WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 7 |

«Учебная литература для студентов медицинских вузов Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева, И.Г.Сидорович Рекомендовано Департаментом научно-исследовательских и образовательных медицинских учреждений Министерства ...»

-- [ Страница 4 ] --

действует на эндотелий костного мозга таким образом, что «заставляет» его выбросить в циркуляцию имеющиеся запасы Если процесс развива ется подостро и есть время для наблюдения за организ мом, то через несколько дней можно зарегистрировать признаки угнетения кроветворения. При подостром раз витии процесса можно также зарегистрировать существен ную потерю массы тела (раннее название TNF-, — хектин) в результате повышенного и несбалансирован ного катаболизма жиров и белков в жировой и мышеч ной тканях.

В совокупности названные острые патологические процес сы приводят к высокой летальности в случаях септического шока (TNF- при столь «серьезном» внедрении патогенов во внутреннюю среду, которое бывает при септическом шоке, выполняет роль «индуктора апоптоза» на уровне организма в целом).

TNF- индуцирует биосинтез и секрецию в циркуляцию теми же макрофагами еще двух цитокинов — IL-1 и 6, кото рые помогают TNF- «организовать» индукцию биосинтеза белков острой фазы в печени: СРП (С-реактивного протеина из семейства пентраксинов), МСЛ [маннансвязывающего лек тина из семейства коллектинов (collectins)], фибриногена и (у мыши) сывороточного амилоида. Функции белков острой фазы (в общем это связывание бактерий, опсонизация их для поглощения фагоцитами и активация системы комплемента) описаны в главе 3. Белки острой фазы вырабатываются пече нью гораздо раньше, чем может состояться лимфоцитарный иммунный ответ и выработаются специфические антитела.

Белки острой фазы «пытаются» связать и элиминировать мик роорганизмы уже в первые 2 сут после заражения. Антитела могут появиться только спустя почти неделю, если организм до тех пор сможет выжить. Так эволюционно новый и про грессивный лимфоцитарный иммунитет не заменил собой до иммунные механизмы резистентности, но только «присоеди нился» к ним со своими новыми возможностями в общем деле защиты организма от инфекций.

7.3.4. Взаимодействие Т- и Отдельные факты мы уже описали, те перь мы их суммируем.

В-лимфоциты — профессиональные антигенпредставляю щие клетки для Т-лимфоцитов. В-лимфоциты своим иммуно глобулиновым рецептором связывают антиген, поглощают его эндоцитозом, подвергают внутри себя процессингу и экспо нируют на поверхность пептидные фрагменты (если антиген как целое был белком) в составе комплексов с молекулами МНС-П и MHC-I. Чтобы вступить в контакт с Т-лимфоци В-лимфоцит, нагруженный антигеном, должен мигри ровать в Т-зависимые зоны периферических лимфоидных ор ганов (паракортикальную узла, муфту и_ т.д.). Именно и только в зонах периферической лимфоидной ткани проис ходит Антигенраспознающие рецепторы В- и Т-лимфоцита связывают разные эпитопы молекулы ан тигена. В этом плане теоретически можно было бы ожидать, что функциональное взаимодействие может состояться и меж ду В-клеткой, связавшей один антиген (как целое), и рядом оказавшимся Т-лимфоцитом, связавшим пептид, который произошел из другого антигена (как целого) и представлен ный не этим В-лимфоцитом, а другой щей клеткой. И действительно, при иммунном ответе, как мы уже разбирали, единственные эффективные клетки для Т-лимфоцитов это денд - клетки. Но Т- и В-ответа на антиген как целое (а это факт) указывает на то, что и в слу чае активации Т-лимфоцита антигеном, представленным, например, дендритной клеткой, в иммунный ответ будут вов лекаться рядом расположенные В-лимфоциты, которым тоже «найдется», что распознать в сложившемся микроокружении.

Таким образом, возможны два варианта взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в одном микроокружении: при первом вариан те TCR Т-лимфоцита свяжет антиген на поверхности В-лим фоцита, как АПК, и, кроме того, установятся все необходи Таблица 7.10. при условии, что В-лимфоцит выполняет роль клетки Молекулы Комплементарные Последствия их взаимодействия молекулы В-лимфоцита Т-лимфоцита Мембранные Мембранные молекулы молекулы Пептид в комп- TCR Активация Т-лимфоцита лексе с молеку лами MHC-II/I CD4 или CD8 То же В7.1 (CD80), CD28, позже Активация, затем торможе В7.2 (CD86) CTLA-4 ние Т-лимфоцита CD40 CD40L (лиганд) Активация Т-лимфоцита, про лиферация В-лимфоцита и возможность переключения классов иммуноглобулинов в В-лимфоците CD30 CD30L (лиганд) Пролиферация Т- и В-лим фоцитов 4-1ВВ (лиганд) Костимуляция пролиферации Т- и В-лимфоцитов Рецепторы для IL-2 Пролиферация лимфоцитов IL-4R IL-4 Пролиферация и дифферен цировка В-лимфоцита: пере ключение на R Дифференцировка В-лимфо цита: переключение на Дифференцировка В-лимфо IL-13R IL- цита: переключение на IgE Пролиферация и дифферен IL-6R IL- цировка В-лимфоцита мые и достаточные корецепторные взаимосвязи между Т- и В-лимфоцитами (табл. 7.10).

При втором варианте распознает свой анти ген, но недалеко окажется Т-лимфоцит, распознавший анти ген на другой клетке и активирован ный взаимодействием с другой клет кой. В таком случае может быть более «прохладным» и ограничиться взаимодействием цитокинов Т-лимфоцита с рецепторами для этих цитокинов на В-лим фоците, а взаимодействие мембранных молекул между ними может в какой-то мере наступать или не наступать (по край ней мере в первичном иммунном ответе). Но при вторичном иммунном ответе обязательно происходит взаимодействие мембранной молекулы В-лимфоцита CD40 с мембранной мо лекулой CD40L (кроме Т-лимфоцитов, CD40L обнаружен пока только на тучных клетках), так как без этого взаимодействия, как показывает опыт, не происходит переклю чение класса иммуноглобулинов с на другие, а вторичный ответ В-2-лимфоцитов характеризуется обязательным переклю чением класса иммуноглобулинов с на G, А или Е.

Существенно также взаимодействие мембранной молекулы экспрессированной на активированном В-лимфоци те, с мембранной молекулой ОХ40 на Т-лимфоците.

Возможно, что это взаимодействие необходимо для диффе ренцировки в направлении именно Тп2 — главных партнеров В-лимфоцитов по антительному им мунному ответу.

Для пролиферации клона В-лимфоцитов (или, как гово рят, экспансии клона) перед тем, как начнется продуктив ная антителопродукция, необходимо и достаточно двух воз действий со стороны Т-лимфоцита на В-лимфоцит: CD40L CD40 и IL-4 IL-4R. IL-4 из Т-лимфоцитов продуцируют Тп2, поэтому именно эта субпопуляция Т-лимфоцитов отвечает в большей мере, чем другие субпопуляции Т-лим фоцитов, характеристике «классических» Т-хелперов (70-х годов) для В-лимфоцитов. IL-5 и IL-6, продуцируемые теми же продвигают дифференцировку размножив шегося клона В-лимфоцитов в направлении плазматических клеток.

Какие именно молекулы и взаимодействия и на каком точно этапе развития определяют формирование популяции Таблица 7.11. Отличие В-лимфоцитов памяти от плазмоцитов Тип Свойства индуцируемые поверх- экспрес- интен- способ- гипер- Способ ностные сия мо- сивная ность к мутации ность к лекул продук- проли- в CDR переклю МНС-И ция ферации V-lg чению изотипа Иммунный Нет Да Да Да Да Да В-лимфоцит памяти (resting) Плазматичес- Нет Нет Да Нет Нет Нет кая клетка лимфоцитов памяти, неизвестно. Известна только феномено логия отличия иммунных В-лимфоцитов памяти от терми нальной стадии дифференцировки иммунных В-лимфоцитов — плазмоцитов по ряду признаков (табл.

Переключение класса иммуноглобулинов в дифференциру ющемся в условиях развития иммунного ответа В-лимфоците происходит под влиянием двух воздействий со стороны Т-лимфоцита: контакта мембранных молекул и того или иного цитокина (табл. 7.12).

Таблица 7.12. Влияние на переключение классов иммуноглобулинов и интенсивность их продукции (у Изотип G3 G1 G2a G2b А IL-4 Инги- Инги- Инду- Инги- — Инду бирует бирует цирует цирует бирует IL-5 Усили вает продук цию IL-6 То же Инги- Инду- Инги- Инду- — Инги цирует бирует цирует бирует Инги- Инг- То же Инду бирует ибирует цирует «—» — отсутствие влияния.

7.4. антигены Опыт показывает, что в организме людей и животных с боль шим дефицитом по Т-лимфоцитам тем не менее способны продуцироваться антитела ко многим бактериям. Дело в том, что ряд бактериальных продуктов, а именно полисахариды, полимерные белки, ПС могут стимулировать неиммунные В-лимфоциты к пролиферации и продукции антител без уча стия Т-лимфоцитов. Более того, вещества подобной химичес кой природы и не могут быть процессированы до комплек сов с молекулами из-за своих химических свойств и, следовательно, не могут быть представлены «для» распоз навания и распознаны Т-лимфоцитами (по крайней мере с Такие вещества называют анти генами.

Есть и тимуснезависимые Т-лимфоциты — Туб, которые были открыты относительно недавно. Из-за их «внутриткане вой» локализации (в циркулирующей крови таких лимфоци тов очень мало) такие клетки гораздо труднее изучать экспе риментально. Туб как раз и «специализируются» на небелко вых антигенах, которые эти Т-лимфоциты распознают без процессинга и представления классическими молекулами МНС. Поэтому, вероятно, термином «тимуснезависимые ан тигены» названы разные явления. На какую-то часть таких антигенов В-лимфоциты вырабатывают антитела во взаимо действии с -лимфоцитами, если это именно специфичные антитела.

Однако некоторые вещества, которые называют тимусне зависимыми антигенами 1-го класса или типа индуци руют поликлональную активацию В-лимфоцитов и продукцию политональных иммуноглобулинов. Эти вещества еще называют В-клеточными митогенами. Примером такого митогена явля ется продукт из растения фитолакки американской — PWM (pokeweed mitogen), который широко используют в лаборатор ных анализах.

Иммунный ответ В-лимфоцитов без участия тов характеризуется рядом свойств: антитела только (нет переключения классов), нет нет «созревания» аффинности. Но у подобного ответа есть и преимущество: он значимо развивается уже в. после проникновения антигена и защищать организм в ранние сроки инфекции, пока ответа в эффекторной форме еще нет ф р ф р щ Т Тимуснезависимые антигены 2-го класса или типа — это полисахариды бактериальных стенок, содержащие много повторяющихся структур. ТН-2 в от ТН-1 способны активировать только зрелые В-лимфоциты. В незрелых В-лим фоцитах повторяющиеся антигенные эпитопы индуцируют анергию или апоптоз. Именно по ТН-2 «специализируются» преимущественно Вероятно, приме нительно именно к ТН-2-антигенам имеет место взаимодей ствие с или/и Т-лимфо цитами (дважды негативными). Обе эти разновидности Т-лимфоцитов связывают (распознают) поли сахаридные антигены в комплексе с моле кулой CD1. Кстати, судя по данным педиатрической практи ки, организм детей до 5 лет слабо отвечает на полисахарид ные антигены. Это указывает на то, что несмотря на то, что первыми появляются в эмбриогенезе, в пост натальном периоде, становление их как дееспособной эффек торной популяции лимфоцитов происходит к 5-летнему возрасту.

Полисахаридная капсула предохраняет имеющих ее бакте рий от фагоцитоза макрофагами и нейтрофилами. Нераспоз наваемы полисахаридные антигены и для «специализирую щихся» по пептидам или Таким образом, найденный природой иммунный механизм CD8"» жизненно важен для защиты от инкапсулированных бактерий, к которым принадлежат пиогенные бактерии, пнев мококки, сальмонеллы и такой грозный возбудитель, как Haemophilus influenzae В.

7.5. Дихотомия (иммунное отклонение) в дифференцировке ThO-лимфоцитов в процессе индукции иммунного ответа:

развитие субпопуляций и Th В конце 80-х годов T.R.Mosmann и сформулиро вали представление о том, что среди выделенных из перифе рических лимфоидных тканей клеток можно идентифициро вать два варианта Т-лимфоцитов, различающихся в пер вую очередь по набору продуцируемых ими цитокинов. Авто ры назвали их Т-хелперами 1-го и 2-го типов и обозначили соответственно и Th2. Это представление получило назва ние парадигмы Thl/Th2, а биологическое явление двух вари антов дифференцировки Т-лимфоцитов в процессе ин дукции иммунного ответа в периферических лимфоидных тка нях — дихотомией дифференцировки, или иммунным откло нением (immune deviation) в развитии Т4-лимфоцитов. За несколько лет в мире было проведено немало исследователь ских работ (подавляющее большинство в культурах in vitro), из которых сложилась некая совокупная характеристика ТЫ и Th2 (табл. 7.13).

Таблица 7.13. Сравнительная характеристика субпопуляций Thl и иммунных Т-лимфоцитов Свойства Th Продуцируемые TNF-, IL-4, 10 и 13;

IL- TGF Общие для Thl и Th2:

GM-CSF Эффекторные FasL, CD40L CD40L молекулы клеточной мембраны Клетки-партнеры 1. Макрофаги 1. В-лимфоциты («наемники») из 2. NK 2. Эозинофилы лейкоцитов 3. В-лимфоциты 3. Через антитела — фагоциты, базофилы, тучные клетки;

систе ма комплемента Патофизиологические Иммунное воспале- Аллергические реак проявления дисфунк- ние по типу ГЗТ в ции немедленного ционального превали- тканях типа рования Кратко сформулируем принятое (но не в настоящее время представление о различии между и Th2.

продуцируют IFN-y, который активирует макрофаги, а активированные макрофаги осуществляют иммунное вос паление по типу гиперчувствительности замедленного ти па (ГЗТ).

В связи с этим в обзорной литературе можно встретить ут верждение, что Thl — это провоспалительные Т-лим фоциты. Th2 продуцируют IL-4, 5, 6 и 10, не вырабатывают IFN-y. Соответственно они воздействуют на цию в и отвечают критериям для «истинных» На самом деле такая упрощенная картина если и соответ ствует фактам, то наблюдаемым в каком-то количестве экс периментов в культурах клеток in vitro. При экспериментиро вании in vivo на мышиных моделях и тем более при попыт ках интерпретировать развитие иммунных процессов in vivo у человека такое упрощенное представление часто противоре чит фактам. In vivo взаимодействует множество в принципе исчерпывающе не описываемых «от» и «до» физиологических и патофизиологических факторов. Поэтому попытки «разло жить» представления о патогенезе тех или иных вариантов развития иммунного воспаления in vivo на две «полки» — или наталкиваются на противоречия в экспериментах с тем или иным конкретным протоколом. На пример, известна хорошо разработанная модель эксперимен тального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ) у крыс, при котором показано участие в патогенезе иммунных к основному протеину миелину. Однако введение IFN-y предотвращает развитие клиники ЕАЕ, а не наоборот, как можно было бы ожидать, исходя из того, что IFN-y — продукт и стимулятор развития Более того, в эксперименте введение животным моноклональных антител к IFN-y усиливает клинические проявления ЕАЕ. На другой модели известного как аутоиммунное заболе вание — инсулинзависимый диабет у мышей линии NOD (Non-obese diabetic) также получены «противоречивые» на блюдения: нокаут гена IFN-y не защищает от развития кли нической картины диабета, хотя введение антител к IFN-y вызывает лечебный эффект.

Тем не менее данные о различии свойств у разных Т4-лимфоцитов рассматривать как исключительно артефакты пока нет оснований. Существование Thl и (по крайней мере в моделях in vitro) общепризнанно. Более того, во мно гих наблюдениях показана роль определенных факторов в де терминировании «иммунного отклонения» в сторону Thl или Th2.

Эти факторы следующие:

• качество и доза антигена;

• экспрессия рецептора для на будущих Th2 этого рецептора практически нет, на будущих он эксп рессирован, и является стимулятором ген, экспрессия которого индуцируется 1L-12 — При этом внутриклеточная активатор транскрипции — STAT4. У человека (не у мышей) STAT4 через рецептор от Это объясняет известные различия в физиологических и патофизиологических ус ловиях индукции дифференцировки у человека и мышей;

• известно, что экспрессия ряда мембранных молекул, а именно CD30, CCR3, CCR4 и CCR8, характерна для • известно, что экспрессия на антигенпредставляющей клетке значительных количеств молекулы ICAM-I бирует развитие Th2.

Относительно роли качества и дозы антигена есть приме ры, когда замена в пептиде всего одного аминокислотного ос татка приводит к изменению пути дифференцировки Т4-лим фоцитов на противоположный. Кроме того, есть факты, по казывающие, что если конкретная молекула МНС-П связы вает конкретный пептид-антиген с высокой аффинностью, т.е.

сильно, то на этот пептид-антиген в этом организме будет преобладать иммунный ответ Имеет значение и авидность связи распознающего антиген ThO-лимфоци та с антигеном на антигенпредставляющей клетке (АПК). Она зависит и от плотности (концентрации) антигена на поверх ности АПК. Если источником антигена является внутриклеточ ная инфекция АПК, то концентрация антигена на данной клетке имеет предпосылки быть высокой. Это способствует иммунной девиации в сторону ТЫ. Опыт показывает, что та кой сдвиг характерен именно для внутриклеточных инфекций.

Если конкретная молекула МНС-Н связывает конкретный пептид-антиген с низкой аффинностью, т.е. слабо, и, кроме того, низка концентрация антигена на поверхности АПК, то на этот пептид-антиген в данном организме будет превали ровать иммунный ответ Низкие концентрации ан тигенов на поверхности АПК бывают при внеклеточных ин фекциях, а также при попадании в организм неинфекцион ных антигенов, например таких, которые вызывают аллерги ческие реакции (аллергенов).

В настоящее время полагают, что программирование диффе ренцировки ТЫ или Th2 происходит следующим образом.

Если TCR ThO связывает антиген с низкими аффиннос тью и плотностью на АПК — дендритной клетке и В-лим фоците, — то в таком подавляется экспрес сия рецептора для IL-12 (следовательно, та кой лимфоцит не будет воспринимать сигнал от IL-12) и, наоборот, экспрессируется молекула ОХ40. На активирован ных через CD40 В-лимфоцитах и дендритных клетках эксп рессируется мембранная молекула имодействие Т-лимфоцита с активированным В-лимфо цитом и активированной дендритной клеткой через ОХ— индуцирует экспрессию в этом Т-лимфоците интер лейкина-4, и такой Т-лимфоцит становится Th2. Кроме того, взаимодействие индуцирует экспрессию на Т-лимфоците рецептора для хемокина который обеспе чивает миграцию Th2 в зону В-клеточного фолликула (гер минативного центра), где анатомически локализуются все дальнейшие взаимодействия между Т- и В-лимфоцитами.

На активированных в отличие от ТЫ экспрес сируется мембранная молекула CD30. Лиганд для CD (CD30L) конститутивно экспрессирован на В-лимфоцитах, эозинофилах, эпителии мозговой зоны тимуса и клетках — предшественниках миелопоэза. Взаимодействие усиливает функционирование Th2, а затем индуцирует апоп тоз этих лимфоцитов.

Реакция лимфоцитов на антиген требует времени: 4— дней от момента проникновения антигена сквозь барьерные ткани. В случае первичного иммунного ответа в течение этого времени в очаге проникновения антигена развивается доим мунное воспаление, в случае вторичного иммунного ответа — иммунное воспаление с участием памяти.

В любом случае какие-то клетки вырабатывают какие-то ци токины в очаге воспаления. Так вот, определенные цитокины обеспечивают иммунное отклонение в сторону Th2 и опреде ленные — в сторону В сторону и 13, поддер живает функционирование и IL-4 и 13, кроме са мих Th2, продуцируют тучные клетки и особые субпопуля ции Т-лимфоцитов — и (дважды негативные). В литературе можно встретить обозначение кле ток как NK-T. Известно, что такие лимфоциты распознают бактериальные антигены в комплексе с молекулами Считают, что именно эти Т-лимфоциты являются ранним и достаточным по «силе» ис точником IL-4, способствующим иммуногенезу Th2. Существу ют линии мышей с генетическим выражающимся в отсутствии NK-T-клеток — это линии NOD и SJL. Для мышей этих линий характерны наследственные аутоиммунные процессы с патогенезом.

Про NK-T-лимфоциты известно немного. Они имеют но с инвариантной -цепью (конкретно 14). Лим фоциты - не взаимодействуют с молекулами МНС-П, но взаимодействуют с молекулой Молекула неполи морфна, но у человека есть 5 генов и соответственно 5 бел ков на тимоцитах, антиген клетках и Известно, что моле кула представляет миколевую кислоту (бактериальный липид) Т-лимфоцитам с рецептором Другие вариан ты молекул распознают вероятно, и NK-T лимфоциты. Показано только, что NK-T-лимфоциты активи руются в ранние сроки после проникновения антигена в орга низм и продуцируют большие количества IL-4, отклоняюще го в дальнейшем дифференцировку классических в сторону Th2.

Дифференцировку ТЫ поддерживает IL-12 продуци руют макрофаги и нейтрофилы на стадии доиммунного вос паления. IFN-y рассматривают как кофактор, способствующий развитию (возможно, за счет стимуляции макрофагов, которые в свою очередь продуцируют больше IL-12). IFN-y на ранних стадиях развития защитных реакций организма проду цируют NK-клетки. Затем накопившиеся до значимого коли чества ТЫ поддерживают себя в режиме через IFN-y. Дифференцировку и активность ТЫ ингибирует цито кин, синтезируемый Th2, — IL-10 (возможно, не прямо, а через ингибицию активности макрофагов и соответственно из за недостатка Функциональные нагрузки ТЫ — это поддер жка гуморального иммунитета, а также эффекторных функ ций эозинофилов (эозинофильное иммунное воспаление). Th в первую очередь взаимодействуют с В-лимфоцитами. Th определяют возможность пролиферации антигенспецифичных клонов В-лимфоцитов дифференцировки В-лимфоци та, связавшего через BCR свой антиген, в антителопродуцент (CD40L;

IL-6);

переключение синтеза класса иммуноглобули нов с исходного G Соответственно через антитела перечисленных изо типов дают возможность реализоваться всем антителоза висимым эффекторным реакциям, описанным выше (нейтра лизация токсинов и снижение инфекционности микроорга низмов, комплементзависимый клиренс от комплексов анти антителозависимая клеточная цитотоксичность и эозинофилов, реакции, опосредованные медиаторами базофилов и тучных клеток). Кроме того, IL-5, продуцируемый Th2, непосредственно стимулирует дифференцировку эозино филов и активирует их. Кстати, в некоторых случаях отторже ние чужеродного трансплантата (классический пример клеточ ного иммунитета) осуществляется в первую очередь именно эозинофилами, активированными Th2.

Функциональные нагрузки ТЫ — это пре имущественно поддержка антителонезависимого иммунного воспаления. Их главный клеточный партнер-исполнитель — макрофаги. тоже взаимодействуют с В-лимфоцитами, но в меньшем объеме. IL-2, вырабатываемый является ми тогеном для всех лимфоцитов, в том числе и для В-клеток.

в В-лимфоците с исходного на которые являются эф фективными опсонинами, т.е. комплексы антигенов с этими антителами эффективно фагоцитируют нейтрофилы и макро фаги (так как экспрессируют соответствующие Деление Т-хелперов на «истиные» и «провоспалителъ ные» и отнесение к первым Th2, а ко вторым Thl в об щем виде неправомерно. В каждом конкретном иммунном ответе in vivo развиваются свой конкретный «расклад сил» и свои соотношения «гуморальных» и «клеточных» процессов.

7.6. Супрессия иммунного ответа Супрессия иммунного ответа в норме развивается как процесс по мере элиминации причинного антигена из организма. Кон кретные механизмы супрессии включают несколько компонен тов.

Элиминация антигена означает устранение исходного причинного фактора активации лимфоцитов через TCR и BCR: новые неиммунные лимфоциты становится «не чем» активировать.

Терминально дифференцированные лимфоциты имеют ограниченное время жизни и погибают по механизму апоптоза, «отработав» свою программу. Плазматические клетки из В-лимфоцитов живут от 3 дней до нескольких недель и не больше. ЦТЛ и Thl/Th2, будучи вполне дифференцированными и отработав свою эффек торную программу, погибают тоже по механизму апоп тоза. В «продвинуто» дифференцированных лимфоцитах снижается экспрессия антиапоптозных генов, щих лимфоцит от апоптоза на время и в высокой концентрации экспрессируются рецепторы, свя занные внутри клетки с «генами смерти», т.е. с биохи мической машиной апоптоза, а именно: молекула Fas (CD95), рецепторы для глюкокортикоидных гормонов, рецепторы для Следовательно, ные гормоны, и FasL в определенное время от начала развития иммунного ответа становятся фактора ми физиологической Одновременно активированные лимфоциты неантиген специфичных клонов быстро погибают по механизму апоптоза. Это феномен AICD — феномен индуцирован ной активацией клеточной смерти.

Известно несколько конкретных механизмов торможе ния активности лимфоцитов через определенное время от начала иммунного ответа по принципу обратной связи.

Например, активированные и додифференцированные начинают продуцировать в больших количествах цитокин TGF- 1, который является силь ным ингибитором пролиферации Т- и В-лимфоцитов, а также подавляет активность макрофагов. Соответствен но на активно пролиферирующих лимфоцитах и акти вированных макрофагах экспрессировано достаточное количество рецепторов для TGF-. На этой стадии сво его развития Т-лимфоциты (в некоторых публи кациях их обозначают выполняют функциональную роль супрессоров.

IL-4 и IL-13, продуцируемые тучными клетками, Т-лимфоцитами, а также дифференцированными Тп2, ингибируют дифференцировку ТЫ из — продукт дифференцированных — ингиби рует дифференцировку Тп2 из ThO.

класса достигнув определенных концент раций в жидких средах организма, через специальный ингибирующий рецептор FcyRIIB, на дифференцированных В-лимфоцитах, синтез и его прогрессию в реализации ингибирующе го эффекта необходимо, чтобы произошла коагрегация рецептора FcyRIIB с BCR, которую могут осуществить либо антиген, либо антиидиотипические антитела (пос леднее более реально на поздних этапах иммунного от вета). В клинической практике это явление используют для профилактики резус-конфликта: если резусотрица тельной женщине ввести до того, как эритроциты плода успеют то иммунный ответ матери на резус-антиген будет по давлен.

На В-лимфоцитах есть еще один ингибирующий рецеп тор — CD22. Это димерная молекула с (мол.

масса 130 000) и (мол. масса 120 000), эксп рессирующаяся только на зрелых В-лимфоцитах. В экс перименте ингибирующий сигнал с этого рецептора по лучают гомотопной агрегацией его антителами анти CD22. Естественный лиганд неизвестен.

На Т-лимфоцитах ингибирующими рецепторами являют ся (лиганды В7.1 и В7.2) и на некоторых ЦТЛ — receptors) (ли ганды — молекулы MHC-I). На некоторых Т-лимфоци тах выявляют несущий, как известно, в ци участке -последовательности (ин гибиторные).

В нужное время созревают и в определенных местах в организме функционируют особые Т-лимфоциты-килле ры с признаками NK, на которых экспрессировано много Fas-лиганда. Связывая рецептор Fas на активиро ванных Т-лимфоцитах, эти «аутокиллеры» индуцируют апоптоз активированных Т-лимфоцитов. Таких аутокил леров много в печени. Вероятно, их природная роль — ликвидировать приносимые кровью воротной вены лим фоциты, активированные в тканях кишки пищевыми антигенами. При экспериментальном анастомозе между v.porta и v.cava inferior у животного невозможно индуци ровать так называемую оральную толерантность, кото рая в норме — закономерное явление. У пациентов с портокавальным шунтом в ( (которых в норме бактериям симбионтам.

Печень вообще в определенном отношении сорный орган. В печени локализована большая часть всех NK организма, причем преобладает одна из двух больших субпо пуляций NK, а именно 16", тогда как в крови и красной пульпе селезенки преобладают NK с фенотипом На NK печени экспрессировано много Fas лиганда. На клетках эндотелия синусоидов печени экспресси ровано много особого лектина, называемого кото рый, возможно, также является индуктором апоптоза акти вированных лимфоцитов.

Иммуносупрессорные эффекты, производимые Т-лимфоци тами-киллерами и проявляющиеся в определенных экспериментальных системах, в начале 70-х годов послужили предпосылкой для введения понятия «Т-супрессоры» для обо значения отдельной функционально обособленной субпопуля ции Т-лимфоцитов. Их «паспортной» характеристикой счита ли мембранную молекулу Как таковое это в настоящее время претерпело изменения. Т-лимфоциты по функции относят к ЦТЛ. Но свойства любого лимфоци та — не статичное понятие: любой лимфоцит непрерывно развивается в соответствии с окружающими условиями. Так вот, по крайней мере два типа лимфоцитов в условиях внеш ней стимуляции системы начинают в какой-то момент вре мени в больших количествах продуцировать цитокины, инги бирующие пролиферацию или функциональную активность других клеток, участвующих в иммунном ответе. В таком со стоянии их можно называть Т-супрессорами. Один тип таких лимфоцитов продуцирующий много 1. Иногда их называют ТпЗ. Второй тип «супрессоров», которые иногда на зывают Т-регуляторами 1-го типа Т-лимфоциты (вероятно, субпопуляция развивающиеся в присут ствии отличаются тем, что продуцируют большие ко Последний значительно снижает ак тивность макрофагов, в том числе продукцию макрофагами следо вательно, развивается могут убивать В-лимфоциты, ные на тот же антиген через взаимодействие FasL — Fas (и тогда такие Thl можно назвать Т-супрессорами).

Кроме того, можно считать «профессиональными сорами» местные органные субпопуляции NK и NK-подоб ных Т-лимфоцитов в печени и децидуальной оболочке плода в беременной матке.

Супрессия активности лейкоцитов — исполнителей дест руктивной фазы иммунного ответа достигается теми же дву мя путями, что и в случае лимфоцитов: апоптозом по мере «изношенности» и ингибицией активности с определенных рецепторов определенными лигандами. Самые короткоживу щие лейкоциты — это нейтрофилы. Они погибают апоптозом через 4—12 ч после выхода из костного мозга в циркуляцию.

В очагах воспаления в тканях нейтрофилы погибают еще бы стрее. Другие лейкоциты живут дольше, особенно тканевые макрофаги. Поэтому есть биологические механизмы ции активности, по крайней мере макрофагов и тучных кле ток. Но после активной деструктивной работы погибают и они, а их места занимают свежие одноименные клетки, при шедшие из костного мозга через кровь: в случае макрофа гов — это моноциты, в случае тучных клеток — предшествен ники тучных клеток. Эозинофилы и базофилы развиваются из общей клетки-предшественницы. В норме в крови их мало:

эозинофилов около 3 % от общего числа лейкоцитов крови (т.е. около 200 в 1 мкл с разбросом от 0 до 500), базофилов еще меньше — 0,5 % (т.е. около 40 в 1 мкл с разбросом от до 150). Лейкопоэз этих клеток в костном мозге индуцируют цитокины активированных Т-лимфоцитов, а также эозинофи лов и тучных клеток в соответствии с текущими запросами организма. Факторы пролиферации клеток — предшественни ков эозинофилов и базофилов — IL-3 и GM-CSF. Специфи ческим фактором дифференцировки клеток-предшественников в сторону эозинофилов является IL-5. Дифференцировка кле ток-предшественников в сторону базофилов поддерживается, вероятно, цитокином TGF- в присутствии IL-3. После ак тивации эозинофилов и базофилов адекватными для них сти мулами наступает их дегрануляция, при которой их специаль ные биологически активные вещества выбрасываются из клет ки в окружающую среду, а сами лейкоциты погибают.

Известны следующие факторы и механизмы ак тивности лейкоцитов.

1) IL-10, продуцируемый дифференцированными Th2, ингибирует активность макрофагов.

2) IL-4/STAT6 индуцирует в макрофагах биосинтез анта гониста рецептора для IL-1.

3) На тучных клетках выявлено по крайней мере 3 инги бирующих рецептора. Один gp49Bl, лиганд неизвестен (воз можно молекулы). Второй — уже известный по В-лимфоцитам лигандом для которого являются иммунные комплексы антигена с Третий — MAFA (mast function antigen). Лиганд для MAFA неизвестен, но известно, что этот рецептор конститутивно ассоциирован в мембране клетки с — высокоаффинным рецептором для Вообще в настоящее время описано не менее 15 мембран ных молекул, которые выполняют функциональную роль не гативных корецепторов. Их объединили в семейство молекул SIRP — signal-regulatory proteins. По структуре их относят к суперсемейству иммуноглобулинов. У всех этих молекул в цитоплазматическом участке содержится 4 модуля ITIM (на помним, что это immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif).

Эти негативные корецепторы сопутствуют всем рецепторам для факторов роста, а также обнаружены при рецепторах для гормонов (например, инсулина), взаимодействующих внутри клетки с тирозинкиназами.

7.7. Иммунологическая толерантность Феномен иммунологической толерантности был открыт в 50-е годы П.Медаваром. В эксперименте он ввел новорожденным мышам клетки аллогенного костного мозга. Если наступало приживление трансплантата, а оно наступало в большинстве случаев, то мыши-реципиенты становились полностью толе рантными к трансплантату кожи (т.е. не отторгали его) от мышей — доноров костного мозга. Это соответствовало гипо тезе Ф.Бернета о том, что в процессе дифференцировки Т-лимфоцитов элиминируются аутореактивные клоны. В 1960 г.

оба исследователя получили Нобелевскую премию. Толерант ность, наблюдаемая П.Медаваром, существовала, пока донор ский костный мозг персистировал в организме реципиента.

Если со временем он отторгался, то исчезала и толерантность к одноименным кожным трансплантатам.

Молекулярные механизмы толерантности оставались за гадкой все прошедшее с тех пор время, по сути и до сих пор.

Как мы сейчас понимаем, явление иммунологической толерантности представляет собой отсутствие актива ции лимфоцитов (и соответственно продукции ими эффек торных молекул) при наличии в доступном им простран стве специфического антигена.

Значительную часть фактического материала по этому воп росу мы уже разбирали в разделах, посвященных дифферен цировке и активации лимфоцитов. Теперь же мы системати зируем понятия, которые, как показывает опыт, восприни маются не всегда легко. Хотя бы потому, что есть по крайней мере два уровня, применительно к которым используют один и тот же термин «иммунологическая толерантность». Один уровень организменный, второй клеточный (наше определе ние в начале раздела относится к клеточному уровню). Под иммунологической толерантностью организма в литературе ча сто понимают отсутствие иммунного ответа организма на оп ределенный(ые) антиген(ы). Но в таких случаях, чтобы не путать одно с другим, требуется весьма много оговорок и пояснений. Например, отсутствие иммунного ответа на анти гены малярийного плазмодия у людей, не имеющих в своем геноме определенного аллеля определенного гена МНС (а имен но HLA-B53), имеет следствием отсутствие иммунного от вета на малярийный плазмодий. Но это не иммунологическая толерантность, потому что лимфоцитам таких людей даже и не предоставляется возможность попробовать распознать ан тигены малярийного плазмодия, поскольку не образуются комплексы факт распознавания антигена во обще отсутствует. Хотя специфичность отсутствия иммунного ответа по антигену в данном случае есть, но за пределами иммунной системы. Поэтому об иммунологической толерантнос ти говорить нелогично. По нашему мнению, иммунологичес кую толерантность правильнее определять на уровне состоя ния лимфоцита, от которого перейти на уровень организма уже проще.

В природе толерантность лимфоцитов (как отсутствие от вета на доступный антиген) нужна только по отношению к веществам, т.е. антигенам собственных тканей организма. Как описано в других разделах, отсутствие ответа лимфоцита на антиген достигается одним из двух механизмов:

• делецией клона — апоптозом лимфоцитов, связавших антиген TCR/BCR;

• анергией клона — отсутствием активации лимфоцитов, связавших антиген TCR/BCR. Анергия в свою очередь, вероятно, имеет несколько разных механизмов реализации.

клона представляют себе следующим образом. TCR/ BCR связал антиген, но от этого связывания в клетку по шел сигнал на апоптоз, а не на индукцию продуктивного синтеза эффекторных молекул. В результате антигеншецифич ный лимфоцит погиб. Это и называют термином клона». По такому механизму элиминируются аутореактивные В-лимфоциты на «недозрелых» стадиях лимфопоэза, посколь ку на этих стадиях они наверняка не получают всех необхо димых костимулирующих сигналов. По такому же механизму элиминируются некоторые аутореактивные клоны тимоцитов (что называют негативной селекцией). Делецию аутореактив ных клонов на стадии лимфопоэза принято называть установ лением центральной толерантности.

Но вспомним Т-лимфопоэз в тимусе и позитивную селек цию. В настоящее время наиболее авторитетные теоретики и экспериментаторы в иммунологии склоняются к представле нию, что во время Т-лимфопоэза как раз осуществляется строгий отбор на выживание только тех лимфоцитов, рецеп торы которых правильно связывают комплексы «своих моле кул МНС со своими пептидами». И более того, в течение всей жизни в периферических тканях тем же распознаванием того же своего поддерживаются жизнеспособность и необходимая экспансия клонов Т-лимфоцитов. Опыты с трансгенными и knock-out-мышами показывают, что если прошедшие позитив ную селекцию в тимусе зрелые Т-лимфоциты перенести в периферические ткани организма, лишенного тех МНС», на которых Т-лимфоциты прошли селекцию, то Т-лим фоциты в такой «периферии», по остальным признакам впол не сингенной, долго не живут и быстро погибают.

Таким образом, не всякая пролиферация лимфоцита обя зательно сопряжена с активацией в нем синтезов эффектор ных молекул. Долгосрочное выживание лимфоцитов в пери ферических тканях обеспечивается «тихой» базальной проли ферацией без продуктивной активации. Продуктивная же ак тивация лимфоцита развивается если, кроме комплексов «свои пептиды — МНС», он связал может быть не более 1 % от общего количества лигандов для TCR (остальные 99 % — «свои») комплексы «чужих пептидов со своими МНС».

Как мы уже разбирали, факта связывания TCR/BCR с антигеном вообще недостаточно для продуктивной активации лимфоцита. Для продуктивной активации необходима муляция от молекул. Костимулирующие же молекулы экспрессируются, во-первых, не на всех клетках, а только на профессиональных антигенпредставляющих, а во вторых, и на профессиональных антигенпредставляющих клет ках сверхпороговый уровень экспрессии костимулирующих молекул достигается только в условиях их внешней стимуля ции. Наиболее очевидным фактором такой внешней стимуля ции антигенпредставляющих клеток является доиммунное вос паление покровных тканей, поврежденных внедрившимся внеш ним патогеном (в естественных условиях — инфекционным).

Таким образом, если организм чист изнутри, ни травма, ни инфекция не иницируют доиммунного воспаления, то имму нологическая толерантность лимфоцитов к своим тканям — единственно возможное состояние лимфоцитов.

Есть еще одно явление, от которого следует дифференци ровать иммунологическую толерантность или ее отсутствие.

Это иммуносупрессия как супрессия уже состоявшегося иммун ного ответа (см. соответствующий раздел). При толерантнос ти продуктивная активация антигенспецифичного клона лим фоцитов и не начинается. При супрессии продуктивная акти вация клона начинается, реализуется, затем подавляется. Ме ханизмы супрессии по названию те же, что и механизмы то лерантности — делеция клона апоптозом или ингибиция внутриклеточного метаболизма сигналами с тормозных рецеп торов (имеющих ITIM), но происходят эти два процесса (то лерантность и супрессия) совсем на разных этапах лимфопо эза и иммуногенеза лимфоцитов, следовательно, по крайней мере они нетождественны. Это трудно запомнить, но нужно иметь в виду при попытках трактования патогенеза аутоим мунных заболеваний и заболеваний, которые называют ауто иммунными, хотя они таковыми не являются, а лишь содер жат в своем патогенезе компонент хронического иммунного воспаления, протекающего с альтерацией тканей. В главе 13, посвященной аутоиммунным болезням, мы рассмотрим воз можные причины инициации лимфоцитами иммунного вос паления, направленного на разрушение антигенов собствен ных тканей.

7.8. Отторжение трансплантата Трансплантацией называют пересадку тканей или органов, хирургически изъятых из одного организма (донора), во внут реннюю среду другого организма (реципиента). Если транс плантацию делают между организмами одного вида, то ее называют аллотрансплантацией, а антигены тканей — аллоан реакцию иммунной системы — соответственно ответом на аллоантигены.

Трансплантации тканей — ятрогенное действие, не имею щее естественных аналогов в природе. Тем не менее в меди цинских целях трансплантацию производят не так уж редко.

Например, в США в 1992 г. было сделано почти 10 000 пере садок почек (80 % не отторглись в течение 5 лет), 3000 пере садок печени (40 % не отторглись в течение 5 лет), 2000 пе ресадок сердца (70 % не отторглись в течение 5 лет), пересадок легкого (30 % не отторглись в течение 5 лет), много (но неучтенных) пересадок костного мозга (из тех, что учте ны, 80 % не отторглись в течение 5 лет). Но эти цифры не следует воспринимать как большой успех в победе над при родой. Трансплантации производят по витальным показаниям, когда другого способа продлить жизнь человеку нет. Чуть ниже, когда мы поясним то, что известно о механизмах от торжения, станет понятным признание трансплантологов и иммунологов в том, что приживление трансплантированных органов в большей степени зависит от эффективности меди каментозной иммунодепрессии (со всеми побочными эффек тами).

Отторжение трансплантата с клинической точки зрения бывает:

1) сверхострое — на операционном столе;

2) острое — в течение первых месяцев после пересадки;

3) отсроченное — через несколько лет после пересадки.

Сверхострое отторжение происходит во время или вскоре после операции. При этом развивается окклюзия кровеносных сосудов, связывающих трансплантат с телом. Это случается, если организм реципиента уже был иммунизирован антиге нами донора или антигенами, перекрестно реагирующими с антигенами донора, и у реципиента в крови есть достаточное количество антител к тканевым антигенам стенок сосудов или клеток крови донора. Эти антитела немедленно «садятся» на стенки сосудов трансплантата, активируют комплемент и си стему коагуляции крови, что влечет за собой быстрый тром боз сосудов и отключение органа.

Острое отторжение — это нормальный первичный иммун ный ответ на трансплантат при отсутствии медикаментозной иммуносупрессии. В деструкцию трансплантата могут быть вов лечены все известные эффекторные механизмы иммунного воспаления — антителозависимые (АЗКЦТ, активация комп лемента иммунными комплексами и др.) и антителонезави ЦТЛ;

Th2 IL- эозинофилы).

Отсроченное отторжение по механизмам аналогично ост рому, но только в результате эффективной иммуносупрессии индукция иммунного ответа откладывается на несколько лет.

Но вот, что такое нормальный ответ в неестественной сис теме? Описание феноменологии отторжения трансплантатов лет на 100, а может быть и не одну тысячу, опередило хоть какое-то теоретическое понимание механизмов. Отторжение трансплантата зависит как от ведущих от реакций -лим фоцитов, поскольку у бестимусных мышей nude аллогенные трансплантаты не отторгаются. Антитела играют роль в оттор жении только, если ответ на трансплантат уже не первичный (вышеописанное сверхострое отторжение). Однако как понять этот факт, если позитивной селекцией в тимусе отобра ны для распознавания любого антигена только в комплексе со своими молекулами МНС, а на трансплантате экспресси рованы чужие Следовательно, естественно было бы, если бы реципиента не замечали присутствие трансплан тата. Так и есть: 90—99 % Т-лимфоцитов реципиента не заме чают присутствия трансплантата. Но 1—10 % Т-лимфоцитов ошибаются и принимают чужие молекулы МНС за свои (то, что называют перекрестной реактивностью) и активируются на продуктивный иммунный ответ. Именно поэтому эти мо лекулы клеточных мембран были открыты как главные, из-за которых происходит отторжение трансплантата. Если приме нительно к другим иммунным ответам собственно антигеном считают пептид (ибо их неограниченно много), а МНС — облигатным объектом распознавания, но всего лишь «рамкой» (ибо их максимум 12 вариантов у каждого организма), то при отторжении трансплантата активация лимфоцита инициирует ся именно связыванием с «рамкой» и уж заодно с пептидом.

Молекулы МНС потому главные при отторжении, что на них Т-лимфоциты реагируют, как на суперантигены, 1—10 % от общего числа — это много по сравнению с нормальной частотой антигенспецифичных — Методы подбора доноров и реципиентов по похожести их МНС либо несовершенны (если это серотипирование), либо более совершенные по качеству методы генотипирования по казывают крайне низкую вероятность совпадения по МНС между неродственниками.

Но даже если на моделях на мышах используют в качестве донора и реципиента особей из линий, несингенных, но тождественных по МНС, то трансплантат всегда отторгается.

Потому, что есть еще и так называемые минорные антигены гистосовместимости. Что это такое? Подробные эксперимен тальные исследования показали, что на минорные антигены реагируют исключительно Т-лимфоциты, следователь но, минорные антигены — это пептиды, связанные с моле кулами MHC-I, т.е. реакции Т-лимфоцитов на минор ные антигены вполне аналогичны реакциям на вирусные ин фекции. Теперь вспомним, откуда берутся пептиды, которые попадают в комплексы с молекулами MHC-I. Они берутся из цитозоля клетки как продукты катаболизма в протеосомах самых разных клеточных белков. Следовательно, минорные антигены гистосовместимости — это практически любые бел ки организма. Типирование по всем белкам организмов доно ра и реципиента провести нельзя. Следовательно, в конкрет ных ситуациях при самом тщательном подборе донора и ре ципиента по МНС может встретиться такой минорный(ые) антиген(ы), на который разовьется сильный иммунный ответ.

Так оно в клинической практике и бывает. Поэтому клини ческий результат трансплантации реально определяется в большей степени медикаментозной иммунодепрессией, чем подбором донора и реципиента по генам/антигенам гистосов местимости.

Особым случаем является пересадка костного мозга или органов и тканей, содержащих много профессиональных ан тигенпредставляющих клеток. Как мы уже говорили в разделе о толерантности, чтобы произошла продуктивная активация Т-лимфоцита, он должен, кроме антигена (лиганда для TCR), связать все необходимые и достаточные костимуляторные молекулы, которые есть только на профессиональных анти генпредставляющих клетках. В случаях пересадок кроветворных тканей отторжение МНС-совместимого трансплантата мо жет произойти быстрее, чем МНС-несовместимого, потому что реципиента будут эффективнее работать с ан тигенпредставляющими клетками донорского происхождения (как с «родными» по Опыты на конгенных мышах позволили сделать весьма значимое наблюдение. Если трансплантат совпадает с реци пиентом по МНС, но не совпадает по минорным антигенам гистосовместимости и из такого трансплантата удалить анти генпредставляющие клетки, то такой трансплантат отторгнет ся гораздо быстрее, чем в аналогичных условиях другой транс плантат, который не совпадает с реципиентом по МНС, но совпадает по минорным антигенам. Это говорит о том, что в организме реципиента вокруг трансплантата идут такие про цессы, при которых антигенпредставляющие клетки реципи ента подхватывают белки из трансплантата, причем более эф фективно растворимые белки, чем мембранные (как МНС), и запускают на них иммунный ответ реципиента. Когда анти генпредставляющие клетки то большинство Т-лим фоцитов реципиента «не видят» антигенов из-за несовпаде ния донора и реципиента по МНС.

Тем не менее в случае солидных тканевых трансплантатов иммунный ответ Т-лимфоцитов реципиента инициируют ан тигенпредставляющие клетки донора: они покидают транс плантат, мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где и инициируют иммунный ответ. В экспериментах, если транс плантат помещают в место, лишенное лимфатического дрена жа (иммунологически привилегированные места), то иммун ного ответа на трансплантат нет.

Иммунологически привилегированные места в организме.

В интактном организме есть такие анатомические места, что если в них хирургически аккуратно вживляется донорский трансплантат, то реакции отторжения при определенных ус ловиях не развиваются. Эти места назвали иммунологически привилегированными. У человека такими местами являются мозг, передняя камера глаза, матка (плод), тестикулы. Пер воначальное предположение о том, что антигены этих тканей не покидают своих мест и недоступны для распознавания Т-лим~ фоцитами, не подтвердилось: антигены тканей из привиле гированных мест покидают их, но действительно не совсем так, как из всех остальных мест в организме: во-первых, минуя классический лимфатический дренаж;

во-вторых, есть особенность барьеров (причем, вероятно, со стороны не со единительнотканных структур, а функциональной паренхи мы), отграничивающих иммунологически привилегированные места, состоящая в том, что их клетки продуцируют имму носупрессорные цитокины, а именно и/или экспрес сируют много Fas-лиганда, убивающего приблизившийся лим фоцит.

С клинической точки зрения существенно, что именно ткани из иммунологически привилегированных мест статис тически чаще прочих становятся объектом аутоиммунного повреждения, например, демиелинизирующие заболевания мозга, включая рассеянный склероз, или симпатическая оф тальмия. Что касается рассеянного склероза, при котором антигеном для аутоиммунной атаки является основный про теин миелина (МБР — myelin basic protein), то определен ную информацию о его патогенезе позволили получить опы ты на мышах, трансгенных TCR, который специфичен к В организме таких мышей все Т-лимфоциты специфич ны к присутствуют в нормальных количествах, но мыши в «спокойном» состоянии не болеют. Однако если та ких мышей проиммунизировать искусственно МБР с адъюван том, то у них быстро разовьется полная клиническая карти на энцефаломиелита (модель рассеянного склероза на грызу нах). Это говорит о том, что к антигенам из привилегирован ных мест (в данном случае мозга) не устанавливается имму нологическая толерантность ни по механизму клона, ни по механизму анергии лимфоцитов. Поскольку основной вывод из этих экспериментов состоит в том, что если неим мунные лимфоциты в норме не активируются к иммунному ответу на антигены из привилегированных мест, то иммун ные лимфоциты легко проникают в эти места и реализуют эффекторный иммунный ответ с альтерацией тканей.

Столь же показательна симпатическая офтальмия (sympa thetic ophthalmia). Это редкое аутоиммунное заболевание глаз:

если травмируется один глаз, то в результате может произой ти иммунизация лимфоцитов против тканей глаза. Если это происходит, то от аутоиммунной атаки страдает не только ранее травмированный глаз, но и оба глаза одинаково.

Наиболее защищенным от иммунной атаки семи-аллоген ным «трансплантатом» является плод в матке беременной женщины. Хотя по иммунологии беременности выполнено много работ, цельного представления об этом нет. Особого «интеллектуального» беспокойства эта проблема не вызывает потому, что в отличие от антропогенных трансплантаций бе ременность — природное явление и, следовательно, тут заве домо все «устроено» правильно. Беременность совсем не ана логична искусственным пересадкам органов: органы помеща ют непосредственно во внутреннюю среду организма, а плод отделен от матери плацентой, обладающей уникальными свой ствами: на синцитиотрофобласте не экспрессированы класси ческие молекулы МНС;

экспрессированы неполиморфные неклассические молекулы МНС, которые, возможно, необ ходимы для «удержания» в правильном режиме работы боль шого числа матери. Клетки плаценты продуцируют не сколько высокоактивных иммуносупрессорных цитокинов (TGF-, IL-4). Если в эксперименте беременной сам ке вводить и IL-12 (индукторы дифференцировки ТЫ), то наступает резорбция плода. Кроме того, и в организме бе ременной женщины наступают существенные физиологичес кие сдвиги. Например, в опытах на мышах можно наблюдать, что во время беременности самка не отторгает кожный лос кут отца своих эмбрионов, но после родов отторгнет его обя зательно.

7.9. Иммунная система и опухоли В 60-х годах Ф.Бернет выдвинул гипотезу ком надзоре (immune surveillance) применительно к опухолям.

Эта теоретически привлекательная гипотеза, однако, за про шедшие годы не нашла твердой фактической опоры ни в клинике, ни в эксперименте. Злокачественные опухоли — весьма распространенные заболевания (на 3-м месте после инфекций и сердечно-сосудистых заболеваний среди причин досрочной смерти человека). Поэтому существует огромный практический материал, показывающий, что иммунологичес кий опухолям далеко не всегда.

которых нет лимфоцитов (т.е. совсем нет системы)7 частота возникновения опухолей практически такая как у мышей с иммунной системой.

Аналогично' происходит и у людей с врожденными иммуно дефицитами. Если у них и встречаются какие-либо опухоли чаще, чем в среднем по популяции, то это вирусиндуциро ванные опухоли, т.е. по сути инфекции трансформирующими вирусами. Инфекции — действительно основной природный предмет иммунологического надзора. Пример такого заболева ния с синдромом иммунодефицита как атаксия-телеангиэкта зия, при котором действительно повышена частота новооб разований у пациентов, не является свидетельством существо вания иммунологического надзора за опухолями. Исследова ние молекулярного патогенеза этой нозологии показало, что при ней имеется мутация в определенном гене, названном ATM. ген кодирует фермент, по структуре гомологичный прямое отноше ние к т.е. к пролифе рации клеток, а также к рекомбинации ДНК. Это и объясня ет повышенную частоту клеточных трансформаций при атак Опухоли настолько гетерогенны по этиологии и конкрет ным свойствам, что можно сказать они индивидуальны, как сам пациент, или даже более, чем пациент. Эксперименталь ная иммунология более 100 лет работает с опухолями. За эти годы идентифицированы единицы так называемых опухоль специфичных трансплантационных антигенов или антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой и иммун ный ответ на которые может закончиться отторжением опу холи (табл. 7.14). Наиболее охарактеризованные из этих анти генов — антигены меланомы и так называемый обнаруживаемый на клетках рака молочной желе зы и поджелудочной железы.

Опухоль развивается из своих клеток и с самого начала во внутренней среде, поэтому понятно, что иммунному ответу да леко да и условий для доиммунного воспаления нет. Немногие известные опухольас социированные антигены представляют из себя следующее:

• вирусные антигены (тогда это злокачественная вирусная инфекция);

• эмбриональные антигены;

• нормальные клеточные белки, но в состоянии оверэкс прессии (over-expression), т.е. в нормальных клетках эк спрессия таких белков минимальна, но при опухолевом перерождении клетки белки начинают экспрессировать ся в больших количествах, достаточных для того, чтобы быть распознанными Т-лимфоцитами.

• продукты мутантных онкогенов или проапоптозных бел ков.

Как мы помним, неиммунному лимфоциту, чтобы начать иммунный ответ, недостаточно только связать свой антиген в комплексе с молекулами МНС на той или иной клетке. Нуж ны еще все необходимые и достаточные молекулы костиму ляции. Если представляющих клеток, то этих молекул на следует антиген представляющие клетки не процессируют ные Обычно Иногда в культуре опухолевых клеток силь ную иммуносупрессорную активность. Один из таких цитоки 8-544 Таблица 7.14. Антигены опухолей, распознаваемые иммунной системой Тип антигена Название Характеристика Тип опухолей, на которых такие ан тигены могут быть экспрессированы Эмбриональные MAGE-1, Нормальный про- Меланома;

рак мо MAGE-3 теин тестикул лочной железы;

глиома Белки с нарушен- Недостаточно гли- Рак молочной же ной посттранскрип- козилированный лезы;

рак подже ционной модифи- муцин лудочной железы кацией Белки тканеспеци- Тиро- Фермент синтеза Меланома фичной дифферен- зиназа меланина цировки Белок клона В-клеточные лим фоцитов фомы Мутантный онко- Ras ГТФ-связываю- Многие опухоли ген щий белок, участ вующий в про ведении сигнала внутрь клетки Мутантный про- Р53 Регулятор мито- Опухоли легких, апоптозный белок тического цикла молочной желе опухо- зы, желудочно левого роста) кишечного тракта, мозга, ных тканей Fusion-протеин Гибридный белок Продуцируется с активностью ти- при транслокации розинфосфатазы t(9;

22) (фила дельфийская хро мосома) при хро ническом миело лейкозе Белки онковирусов HPV Продукты вирус- Рак шейки матки типа 16 ных генов (протеины Е6, Е7) нов известен — это TGF-. Другие охарактеризованы пока недостаточно.

антигенам как таковые в большинстве случаев не Напротив, они вызывают модуляцию антигенов с поверхности клеток.

Однако серьезные разработки ведутся по получению так на зываемых иммунотоксинов — ковалентных конъюгатов опу антител с ядами.

Понятие иммунотерапии опухолей, учитывая вышесказан ное, в большинстве случаев проблематично (если опухоль — не объект "для иммунного распознавания). Тем не менее до стадии клинических испытаний в настоящее время доведен ряд предложений по иммунотерапии опухолей. Например, у больного при хирургическом удалении опухоли берут его опу холевые клетки. In vitro в них трансфицируют гены костиму ляторных молекул — В7 и/или GM-CSF — и вводят опять больному. Таким образом опухолевым клеткам пытаются при внести свойства профессиональных антигенпредставляющих клеток в расчете на то, что в организме в таком случае мо жет индукция противоопухолевого иммунного от вета. GM-CSF локально стимулирует лейкоциты общевоспа лительного назначения.

Что касается методик типа LAK (лимфокинактивированные киллеры), то публикации на эту тему в последние годы прак тически прекратились в связи со статистически незначимыми результатами. Суть методик такого рода «иммунотерапии» со стоит в что лимфоциты больного in vitro стимулируют большими дозами IL-2 или смеси цитокинов из каких-либо культуральных супернатантов с добавлением клеток или без клеток собственной опухоли (или препаратов антигенов из них). После такой стимуляции in vitro возвра щают внутривенно больному. Если после этого наблюдают ремиссию опухоли, то практическая показывает, что частота ремиссии не коррелирует с Весьма существенны успехи химиотерапии опухолей. Воз можно, есть перспективы у генетической терапии в плане активизации проапоптозных генов избирательно клетках. " " ' Глава 8. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНИТЕТА Эффекторные механизмы иммунитета состоят в том, что рас познавшие (связавшие) антиген рецепторы — TCR на поверх ности Т-лимфоцита и/или иммуноглобулины в растворе фи зически подводят связанный антиген к таким клеткам или ферментам, которые специально предназначены для расщеп ления, окисления антигена до мелких метаболитов, которые организм может вывести через свои системы выделения (поч ки, ЖКТ) (табл. 8.1).

8* Таблица Взаимосвязи факторов лимфоцитарного иммунитета с лейкоцитами — исполнителями деструкции антигенов Факторы лим- Клетки Механизмы фоцитарного механизмы, опо- крови — деструкции анти генов и собствен иммунитета средующие взаимо- исполнители действие лимфоци- деструкции ных клеток и меж тов с лейкоцита- клеточного мат ми — исполните- рикса, с которыми лями деструкции антигены связаны Иммуноглобу лины (антите АНТИТЕЛОЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ — про МЕХАНИЗМЫ В-лим фоцитов IgM (а также Эритроциты Макрофаги сину IgG3 и в (как аффин- соидов печени и составе иммун- ный сор- селезенки фагоци ных комплексов бент) и мак- тируют эритроци фиксируют ком- рофаги пече- ты с иммунными поненты компле- ни и селе- комплексами на мента и зенки поверхности или для кото- отдельно иммун рых есть рецеп- ные комплексы и торы на эритро- расщепляют их цитах (CR1).

Эритроциты свя зывают иммун ные комплексы и несут их на себе в печень и селезенку На фагоцитах — Фагоциты — Фагоциты погло нейтрофилах и нейтрофилы щают и расщепля макрофагах и макрофаги ют иммунные есть Fcy-рецеп- комплексы торы, которые связывают им мунные комп лексы На NK есть Fcy- NK NK убивают клет кото- ку-мишень, инду рые связывают цируя в ней апоп IgG, связавшие в тоз. Мишень для свою очередь ан антитела тигены на поверх (АЗКЦТ) ности инфици рованных клеток Высокоаффин- Дендритные Через денд ные рецепторы клетки в по- ритные клетки для IgE — кровных «улавливают» в Продолжение таблицы Факторы лим- Молекулярные Клетки Механизмы механизмы, опо- крови — деструкции анти иммунитета средующие взаимо- исполнители генов и собствен действие лимфоци- деструкции ных клеток и меж тов с лейкоцита- клеточного мат ми — исполните- рикса, с которыми лями деструкции антигены связаны — есть на денд- покровных тканях тканях ритных клетках малые количества антигенов (в том числе и раствори мых), чем обеспе чивают ность иницииро вать иммунный ответ на них Высокоаффин- Тучные клет- Связывание через ные рецепторы ки в покров- высокоаффинные для - ных тканях и рецепторы для IgE — есть на тучных сосудистых — — анти клетках, базофи- руслах. гена приводит к лах и дендритных Базофилы в дегрануляции ва клетках крови зоактивных медиа торов из тучных клеток и базофи лов, что обеспе чивает быстрое развитие сосудис тых реакций (рас ширение сосудов, экссудация сыво ротки) в тканях или системно и миоконстриктор ных реакций (спазмы бронхов и ЖКТ) Низкоаффинные Эозинофилы Эозинофилы свя рецепторы для зывают Fc-концы IgE - - IgE, уже связав шие свой антиген.

есть на эозино Типичные при филах родные инициато ры — гельминты. Эози нофил, вступив ший в такую связь, начинает синтезировать и секретировать бел Продолжение таблицы Факторы лим- Молекулярные Клетки Механизмы механизмы, опо- крови — деструкции анти иммунитета средующие взаимо- исполнители генов и собствен действие лимфоци- деструкции ных клеток и меж тов с лейкоцита- клеточного мат ми — исполните- рикса, с которыми лями деструкции антигены связаны ковые токсины (ЕСР и др.), ко торые убивают гельминта опосредованная АЗКЦТ) IgA Специальные ре- Димеры IgA «пы цепторы для IgA таются» перехва (секреторные ком- тить антигены еще поненты) есть на во внешней среде энтероцитах и и не дать им всо эпителиальных во внутрен клетках других нюю среду связывают моно меры IgA из кро ви, димеризуют их и экскретиру ют их в просвет органа в виде димеров Низкоаффинные Эозинофилы Эозинофилы свя рецепторы для зывают Fc-концы IgA — — IgA, уже связав есть на эозино- шие свой филах Эозинофил, всту пивший в такую связь, начинает синтезировать и секретировать бел ковые (ЕСР и др.), ко торые убивают гельминта опосредованная АЗКЦТ) Субпопуляции АНТИТЕЛОНЕЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ Т-лимФоцитов МЕХАНИЗМЫ 1. Сами непос- Гибель клеток-ми ЦТЛ редственно свя- шеней по меха зывают антигены низму индуциро на поверхности ванного апоптоза Продолжение таблицы Факторы Молекулярные Клетки Механизмы фоцитарного механизмы, опо- крови — деструкции анти иммунитета средующие взаимо- исполнители генов и собствен действие лимфоци- деструкции ных клеток и меж тов с лейкоцита- клеточного мат ми — исполните- рикса, с которыми лями деструкции антигены связаны клеток своего организма (в ес тественных усло виях — вирус клеток) и убива ют эти клетки 2. Продуцируют Макрофаги. 1. IFN-y сам по в себе ингибирует NK числе IFN-y репликацию ДНК, в том числе ви русной 2. IFN-y активиру ет макрофаги, чем способствует реак ции 3. IFN-y активиру ет NK к противо вирусной «атаке» 4. IFN-y является кофактором, спо собствующим Thl Продуцируют Макрофаги Макрофаги, акти токины, в вированные IFN числе IFN-y у, интенсивно продуцируют и секретируют ак тивные формы кислорода, ради кал NO, протеа которые со здают локально воспаления, называемый ГЗТ Th2 Продуцируют токины, в числе:

IL-4 В-лимфоци- Переключает син тез иммуноглобу линов на и Продолжение таблицы Факторы лим- Молекулярные Клетки Механизмы фоцитарного механизмы, опо- крови — деструкции анти иммунитета средующие взаимо- исполнители генов и собствен действие лимфоци- деструкции ных клеток и меж тов с лейкоцита- клеточного мат ми — исполните- рикса, с которыми лями деструкции антигены связаны со всеми вы текающими по следствиями IL-5 Эозинофилы эозинофилопоэз в костном мозге и активирует эози нофилы в перифе рических тканях IL-10 Макрофаги Ингибирует функ макрофагов В соответствии с двумя типами рецеп торов есть и два типа эффекторных механизмов:

• антителозависимые;

• Выработка антител тоже зависит от в этом смысле почти все иммунные реакции (кроме биосинтеза антител В-лимфоцитами в ответ на тимус независимые антигены 1-го типа) можно рассматривать как Т-лимфоцитзависимые. Но на стадии реализации именно эф фекторных механизмов иммунитета разделение их на «анти телозависимые» и «Т-лимфоцитзависимые, но антителонеза висимые» помогает проще понять конкретные иммунные ре акции и процессы.

«По старинке» антителозависимые иммунные реакции на зывают гуморальным иммунитетом, — клеточным иммунитетом.

Деструкцию патогена, т.е. собственно то, что и называют эффекторной фазой иммунного ответа, надо осуществлять в тех местах в организме, где он находится — в тканях. Зрелые неиммунные лимфоциты тропны к периферическим лимфо идным органам и тканям и именно и только туда они миг рируют по завершении лимфопоэза. Но иммунные лимфоци ты имеют уже совсем иные свойства миграции: они нужны в разных тканях организма, куда проник патоген. Поэтому на мембране иммунных лимфоцитов есть специальные рецепто ры, узнающие эндотелий в очагах поражения (воспаления).

Там иммунные Т-лимфоциты останавливаются, претерпевают экстравазацию и достигают мест локализации поврежденных патогеном клеток и межклеточного матрикса. Сюда же цито кины иммунных Т-лимфоцитов (RANTES и др.) привлекают из кровотока лейкоциты, которые и будут исполнителями деструкции патогена. Схема экстравазации лимфоцитов и лей коцитов показана на рис. 7.3.

8.1. механизмы защиты от патогена Таких механизмов по крайней мере 6:

• нейтрализация антителами патогенных свойств антигена самим фактом связывания в комплекс;

• элиминация и деструкция комплексов ло фагоцитами (нейтрофилами и макрофагами);

деструкция комплексов активирован ной системой комплемента;

• антителозависимая клеточная цитотоксичность и эозинофилов;

• сосудистые и гладкомышечные контрактильные реак ции, инициируемые комплексом с «наймом» тучных клеток и базофилов;

реликтовые свойства антител (собственная протеазная или нуклеазная активность антител).

Сам по себе факт связывания патогена антителом являет ся защитным по крайней мере в двух случаях:

• если патоген — сильный яд, антитело при связывании нейтрализует токсичность;

• если патоген инфекционен (вирус, прион, бактерия), а антитело, связав его, препятствует инфекции патогена в клетки тела.

Но и в этих случаях, а тем более во всех остальных, обра зование макромолекулярного комплекса это еще не конец защитной реакции, так как организм не умеет свободно выводить во внешнюю среду из внутренней макро молекулярные комплексы. Их необходимо расщепить до мел ких метаболитов. Для этого антитела в составе комплексов «умеют» фиксировать компоненты компле мента и активировать его при этом (IgM>IgG3>IgGl). Комп лексы комплемента в свою очередь фиксируются на эритроцитах рецепторами для ком понентов комплемента, и эритроциты уносят такие комплек сы в синусоиды селезенки и печени, где их фагоцитируют и расщепят макрофаги. Кроме того, комплексы с антителами и IgG3 прямо через соответствующий FcyRII на макрофагах и на нейтрофилах будут связаны и фагоцити рованы и внутри фагоцитов расщеплены до мелких метабо литов.

8.1.1. Fc-рецепторы (FcR) — это мембранные молекулы, чески связывающие иммуноглобулины за их Fc-фрагменты.

Это третий тип иммунорецепторов — плюс к TCR и FcR — потому, что пусть через посредство антитела, но клетка — носитель FcR способна связать анти ген и прореагировать в ответ на антиген. FcR есть как на лимфоцитах, так и на всех известных лейкоцитах, и FcR — та молекулярная материя, посредством которой факторы лим фоцитарного иммунитета (антитела) «нанимают» лейкоциты на деструкцию и элиминацию распознанного антителами ан тигена.

Рассмотрим номенклатуру FcR. Аббревиатура обычно содер жит 3, 4 или 5 «компонентов»: Fc — (у,, ) — (I, II, III) — (А, В) — (1, 2, 3,...). «Fc» означает, что лиганд для связывания — константный фрагмент («хвост») молекулы им муноглобулина. Греческая буква обозначает связываемый тип тяжелой цепи, т.е. изотип иммуноглобулина. Каждый FcR спе циализирован по какому-то одному изотипу тяжелой цепи молекулы иммуноглобулинов. Римская цифра I, II или III обозначает тип рецептора, типы различаются по аффинности связи с лигандом. «I» обозначает рецепто ры, способные связывать свободные антитела, а не уже ком плексы Такие рецепторы известны только для По этой причине еще «довоенные» физиологи назы вали реагины (тогда эти антитела еще не были идентифици рованы как иммуноглобулины класса Е) гомоцитотропнъши антителами. «И» и «III» обозначают низкоаффинные рецепто ры. Это в свою очередь значит, что такие рецепторы не свя зывают свободные молекулы иммуноглобулинов, но связыва ют только комплексы за Fc-фрагмент им муноглобулина. Заглавная латинская буква А, В, С обозначает тот или иной функциональный вариант FcR. Мы уже писали в разделе об активации лимфоцитов (6.2.3), что последствия связывания разных FcR с лигандами различные — активация или ингибиция функций определенной клетки. Арабская циф ра или иные обозначения после латинской заглавной буквы обозначают генетическую изоформу конкретной молекулы FcR (либо существует более одного гомологичного гена, либо имеет место альтернативный сплайсинг первичного крипта РНК).

В табл. 8.2 приведена характеристика известных типов FcR.

Типы Тип Свойства (CD64) (CD32) (CD32) (CD32) (CD16) (CD89) (72 000) (40 000) 1 1 цепь, (50 Структура (45 000) (55 000 содержит (есть содержит или 70 000);

(цепи, мол. (33 000) 75 000) У масса х 1000) добный ITIM ITIM у У (9000) У (9000) домен) Изотип связы- IgGl IgGl IgGl IgGl IgE (>IgG3=IgG2 (=IgA2), ваемого имму- (=IgG3> >IgG2), ноглобулина, IgG4>IgG2), 1 1 10 " ' "1 '1 10 М константа дис- " " социации Макрофаги, Макрофаги, Тучные клет- Макрофаги, На каких клет- Макрофаги, ты, тучные )ИЛЫ, )ИЛЫ, нейтрос] филы, мак- ки, ках экспресси )ИЛЫ, ЭОЗИНО( )ИЛЫ, клетки рофаги, ней рован дендритные тромбоциты, туч- с денд • клетки Лан клетки ные клет герганса ки Биологические Стимуляция Стимуляция Поглощение Ингибиция Стимуляция Дегрануля- Поглощение эффекты при эндоцитоза, эндоцитоза, рецептора и стимуляции киллерной ция, рецептора и связывании фагоцитоза, дегрануляция ингибиция без погло- активности индукция дыхательного эозинофилов стимуляции щения ре- кил- цептора линга * — это высокоаффинный рецептор для IgE, он связывает свободные антитела класса Е. Известно еще несколько низкоаффинных рецепторов для IgE (они описаны в разделах, посвященных эффекторным реакциям с участием 8.1.2. Антителозависимая клеточная Если антиген как целое (как мишень) — это клетка, то ан титела, но только класса G, привлекут своим FC-XBOCTOM имеющих для этого соответствующий FcyRIII. Возникнет ком плекс — антитело — NK, в котором NK ре ализует свою киллерную функцию в отношении клетки-ми шени. Это и называют — антителозависимой клеточ Таблица 8.3. Биологически активные продукты эозинофилов Тип продукта Конкретные продукты Биологические эффекты Эозинофильная Вызывает выброс пероксидаза мина из тучных клеток;

токсична за счет катали за галогенизации суб Эозинофильная Вызывает коллагеназа межклеточного вещества соединительной ткани Токсичные Токсичен для гельминтов протеины протеин (МБР — major и собственных клеток, basic protein) вызывает выброс гиста мина из тучных клеток Эозинофильный Токсичен для гельминтов катионный протеин и нейронов (ЕСР — eosinophil cationic protein) Нейротоксин эозино- Токсичен для нейронов филов (ENT — eosino neurotoxin) GM-CSF Стимулируют в костном мозге;

активи руют эозинофилы на пе риферии IL-8 Обеспечивает инфлюкс лейкоцитов в очаг Липидные C4 и D4 Сокращают гладкие медиаторы мышцы;

повышают про ницаемость сосудов, уси ливают секрецию слизи Тромбоцитактивирую- Усиливает продукцию фактор (PAF — липидных медиаторов;

platelet-activating factor) активирует нейтрофилы, эозинофилы и тромбо циты;

является хемоат трактантом для лейкоци тов ной цитотоксичностью (по английски ADCC). Механизм соб ственно киллерного действия NK на клетку-мишень такой же, как и киллерный механизм ЦТЛ (порообразование перфори ном и индукция апоптоза), и мы опишем его в разделе 8.2.1.

Если патоген — гельминт, уже проникший во внутреннюю среду, то единственный известный на сегодня механизм са нации от гельминтов — это АЗКЦТ, в которой антитела — класса или А, а клетки-эффекторы — эозинофилы. На эози нофилах есть специальные низкоаффинные рецепторы для — способные связывать комплексы с антиге нами. Связывание такого комплекса в сочетании с сигналом от цитокина активирует эозинофил к синтезу и секре ции высокотоксичных протеинов, способных убить гельминта.

Активированный эозинофил секретирует ряд биологически активных продуктов, свойства которых объясняют симптома тику так называемых эозинофильных воспалительных процес сов (табл. 8.3).

Привлечь эозинофилы в очаг могут комплексы антигенов с антителами не только класса Е, но и А: на есть рецепторы для — 8.1.3. Сосудистые и реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и Гиперчувствительность немедленного типа Антитела привлекают «к работе» и базофилы, и тучные клет ки. На базофилах и тучных клетках есть несколько разных типов рецепторов для FC-XBOCTOB молекул иммуноглобулинов.

Рецептор FcyRIIB, связывающий иммунные комплексы антигенов с антителами класса G, является негативным ко рецептором, сигнал с которого ингибирует биосинтезы актив ных продуктов и дегрануляцию тучных клеток. Активирующим тучные клетки является иммунорецептор — высокоаф финный рецептор для IgE, способный связывать свободные антитела класса до того как они свяжут свой антиген в комплекс. Таким образом тучные клетки с на по верхности и с депонированными внутри гранулами биологи чески активных веществ находятся «на низком старте» и го товы в считанные секунды — минуты выбросить содержимое гранул в ответ на поступивший на их антиген.

Точно такой же экспрессирован на базофилах. Гранулы базофилов содержат такие же биологически активные веще ства (по крайней мере основные из известных), что и туч ные клетки. Тучные клетки локализованы в соединительной ткани lamina propria слизистых оболочек, в подкожной соеди нительной ткани и соединительной ткани по ходу всех кро веносных сосудов, т.е. «подстилают» барьеры. Благодаря они готовы немедленно выбросить биологически актив ные вещества из своих гранул и тем самым обеспечить не медленные сосудистые реакции защитного назначения в ба рьерных тканях: гистамин из тучных клеток вызывает локаль ное расширение сосудов, повышение их проницаемости, что способствует отеку ткани и, следовательно, служит попыткой тампонировать антиген в очаге, не пустить его в системную циркуляцию.

Кроме того, гистамин, а также лейкотриен D4 и проста гландины из тучных клеток вызывают интенсивное сокраще ние гладких мышц. Защитный характер этой реакции можно проиллюстрировать на примере энтеральной инфекции гель минтом Heligmosomoides polygyrus на модели на мышах. Орга низм нормальных мышей санируется от этого гельминта пу тем иммунного ответа с преимущественной дифференциров кой Th2 и выработкой антител класса Е. Эти антитела фик сируются на тучных клетках слизистой оболочки кишки, в полости которой обитает гельминт. Антигены гельминта вы зывают активацию и дегрануляцию тучных клеток, медиато ры которых обеспечивают интенсивную перистальтику, в ре зультате чего гельминт выбрасывается из полости кишки на ружу. Такая санация не осуществляется при эксперименталь ном заражении мутантных или модельных мышей, имеющих генетические или эпигенетические дефекты в любом из пе речисленных выше компонентов защитной реакции [мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом — SCID;

мыши с мутацией w/wv, дефицитные по тучным клеткам;

мыши, обработанные антителами к (рецептор для фак тора роста клеток-предшественников тучных клеток);

мыши с knock-out по гену липооксигеназы (следовательно, дефицит ные по лейкотриенам)].

Медиаторы тучных клеток — биологически активные ве щества — делят на 3 группы, которые различаются по сро кам выброса из активированной тучной клетки и по предназ начению, и биохимическому классу молекул. Одна группа — медиаторы, депонируемые в гранулах тучных клеток. Они пер выми выбрасываются из клетки по сигналу на дегрануляцию.

В составе гранул находятся так называемые вазоактивные ами ны (у человека это гистамин, у лабораторных грызунов — серотонин), а также гепарин, ферменты химаза, катепсин G, карбоксипептидаза) и цитокин TNF-. Вторая группа медиаторов вступает в процесс через несколько от начала реакции, это липидные медиаторы (лейкотриены, простагландины, PAF). Третья группа — цитокины IL 13, GM-CSF). Основные биологические эффекты медиаторов тучных клеток приведены в табл. 8.4.

Тучные клетки — неоднородная популяция. Выделяют по крайней мере две их тканевые разновидности. Одна разновид ность локализована в слизистой оболочке ЖКТ, их называют 8.4. Медиаторы тучных клеток и базофилов и их био логические эффекты Тип медиатора Примеры Биологические эффекты Ферменты Триптаза и хима- Ремоделлинг матриксного ве за про- щества соединительной ткани теазы), G, карбоксипеп Вазоактивные Гистамин Расширение сосудов и повы амины (у человека);

шение проницаемости;

сокра серотонин щение гладких мышц;

токсич (у грызунов) ны для гельминтов Протеогликаны Гепарин, хондро- Связывают и удерживают итинсульфат ионными силами положитель но заряженные молекулы био генных аминов TNF- Провоспалительное действие:

активирует эндотелий и коа гуляцию крови, стимулирует выработку цитокинов другими клетками в очаге воспаления IL-3, Стимулируют дифференци ровку и активацию эозинофи IL-13 Стимулируют дифференци ровку субпопуляции Th Липидные Лейкотриены Пролонгированное сокраще медиаторы D4, Е4 ние гладких мышц, повыше ние проницаемости сосудов, стимуляция секреции слизи PAF (platelet-acti- Усиливает продукцию липид vating factor) — ных медиаторов;

хемоаттрак фактор активации тант и активатор для тромбо тромбоцитов цитов, нейтрофилов, эозино тучными клетками слизистой оболочки (mucosal mast cells). Их отличает ряд свойств: из сериновых протеаз и триптазу, и химазу, из протеогликанов в них преобладает секретируют минимум гистамина;

из ме таболитов арахидоновой кислоты в них преобладает триен Вторая тканевая разновидность тучных клеток — те, что локализованы в серозных оболочках полостей тела и в легких.

Их называют тучными клетками соединительной ткани (connective tissue mast cells). Они отличаются по следующим свойствам: из сериновых протеаз экспрессируется преимуще ственно триптаза, из протеогликанов — гепарин, секретиру ют много из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает Тучные клетки слизистых оболочек отсутствуют у бестимус ных мышей nude. По-видимому, дифференцировка таких кле ток зависит от Т-лимфоцитов, а именно от местной стиму ляции клеток-предшественников цитокином IL-3. Дифферен цировку клеток-предшественников в соединительнотканный фенотип тучных клеток стимулируют фибробласты.

Как соотносятся в плане дифференцировочного «родства» тучные клетки и базофилы, сказать трудно. У них одинако вые существенные функциональные признаки, такие как на личие на мембране высокоаффинного рецептора для и одинаковый список биологически активных меди аторов. Но базофилы циркулируют в крови и мигрируют в ткани только в очаг воспаления (как нейтрофилы). На базо филах экспрессированы молекулы адгезии, важные для homing в очаг: (CDlla/CD18), (CDllb/CD18), CD44.

Тучные клетки — тканевая форма, их никто не видел цирку лирующими в крови. Вероятно, что тучные клетки дифферен цируются из своей собственной клетки-предшественницы, коммитируемой к данной дифференцировке на уровне СКК.

Известно, например, что для предшественников тучных кле ток специфическим фактором роста является c-kit-лиганд. Про базофилы известно, что они имеют общую клетку-предше ственницу с эозинофилами, следовательно, дифференциров ка эозинофилов и базофилов альтернативна.

Тучные клетки и базофилы активируются следующими сигналами:

• гомотипной агрегацией (комплексом IgE с анти геном или антителами к рецептору);

• активированными компонентами комплемента — анафи С5а»С4а>СЗа;

• медиаторами из активированных нейтрофилов;

• нейротрансмиттерами (норадреналином, субстанцией Р).

Действие гистамина. На разных клетках есть различные ре цепторы для гистамина — и На клетках эндотелия сосудов экспрессированы рецепторы Вазоактивные эффек ты гистамина состоят в следующем: эндотелиальные клетки претерпевают констрикцию, и плазма выходит из сосуда в ткани;

гистамин стимулирует синтез в клетках эндотелия про стациклина и радикала окиси азота (NO·), которые вызыва ют расслабление гладких мышц сосудистой стенки и, следо вательно, вазодилатацию. Если процесс происходит в коже, то клинически это выглядит как симптомы «wheal and flare» — пузыри и покраснения (крапивница). В случае аллергической патологии снять симптомы помогают препараты — блокато ры рецепторов для гистамина.

Если гистамина выделяется достаточно много, то он вы зывает клинически значимые сокращения гладких мышц киш ки (перистальтику) и бронхов но кратковре менные, так как это вещество быстро распадается во внекле точной среде.

Липидные медиаторы. При стимуляции тучных клеток в них активируются ферменты метаболизма а именно фос фолипаза Этот фермент использует в качестве субстратов фосфолипиды клеточных мембран и липиды (в первую оче редь арахидоновую кислоту), депонированные в клетке в ли пидных тельцах. В результате образуются следующие биологи чески активные медиаторы.

Простагландин вазо дилататор и бронхоконстриктор. В биосинтезе простагландина из арахидоновой кислоты участвует Фармако логическими ингибиторами этого фермента являются аспирин и ряд нестероидных противовоспалительных препаратов. Но полная фармакологическая блокада биосинтеза парадок сальным на первый взгляд образом может усугублять приступ бронхоспазма при бронхиальной астме, ибо — не един ственный и не ведущий медиатор бронхоспазма.

Альтернативные продукты метаболизма арахидоновой кис лоты образуются под воздействием — это лейкотриены Комплекс лейкотриенов называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии. Именно этот комплекс медиаторов в наибольшей мере ответствен за брон хоконстрикцию при бронхиальной астме. Это объясняет усу губление астматических приступов аспирином: блокируя син тез аспирин высвобождает метаболический шунт ара хидоновой кислоты в пользу лейкотриенов.

Еще один липидный медиатор тучных клеток — A (фактор, активирующий тромбоциты). Назван он так потому, что в экспериментах, в которых его впервые идентифициро вали, наблюдали, что он вызывает агрегацию и активацию тромбоцитов. синтезируется в реакции ацилирования ли зоглицерилового эфира фосфорилхолина, получающегося из фосфолипидов мембраны в результате работы фосфолипазы которая отщепляет жирные кислоты, в том числе арахи доновую. вызывает также бронхоконстрикцию, но релак сацию гладких мышц сосудов (следовательно, их расширение) и ретракцию эндотелия. PAF продуцируют не только (а мо жет быть и не столько) тучные клетки, сколько клетки эн дотелия, стимулированные гистамином и лейкотриенами.

Цитокины тучных клеток. Цитокины, продуцируемые туч ными клетками, поддерживают иммунное отклонение в диф ференцировке субпопуляций в пользу Th2 IL-13), а также поддерживают дифференцировку и активацию эозинофилов GM-CSF). В случае патологии именно эти клетки составляют «дружный» и само поддерживающийся ансамбль, ответственный за реакции гипер чувствительности немедленного типа (ГНТ): Th2, тучные клетки, базофилы, эозинофилы — их мишени — гладкие мышцы и эндотелий, следовательно, сосуды, бронхи, ЖКТ.

Системная реакция ГНТ — анафилактический шок. Мы опи шем клинику такого шока в разделе, посвященном патоло гическим процессам с участием иммунной системы (раздел 14.6).

8.1.4. Реликтовые свойства антител Белки иммуноглобулины, очевидно, произошли от каких-то белков, которые раньше иммуноглобулинами не были. Конеч но, распознавание антигенов — настолько сильное свойство иммуноглобулинов, что «разглядеть» под ним остатки преды дущих свойств было непросто. Но тем не менее «разглядели», когда заметили, что в некоторых случаях (редко, но бывает) антитела сами расщепляют свой антиген, функционируя как Видимо, на основе именно этих ферментов и раз вились в эволюции иммуноглобулины как антитела. Одно вре мя была попытка ввести новый термин (antibody enzyme), но он не прижился в связи с редкостью употребле ния.

Постепенно у молекул иммуноглобулинов обнаружили еще несколько свойств, «параллельных» свойствам связывать ан тиген с одной стороны и комплемент или FcR — с другой.

Эти «параллельные» свойства следующие:

• пептидазная активность;

• способность связывать нуклеотиды и способность рас щеплять полинуклеотиды;

• способность связывать металлы;

• способность связывать суперантигены.

В настоящее время в некоторых публикациях можно встре тить термин «суперантитело» (superantibody activity). Это надо понимать так, что у какого-то конкретного антитела обнару жили ту или иную дополнительную активность, кроме спо собности связать свой антиген определяющими комплементар ность областями (CDR) вариабельных участков молекулы.

Молекулярный анализ конкретных антител с пептидазной активностью показывает, что каталитические функции связа ны с не подверженными перестройке ДНК участками V-об ласти L-цепи (germline components). В каких-то случаях фер ментативная активность антител имеет патогенное значение.

Например, у пациента с недостаточностью функций щитовид ной железы обнаружили повышенное расщепление булина именно аутоантителами к нему. Белки Бенс-Джонса Jones) — это L-цепи иммуноглобулинов — у боль ных множественной миеломой, кроме прочих патологических эффектов, проявляют еще и пептидазную активность.

Способность связывать нуклеотиды выявлена у доменов и пуриновое кольцо связывается с остатками триптофана и тирозина. При этом связи с нуклеотидами могут не мешать связыванию с антигеном в антигенсвязывающем центре. Не которые антитела, связывающие нуклеиновые кислоты, обла дают способностью расщеплять полинуклеотиды (ДНКазная активность).

Некоторые антитела эффективно связывают металлы, на пример ртуть и свинец. По-видимому, это свойство — тоже древнее наследие происхождения от ферментов, для которых ионы металлов — необходимые коферменты. В каких-то слу чаях это свойство антител может иметь отношение к патоге незу заболеваний: антитела, связывая жизненно необходимые ионы металлов-микроэлементов, вызывают дефицит этих ме таллов во внутренней среде. Подобные подозрения возникли в отношении синдрома склеродермии и антител, связываю щих свинец.

Под связыванием антител с суперантигенами следует по нимать связывание не по активному центру антител, а дру гим местом, но с вовлечением именно V-области. Пока что свойства суперантигена для иммуноглобулинов описаны для 3 веществ: протеина А стафилококка (SpA), gpl20 и кишечного сиалопротеина. Один такой суперантиген может связать более 80 % всех иммуноглобулинов крови, причем при этом иммуноглобулин теряет способность связывать свой спе цифический антиген. Вот и еще один компонент патогенеза иммунодефицита при ВИЧ-инфекции: иммуноглобулинов в крови много, но для своих антигенов они недоступны.

8.2. Т-лимфоцитзависимые антителонезависимые эффекторные иммунитета Таких механизмов как минимум 3:

ж убийство клеток-мишеней цитотоксическими T лимфоцитами (ЦТЛ);

• иммунное воспаление тканей, называемое гиперчувстви тельностью типа (ГЗТ), которое «органи зуют» Т-лимфоциты субпопуляции а клетка ми-исполнителями являются активированные макрофа ги;

иммунное воспаление тканей, вызываемое токсичными продуктами эозинофилов, активированных лимфоцита ми Th2 (IL-5). Такого рода иммунное воспаление харак терно для аллергических заболеваний, а также встреча ется при отторжении трансплантатов чужеродных орга нов.

8.2.1.

Для осуществления функции антигенспецифичной цитоток сичности дифференцирована субпопуляция цитов — ЦТЛ. TCR этих лимфоцитов распознает свой анти ген в комплексе с молекулами MHC-I на мембране клеток собственного организма, которые в данном случае называют клетками-мишенями для киллерной атаки со стороны ЦТЛ.

Т-киллеры есть и среди Туб. Тот же молекулярный механизм убийства клеток-мишеней (который мы сейчас опишем) ре ализуют и NK.

ЦТЛ являются киллерами-специалистами. В иммунной сис теме есть и иного рода (см. ниже). Спе циализированный механизм киллинга локализован в ЦТЛ в гранулах. Неиммунные зрелые ЦТЛ после выхода из тимуса (или иных мест дифференцировки для име ют только программу для биосинтеза эффекторных молекул, но не сами молекулы. После вовлечения их в иммунный от вет, распознавания ими своего антигена эта программа начи нает действовать: происходит синтез de определенных веществ, называют цитотоксинами. В виде функцио нально неактивных молекул-предшественников эти цитоток сины накапливаются в гранулах, Гранулы с цитотоксинами ни в коей мере не разбросаны по клетке в беспорядке, они сори ентированы локально в связи с TCR так, что обеспечивается возможность строго направленного киллерного удара Т-лимфо цита по клетке-мишени. Эта строгая направленность ориенти рована через TCR Т-лимфоцита на антиген.

Сами цитотоксины неспецифичны по антигену, они одинако вы для всех антигенов. Однако при работе ЦТЛ не ются ни сами ЦТЛ, ни здоровые клетки тканей организма, а только больные клетки, на которых антигены вирусов или других внутриклеточных патогенов.

Главное защитное биологическое предназначение ЦТЛ — санация организма от внутриклеточных инфекций.

Такая векторная цитотоксичность особенно существенна при лечении от внутриклеточных инфекций тканей, которым не свойственна физиологическая регенерация (нейронов, же лез внутренней секреции и др.)· Не все иммунные механизмы санации настолько векторные. Мы увидим пример менее век торного механизма санации — ГЗТ.

В некоторых случаях способен активи роваться при контакте с антигенпредставляющей клеткой без содействия Т-лимфоцитов (это в случае вирусинфици рованных дендритных клеток). Иногда способствуют такой активации антигенпредставляющей клет ки, которая необходима для адекватной работы ЦТЛ. Соб ственно механизм работы иммунного ЦТЛ состоит в том, что ЦТЛ связывает своим антиген на поверхности клетки мишени и в области связи быстро формируется межклеточ ный интерфейс — зона контакта. Локально в области этого контакта ЦТЛ выбрасывает содержимое гранул. Этот процесс облигатно зависит от гранул ЦТЛ — это минимум два типа бел ков:

• перфорин;

• гранзимы — сериновые протеазы.

Описан и цитолизин, но он недостаточно подробно оха рактеризован.

Перфорин в гранулах в виде предшественника представляет собой растворимый белок. Но, будучи высвобожденным из гранул и в присутствии он в течение секунд полимери зуется в мембране клетки-мишени: липофильные участки мо лекул перфорина ориентируются наружу, гидрофобные — внутрь клетки. В результате образуется пора диаметром Через эту пору внутрь клетки-мишени ЦТЛ инъецирует гран зимы. Охарактеризовано 3 гранзима ЦТЛ — А, В и С. Это специализированные сериновые протеазы, внутриклеточными субстратами которых являются специальные ферменты, пред назначенные для инициации программы апоптоза. Таким об разом, наилучшим способом удалить из организма инфици рованную вирусом клетку является именно апоптоз, посколь ку ферменты деградации нуклеиновых кислот и белков, ак тивируемые при апоптозе, разрушат ДНК и белки не только клетки, но и вируса. Так и происходит в норме. Но если в клетке-мишени есть какие-то дефекты в механизмах апоптоза или эта программа вовсе не «поставлена», то ЦТЛ все равно разрушит клетку некрозом — осмотическим лизисом через поры, сформированные перфорином. Однако в этом случае неповрежденные вирусные частицы и нуклеиновые кислоты «разбегутся на свободу» по организму и заразят другие клет ки. Так тоже происходит в случаях наиболее «коварных» ин фекций.

На организацию сигнала на апоптоз для клетки-мишени ЦТЛ требуется не более 5 мин, после чего он физически переходит к другой клетке-мишени, т.е. ЦТЛ является серий ным киллером.

ЦТЛ еще и продуцируют цитокины, что следует обя зательно иметь в виду при анализе конкретного иммунопато генеза того или иного заболевания. Большинство иммунных ЦТЛ продуцирует IFN-y, TNF-, TNF- (он же LT). IFN-y, во-первых, прямо ингибирует репликацию вирусов. Кроме этого, его вклад в противовирусную защиту состоит еще и в том, что он индуцирует в клетках повышенную экспрессию молекул и II, ТАР (пептидтранспортных белков, не обходимых для представления антигенов в комплексе с моле кулами MHC-I), что способствует более эффективному пред ставлению вирусных антигенов для Т-лимфоцитов (и для рас познавания, и для киллинга). IFN-y активирует еще и макро фаги, и NK. И наконец, является кофактором индук ции дифференцировки из ThO-субпопуляции провоспа лительных Т-лимфоцитов — Последнее означает, что ЦТЛ вносят свой и определенный вклад в развитие других эффекторных механизмов иммунного ответа, а имен но варианта с участием Thl.

8.2.2. Другие механизмы цитотоксичности Мы уже касались этого вопроса в разделе 7.6. ЦТЛ — анти геннаправленный индуктор апоптоза в клетке-мишени. Но вспомним, существует несколько механизмов индукции апоп тоза в живой клетке. Есть специальные рецепторы сигналов на апоптоз, например рецептор Fas. Он экспрессируется на ак тивированных лимфоцитах. Лиганд для этого рецептора, в повышенных количествах экспрессируется в определенное время и в определенных местах в организме и на ЦТЛ, и на Но в отличие от фичной гранулоопосредованной цитотоксичности ЦТЛ, пря мо направленной на санацию организма от патогена, Fas— FasL-цитотоксичность направлена на лимфоциты, следова тельно, играет определенную роль в регуляции иммунного вета в периферических тканях.

8.2.3. Гиперчувствительность замедленного типа Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — это вто рой вариант Т-лимфоцитзависимого/антителонезависимого эффекторного механизма иммунитета. Термин «пришел» из патологии. Но вспомним, всякий иммунный ответ по сути — это распознавание антигена и затем его деструкция, следова тельно, альтерация тканей, а значит rubor, tumor, dolor laesae. Ощущаем мы это нашими органами чувств или нет, вопрос дозы антигена, величины очага повреждения и продолжительности процесса. Так что «чистая» норма — это отсутствие патогенов и иммунного ответа на них, а всякий иммунный ответ — это преодоление патологии, успешное или усугубляющее патологию.

Лимфоциты-эффекторы ГЗТ — клетки-партнеры, ис полнители воспаления, макрофаги.

Программирование дифференцировки ThO в направ лении Thl представляется следующим образом. Если TCR ThO связал антиген с высокой авидностью, то на таком Т-лим фоците устойчиво экспрессируется рецептор для IL-12, содер жащий (экспрессия этой субъединицы специ фична именно для Thl). Источником для воздействия на рецептор служат дендритные клетки, активиро ванные (у человека и IFN-). Источником IFN-y в дан ном случае являются активированные т.е.

лимфоциты вносят свой вклад в дифференцировку ThO-лимфоцитов в Thl.

В обоих случаях («отклонение» в сторону или Th2) дендритные клетки выполняют роль клеток, интегрирующих сигналы из внешней среды (антиген), и сигналы межклеточ ных взаимодействий в очаге (с В-лимфоцитами, с Т-лимфоцитами). Но в целом именно взаимодействия несколь ких типов клеток определяют конечный результат — Thl или Th2.

Дифференцировку Thl поддерживает IL-12;

IFN-y (у чело века, но не у мышей, еще и IFN-) является кофактором.

IL-12 продуцируют дендритные клетки, макрофаги и нейтро филы на стадии доиммунного воспаления, a IFN-y — Т-клетки и NK. Ингибирует дифференцировку и подавляет активность цитокин, продуцируемый Th2, — IL-10 (воз можно не прямо, а через ингибицию активности макрофагов и соответственно из-за недостатка IL-12).

Макрофаг без поддержки лимфоцитарного иммунитета ока зывается недостаточно эффективной клеткой-санитаром в от ношении многих инфекционных патогенов, которые он спо собен фагоцитировать. Микобактерии, грибы и многие типы микроорганизмов, будучи фагоцитированными внутрь макро фага, способны не только в нем выжить, но и эффективно размножаться. Но если макрофаг в очаге инфекции активиро ван взаимодействием с иммунным то микробицидные возможности макрофага существенно повы шаются и он разрушает патогены. К сожалению, и при учас тии лимфоцитов в макрофаге погибают не все патогены (осо бенно жизнеспособны вирусы, например, ВИЧ).

Для иммунной активации макрофага необходимы два воздей ствия на него со стороны лимфоцитов:

контактное — молекула CD40L на всту пает в связь с молекулой CD40 на макрофаге;

• цитокиновое — IFN-y, продуцируемый ЦТЛ или NK, связывает рецептор на макрофаге.

Если в какой-то конкретной ситуации источником интер ферона являются только ЦТЛ и отсутствуют ТЫ, то реализации стимулирующего действия интерферона на макро фаги может помочь контактное взаимодействие макрофагаль ной молекулы CD40 с CD40L на иммунном или костимуляция макрофага микробными через рецеп тор Итак, макрофаг, активированный взаимодействием с ТЫ, приобретает следующие признаки и функциональные способ ности:

на макрофаге увеличивается число иммунорецепторов которыми он связывает комплексы титело и фагоцитирует их;

• IFN-y в макрофагах индуцирует биосинтез ферментов, генерирующих радикалы активных форм кислорода, ко торые окисляют фагоцитированный антиген;

в макрофагах под воздействием IFN-y, TNF- и, воз можно, IL-1 индуцируется экспрессия NO-синтазы, продуцирующей радикал который также окисляет фагоцитированный материал;

• в макрофагах индуцируется синтез липидных медиато ров воспаления — PAF, простагландинов и лейкотрие нов (LTE4);

макрофаг синтезирует тканевый фактор коагуляции (tissue factor). В начавшемся процессе коагуляции акти вируется сывороточный тромбин — протеаза, которая в свою очередь стимулирует клетки эндотелия сосудов, а также нейрофилы к синтезу PAF, что еще собствует прогрессированию воспалительного процесса;

• IFN-y является самым сильным из известных индукто ров синтеза и экспрессии молекул МНС-И. Кроме того, на активированных макрофагах (в отличие от неактиви рованных) индуцируется экспрессия костимуляторной молекулы В7, что делает активированные макрофаги более эффективными антигенпредставляющими клетка ми. Кроме того, на активированных макрофагах возрас тает экспрессия молекул адгезии ICAM-1 и LFA-3;

® активированные макрофаги интенсивно продуцируют свои цитокины и среди них факторы роста, что может значительно изменить состояние прилегающих к очагу тканей. В защитном режиме возникает очаг воспаления по типу ГЗТ, а в «продвинутом» патологическом режи ме именно цитокины из активированных макрофагов вызывают фиброзное перерождение тканей в результате пролиферации фибробластов и повышенной продукции ими коллагенов. Пролиферацию фибробластов стимули рует вырабатываемый макрофагами тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor), а синтез коллагена стимулирует вырабатываемый макрофагами Кроме того, факторы роста из макрофагов вы зывают миграцию и пролиферацию клеток эндотелия, что приводит к образованию дополнительных кровенос ных сосудов — к Если такого рода воспали тельный процесс затягивается во времени и распрост раняется по территории, то и наступает замещение функциональной паренхимы органа на фиброзную ткань, т.е. фиброз.

Свежий очаг ГЗТ в коже представляет собой следующее.

Цитокины активированных макрофагов — TNF-, IL-1 и хе мокины — создают очаг воспаления в виде плотных на ощупь узелков разного размера (симптом индурации). Плотность оча га обусловлена выпотом из сосудов фибриногена и полиме ризацией его в фибрин. Среди клеток, присутствующих в оча ге, в первые 6—8 ч преобладают нейтрофилы, затем макро фаги и Плотность клеток в свежем очаге ГЗТ невелика.

Существенно, что среди Т-лимфоцитов в очаге доля антигенс пецифичных клеток составляет 1/500 — 1/5000. Подобные со отношения характерны для иммунного ответа, как это не по кажется странным: большинство лимфоцитов на месте любого иммунного воспаления — это антигеннеспецифичная «толпа», «сбежавшаяся» в очаг по «зову» хемокинов и молекул адгезии и по инициативе антигенспецифичных лимфоцитов.

Активированные макрофаги продуцируют IL-12, который является, возможно, главным «промотором» дифференциров ки ГЗТ названа замедленной потому, что между моментом попадания антигена в ткань и развитием характерного очага плотного воспаления проходит не менее 24—48 ч. После свя зывания антигена TCR примерно 1 ч требуется для ин дукции первых биосинтезов цитокинов, а также синтеза и экспрессии на мембране молекулы CD40L. Инфицированный макрофаг имеет больше шансов вступить во взаимодействие с иммунным ТЫ, так как последний своим TCR свяжет ан тиген именно на поверхности макрофага и на него же на правит свои интерферон и CD40L.

Если по каким-то причинам макрофаги не в состоянии фагоцитировать и расщепить внедрившийся в ткани антиген и процесс иммунного воспаления по типу ГЗТ затягивается, то в тканях формируются так называемые гранулемы. Образо вание гранулем характерно для определенных инфекций, выз ванных, например, Mycobacterium tuberculosis: при легочной форме туберкулеза гранулемы образуются в легких. В центре гранулемы — фиброзная ткань, по периферии — макрофа гальный инфильтрат, можно наблюдать и синцитий из мак рофагов. При трофической недостаточности центральные мас сы гранулем претерпевают некроз и размягчение, что пато логи называют казеозным некрозом. Кроме того, тозная болезнь, образование множественных гранулем в раз ных участках тела, развивается в результате генетических де фектов в макрофагах литических биохимических механизмов, когда макрофаги фагоцитируют, но не могут расщепить то, что фагоцитировали. Заболевание тяжелое, со временем, по мере накопления в макрофагах нерасщепленного «груза» (глав ным образом инфекционного происхождения — бактериаль ного, грибкового, паразитарного), становится летальным.

Ингибиторами активации макрофагов являются цитокины 1;

IL-4, 10 и 13, т.е. продукты Th2.

Мыши с knock-out по генам и CD40L (два продук- !

та ТЫ, необходимых и достаточных для активации макрофа гов) и, следовательно, с дефектной активацией макрофагов погибают от сублетальных доз таких возбудителей, как Mycobacteria spp., spp., Vaccinia vims.

8.2.4. механизмы работы нормальных киллеров В разделе 5.12 мы привели характеристику таких лимфоцитов, ;

как нормальные киллеры. По эффекторным функциям они являются киллерами, т.е. способны индуцировать апоптоз в клетках-мишенях, но, кроме того, как и всякие лимфоциты, продуцируют цитокины как минимум следующие:

GM-CSF, IL-8. Сами NK пролиферируют в ответ на сигнал от IL-2, функционально активируются в ответ на IL-12 и IFNy. Кроме того, на NK есть рецепторы по ней мере еще для IL-4, 10 и 15.

Напомним, что выделяют две субпопуляции NK — цирку лирующие в крови и тканевые (в печени и децидуальной оболочке беременной матки). Они различаются мембранным фенотипом и функциональными обязанностями в организме:

«кровяные» NK имеют фенотип и несут ре цептор для Fc-фрагментов Благодаря наличию этого ре цептора «кровяные» NK распознают инфицированные виру сами клетки, на поверхность которых сели антитела класса G против вирусных антигенов, и развивают в отношении этих клеток-мишеней антителозависимую клеточную цитотоксич Таблица Эффекторные механизмы иммунитета при инфекциях разными типами инфекционных микроорганизмов и гельминтов Патоген Примеры Вызываемое Факторы иммунитета, преимущественно обеспечивающие заболевание санацию от данной инфекции Th2 и иммуноглобулины того или ТЫ и иного класса макро фаги IgM (ГЗТ) Вирусы Герпес простой;

Ветрянка;

герпес вирус зостер;

вирус мононуклеоз;

паротита, кори паротит;

корь и и Вирусы гриппа;

Грипп;

вирусы полиомиелит полиомиелита Staphylococcus Фурункулез Бактерии aureus внеклеточные Streptococcus +• pyogenes Streptococcus Пневмония pneumoniae Neisseria Гонорея gonorrhhoeae Neisseria Менингит meningitidis Corynebacterium Дифтерия diphtheria K> Продолжение таблицы Патоген Примеры Вызываемое Факторы иммунитета, преимущественно обеспечивающие заболевание санацию от данной инфекции и иммуноглобулины того или и иного класса макро фаги (ГЗТ) Clostridium tetani Столбняк Treponema Сифилис pallidum Borrelia burgdorferi Болезнь Lyme Salmonella typhi Брюшной тиф Vibrio cholerae Холера Legionella Болезнь Бактерии pneumophilia легионеров внутриклеточные Rickettsia Тиф prowazeki Chlamydia Трахома • trachomatis Mycobacteria Туберкулез;

Candida albicans Кандидоз Грибы Plasmodium spp.

Малярия Протозоа Toxoplasma gondii Токсоплазмоз Leishmania spp.

Лейшманиоз spp.

Трипаносомоз Schistosome Шистосомиаз Гельминты Heiigmosomjides Энтерит polygyrus — определяется;

может быть, может не быть.

Таблица 8.6. Протективные механизмы иммунитета при различной локализации патогенов в организме Показатель Локализация патогена внутриклеточная внеклеточная в цитозоле в везикулах кровь, эпителиаль лимфа, ные барьер межклеточное ные ткани вещество Примеры Вирусы;

Mycobacteria;

Вирусы;

Neisseria Salmonella gonorrhoeae;

патогенов протозоа;

бактерии;

Mycoplasma;

Chlamydia протозоа;

Leishmania Streptococcus spp.;

грибы;

spp.;

pneumoniae;

Rickettsia гельминты Listeria spp.;

Vibrio spp.;

Trypanosoma cholerae;

Listeria spp.;

Escherichia monocytogenes Legionella coli;

pneumophila;

Candida Cryptococcus albicans;

neoformans;

Helicobacter Histoplasma;

pylori;

Yersinia гельминты pestis Механизмы ЦТЛ Активиро- Антитела Антитела NK;

ванные (нейтрали- классов А и го иммуните- Thl/ макрофаги зация;

Е;

та макрофаги (Thl, ЦТЛ, активация воспалитель (ГЗТ) NK) комплемен- ные лейко та;

циты опсониза к фагоцитозу) ность (АЗКЦТ). Собственно механизм убийства инфицирован ной клетки такой же, как у ЦТЛ, т.е. перфорин в месте кон такта делает в мембране клетки-мишени поры, через кото рые впрыскиваются гранзимы, обеспечивающие развитие апоптоза. Значение этого механизма противовирусной защиты на уровне целого организма может быть не столь велико, так как есть наблюдения, хотя и немногочисленные, дей с генетически обусловленным полным отсутствием NK практически нет достоверна повышенной восприимчивости к вирусным инфекциям, нет и повышенной частоты злокаче Единственное клиническое наблю дение — несколько более тяжелое течение ранних стадий тканевых субпопуляций имеют мембранный фенотип Таблица Механизмы повреждения тканей при инфекционных болезнях, включая иммунопатогенетичесюга компонент Показатель Прямое тканей организма Повреждение тканей организма по продуктами патогена иммунопатогенетическим прямой растворимые антитканевые антитканевые цитопатогенный антитела иммунные ТЫ и/или эффект ЦТЛ комплексы Патогены Steptococcus Escherichia Вирусы: Hepatitis В;

Streptococcus Mycobacterium pyogenes;

Sta- Haemophilus Variola;

Plasmodium pyogenes;

tuberculosis;

phylococcus influenzae;

Varicella zoster;

malaria;

Strep- Mycoplasma M.leprae;

aureus;

Coryne- Salmonella Hepatitis В;

tococcus pyo- pneumoniae лимфотропный bacterium di- typhi;

Shigella;

Polio virus;

genes;

Trepo- вирус хорио phtheriae;

Clost- Pseudomonas Measles virus;

nema pallidum;

менингита;

ridium tetani;

aeruginosa;

Influenza virus;

многие другие ВИЧ;

Borrelia Vibrio cholerae Yersinia pestis Herpes simplex возбудители burgdorferi;

острых Schistosoma инфекций mansoni;

HSV Заболевания Тонзиллиты;

Сепсис, Smallpox;

Гломеруло- Ревматичес- Туберкулез;

скарлатина;

вызванный Chickenpox;

нефриты;

кая лихорад- лепра;

фурункулез;

грамотрица- Shingles;

васкулиты ка;

асептический синдром тельными гепатит;

гемолитичес- менингит;

токсического бактериями;

полиомиелит;

кая анемия СПИД;

шока;

менингиты;

корь;

под- артрит Лима пищевые пневмонии;

острый скле- (Lyme);

отравления;

тифоид;

розирующий шистоматоз;

дифтерия;

бациллярная панэнцефалит;

герпетический столбняк;

% дизентерия;

грипп;

просту- кератит холера раневая да инфекция;

чума Таблица 8.8. Основные механизмы биологической защиты от инфекций в разные периоды времени от момента заражения Локализация Период от момента заражения:

патоген 0-4 ч до 4 сут после 5 сут В барьерных тка- Выброс Индукция ло- IgA;

IgE (в же мунных кального вос- лудочно-кишеч нях кинов керати- паления TNF- ном тракте ак выб- и С5а тивирует тучные рос факторов клетки — кон травмы (стресс- трактильные и белков и heat- сосудистые ре shock протеи- акции) нов) и актива ция IEL,, макрофагов, нейтрофилов Во внутренней Фагоцитоз ней- Белки острой Антитела среде трофилами и фазы (CRP, (активация ком внеклеточные макрофагами;

MBL);

антите- племента патогены активация ком- ла -лимфо- классическому племента цитов;

пути);

антитела альтернативно- класса G (оп му пути сонизация к фагоцитозу) внутриклеточ- Фагоцитоз Активирован- Макрофаги, ак ные бактерии макрофагами ные макрофаги тивированные и грибы и активирован- IFN-y из Thl ные (фак торы актива ции — мик робные про дукты и мунные цито кины: TNF-, вирусы IFN- и IFN-y из Thl;

ЦТЛ, активирован ные Возможно, что их главная физиологическая функция — киллерная в отношении активированных лимфо цитов. В печени эти NK убивают лимфоциты, принесенные из кишечника с кровью v. portae и активированные на пищевые антигены. В результате обеспечивается иммунологи ческая толерантность к пищевым антигенам. В децидуальной оболочке беременной матки возможно, убивают лимфо циты матери, которые оказались активированными в отноше нии аллоантигенов плода, что является одним из нескольких механизмов предотвращения иммунологических реакций ма тери, направленных против полуаллогенного плода.

Коль скоро санация макроорганизма от инфекций — глав ная эволюционная функция иммунной системы, приведем примеры эффекторных механизмов иммунитета, преимуще ственно привлекаемьк к «работе» при инфекциях разного рода.

В реальном мире разнообразие инфекционных микроорганиз мов они постоянно и быстро изменяются и «находят» способы стать незаметными или неуязвимыми для защитных механизмов многоклеточных. Есть и такие инфек ционные патогены, которые в настоящее время «обыграли» защитные способности млекопитающих, считая лимфоцитар ный иммунитет, можно сказать, на 100 Такие инфекции называют неконтролируемыми медициной. Но медицина, как правило, не контролирует как раз те болезни, которые не контролирует и природа человека. Примером таких инфекций в масштабах всего биологического вида «человек» являются ВИЧ-инфекция и, вероятно, прионные инфекции. В этих слу чаях человеку как единственная дана возможность ментальной защиты (табл. 8.5—8.7).

Есть такие микроорганизмы, которые, попав в организм млекопитающих и прижившись там, персистируют пожизнен но, т.е. биологические защитные системы млекопитающих не способны санировать организм от таких инфектов. Одни из этих инфектов прогредиентно-дебилитирующие и киллерные (ВИЧ), другие инфекции имеют клинически латентные периоды с возможными обострениями, но человек при этом вне обо стрения трудоспособен [к возбудителям таких инфекций от носятся герпес-вирусы (HSV, EBV, CMV), Toxoplasma, и др.].

В табл. 8.8 приведены основные биологические механизмы защиты от разного рода инфекций в различные периоды от момента заражения.

Глава 9. ВЗАИМОСВЯЗИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ С НЕРВНОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМАМИ Взаимосвязи иммунной системы с такими интегрирующими системами, как нервная и эндокринная, с одной стороны, очевидны, с другой — такого рода явления в принципе нельзя изучить с такой степенью молекулярно-генетической детализации, как, например, функционирование лимфоцитов, потому что лимфоциты можно «вынуть» из организма in vitro и разложить на составляющие гены и белки. Взаимодейству ющие же системы — нервную, эндокринную и иммунную — как целое можно изучать только in vivo. Организм же как це лое содержит много компонентов, взаимно влияющих друг на друга, и желаемые выводы «после этого, значит вследствие этого» делать непросто и всегда остается неопределенная веро ятность того, что «после этого — не значит вследствие этого».

Однако не анализировать взаимосвязи нервной и эндок ринной систем с иммунной (по крайней мере врачу) еще более рискованно. В западных странах есть официальная вра чебная специальность «психонейроиммунология». Но даже и не обязательно быть врачом, достаточно внимательно отнес тись к общечеловеческому жизненному опыту, чтобы увидеть взаимосвязь защитных возможностей организма человека в отношении инфекций (а это основная функция иммунной системы) с психическим, неврологическим и эндокринным статусом. Во время войн люди, которые в мирное время от «промоченных ног» заболевали сразу, могли гораздо дольше выдерживать непогоду, оставаясь на ногах.

Если рассмотреть предмет на физиологическом уровне, то из одного того, что лимфоциты общаются со всеми осталь ными тканями (и друг с другом) не иначе, как мигрируя сквозь стенки сосудов, следует, что функционирование систе мы лимфоцитарного иммунитета зависит от состояния крове носных сосудов. Ну, а нервная и эндокринная регуляция со судов — классика общей физиологии, патологии, терапии, неврологии, хирургии и т.д.

Мы приведем лишь немногие факты конкретных морфо логических, клеточных и молекулярных взаимодействий им мунной системы с нервной и эндокринной, отчасти такие факты уже рассматривались, например системные эффекты TNF-: в гипоталамусе есть рецепторы для TNF-. Есть и морфологические данные о прямых связях иммунной систе мы с нервной: на гистологических препаратах лимфоидных органов можно наблюдать окончания по крайней мере адре нергических нервных волокон не только в стенках сосудов, но и паренхиме — в межклеточных пространствах и иногда в прямой связи с мембраной лимфоцита. На Т- и В-лимфоци тах и макрофагах выявлены и подсчитаны рецепторы мускаринового типа (блокируемые атропином). На лимфоцитах таких рецепторов около 200, а на макрофагах — 400 на клетку. Это на порядок ниже, чем на нейронах. Но зато константа связывания с лигандом холинергического рецепто ра на лимфоците около — на порядок выше, чем принято считать для нервной системы. На макрофагах нашли рецептор для кортикотропин-рилизинг (CRF). В культуре клеток in vitro, т.е. без посредни 9 - 544 ков, CRF индуцирует в макрофагах биосинтез IL-1. Иммун ная система сопряжена с нервной еще и общими биосинте зами нейропептидов. Функциональное значение этой общно сти для организма в целом непонятно. Но факты таковы, что, например, макрофагальный цитокин IL-1 индуцирует в В лимфоцитах (и только в них из лимфоцитов) биосинтез та кого как Взаимоотношения иммунной системы с эндокринной оче видны «невооруженным глазом». Мы уже кратко, но касались особенностей функционирования иммунной системы у бере менной самки: во время беременности самка не отторгает тканевый трансплантат самца-отца, но как только беремен ность кончается, этот трансплантат тут же отторгается. Моле кулярные механизмы этого феномена неизвестны, зато фено мен природный, следовательно, достоверный. Роль гормонов, регулирующих обмен кальция, более чем существенна для иммунной системы, ибо практически все процессы активации лимфоцита кальцийзависимы.

Более других изучены взаимоотношения лимфоцитов и кортикостероидных гормонов. Не один десяток лет глюкокор тикоидные гормоны применяют в качестве противовоспали тельных медикаментов, причем при заболеваниях с очевидным вовлечением в патогенез иммунной системы (ревматические, аутоиммунные, аллергические болезни). Кортикостероидные гормоны облигатно вовлечены в лимфопоэз и иммуногенез.

Источником этих гормонов, воздействующих на лимфоциты, являются не только железы. Кортикостеро иды синтезируют и эпителиальные клетки тимуса. Таким об разом в тимусе создается нужная локальная концентрация этих гормонов, и в тимусе они необходимы для индукции тимоцитов, отсекаемых позитивной и негативной селекцией (а это % тимоцитов).

Главное действие физиологических концентраций системных глюкокортикоидов на лимфоциты в периферических тканях — тоже индукция апоптоза, активированных лимфоцитов. Глю кокортикоиды являются исполнителями ной активацией клеточной смерти лимфоцитов. При ном иммунном ответе в ранние сроки от начала его развития происходит активация системы что можно зарегистрировать лабораторны ми методами выявления соответствующих гормонов. Наглядно эти процессы видны на экспериментальных моделях на гры зунах, иммунизируемых суперантигенами. Если мышей двух линий Balb/c и C57B1/6J иммунизировать такими суперанти генами, как энтеротоксины А и В стафилококка (соответствен но SEA, SEB), для которых охарактеризованы соответствую щие TCR, то можно наблюдать следующее. Известно, что у мышей линии Balb/c есть TCR, связывающий SEB, но нет TCR, связывающего SEA. У мышей линии C57B1/6J, наобо рот, есть TCR, связывающий SEA, но нет TCR, связываю щего SEB. Если применить такую дозу энтеротоксина, кото рая бывает в крови при септическом шоке (т.е. заведомо дей ственную, но физиологическую), но ввести данный энтеро токсин животному, у которого нет соответствующего TCR, то активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не будет. Если ту же дозу того же энтеротоксина ввести мы шам, у которых есть соответствующий TCR, то произойдет выраженная активация ГГНС, т.е. активация ГГНС при им мунном ответе происходит после, вторично и зависимо от распознавания антигена лимфоцитами. Показано, что из лим фоцитов именно Т-клетки, связавшие свой антиген и получившие все необходимые костимуляторные сигналы, на чинают активно продуцировать TNF-. Этот цитокин через циркуляцию достигает гипоталамуса, в котором есть специ фические для него рецепторы. Сигнал с этих рецепторов ак тивирует продукцию кортикотропин-рилизинг-фактора, что в свою очередь активирует продукцию в гипофизе и даль ше «по оси» — кортикостероидов в надпочечниках.

Эксперименты показывают, что именно кортикостероиды вызывают апоптоз, т.е. физически элиминируют из организма активированные суперантигенами лимфоциты и тем самым «останавливают» деструктивный компонент иммунного ответа.

Если тот же антиген при тех же условиях вводят адреналэк животным, то они умирают при явлениях раз литых воспалительных процессов, которые индуцированы цитокинами лимфоцитов, активированных суперантигеном.

Смертность от SEB возрастает и в случае, если животному перед введением антигена вводят фармакологический антаго нист глюкокортикоидов — препарат Аналогичный вывод следует из опытов с крысами линии Lewis, у которых имеется генетически детерминированная гипореактивность (недостаточность) ГГНС. Эти крысы гене тически предрасположены к хроническим лимфоцитзависи мым воспалительным процессам. Гиперактивация иммунной системы (особенно системная), как при септическом шоке, потенциально детальна для их организма. Кстати, напомним, что острую летальность септического шока можно купировать одним только введением в адекватной дозе нейтрализующих антител к (другое дело, если не убрать этиологичес кий фактор — инфекцию, смерть наступит от прогредиентно развивающегося инфекционного процесса). Анализ этих дан ных обосновывает правильность клинической практики вве дения экзогенных фармацевтических препаратов глюкокорти коидного ряда при септическом шоке (или сравнимых состо яниях). Синтетический аналог кортизола — преднизон (в аро матическом кольце введена одна лишняя двойная связь по 9* сравнению с природным гормоном) — примерно в 4 раза активнее природного гормона в качестве противовоспалитель ного средства.

В фармакологических концентрациях кортикостероиды вы зывают следующие эффекты:

1) индуцируют в активированных лимфоцитах и эозино филах эндонуклеазы, разрушающие ДНК в межнуклеосомных участках, что заканчивается апоптозом клеток;

2) ингибируют биосинтез IL-1, 3, 4, 5 и 8, TNF-, GM CSF, что соответственно приводит к снижению воспалитель ных процессов, зависящих от этих цитокинов;

3) ингибируют NO-синтазу, следовательно, снимают зави сящую от оксида азота альтерацию тканей, включая стенку сосудов;

4) ингибируют фосфолипазу и циклооксигеназу 2-го типа, которые необходимы для синтеза простагландинов и лейкотриенов, следовательно, угнетаются воспалительные процессы и спазмы гладкой мускулатуры, зависящие от про стагландинов и лейкотриенов;

5) ингибируют экспрессию молекул межклеточной адге зии, что приводит к снижению экстравазации лейкоцитов в очаги воспаления.

На самом деле описанными эффектами роль глюкокорти коидов не исчерпывается. Считают, что эти гормоны регули руют экспрессию не менее 1 % всех генов человека (а это очень много). Рецепторы для глюкокортикоидов локализова ны не на мембране клетки, а цитоплазме, где они в комплексе с белком теплового шока После того как стероид проникнет в цитоплазму и свяжет комплементарный рецептор, Hsp90 диссоциирует от комплекса, а гормон с рецептором транспортируется в ядро.

В молекуле рецептора есть такие последовательности амино кислотных остатков, которые связываются со специфическими последовательностями в ДНК (генрегуляторными последова тельностями), что приводит к активации транскрипции с определенных генов.

Наиболее очевидные побочные эффекты терапевтических доз глюкокортикоидов состоят в задержке в организме на трия, а следовательно, и воды, увеличении массы тела, сим птомах диабета, потере минеральных веществ из костей,, ис тончении кожи, следовательно, ухудшении ее барьерных Часть II ИММУННАЯ СИСТЕМА И ПАТОЛОГИЯ Эта часть неразрывно связана с частью I и, читая про пато логию, имеет смысл все время возвращаться к одноименным и близкородственным рубрикам из части I. Часть II написана кратко в расчете на то, что устройство иммунной системы и даже многие моменты иммунопатогенеза заболеваний описа ны в части I.

Глава 10. КЛАССИФИКАЦИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ С УЧАСТИЕМ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Вообще говоря, мы не знаем (и даже не можем себе пред ставить) какого-либо патологического процесса в организме человека без вовлечения в него иммунной системы, посколь ку она (лимфоциты) в организме «вездесуща». Иммунный ответ по сути всегда наступает только в случае нарушения целостности внутренней среды организма, при проникнове нии туда патогена, т.е. в патологической ситуации. Заметим, и позже к этому вернемся, что земная природа нестерильна и иммунная система в норме рассчитана на нестерильный об раз жизни особи. Современный цивилизованный образ жизни значительной части городского населения развитых стран че ресчур санирован, и это приводит к ненормальному онтоге незу иммунной системы и повышенной (причем значительно) частоте таких серьезных болезней, как аллергии.

Иммунный ответ опять-таки по сути — это ответ организ ма на патологический фактор, иммунный ответ — попытка преодолеть патологический фактор и элиминировать его из организма, т.е. в норме иммунный ответ начинается всегда в патологической ситуации, но является стремлением к норме.

Однако так бывает только у здоровых людей (это со стороны организма) и только тогда, когда патогенный фактор (обоб щенно говоря, антиген, или патоген, это с другой стороны) по своим биологическим патогенным свойствам не выходит за пределы биологических защитных возможностей иммунной системы макроорганизма. Например, за пределы видовых био логических возможностей иммунной системы человека выш ли ретровирусы из «породы» ВИЧ, поэтому заболеть ВИЧ инфекцией может каждый человек (дай Бог, чтобы на самом деле были исключения), каким бы здоровым он не был до факта контакта с этой инфекцией. То же относится и к дру гим патогенным эпидемическим инфекциям. Отнюдь не явля ется следствием иммунодефицита то обстоятельство, что кон кретный человек в городской толпе заразился гриппом или при медицинских манипуляциях или половом кон такте и т.д., и Понятие «иммунодефицит» у большинства населения и практикующих врачей отнюдь не четкое, но более расплыв чатое, чем нужно для корректной и хотя бы не наносящей вреда терапевтической тактики. Считать ли иммунодефицитом отклонения лабораторных параметров от среднестатистических показателей, если при этом клиническое состояние человека как раз среднестатистическое для его возраста и образа жиз ни? Каковы особые клинические показания для выполнения лабораторных анализов параметров именно иммунной системы?

Практически ответы на эти вопросы не столь очевидны, но все-таки они есть.

Современная иммунология уже может по крайней мере си стематизировать знания по этому вопросу, что само по себе до некоторой степени проясняет ситуацию.

При постановке диагноза синдрома «иммунодефицита» в большинстве случаев на первом плане следует рассматривать клиническое состояние пациента и при этом в первую очередь обращать внимание на наличие или отсутствие так называемо го инфекционного синдрома.

Инфекционный синдром — это оппор тунистические инфекции у пациентов вне очагов эпидемичес ких инфекций. Преимущественная локализация проявлений ин фекционного синдрома — система органов дыхания, затем ЖКТ, потом кожа (т.е. барьерные ткани). При контактах с воз будителями заразных болезней (туберкулез и др.) у людей с иммунодефицитом, очевидно, с повышенной частотой будут встречаться и такие болезни.

При определенных заболеваниях возможна доклиническая лабораторная диагностика иммунодефицита, например в слу чае ретровирусных синдромов иммунодефицита — СПИД.

Более того, в таких случаях правильная лабораторная диагно стика — единственный способ дифференциального диагноза.

Лабораторными методами это заболевание можно выявить (и начать правильно лечить) за 5—10 лет до клинической ма нифестации каких-либо симптомов.

Иммунодефициты — не единственный патологический процесс, касающийся состояния иммунной системы. В иммун ной системе могут быть дефекты. Но и бездефектная иммун ная система может участвовать в развитии патологических процессов. В последнем случае патологические процессы не следует рассматривать как болезни иммунной системы. Соб ственно болезнь — вне иммунной системы, но иммунная си стема, борясь с этой болезнью, «делает больно» организму.

При этом в общем патогенезе заболевания можно и нужно выделять компонент ибо он нуждается и в специальной диагностике, и в специальной терапевтической коррекции — тактической и нередко медикаментозной.

Рассмотрим варианты патологических процессов с участием иммунных реакций. В «крупном» масштабе их 5.

I. Собственно иммунная система здорова (полноценна) II. В клетках иммунной системы есть генетические дефекты (первичные иммунодефициты) III. Организм в целом подвергается тяжелому системному па тогенному воздействию (шок, вирусные и бактериальные инфекции, психический дистресс, облучение и т.д.).

В иммунной системе развиваются дисфункции, в том числе возможен иммунодефицит (вторичный) IV. Аутоиммунные болезни V. Аллергические болезни Проанализируем вариант I— собственно иммунная система Под полноценностью иммунной системы мы понимаем то, что все ее органы анатомически нормально развиты, нормально экспрессированы молекулы адгезии, что обеспечивает нормальную рециркуляцию лимфо цитов, нормально проходят лимфопоэз Т- и В-лимфоцитов и лейкопоэз, все кроветворение в целом: все субпопуляции лимфоцитов и варианты лейкоцитов присутствуют в достаточ ных количествах и в правильных пропорциях. Следовательно, никаким лабораторным анализом «на иммунный статус» не выявить отклонений от нормы. Но человек при этом может болеть по причине (или с явлениями) именно болезненного или несостоятельного иммунного ответа.

Причины такого положения могут быть следующими.

1. Ни один человек, каким бы здоровым он сам себя не считал, не может иметь специфические антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов ко всем «на свете» антигенам. Разно образие рецепторов велико, но, конечно, и случайно. Разнооб разие патогенов еще более велико, контролируется отбором и развивается гораздо быстрее, чем эволюционирует биоло гия человека. Если учесть еще и ограниченную емкость пеп тидсвязывающих возможностей молекул МНС (у отдельного человека есть максимум 12 вариантов молекул MHC-I и II вместе взятых), то станет понятной принципиальная уязви мость любого человека не к одной, так другой инфекции, т.е.

возможности лучшей из биологических защит — иммунной системы — настолько очевидно ограничены, что не пристало нам бросать вызовы природе, а надо обращаться с ней и с собой с великой осторожностью.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 7 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.