжелого пос-ткастрационного синдрома), то после операции, которая включает в себя, как правило, проведение гонадэктомии, она становится абсолютно необходимой, потому что помимо поддержания сексуаль ного статуса (либидо, вторичные половые признаки) она выполняет еще целый ряд важных функций (табл. У).

В настоящее время существует международная организация профессиональной помощи транссексуалам — Международная ассоциация гендерных расстройств Гарри Бенджамина, которой разработаны «Стандарты оказания медицинской помощи при нарушениях половой идентичности» (Тhe Harry Benjamin International Gender Dysphoria Аssociation Standarts of care for gender identity disorder, 6th version. Available at:http://www.hbigda.org/soc.html.Retrieved Noember 17,2002). Врачи во всем мире, занимающиеся обследованием и лечением людей с нарушениями половой идентичности, работают в соответствии с этими стандартами, основной целью которых является достижение профессионального консенсуса между психиатрами, терапевтами, эндокринологами и хирургами. В России аналогом данного документа можно считать Приказ Министерства здравоохранения РФ № 311 от 6 августа 1999 г. об утверждении клинического руководства «Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств», где также изложены сведения о распространенности данного явления, рекомендации по формулировке диагноза, основные принципы диагностики, лечения и мониторинга людей с различными типами нарушения половой аутоидентификации.

В частности, согласно разработанным стандартам, существуют определенные требования, которых должен придерживаться каждый терапевт-эндокринолог перед началом гормональной терапии у пациентов транссексуалов: необходимо убедиться, что возраст пациента достиг 18 лет, информировать пациента о том, каких результатов можно добиться с помощью гормональной терапии, а каких — нельзя;

объяснить недостатки и преимущества назначаемого лечения, объяснить, какие изменения будут происходить с пациентом на фоне лечения. При необходимости — выдать справку с указанием диагноза и разъяснением того, какие изменения и по какой причине происходят с данным пациентом. Как правило, начало гормональной терапии совпадает у таких пациентов с началом так называемого «теста реальной жизнью», в течение которого они пробуют жить и адаптироваться в новом биологическом поле, и такая справка может быть полезна для разрешения различного рода недоразумений, в т. ч. связанных с несоответствием паспортного пола до его смены и внешнего вида.

Кроме того, «Стандартами оказания медицинской помощи при нарушениях половой идентичности» рекомендуется получение письменного согласия пациента на прохождение лечения гормональными препаратами, отражающего обсуждение проблемы риска и преимуществ гормональной терапии.

3.2. Современные подходы к эстрогенотерапии Эстрогены (женские половые гормоны) вырабатываются главным образом яичниками, а также корой надпочечников, плацентой и семенниками. По химической природе эстрогены являются производными эстранов — С-18-стероидов. Процесс превращения С-19-стероидов (андрогенов) в С-18-стероиды (эстрогены) обеспечивается ферментом ароматазой, формирующей фенольную группу в кольце А стероидной структуры.

Основным биологически активным эстрогеном, секретируемым яичниками, является эстрадиол, имеющий гидроксильную группу в 17-м положении. В периферической циркуляции могут также определяться эстрогены слабой биологической активности: эстрон, секретируемый в надпочечниках и яичниках, и эстриол — продукт периферического метаболизма эстрогенов. Наличие кето-группы в 17-м и 3-м положении приводит к последовательному снижению эстрогеновой активности.

Определяя физиологическую роль эстрогенов, следует сказать, что процессы половой дифференцировки у девочек не зависят от уровня эстрогенов, однако к пубертатному возрасту формирование вторичных половых признаков и развитие гениталий полностью опосредовано эстрогенами. Эстрогены индуцируют рост молочных желез, рост матки и влагалища, способствуют увеличению костей таза и фемининному распределению жировой ткани. Под влиянием эстрогенов повышаются пролиферативные процессы в эндометрии, увеличивается его васкуляризация. Эстрогены оказывают метаболический и холестатический эффект. Подобно всем стероидам, эстрогены способствуют задержке натрия и воды в организме. Эстрогены повышают минерализацию костной матрицы и способствуют увеличению костной массы. В пубертате эстрогенам принадлежит основная роль в процессах дифференцировки костного скелета, а также в цикличности гонадотропной регуляции овариальной функции у женщин.

Научный подход репродуктивной эндокринологии был заложен в первом десятилетии прошлого века, когда экспериментально была доказана эндокринная функция яичников. Основание современным представлениям в области овариальных стероидов было положено Аlien и Doisy (1923), которые четко показали, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно из них ответственно за рост и сохранение функций половых органов, а второе — за развитие секреторных изменений в эндометрии и сохранение беременности. Впоследствии почти одновременно, в 1929 г., в нескольких лабораториях были выявлены и идентифицированы три основных эстрогена человека: эстрон, эстриол и 17-В-эстрадиол — наиболее важный и биологически активный эстроген, который был синтезирован из мочи жеребых кобыл лишь в 1935 г. В 1934 г. Butenandt впервые выделил вещес тво, обладающее прогестероновой активностью, а Slotta точно расшифровал структуру прогестерона. За методику синтеза прогестерона Butenandt и его группа в 1935 г. были удостоены Нобелевской премии [Goldzieher J.W., 1993].

Дальнейшее изучение процессов синтеза половых стероидов и их метаболизма, а также экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях женского организма и особенностей их взаимодействия с этими рецепторами способствовало раскрытию механизмов развития ряда дисгормональных заболеваний у женщин и созданию медикаментозных препаратов, обладающих свойствами половых стероидных гормонов, что обеспечило возможность патогенетической терапии заболеваний, сопровождающихся дефицитом эстрогенов.

У женщин дефицит эстрогенов, за исключением случаев врожденного гипогонадизма, наблюдается в климактерический период, который определяется как физиологический, генетически запрограммированный период жизни, в течение которого на фоне общих возрастных изменений преобладают инволютивные процессы в репродуктивной системе, ведущие к дефициту половых гормонов, прекращению детородной, а затем и менструальной функции.

Клинический симптомокомплекс климактерического синдрома включает в себя вазомоторные, эндокринологические, обменные и нервно-психические нарушения. Наиболее неблагоприятное последствие — это остеопороз. Дефицит эстрогенов определяет развитие симптомов, характеризующих патологическое состояние органов и тканей, имеющих специфические эстрогеновые рецепторы: повышение сосудистого тонуса, усиление вазоспастических реакций, замедление кровотока, нарушение кровообращения, снижение сердечного выброса, повышение агрегации тромбоцитов, склонность к тромбоэмболии и ишемии. Все перечисленные из менения функций сердца, сосудов, гемостаза, а также метаболизма липидов, углеводов, возникающие в климактерическом периоде, принято называть общим термином «менопаузальный метаболический синдром» [Лобова Т. А., 2005]. Выделяют две группы органов-мишеней, подверженных действию эстрогенов:

репродуктивные (половые органы, молочные железы, гипоталамус, гипофиз) и нерепродуктивные (мозг, сердечно-сосудистая система, костно-мышечная система, уретра, мочевой пузырь, кожа, волосы, толстый кишечник, печень).

Эстрогеноподобный эффект в стероидзависимых органах и тканях обусловлен стимулирующим воздействием на эстрогенные рецепторы (табл. 4). В настоящее время выделено два типа эстрогенных рецепторов (а, B) [Наrris H. А.., 2002].

Эстрогены связываются с а- и B-эстрогенными рецепторами, но сродство к разным типам рецепторов может быть различным. Например, эстрадиол одинаково связывается с обоими типами рецепторов, эстрон имеет слабую связь с a-рецептором [Кuiреr G. G., 1997], в то время как этинилэстрадиол обладает в два раза большей активностью в отношении а-рецепторов [dе Gооуег еt аl., 2002]. Эстрогены принято относить к так называемым чистым агонистам эстрогенных рецепторов, поскольку они оказывают прямой стимулирующий эффект на данный тип рецепторов. Однако сила вызываемого рецепторного ответа может варьировать в зависимости от типа используемого эстрогена [Смeтник В. П., 2003].

Отличия в экспрессии субтипов эстрогенных рецепторов в различных органах и системах, а также способность разных видов синтетических прогестагенов оказывать стимулирующее воздействие на эти рецепторы обеспечивают возможность дифференцированного подхода к выбору гормональных препаратов.

Патогенетически обоснованным методом лечения симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов, является назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ), цель которой — фармакологическая замена гормональной функции яичников.

Началом применения ЗГТ считают 40-е годы XX столетия, когда в США были созданы препараты, содержащие конъюгированные эстрогены (смесь 10 различных компонентов), выделенные из мочи жеребых кобыл. Хотя впервые ЗГТ была введена в медицинскую практику около 100 лет назад, первая публикация в медицинском журнале появилась в 1896 г. об использовании экстракта яичников коров для лечения женщин после овариоэктомии.

Лишь в 1970-х годах появилась комбинированная ЗГТ, сочетающая эстрогены и гестагены (прогестерон).

К настоящему времени создано множество препаратов с различными особенностями химической структуры и биологической активности их компонентов, формами выпуска, путями введения, режимами и схемами назначения, требующие от врача специальной подготовки с возможностью оценить эффективность и переносимость ЗГТ на каждом этапе лечения. В последние годы продолжаются разработки препаратов с избира тельным влиянием на гормонально-зависимые органы, обеспечивающие высокую эффективность и безопасность, так называемые тканеселективные регуляторы эстрогенной активности (STEAR).

На сегодняшний день препараты, доступные в России для лечения недостаточности эстрогенов, согласно Международной классификации лекарственных средств, принято разделять на следующие группы:

1 Традиционная заместительная гормональная терапия:

чистые эстрогены (конъюгированные эстрогены, 17-B-эстрадиол, эстрадиола валерат);

комбинированная эстроген-гестагенная терапия (циклический режим и непрерывный режим);

комбинированная эстроген-андрогенная терапия.

2 Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — SERM:

тамоксифен;

ралоксифен.

3 Тканеселективные регуляторы эстрогенной активности — SТЕАR (тиболон).

«Натуральные» эстрогены — это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. Благодаря современным технологиям эстрадиол создан синтетически, но по химической структуре идентичен натуральному и обладает высоким качеством.

Используемые в настоящее время в клинической практике препараты эстрадиола содержат:

1. Синтетический «натуральный» 17-В-эстрадиол.

2 Эстрадиола валерат, который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол. Поэтому эстрадиола валерат рассматривается как предшественник натуральных эстрогенов, которые образуются в организме из синтетических. Он попадает в кровоток после превращения его в печени в натуральный эстроген — эстрадиол.

3. Эстрон (Е1) и эстрон-сульфат (Е1-S) — фолликулин.

4. Конъюгированные эстрогены. Представляют собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, их получают из мочи жеребых кобыл. Поэтому более правильно употреблять термин «конъюгированные эквин-эстрогены». Существуют также конъюгированные эстрогены (С.Е.S.), получаемые из растительных стероидов.

Известны 2 основных пути введения эстрогенных препаратов — энтеральныи и парентеральный (рис. 1) [СметникВ. П., 2000].

Оральные эстрогены просты и удобны в применении, они оказывают положительный клинический эффект при типичном климактерическом синдроме, урогенитальных расстройствах, успешно используются для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний и улучшения качества жизни. Пероральные препараты эстрогенов оказывают положительное влияние на некоторые показатели липидного спектра крови: снижение общего холестерина, снижение липопротеинов низкой плотности (ЛНП), повышение липопротеинов высокой плотности (ЛВП), снижение уровня окисления ЛНП. Отмечено положительное влияние на обмен в эндотелии сосудов (синтез оксида азота, простациклина и др.), что способствует снижению резистентности сосудов.

Однако при использовании пероральных препаратов эстрогенов, необходимо учитывать следующее:

возможно неполное всасывание оральных эстрогенов в желудочно-кишечном тракте, особенно при его заболеваниях;

требуются высокие дозы препаратов для достижения терапевтического эффекта;

ежедневное принятие таблетки сопровождается пиками концентрации эстрадиола в крови;

активный метаболизм при прохождении через печень;

повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез различных биологически активных веществ: факторов свертывания, ангиотензина, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), тироксинсвязывающего глобулина;

повышение синтеза триглицеридов, особенно под влиянием конъюгированных эквин-эстрогенов, что может быть связано также с гиперинсулинемией, с увеличением концентрации факторов прокоагуляции, которые непосредственно вовлечены в процесс формирования атерогенных бляшек;

пациентки иногда не отвечают на оральную ЗГТ, что может быть связано с измененной чувствительностью к незначительным колебаниям уровня эстрадиола или с активным связыванием его белками, или нарушением всасывания его в желудочно-кишечном тракте;

низкий биологический эффект или неадекватное действие может быть выявлено при определении уровней эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови через 12ч после орального приема. Если повышено связывание эстрадиола, то уровень его может быть нормальным, при отсутствии снижения ФСГ (> 40- МЕ/л), содержание которого обычно интенсивно снижается на фоне приема препаратов эстрогенов.

Изложенные факторы могут влиять на фармакокинетику гормональных препаратов, вызывать колебания их уровней в крови. При заболеваниях печени и желудочно-кишечного тракта нарушается всасывание и метаболизм гормональных препаратов.

И все же следует отметить, что таблетки являются более традиционной формой лекарств для пациентов, удобны в применении, более дешевые по сравнению с другими формами и к тому же накоплен длительный опыт их применения (табл. 5). Создаются другие формы эстрогенных препаратов для улучшения их переносимости, получения стабильного уровня их в сыворотке крови и, соответственно, для повышения эффективности.

Парентеральный путь введения преследует основную цель — как можно быстрее и без потерь доставить лекарственные вещества во внутренние среды организма или непосредственно в патологический очаг (табл. 6).

Эстрогены, обладающие липофильностью, могут проникать через кожу, всасываться в кровь и оказывать системное воздействие. Разработаны специальные терапевтические системы для обеспечения чрескожного поступления лекарственных веществ в системный кровоток. Такие системы представляют собой особые лекарственные формы, которые фиксируются клейким веществом на коже и обеспечивают медленное и длительное всасывание лекарства, за счет чего пролонгируется его действие.

Показания для парентерального введения эстрогенов для ЗГТ:

нечувствительность к оральной ЗГТ;

заболевания печения, поджелудочной железы, желудочно-кишечная мальабсорбция;

расстройства коагуляции, высокий риск венозного тромбоза;

гипертриглицеридемия до и на фоне оральных и, особенно, конъюгированных эквин-эстрогенов;

гипертензия;

гиперинсулинемия;

повышенный риск холелитиаза;

курение;

мигренозная головная боль;

Трансдермальное введение эстрогенов позволяет:

избежать их прохождение через печень и, соответственно, избежать метаболизма в ней;

поддерживать сравнительно стабильный уровень эстрадиола в крови без раннего пика, наблюдаемого при оральном приеме;

поддерживать соотношение эстрадиол/эстрон > 1.

Степень всасываемости геля зависит от места его нанесения. Установлено, что область бедер более проницаема для геля с эстрадиолом, чем другие области, например плечо.

Инъекционные препараты эстрогенов могут назначаться ежедневно или пролонгированно (1 раз) в месяц для получения эффекта, а в последующем можно переходить на оральные или трансдермальные формы.

Подкожные импланты вводятся 1 раз в 6 мес. Эстрогены из имплантов постепенно абсорбируются в кровоток, обеспечивая постоянный их уровень в крови в течение 6 мес. Они наиболее приемлемы для женщин после гистерэктомии, которые хорошо переносят эстрогены. Отрицательным является невозможность прекратить лечение быстро в случае необходимости.

Эстрогены вагинально могут применяться в виде таблеток, мазей, свечей и колец. В России имеется длительный опыт применения вагинального эстриола Овестина при урогенитальных расстройствах. Овестин обладает кольпотропным свойством. Поскольку Овестин оказывает слабое пролиферативное действие на эндометрий, не требуется дополнения прогестагенов.

Перед назначением монотерапии эстрогенами проводится общепринятое обследование.

Обследование перед назначением ЗГТ:

изучение анамнеза (онкологические заболевания, тромбоэмболии, заболевания печени и др.);

гинекологическое обследование с онкоцитологией;

УЗИ эндометрия с оценкой толщины эндометрия (толщина 5 мм);

пальпация молочных желез и маммография ;

липиды крови;

по показаниям: исследование ТТГ, гемостазиограмма, ЭКГ, остеоден-ситометрия;

Первый контроль следует назначать через 3 мес., в последующем — каждые 6 мес.

Побочные эффекты эстрогенов: тошнота, пастозность, увеличение массы тела, задержка жидкости, головная боль, мигрень, обильное выделение цервикальной слизи, холестаз.

Что касается противопоказаний к ЗГТ, то в этом аспекте также отмечена определенная эволюция взглядов. Если 10 лет назад опухоли любой локализации и тромбоэмболии являлись противопоказанием для ЗГТ, то в последнее время считается, что «противопоказания сегодня могут становиться показаниями завтра» [Вirkhayser M, 1998].

Противопоказания для ЗГТ у женщин на сегодняшний день:

маточное кровотечение неясного генеза;

острое тяжелое заболевание печени;

острый тромбоз глубоких вен;

острое тромбоэмболическое заболевание;

рак молочной железы и гениталий (диагностирован, но не леченный);

эндометриоз (противопоказана монотерапия эстрогенами);

менингиома (противопоказаны прогестагены).

Относительные противопоказания:

эндометриоз, миома матки;

рак молочной железы, яичников и шейки матки в анамнезе;

тромбоэмболия в анамнезе;

меланома;

желчнокаменная болезнь.

«Нейтральные» обстоятельства (не являются новыми показаниями, гормонотерапия не противопоказана, но требует внимания):

оперативные вмешательства;

эпилепсия;

бронхиальная астма;

тетания;

отосклероз;

рассеянный склероз;

системная красная волчанка.

Обстоятельства, при которых ЗГТ не противопоказана (по данным Собрания экспертов Европы в Великобритании, 1995);

пролактинома;

меланома;

аденома печени;

варикозное расширение вен;

диабет типа 2;

отосклероз;

гипертиреоз;

серповидно-клеточная анемия;

гиперплазия эндометрия.

Профилактическое применение эстрогенной ЗГТ показано:

при желании женщины получать терапию, для улучшения качества жизни, профилактики остеопороза, сердечнососудистых заболеваний, болезни Альцгеймера и др.;

при отсутствии симптомов климактерического синдрома;

при отсутствии противопоказаний.

ЗГТ, основанная только на эстрогенных препаратах без прогестагенов, повышает риск гиперплазии и рака эндометрия и применима только у женщин, перенесших гистерэктомию.

Нежелательное действие эстрогенов на слизистую оболочку матки предотвращается добавлением прогестагенного компонента.

Прогестерон — гормон второй фазы менструального цикла, само название которого объясняет его основное предназначение — рro gestatio, т. е. для беременности. Дефицит прогестерона зачастую имеет место при бесплодии и невынашивании, и поэтому именно эти патологические состояния в первую очередь являются показанием к применению прогестагенов.

Известно также, что эстрогены обеспечивают процессы пролиферации эндометрия, а прогестерон — его секрецию в ходе подготовки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Поэтому относительный или абсолютный дефицит прогестерона обусловливает развитие гиперпролиферативных процессов в эндометрии.

Именно гиперпластические процессы в эндометрии, а также состояния с высоким риском их развития являются второй по частоте группой показаний к применению прогестагенов.

Изучение особенностей стероидогенеза в яичниках и метаболизма половых стероидов в организме, а также открытие стероидпродуцирующей функции глии и обмена нейростероидов в мозге обусловили применение прогестагенов в лечении пациентов с такими заболеваниями, как предменструальный синдром, дисменорея и др.

Таким образом, сегодня сформулированы основные показания к применению прогестагенов в гинекологической практике (табл. 7).

Фармакологические свойства прогестагенов, направленные на подавление митотической активности эндометрия, обеспечиваются за счет [ТатарчукТ., 2001]:

стромальной супрессии эндометрия;

снижения активности эстрогенных рецепторов на ядерной мембране;

увеличения продукции эстрадиолконвертирующих энзимов, с учетом максимальной биологической активности эстрадиола;

угнетения инкорпорации тимидина клетками эндо- и миометрия и снижения их чувс твительности к эстрогенам;

угнетения матричных металлопротеиназ — ферментов, обеспечивающих процессы ре моделирования в тканях с физиологическим отторжением, — в эндометрии (особенно важно для предупреждения гетеротопической имплантации эндометрия в комплексе профилактики эндометриоза и при лечении).

Режим и схема применения прогестагенов определяются биологическими эффектами различных доз препаратов и данными о чувствительности к прогестагенам эпителия и стромы эндометрия в различных фазах менструального цикла, а также той целью, которую ставит перед собой клиницист, назначая лечение с учетом патогенеза заболевания.

Как и все препараты, прогестагены имеют определенные побочные эффекты (табл. 10).

3.2.1. Эстрогенотерапия при М/Ж-транссексуализме Пациенты с М/Ж-трансформацией нуждаются в проведении эстрогенотерапии. Перед началом данного лечения рекомендуется измерение уровня тестостерона, пролактина, определение параметров общего и биохимического (глюкоза натощак, ферменты печени, липидный спектр) анализа крови, коагулограммы.

Необходимо выяснить семейный анамнез относительно злокачественных новообразований грудных желез, убедить пациента в необходимости постоянного самоконтроля. Как правило, пациенты с транссексуализмом, об ращающиеся для назначения гормональной терапии, молодые здоровые люди, однако необходимо помнить, что отягощенный анамнез по раку груди, а также наличие пролактинсекретирующеи аденомы гипофиза являются абсолютными противопоказаниями для назначения терапии эстрогенами [Gооrеn L., 2005].

Как уже говорилось, необходимо четко разъяснить пациентам возможности гормональной терапии и осветить те эффекты, которых достичь с помощью гормональной терапии невозможно. Так, биологические мужчины, которым назначается лечение препаратами эстрогенов, могут рассчитывать на следующие результаты:

увеличение размеров грудных желез, некоторое перераспределение жировой ткани с приближением к формам женского тела, ослабление мускулатуры верхней части тела, смягчение кожи, уменьшение роста волос на теле, уменьшение размеров яичек, снижение частоты и силы эрекций. Большинство из этих изменений обратимы, хотя увеличение грудных желез не исчезает полностью после прекращения лечения. Как правило, полного исчез новения изменений, индуцированных гормонами своего биологического пола, добиться практически невозможно. Так, пациентам не стоит рассчитывать на изменение пропорций скелета, уменьшение размера обуви или роста.

Следует иметь в виду, что полное проявление влияния гормональной терапии на физический облик пациентов может быть неочевидно в течение первых 2 лет гормональной терапии, а также то, что реакцию тканей организма на действие гормонов может ограничивать такой фактор, как наследственность, который не может быть преодолен даже с помощью увеличения дозировок.

Необходимо информировать пациентов обо всех побочных эффектах, которые могут возникнуть вследствие проводимой гормональной терапии. Особое внимание следует уделять тому, что в результате приема гормонов происходит ограничение способности к зачатию, а удаление половых органов приводит к исчезновению репродуктивных способностей. Биологических мужчин, особенно тех, кто на момент начала терапии не являются родителями, необходимо информировать о возможности сохранения спермы и поощрять их воспользоваться банком спермы, прежде чем начнется гормональная терапия.

3.2.1.1. Препараты, используемые в лечении пациентов с М/Ж-транссексуализмом В настоящее время основными препаратами для заместительной гормональной терапии пациентов с М/Ж-транссексуализмом являются эстрогены. Что касается непосредственно препаратов эстрогенового ряда, то к настоящему времени их спектр существенно расширился в связи с появлением разнообразных форм препаратов, различных по составу, способам введения, фармакокинетике и оказываемым действиям.

Препараты эстрогенов для перорального применения Ранее для лечения пациентов с М/Ж-транссексуализмом повсеместно применялся этинилэстрадиол, наиболее доступный и недорогой. Этинилэстрадиол является весьма эффективным препаратом, однако в связи с накопленными к настоящему времени многочисленными данными относительно его неблагоприятного действия на свертывающую систему крови и повышенного количества случаев венозного тромбоза, особенно в дозах, необходимых для лечения пациентов с транссексуализмом (50-100 мкг ежедневно), его применение не рекомендуется, особенно у пациентов старше 40 лет [Мооге Е. ег а!., 2003;

Lеvу А. е1 а!., 2003;

Тооrians А. W., 2003].

Тем не менее, согласно собственному опыту длительного применения ЗГТ у М/Ж-транссексуалов комбинированными препаратами этинилэстрадиола, мы наблюдали хороший эффект, заключающийся в удовлетворительной феминизации организма и отсутствии серьезных побочных действий.

Препаратов на основе этинилэстрадиола много, выбор необходимого должен отвечать таким критериям, как эффективность, безопасность, стоимость, доступность.

Приводим коммерческие названия и дозировки препаратов, содержащих этинилэстрадиол.

1 Этинилэстрадиол:

Микрофоллин (GEDEON RICHTER) содержит 0,05 мг этинилэстрадиола.

2 Препараты, содержащие эстроген и прогестин, — контрацептивные препараты (указано количество этинилэстрадиола):

Фемоден (shering) — 0,03 мг.

Марвелон (organon) — 0,03 мг.

Минизистон (jenapharm) — 0,03 мг.

Микрогинон (shering) — 0,03 мг.

Овидон ( GEDEON RICHTER ) — 0,05 мг;

Ригевидон (GEDEON RICHTER ) — 0,03 мг.

Нон-Овлол ( jenapharm ) — 0,05 мг.

Антеовин ( GEDEON RICHTER ) — 0,05 мг.

Три-Регол ( GEDEON RICHTER ) — 0,03-0,04 мг.

Тризистон ( jenapharm ) — 0,03-0,04 мг.

Триквилар ( shering ) — 0,03-0,04 мг.

Логест ( shering ) — 0,02 мг.

Регулон ( GEDEON RICHTER ) — 0,03 мг.

Новинет ( GEDEON RICHTER ) — 0,02 мг.

Жанин ( jenapharm ) — 0,03 мг.

Белара (grunental) — 0,03 мг.

Ярина (shering ) — 0,03 мг.

Линдинет 20 ( GEDEON RICHTER ) — 0,02 мг.

Линдинет 30 (GEDEON RICHTER ) — 0,03 мг. Комбинированные препараты, содержащие ципротерона ацетат и эстрогены:

Диане-35 (shering) — 1 драже содержит 2 мг ципротерона ацетата и 0,035 мг этинилэстрадиола.

Препараты из первой группы (чистые эстрогены) мы не используем, отдавая предпочтение комбинированным препаратам, поскольку добавление прогестагена к эстрогену снижает риск развития тромбоэмболии и мастопатии, присущий лечению одним эстрогеном.

Мы отдаем предпочтение монофазным препаратам III поколения, а также Диане-35, учитывая его добавочное антиандрогенное действие, хотя дозировка ципротерона ацетата в нем, конечно, мала, поэтому в предоперационный период Диане-35 необходимо сочетать с андрокуром. В любом случае доза препарата должна быть минимально эффективной и подбираться индивидуально.

Многие исследователи рекомендуют в качестве препаратов выбора использование препаратов 17-Д эстрадиола валерата (2-6 мг/сут — до операции), которые обладают значительно меньшим побочным тромбогенным действием [Gooren., 2005]. Особенно настоятельно рекомендуется его применение для заместительной терапии М/Ж-транссексуалов после операции (1-2 мг/сут).

Следует сказать, что часто пациенты с транссексуализмом самостоятельно повышают дозы препаратов, назначенных лечащим врачом, с целью добиться более быстрого и более ощутимого феминизирующего эффекта.

Применение чрезмерно высоких доз эстрогенов нецелесообразно, поскольку они увеличивают частоту осложнений эстрогенотерапии и при этом не дают лучшего эффекта по сравнению с умеренными дозами. В не большом исследовании групп, сформированных по принципу случай-контроль, было показано, что этинилэстрадиол в дозе 500 мкг/сут обладает таким же тестостеронсупрессивным свойством, как и эстрадиол в дозе 100 мкг. Очевидно, механизм данного явления состоит в так называемой «конкуренции за рецептор».

Однако существуют данные о значительно лучшем росте груди при применении более высоких доз эстрогенов [Меуег W., 1981].

В последнее время широко обсуждается возможность сублингвального применения препаратов микронизированного 17-B-эстрадиола по причине того, что такой способ приема кажется более эффективным [Рrinсе., 1996].

В рандомизированном открытом исследовании при сравнении фармакокинетических свойств сублингвального (0,25-1 мг) и перорального (0,5-1 мг) способа применения микронизированного 17-b эстрадиола (Еstrасе®) было показано, что при сублингвальном приеме происходит значительно более быстрая абсорбция препарата в системный кровоток с более высоким подъемом уровня эстрадиола по сравнению с пероральным способом приема, причем после первых 6 ч применения происходит такое же быстрое снижение уровня эстрадиола в крови в связи с его метаболизмом в эстрон. Уровень же эстрона не зависел от пути введения, но коррелировал с дозой. Уровень эстрона сульфата зависел как от дозы препарата, так и от пути введения и был выше при сублингвальном применении. Соотношение эстрон/эстрадиол в первые 24 ч применения было су щественно ниже при сублингвальном приеме препарата по сравнению с пероральным [Рrinсе 1996].

Основанием полагать, что метаболизм эстрадиола зависит от пути введения препарата, явились данные следующих исследований. Перорально применяемый микронизированный 17-B-эстрадиол метаболизируется в СП-положении в эстрон в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и печени, в результате чего соотношение эстрон/эстрадиол в периферической циркуляции составляет 5:1 [Scott R. Т. еt аl., 1991;

Lоbо R. А.

еt аl., 1992].

Парентеральный путь введения эстрадиола (трансдермальный, вагинальный, сублингвальный) минует начальную стадию печеночного метаболизма, и соотношение эстрон/эстрадиол при таком применении составляет 1:1-2 [Stanczyk F.Z. еt аl., 1998;

Chetkowski R. J. еt аl., 1986].

Таким образом, было показано, что сублингвальный способ применения имеет преимущества, как перед пероральным применением препаратов, так и перед некоторыми парентеральными формами: вызывая более высокий уровень активного эс-традиола в крови, он не оказывает раздражающего действия на кожные покровы, что может возникать при применении пластырей и гелей. Обследуемые пациенты не отмечали никаких неудобств при применении эстрадиола сублингвально: таблетки достаточно быстро растворяются (1-2 мин) и не имеют неприятных вкусовых ощущений [Рrinсе еt аl., 1996].

Целесообразность и безопасность данного пути применения эстрогенов до настоящего времени не исследована. Непонятно также, насколько такое лечение, сопровождающееся постоянными пиковыми концентрациями эстрадиола, более безопасно, чем создание относительно постоянной концентрации этого гормона в организме при применении эстрадиола реr os.

В нашем отделении мы наблюдали пациентку, в течение 4 мес. принимающую ЗГТ микронизированным препаратом 17-B-эстрадиола сублингвально с хорошим феминизирующим эффектом.

Трансдермальные препараты эстрадиола: гели и пластыри Трансдермальное применение препаратов эстрогенов сегодня нашло широкое применение, как в гинекологической практике, так и в лечении пациентов с транссексуализмом. Многими авторами эти средства (например, трансдермальный 17-B-эстрадиол в дозе 100 мкг 2 раза в неделю) предлагаются в качестве препаратов выбора по причине достаточно хорошего феминизирующего эффекта и значительно меньшего побочного тромбогенного действия [Gooren., 2005;

Martinez М. еt аl., 2005].

Для оценки эффективности такого вида терапии к настоящему времени накоплены данные многочисленных исследований [Gambaccini М., 2001;

Jarvinen А. еt al., 1999].

Так, в двух открытых рандомизированных перекрестных исследованиях с участием здоровых женщин в постменопаузе, проведенных с целью сравнить концентрации и биодоступность эстрадиола и эстрона сразу после приема одной дозы и при достижении стабильной концентрации при использовании перорального эстрадиола валерата, трансдермального эстрадиола в форме геля и в форме пластыря, было показано, что при использовании таблеток и трансдермального геля с эстрадиолом одинаковые уровни эстрадиола в крови с пиковыми концентрациями достигаются через 4-5 ч после введения препарата. Не было отмечено различий в пиковых и основных концентрациях эстрадиола между гелем (56 или 67 %) и таблетками (54 %), а при использовании пластыря флуктуации были более выражены (89 % по сравнению с гелем). Биодоступность эстрадиола при лечении гелем составила 61 % по сравнению с таблетками и 109 % по сравнению с пластырем. Гель не был биоэквивалентен таблеткам или пластырю с эстрадиолом.

Таким образом, дозы, используемые в геле и пластыре, грубо соотносились друг к другу в отношении количества всасываемого эстрадиола, а биодоступность эстрадиола из таблеток была значительно выше, чем из геля. Недостаточная биоэквивалентность, различные профили эстрадиола и огромные межиндивидуальные различия, по мнению авторов, являются причиной того, что при изменении формы введения эстрогенов каждой женщине требуется индивидуальный подбор дозы [Jarvinen А 1999].

Относительно трансдермального применения препаратов эстрогенов получены интересные данные о том, что накопление в коже 17-B-эстрадиола, используемого в виде геля, может искажать данные измерений уровней эстрадиола в плазме, показывая концентрации гораздо выше, чем она на самом деле в системной циркуляции [Vihtamaki Т. еt аl., 2004].

Насколько известно, в России нет практики применения пластырей с эстрогенами для ЗГТ М/Ж транссексуалов. На Западе этот способ терапии признан достаточно эффективным, однако чрезмерно дорогим.

Кроме того, применение данного вида терапии ограничивает возможность появления раздражения на коже, а также частые случаи несостоятельности клеящей поверхности пластыря, что особенно неудобно для людей, зани мающихся активными видами деятельности.

Интраназальные препараты эстрогенов Интраназальный путь введения эстрогенов дает новый, уникальный фармакокинетический профиль:

«пульсирующий». Он характеризуется быстро достигаемой максимально высокой концентрацией эстрадиола в плазме, которая затем так же быстро возвращается к исходному уровню. Интраназальный путь введения гормонов позволяет избежать эффекта первичного прохождения через печень, что приводит к появлению физиологического соотношения в крови между эстрадиолом и эстроном (0,8-1,1), которое к тому же не зависит от принимаемой дозы. Системная экспозиция 300 мкг интраназального эстрадиола эквивалентна 50 мкг трансдермального пластыря или 2 мг орального эстрадиола [Genazzani А., 2001]. Как видно, эффект инт раназального применения эстрогенов аналогичен сублингвальному.

В России нет зарегистрированных препаратов эстрогенов для интраназального применения.

Инъекционные формы эстрогенов Многие пациенты с транссексуализмом предпочитают инъекционные формы эстрогенов, однако применение данных препаратов нежелательно в связи с возможностью создания высокого циркулирующего уровня андрогенов и повышенным риском передозировки.

Пролонгированные препараты опасны тем, что в случае возникновение экстренной ситуации, которая может потребовать срочной отмены эстрогенотерапии, отменить действие депо-препаратов невозможно.

Подкожные импланты эстрогенов Данных по применению этих форм препаратов у транссексуалов нет. Нежелательность их применения для лечения пациентов с транссексуализмом обусловлена теми же соображениями, что и при использовании инъекционных форм. При исследовании терапии имплантами эстрогенов у женщин получены весьма хорошие результаты. Так, подкожный имплант 17-B-эстрадиола зарекомендовал себя как высокоэффективный, удобный в применении метод лечения, нормализующий метаболические изменения у молодых женщин с эстрогендефицитным состоянием [Билак Н. п. и др., 2001]. Также получены данные о преимуществах приме нения имплантируемых форм эстрогенов по сравнению с пероральными в отношении липидного профиля, уровень липопротеинов, глюкозы и инсулина [Seed еt аl., 2001].

Учитывая накопленные знания относительно некоторых отличий физиологического действия эстрогенов при разных способах их применения, подход к заместительной эстрогенотерапии может быть индивидуализирован. Например, пероральное применение препаратов может быть более предпочтительным у пациентов с гиперхолестеринемией или при снижении уровня ЛВП. Парентеральные способы введения эстрогенов целесообразны у курящих пациентов при наличии гипертриглицеридемии или желчнокаменной бо лезни, при склонности к тромбоэмболии [Рrinсе еt аl., 1996]. Некоторыми исследователями настоятельно рекомендуется переход с любых форм эстрогенотерапии на трансдермальные после достижения пациентом 40 лет в связи с повышение частоты случаев тромбоэмболии у М/Ж-транссексуалов более старшего возраста [Van Kesteren Р. еt аl., 1997;

Аsscherman Н. е( а!., 1989].

Антиандрогены Антиандрогены необходимы в заместительной терапии М/Ж-транссексуалов, особенно в предоперационном периоде, поскольку они позволяют уменьшить дозу эстрогенов. В странах Европы и России препаратом выбора является ци-протерона ацетат (андрокур, Шеринг АГ), который тормозит воздействие мужских половых гормонов (андрогенов), в незначительных количествах вырабатываемых также и организмом женщины. Оказывает гестагенное и антигонадотропное действие. У мужчин на фоне приема препарата наблюдается ослабление полового влечения и потенции, а также снижение функции яичек. Эти изменения после прекращения лечения исчезают. Препарат уменьшает или полностью устраняет влияние андрогенов на органы мишени (в т. ч. на предстательную железу). У женщин при приеме ципротерона ацетата уменьшается как патологически избыточный рост волос на лице и теле, так и вызываемое андрогенами выпадение волос на голове.

Кроме того, снижается повышенная функция сальных желез и тормозится на протяжении периода лечения функция яичников.

Рекомендуемая доза в заместительной терапии М/Ж-транссексуалов 50-100 мг/сут. Превышение данной дозы не рекомендуется, т. к. чревато развитием побочных эффектов (тошнота, развитие лекарственного гепатита, апатия, депрессия).

Прогестагены (прогестины) Сами по себе препараты прогестагенов не дают феминизирующего эффекта, но часто входят в комбинированную терапию пациентов с транссексуализмом, в основном в составе эстроген-гестагенных препаратов. В литературе существуют достаточно противоречивые данные о влиянии прогестинов на увеличение и развитие грудных желез у пациентов-транссексуалов. Так, имеются данные о пролиферативном влиянии прогестинов на ткань молочной железы, но характер данного влияния определяется как канцерогенный [Druckmann R., 2003;

VON Schoultz B., 2002]. Доказано, что натуральный прогестерон не производит никакого эффекта в отношении молочных желез [dе Lignieres В., 2002].

Мы считаем, что целенаправленное назначение препаратов прогестерона нецелесообразно для лечения пациентов с М/Ж-транссексуализмом в связи с отсутствием у них главного органа-мишени для прогестерона — матки, однако наличие прогестинов в препаратах комбинированной пероральной терапии допустимо и не дает нежелательных эффектов.

В отдельных случаях при невозможности использования ципротерона ацетата его можно заменить прогестагенным препаратом медрокси-прогестерона ацетат, по действию сходным с ципротерона ацетатом, но являющимся менее слабым антиандрогеном. Рекомендуемая доза для терапии М/Ж-транссексуалов 5-10 мг/сут.

Некоторые исследователи относят медроксипрогестерона ацетат к препаратам выбора.

Существуют данные о положительном опыте применения дидрогестерона (20 мг/сут) в тех случаях, когда медроксипрогестерона ацетат оказывает вирилизирующее действие, при этом пациенты отмечали повышение полового влечения и увеличение груди [Levу А. еt аl., 2003]. Мы не располагаем собственным опытом применения гестагенов у пациентов с транссексуализмом.

Флутамид. Данных о применении флутамида в качестве компонента заместительной терапии транссексуалов-М/Ж немного, и большей частью они основаны на единичных наблюдениях.

Флутамид является антиандрогенным препаратом нестероидной структуры. Механизм его действия связан с ингибированием захвата андрогенов и/или ингибированием связывания андрогенов в ядрах клеток тканей-мишеней. Флутамид применяется в основном в комбинации с агонистами ЛГ-рилизинг гормона при раке простаты в случае неэффективности других методов терапии. Его способность препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне является дополнением к медикаментозной кастрации, вызываемой агонистами ЛГ-рилизинг гормона. Органами-мишенями фармакологического действия флутамида являются предстательная железа и семенные пузырьки. Флутамид не обладает эстрогенной, антиэстрогенной, прогестагенной и антигестагенной активностью.

Данный препарат характеризуется достаточно широким спектром побочных эффектов, применение его в лечении М/Ж-транссексуалов представляется нецелесообразным.

Спиронолактон. Данный препарат предназначен для применения в качестве антигипертензивного и диуретического средства. Кроме того, спиронолактон обладает слабым антиандрогенным действием, меньшим по эффективности при сравнении с препаратами ципротерона ацетата. Мы считаем, что применение спиронолактона у М/Ж-транссексуалов может быть обоснованным только в случае наличия гипертензии или задержки жидкости в организме. По данным различных исследователей, доза спиронолактона, применяемая у транссексуалов, может варьировать от 100 до 400 мг/сут.

Побочными эффектами данного препарата являются тошнота, спастические явления в желудочно кишечном тракте, диарея, гиперкалиемия, повышение концентрации в крови мочевины, креатинина, мочевой кислоты, головокружение, головная боль, сонливость, атаксия.

Финастерид является препаратом для лечения доброкачественной гиперплазии (аденомы) предстательной железы. Финастерид — синтетическое 4-азастероидное соединение. Является конкурентным ингибитором 5-альфа-редуктазы типа II — внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в более активный андроген — дигидротестостерон. При аденоме предстательной железы ее увеличение зависит от превращения тестостерона в дигидротестостерон в тканях предстательной железы. Финастерид значительно снижает как циркулирующий, так и внутрипростатический дигидротестостерон.

В исследовании РLESS оценка безопасности была проведена у 1524 пациентов, получавших проскар в дозе 5 мг/сут, и у 1516 пациентов, получавших плацебо в течение 4 лет. У 4,9 % (74) пациентов лечение было отменено из-за побочных явлений, приписываемых проскару, по сравнению с 3,3 % (50) пациентов, получавших плацебо. При этом у 3,7 % (57) пациентов, принимавших проскар, и 2,1 % (32) пациентов, принимавших плацебо, лечение было отменено из-за нарушения половой функции, которое явилось наиболее часто наблюдаемым по бочным явлением.

Некоторые исследователи предлагают использовать финастерид в ЗГТ М/Ж-транссексуалов.

Так, существует опыт лечения дистрессового облысения у М/Ж-транссексулов с применением финастерида (2,5-5 мг) и раствора миноксидила (20 мг) [Levу А.et а1., 1003].

Применение финастерида в комбинации с эстрогенной и антиандрогенной терапией М/Ж транссексуалов нецелесообразно и не рекомендуется, поскольку совместное действие эстрогенов и антиандрогенов приводит к достаточно сильному подавлению уровня тестостерона и действие финастерида на этом фоне будет практически незаметным.

Агонисты ГнРГ Данных о применении препаратов ГнРГ в лечении пациентов с транссексуализмом немного [Gooren I., 2005]. Синтетические аналоги природного ГнРГ после короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза оказывают ингибирующее действие на секрецию гонадотропина с последующим подавлением синтеза женских и мужских половых стероидных гормонов. Данные препараты оказывают непосредственное влияние на гонады путем уменьшения чувствительности периферических рецепторов к воздействию гормона, ответственного за высвобождение гонадотропина. При длительном применении возможна деминерализация костей, что является риском развития остеопороза.

Некоторые авторы рекомендуют присоединение агонистов ГнРГ к общему лечению М/Ж-транссексуалов в случае чрезмерного превышения доз эстрогенов при невозможности достижения достаточного феминизирующего эффекта [Мооге еt аl., 2003]. Мы считаем, что данная терапия нецелесообразна, поскольку высокие дозы эстрогенов, так же как и умеренные, обладают самостоятельным антигонанодотропным действием.

3.2.1.2. Режимы гормональной терапии при М/Ж-транссексуализме Мы рекомендуем начинать ЗГТ у М/Ж-транссексуалов как минимум за 6 мес. до планируемого оперативного вмешательства и прекращать за 3-4 нед. до планируемой операции в связи с повышенным риском тромбоэмболии в результате длительной иммобилизации. После полного восстановления двигательной активности после операции гормональная терапия может быть возобновлена.

Таким образом, гормональная терапия пациентов с М/Ж-транссексуализмом проводится в два этапа.

Первый этап — до хирургической коррекции гениталий — направлен на обратное развитие вторичных половых признаков генетического (мужского) пола и развитие таковых выбранного пола.

В течение длительной практики работы с М/Ж-транссексуалами мы наблюдали группу пациентов, не принимающих ЗГТ до операции (это было связано с тем, что пациенты обращались к нам уже после проведения операции). Практически все больные из этой группы отмечали тяжелое течение послеоперационного периода, сопровождающееся сильной слабостью, сонливостью, апатией, что является проявлением посткастрационного синдрома, поскольку хирургическая смена пола (в данном случае вагинопластика) включает проведение гонадэктомии.

Приводим наблюдение, при котором не назначенная вовремя ЗГТ привела к ошибочной постановке диагноза хронической надпочечниковой недостаточности и назначению глюкокортикоидной терапии.

В 1968 г. в ВЭНЦ РАМН обратился больной С., 1950 года рождения, с жалобами на несоответствие строения наружных половых органов чувству своей половой принадлежности и просьбой провести операцию по смене пола.

Из анамнеза: родился 12-м ребенком в семье, мать не помнит (умерла), отец погиб, когда больному С.

было 11 лет. Воспитывался в семье среднего брата. С раннего детства, как помнит себя, ощущал себя девочкой, играл в куклы, кокетничал. В старших классах школы стала появляться сексуальная направленность к мужчинам. В хореографическом училище, куда поступил после школы, стремился исполнять только женские роли. Постоянно испытывал неудобство и стыд за свое мужское тело, не соответствующее представлению о себе, как о женщине. Стеснялся переодеваться в присутствии посторонних лиц как мужского, так и женского пола.

При осмотре в кабинете врача больной стесняется, закрывает лицо руками.

При осмотре телосложение астеническое. Кожные покровы смуглые. Масса тела 46 кг, рост 160 см.

Оволосение по мужскому типу. На верхней губе и подбородке имеется скудная растительность. Гонады опущены в мошонку, дрябловатой консистенции, размеры 3,5X2,5X2,0 см. Половой член 9 см, с хорошо развитыми кавернозными телами. Половой хроматин отрицательный.

В связи с недостаточным уровнем знаний о данном заболевании в то время постановка диагноза была затруднительна и больному было отказано в проведении операции в ВЭНЦ РАМН.

В 1974 г., после смены паспортного пола с мужского на женский, больная добилась проведения операции по месту жительства, а именно ампутации полового члена, гонадэктомии, образования искусственного влагалища из кожи мошонки. Заместительная терапия половыми гормонами назначена не была, что в дальнейшем и привело к ошибочному диагнозу и неправильному ведению больной.

Через некоторое время после операции у больной возникли жалобы на мышечную слабость, утомляемость, разбитость, значительное ухудшение состояния при физических нагрузках. Данное состояние эндокринологом по месту жительства было расценено как проявление хронической надпочечниковой недостаточности (большое внимание было уделено смуглым кожным покровам, однако был упущен из внимания факт национальной принадлежности больной;

больная — узбечка), в связи с чем была назначена заместительная терапия преднизолоном в дозе 5 мг/сут, однако из-за отсутствия эффекта доза была увеличена до 15 мг/сут, но также безрезультатно.

В 1980 г. больная поступила в ВЭНЦ РАМН с жалобами на невозможность половой жизни из-за полной облитерации сформированного ранее влагалища. Проведена операция — вагинопластика из сигмовидной кишки.

Также в связи с проведенной в 1974 г. гонадэктомией больной впервые была назначена заместительная эстрогенотерапия, на фоне которой у больной значительно улучшилось самочувствие: исчезли мышечная слабость, разбитость, утомляемость. При осмотре: рост 160 см, масса тела 59 кг (за время приема преднизолона больная прибавила 13 кг), пигментации видимых слизистых оболочек нет, кожные покровы смуглые, ладонные складки темные, однако, учитывая национальную принадлежность больной, трудно судить о характере гиперпигментации. Сердечно-сосудистая система-, границы сердца в пределах нормы, ЧСС 81 уд./мин, АД 130/85 мм рт. ст. Гликемия натощак 65 мг%.

После оценки состояния больной, учитывая его улучшение на фоне эстрогенотерапии, возникло сомнение в наличии у больной хронической надпочечниковой недостаточности. Исследован уровень 17-ОКС: 1, мкмоль/с при норме 7,15-16,0 мкмоль/с. Понижение экскреции 17-ОКС с мочой было, по-видимому, связано с блокадой функции собственных надпочечников, вызванной приемом глюкокортикоидов. Все глюкокортикоиды, которые принимала больная (преднизолон 10 мг, кортизон 25 мг), были отменены. На фоне их отмены состояние больной в течение 1 мес. было удовлетворительное, больная активна, АД достигало 125/75 мм рт. ст., ЧСС уд./мин. Диагноз хронической надпочечниковой недостаточности был снят, больная выписана с рекомендациями продолжать заместительную терапию эстрогенами. Однако по неизвестной причине по месту жительства вновь был возобновлен прием глюкокортикоидов. В 1982 г. больная поступает в ВЭНЦ РАМН с жалобами на слабость, головокружение, тошноту, потемнение кожных покровов, снижение массы тела на 10 кг за 3 мес. Перед поступлением больная получала преднизолон в дозе 3 табл./сут, ДОКА по 1 табл./сут. При осмотре пациентки отмечено состояние средней тяжести, ЧСС 88 уд./мин, АД 105/65 мм рт. ст., 17-ОКС - следы. Состояние было расценено как хроническая надпочечниковая недостаточность, возникшая на фоне длительного необоснованного приема глюкокортикоидов.

Ошибочная постановка диагноза хронической надпочечниковой недостаточности у больной в 1974 г.

эндокринологом по месту жительства только на основании клинической картины, повлекшая к нецелесообразному назначению глюкокортикоидов, была вызвана отсутствием заместительной терапии половыми гормонами после феминизирующей операции, когда была проведена гонадэктомия. В исходе гонадэктомии у больной возник посткастрационный синдром, обусловленный резким прекращением влияния андрогенов, которые, как известно, оказывают анаболическое действие на андрогенчувствительные ткани, к которым относится мышечная ткань, поэтому среди жалоб у больной доминировала мышечная слабость.

Именно поэтому для предотвращения развития клиники посткастрационного синдрома мы рекомендуем назначать гормональную терапию минимум за 6 мес. до проведения операции. Раннее начало гормонотерапии также облегчает и ускоряет социальную адаптацию больных после проведения операции.

Как уже упоминалось ранее, основными препаратами гормональной терапии у пациентов с М/Ж транссексуализмом являются эстрогены в сочетании с антиандрогенными препаратами.

За период с 1967 г. до настоящего времени в ЭНЦ РАМН наблюдалось и было обследовано более пациентов с М/Ж-транссексуализмом. Наиболее часто назначаемым режимом предоперационной терапии у таких пациентов было применение монофазных препаратов II поколения, содержащих этинилэстрадиол, в дозе 30-60 мкг в сочетании с ципротерона ацетатом в дозе 50-100 мг. Согласно результатам многочисленных собственных исследований, оценивающим влияние длительной эстрогенотерапии в применяемом нами режиме относительно развития признаков феминизации, мы можем заключить, что такая схема терапии является весьма эффективной. Практически все наблюдаемые пациенты отметили удовлетворительный результат в отношении развития молочных желез и редукции избыточного оволосения на лице и теле.

Мы проанализировали данные о режимах проводимой предоперационной заместительной терапии эстрогенами у М/Ж-транссексуалов, используя опыт крупнейших медицинских центров, занимающихся лечением транссексуалов (табл. 11) [Мооге Е. еt аl., 2003].

Как видно из данных табл. 11, режимы ЗГТ, применяемые различными исследователями, весьма разнообразны, как по форме препарата, так и по дозировкам.

Что касается второго этапа терапии, послеоперационного, то если у больных до хирургической коррекции пола мы опасаемся передозировки эстрогенов, которая ведет к нежелательным побочным эффектам (в то время как введение их в недостаточной дозе лишь не вызывает адекватной феминизации), то у больных после хирургической коррекции пола введение недостаточной дозы эстрогенов приводит к возникновению побочных эффектов, отражающихся как на общем состоянии организма, так и на состоянии ряда органов и систем, вызывая мышечную слабость, утомляемость, головную боль, аноргазмию, снижение либидо, боль в костях, сонливость, дряблость кожи, ломкость волос и ногтей, ночную потливость.

Основной схемой послеоперационной терапии пациентов с М/Ж-транссексуализмом в ЭНЦ РАМН является применение комбинированного препарата Диане-35, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата, — 1 драже ежедневно. Однако в связи с тем, что возраст многих пациентов, наблюдаемых нами в 1968-1974 гг., начал приближаться к 40-50 годам, мы рассмотрели необходимость создания альтернативных схем послеоперационной терапии, учитывающих возраст, образ жизни и состояние здоровья пациентов (в частности, склонность к тромбозам).

Некоторым пациентам, которых продолжает беспокоить избыточный рост волос на лице и теле даже после проведения операции, можно рекомендовать продолжить прием антиандрогенов [Gooren 2005].

Таким образом, исходя из анализа данных литературы и собственного опыта.

Мы сформулировали основные подходы к режимам ЗГТ у пациентов с М/Ж-транссексуализмом, основанные на том, что заместительная гормональная терапия должна подбираться индивидуально, с учетом особенностей, пожеланий и возможностей каждого пациента, а также быть эффективной и максимально безопасной:

I. Заместительная гормональная терапия до оперативного удаления гонад.

1. Этинилэстрадиол 30-100 мкг/сут (перорально) — препарат выбора предоперационной терапии, или 17-B-эстрадиол, или эстрадиола валерат 2-6 мг/сут (перорально), или 17-B-эстрадиол 1-2 мг/сут (трансдермально, в виде геля — предпочтительнее у пациентов старше лет), или 17-B-эстрадиол 100 мкг/сут (трансдермально, в виде пластыря — с учетом особенностей пациентов).

2. Ципротерона ацетат 50-100 мг/сут или медроксипрогестерона ацетат 5-10 мг/сут (при непереносимости ципротерона ацетата).

II. Заместительная гормональная терапия после оперативного удаления гонад.

После оперативного лечения рекомендуются снижение дозы эстрогенотерапии, проводимой до операции, в 1/ раза и отмена ципротерона ацетата (поскольку удалены тестикулы — органы продукции тестостерона):

ъ-1/ Этинилэстрадиол 25-50 мкг/сут, или 17-B-эстрадиол, или эстрадиола валерат 2-4мг/сут (перорально) — более предпочтительно у оперированных пациентов старше 40 лет, или 17-B-эстрадиол 0,5-1 мг/сут (трансдермально, в виде геля), или 17-B-эстрадиол 50 мкг/сут (трансдермально, в виде пластыря — с учетом особенностей пациентов).

Применение таких препаратов, как финастерид, спиронолактон, дидрогестерон, мы считаем нецелесообразным. Возможность сублингвального и внутримышечного применения препаратов эстрадиола должна обсуждаться индивидуально с каждым пациентом.

При первом назначении гормональной терапии следует руководствоваться следующими принципами.

1. Начинать гормональную терапию следует с минимальных дозировок, аналогичных минимальным эффективным дозам данного препарата для женщин.

2. Изменение дозы препаратов должно производиться исключительно специалистом, обладающим знаниями в области контроля за проводимой гормональной терапией.

3. На всем протяжении терапии — информировать пациентов о том, что прием эстрогенов и курение — несовместимы, особенно в возрасте старше 35 лет.

Чем моложе возраст начала эстрогенотерапии, тем лучше достижимые эффекты и меньше выраженность побочных эффектов.

3.2.1.3. Эффекты гормональной терапии у пациентов с М/Ж-транссексуализмом Положительные эффекты терапии К положительным эффектам эстрогенотерапии у пациентов с М/Ж-транссексуализмом относятся:

1. Уменьшение оволосения по мужскому типу. Волосы на лобке, в подмышечных впадинах, на лице становятся более тонкими и менее пигментированными. Тем не менее, наиболее устойчивыми к гормонотерапии, даже в комбинации с антиандрогенами, является оволосение на лице, и пациентам практически всегда приходится прибегать к дополнительным методам удаления волос на лице (эпиляция, электролиз).

2. Развитие молочных желез. Развитие и увеличение груди в размерах начинается у М/Ж-транссексуалов практически сразу же после начала терапии эстрогенами и является наиболее эффективным при максимальном подавлении уровня андрогенов, который достигается комбинацией эстрогенов с антиандрогенами. Тем не менее развитие груди после 2 лет непрерывной терапии эстрогенами в достаточных дозах, как правило, останавливается [Gooren I., 2005]. В результате развитие груди оказывается удовлетворительным у 40-50% пациентов, тогда как у оставшихся 50-60 % требуется дополнительная хирургическая коррекция.

3. Эффект андрогенодепривации приводит к снижению активности сальных желез кожи, которая становится более гладкой, менее подверженной образованию угрей и акне. Иногда, однако кожа может становиться избыточно сухой.

4. Происходят увеличение количества жировой ткани, снижение общей мышечной массы и перераспределение жировой ткани по женскому типу.

5. Уменьшение в размерах яичек.

6. Исчезновение эрекций.

7. Психологический эффект — под действием эстрогенотерапии психика становится более спокойной, снижается агрессивность.

Мы оценили влияние терапии ципротерона ацетатом на скорость роста волос. Постоянная эффективность лечения, выражающаяся в прекращении роста волос на лице, туловище и конечностях, достигалась только к 6-7 мес. лечения при дозе ципротерона ацетата не менее 50 мг/сут и только у 80 % больных.

У 20 % больных нам не удалось полностью прекратить рост волос, хотя мы и наблюдали его замедление. Этим больным приходилось применять электроэпиляцию. При снижении дозы менее 50 мг/сут рост волос может возобновляться.

У больных до хирургической коррекции гениталий, не получающих ципротерона ацетат, нам не удалось достичь хороших результатов в отношении прекращения роста волос, особенно на лице.

Мы также отметили зависимость эффекта терапии от возраста пациентов: чем старше возраст, тем сложнее добиться хорошего феминизирующего эффекта, даже используя достаточно высокие дозы эстрогенов.

Так, если эстрогенотерапия начата в 19-20 лет, уже через 3 мес. можно наблюдать рост молочных желез, через мес. значительно изменяется структура волос на руках, ногах, туловище, лице и уменьшается их рост (они становятся достаточно мягкими, тонкими), а если лечение начато после 35 лет, то практически не удается справиться с ростом волос на лице, всем пациентам приходится применять электроэпиляцию. Достаточно редко у пациентов этой группы удается достичь значительного роста молочных желез, поэтому они чаще используют эндопротезирование.

Побочные эффекты эстрогенотерапии 1. Гиперпролактинемия.

Известно, что эстрогены (как экзогенные, так и эндогенные) повышают синтез и освобождение пролактина [Vician Н. е1 а!., 1979], вызывают пролиферацию гипофизарных лактотрофов [Регеz P. L., 1986], а также уменьшают ингибирующее влияние допамина на лактотрофы [Lamberts S.W.,1986]. Мы оценили влияние дозы вводимого эстрогена (все больные, включенные в эту группу, получали этинилэстрадиол) у больных до и после хирургической коррекции гениталий на уровень сывороточного пролактина (табл. 12).

Таблица 12.

Как видно из данных табл. 12, существует дозозависимый эффект влияния уровня эстрогенов в плазме крови на уровень пролактина, что требует назначения эстрогенов в возможно минимальных дозах.

Избыточные дозы эстрогенов не только вызывают гиперпролактинемию, но также могут приводить к развитию медикаментозной лактореи и аденомы гипофиза.

Приводим наблюдение развития медикаментозной лактореи со струйным отделением молока в количествах, достаточных для вскармливания усыновленного ребенка.

Больной П. родился нормальным, доношенным мальчиком. Помнит себя хорошо с 6 лет. Раннее развитие без особенностей, от сверстников не отличался, но любил больше играть с девочками. Играл в куклы, машины. С 10 лет появилось желание носить женскую одежду. С 12 лет купался с девочками в майке и трусах, т. к. стеснялся отсутствия молочных желез. С 14 лет переодевался в платье матери и только в такой одежде «чувствовал себя человеком». С этого же возраста в женском платье ходил знакомиться с юношами, получал от этого удовольствие.

В 15 лет пришел к твердому убеждению, что он девочка, начал мочиться как девочка, присаживаясь на корточки, красил губы, пудрился. Тяжело страдал от наличия «уродства» — мужских половых органов. В 17 лет, работая са нитаркой в больнице, начал самостоятельно делать себе инъекции фолликулина и прогестерона, вызвавшие развитие молочных желез. С удовольствием выполнял женскую работу по дому, любил возиться с детьми.

Получив паспорт, сам переделал его на женский, обретя таким образом женский гражданский пол. Дважды пытался покончить жизнь самоубийством (принимал снотворное), т. к. не мог выносить двойственности своего существования. Дважды лечился в психиатрических больницах по поводу транссексуализма, безуспешно. При обследовании в ЭНЦ РАМН в возрасте 20 лет отклонений от нормы в соматическом статусе не выявлено: сложен как мужчина, половые органы мужские, бреется с 17 лет ежедневно. Эротические сны частые, в них пациент выполняет роль женщины, поллюции и мастурбацию отрицает. При исследовании эякулята определена олигоастенозооспермия. Половой хроматин — отрицательный. В 22 года в Институте психиатрии МЗ РСФСР пациенту проведен курс лечения ципротерона ацетатом. Отмечалась мышечная слабость, уменьшение полового оволосения, появление выделения молозива.

При осмотре в 23 года молочные железы соответствуют возрасту 15-16 лет (по собственной инициативе постоянно принимает эстрогены), из сосков выделяется молозиво (обильные капли при надавливании — лакторея ++). Настаивает на кастрации и ампутации полового члена, т. к. будучи «женщиной», стыдится несоответствующего пола — «уродства». На рентгенограмме черепа форма и размеры турецкого седла не изменены, выявляются признаки повышенного внутричерепного давления. На ЭЭГ на фоне общих явлений раздражения регистрируется акцент патологии в левом теменном отведении. При исследовании радиоиммунологическим методом с помощью стандартных наборов фирмы 5опп в сыворотке крови выявлено увеличение уровня пролактина до 24 нг/мл (норма для мужчин 4-15 нг/мл). В связи с неоднократными суицидальными попытками, безуспешностью психиатрического лечения, а также учитывая, что у больного женский гражданский пол и больной адаптирован к женской социальной роли, в 27 лет больному проведены кастрация и феминизирующая пластика наружных гениталий. Через некоторое время после операции у больного появился интерес к жизни. После хирургической и гормональной коррекции непреодолимо развился инстинкт материнства. Не состоя в браке, больная добилась разрешения на усыновление ребенка, симулировала беременность, выписалась из родильного дома с сыном. С первых же дней после «родов» резко усилилась лактация, появилось струйное отделение молока, лакторея +++. Ребенок был на грудном вскармливании до 6 месячного возраста.

Приведенное наблюдение свидетельствует о независимости механизма развития лактации от генетического пола и о необходимости тщательного контроля назначаемой эстрогенотерапии.

Мы обнаружили также взаимосвязь между повышением уровня пролактина и возрастом начала лечения половыми гормонами. У больных, начавших лечение до 25 лет, уровень пролактина достоверно ниже. Как видно из графика на рис. 2, чем старше возраст начала лечения эстрогенами, тем выше риск повышения уровня сывороточного пролактина. Данная зависимость, вероятно, связана с истощением функциональных резервов организма, направленных на поддержание гомеостаза организма в целом и гормонального гомеостаза в частности.

Исследования В. г. Баранова (1961) и В. М. Дильмапа (1986) также показали увеличение возрастной возбудимости гипоталамуса. М. Л. Крымская (1989) отмечает, что гомеостатические приспособительные механизмы могут нарушаться как при заболеваниях ЦНС и эндокринной системы, так и неизбежны при старении организма.

У наших пациентов мы наблюдали гиперпролактинемию в 54,2 % случаев, все эти пациенты начали эстрогенотерапию после 25 лет. У 1 пациентки наблюдалось развитие медикаментозной лактореи на фоне приема 300 мкг микрофоллина в сутки. У другой пациентки на фоне длительного самостоятельного бесконтрольного приема чрезмерных доз эстрогенных препаратов (более 300 мкг этинилэстрадиола в сутки) отмечено развитие аденомы гипофиза (подтвержденной компьютерной томографией (КТ) головного мозга).

2. Венозные тромбозы и тромбоэмболии.

В литературе сообщается о случаях венозного тромбоза у 2-6 % М/Ж-транссексуалов, получающих терапию этинилэстрадиолом [Van Kesteren Р. ее а!., 1997], причем в исследованиях in vitro доказано, что данный тромбогенный эффект типичен именно для препаратов перорального этинилэстрадиола и не имеет отношения к препаратам перорального 17-B-эстрадиола валерата или трансдермальным формам эстрогенов [Тооrians А. W. ег а!., 2003].

В литературе имеются единичные описания возникновения тромбоэмболии легочной артерии [Lehrman K.J., 1976], тромбоза сосудов головного мозга [dе Маrinis К. L.61 а!., 1978].

У 2 пациенток на фоне неконтролируемого приема препаратов (до 5 таблеток бисекурина в сутки, что соответствует 250 мкг этинилэстрадиола) мы наблюдали развитие тромбофлебита нижних конечностей (обе пациентки выкуривали более 10 сигарет в сутки, а курение является фактором риска возникновения сердечно сосудистых заболеваний при приеме эстрогенных препаратов), что потребовало перерыва в приеме эстрогенных препаратов и назначения дополнительного лечения, включающего антибиотикотерапию, антиагрегантную терапию.

3. Влияние эстрогенотерапии на предстательную железу.

Как известно, объем предстательной железы уменьшается под действием эстрогенов [Jin B 1996]. В некоторых случаях атрофия простаты в процессе эстрогенотерапии может приводить к подтеканию мочи и болезненным позывам к мочеиспусканию [Gooren I, 2005].

В литературе сообщается о единичных случаях развития рака простаты у М/Ж-транссексуалов, причем во всех случаях возраст пациентов при обнаружении рака был более 50 лет, кроме того, эстрогенотерапия была также начата после 50 лет. В эпидемиологических исследованиях доказано, что кастрация в возрасте до 40 лет является фактором, препятствующим развитию рака простаты, и вышеупомянутые случаи не противоречат данному утверждению.

4. Влияние эстрогенотерапии на функцию печени.

В литературе сообщается о транзиторном повышении активности печеночных ферментов под действием эстрогенов [Аsscherman Н., 1988].

Также упоминается о гепатотоксичном эффекте эстрогенов [Шамбах X. и др., 1988], хотя до сих пор нет достаточных данных для выводов об их действии на печень [Подымова С. д., 1993]. Предполагают, что эстрогены нетоксичны для паренхиматозных клеток печени, но изменяют их проницаемость с задержкой связанного билирубина и бромсульфофталеина [Подымова С. Д., 1993].

Мы оценили влияние длительной эстрогенотерапии на функцию печени и не обнаружили достоверных отклонений оцениваемых показателей (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин) у пациентов, получающих и не получающих эстрогенотерапию [Калинченко С. Ю., 1998].

Мы суммировали возможные побочные эффекты заместительной эстрогенотерапии (данные литературы и собственные наблюдения) в табл. 13 Как видно из таблицы, отрицательные явления могут наблюдаться не только при избытке эстрогенов, но и при их недостатке, что особенно актуально в послеоперационном периоде.

Кроме того, мы отметили, что возможные побочные эффекты напрямую зависят от дозы получаемого эстрогенного препарата. Мы проанализировали их частоту возникновения. В группу для анализа вошло пациентов, среди которых 30 пациентов получали 60 мкг этинилэстрадиола в сутки и более, 15 пациентов — мкг и 5 пациентов — менее 30 мкг. Полученные данные приведены в табл. 14.

Таких побочных эффектов, которые могут возникать при избыточном потреблении эстрогенов, как тромбоэмболические осложнения и инфаркт миокарда, мы не наблюдали, хотя это не исключает их возможности.

При их возникновении пациенты могли наблюдаться в специализированных стационарах, о чем нам может быть неизвестно.

5. Лечение ципротерона ацетатом.

Pages:     || 2 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.