WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 ||

«И.С. Фрейдлин ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ ДЕФЕКТЫ НТФФ “Полисан” Санкт-Петербург 1998 3 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ И.С. ...»

-- [ Страница 2 ] --

Основные проявления биологической активности TNF: избирательная цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток, угнетение синтеза ключевого фермента липогенеза - липопротеинкиназы, участие в регуляции иммунного ответва и воспаления. Он входит в группу провоспа лительных цитокинов и выполняет важнейшие функции в период запуска воспаления: активирует эндотелий, способствует адгезии лейкоцитов к эн дотелию за счет индукции экспрессии на эндотелиальных клетках адгези онных молекул и последующей трансэндотелиальной миграции лейкоци тов в очаг воспаления, активирует лейкоциты (гранулоциты, моноциты, лимфоциты), индуцирует продукцию других провоспалительных цитоки нов: IL-1, IL-6, IFN, GM-CSF, обладающих синергидным с TNF дейст вием [4].

Местная продукция TNF в очаге инфекции или воспаления обеспечи вает хемотаксис гранулоцитов и моноцитов в очаг, усиление фагоцитоза и микробицидности фагоцитов, усиленную их дегрануляцию, продукцию и секрецию реактивных кислородных радикалов (супероксидных и нитро ксидных), повышенную цитотоксичность фагоцитов. Т-лимфоциты в про цессе активации приобретают усиленную экспрессию рецепторов для IL- и TNF. В синергизме с IL-2 TNF усиливает продукцию Т-клетками IFN [42].

TNF участвует не только в защитных реакциях, но и в процессах де струкции и репарации, сопутствующих воспалению. TNF служит одним из медиаторов деструкции тканей, обычной при длительном, хроническом воспалении. Вместе с тем способность TNF стимулировать рост фиброб ластов и индуцировать ангиогенез делает возможным его участие в про цессах репарации тканей. Роль TNF в патологии может быть связана с его способностью индуцировать пролиферацию фибробластов и депозицию коллагена [15].

Интерферон-гамма (IFN-). Важнейшим провоспалительным цитоки ном является интерферон-гамма (IFN-), который продуцируется активи рованными Т-лимфоцитами и активированными естественными киллерами (ЕК). Продукция IFN- Т-лимфоцитами запускается при распознавании комплекса антигенного пептида с собственными молекулами гистосовме стимости (МНС 1 или 2 класса), соответствующим ТКР, и регулируется другими цитокинами: типичным стимулятором - IL-2 и типичным ингиби тором - IL-10. Уровень продукции IFN- при иммунном ответе в значи тельной степени определяется доминированием определенной субпопуля ции: TH1 или TH2. Продукция IFN- естественными киллерами запускает ся при их взаимодействии с клетками-мишенями (опухолевыми, заражен ными вирусами) и усиливается некоторыми цитокинами, в частности IL 12, котoрый является продуктом активированных макрофагов или Т лимфоцитов.

Среди функций IFN- одной из важнейших является активация эффек торных функций макрофагов: их микробицидности и цитотоксичности, продукции ими цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов, простагландинов [8].

IFN- повышает экспрессию антигенов МНС 1 и 2 классов на разных клетках, он может даже индуцировать экспрессию этих молекул на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно. Тем самым IFN- повышает эффективность презентации антигенов и способствует их распо знаванию Т-лимфоцитами.

В случаях достаточно ранней продукции IFN- естественными килле рами он участвует в обеспечении прочной адгезии лимфоцитов к эндоте лиальным клеткам в посткапиллярных венах перед их выходом из сосудов:

он повышает на эндотелиальных клетках экспрессию адгезионных молекул ICAM-1, что ведет к повышенной адгезии лимфоцитов, экспрессирующих соответствующий лиганд - интегрин LFA-1. Кроме того, IFN- повышает проницаемость эндотелия для макромолекул. В сочетании с TNF- он ин дуцирует продукцию хемокинов (RANTES). Преинкубация с IFN- сенси билизирует клетки к индукции TNF-. Кроме того, он может в качестве синергиста TNF- участвовать в развитии синдрома кахексии [9].

Таблица Провоспалительные цитокины Цитокины Продуценты Основные эффекты Интерлейкин 1 Моноциты, Индуцирует лихорадку. Повышает: продукцию (IL-1) макрофаги и др. гепатоцитами острофазных белков, продукцию и секрецию других цитокинов теми же или дру гими клетками, пролиферацию фибробластов и др. клеток, экспрессию интегринов на эндоте лиальных клетках, хемотаксис гранулоцитов Интерлейкин 6 Моноциты, Индуцирует синтез острофазных белков гепа (IL-6) макрофаги, тоцитами, лихорадку. Ингибирует пролифера Т-лимфоциты цию и активацию макрофагов Интерлейкин 8 Моноциты, Индуцирует хемотаксис и дегрануляцию грану (IL-8) макрофаги и др. лоцитов, экспрессию адгезионных молекул, усиливает ангиогенез Интер-лейкин 12 Моноциты, Активирует естественные киллеры, их проли (IL-12) макрофаги, ферацию и продукцию ими гамма-интерферона В-лимфоциты Тумор-некротизи- Моноциты, Индуцирует лихорадку, лейкоцитоз, анорек рующий фактор макрофаги и др. сию, кахексию, септический шок, синтез ост рофазных белков гепатоцитами, экспрессию адгезионных молекул на эндотелиальных клет (TNF) ках, продукцию и секрецию ряда цитокинов.

Активирует гранулоциты, моноциты, макрофа ги. Оказывает цитотоксическое действие на некоторые клетки-мишени Интерферон- Моноциты, Активирует естественные киллеры. Повышает макрофаги, гра- экспрессию MHC I класса. Ингибирует репро альфа (IFN) нулоциты дукцию вирусов и пролиферацию опухолевых клеток Интерферон- Т-лимфоциты Активирует моноциты, макрофаги, естествен естественные ные киллеры: их дифференцировку и функции.

гамма (IFN) киллеры Индуцирует экспрессию MHC I и II классов на многих клетках, продукцию и секрецию других провоспалительных цитокинов Описаны весьма противоречивые эффекты IFN- на лимфоциты. Для большинства клеток он является мягким ингибитором пролиферации, а митоген-индуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов он стимулирует, вместе с тем он слегка супрессирует активирующее действие IL-2 и IL-4 на пролиферацию TH2, но не ТН1. IFN- повышает функциональную актив ность цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), характер влияния на функ ции Т-хелперов зависит от уровня экспрессии соответствующих рецепто ров. Описана даже индукция апоптоза Т- и В-лимфоцитов под влиянием IFN- [12].

Таблица Противовоспалительные цитокины Цитокины Продуценты Основные эффекты Интерлейкин 4 Тучные клетки, Ингибирует продукцию провоспалительных (IL-4) Т-лимфоциты цитокинов: IL-1, TNF Интерлейкин 10 Макрофаги, Ингибирует: функции моноцитов, макрофагов, (IL-10) Т-лимфоциты продукцию ими супероксидных и нитроксидных радикалов, продукцию провоспалительных ци токинов ( IL-1, IL-6, IL-8, G-CSF, GM-CSF, TNF, IFN) разными клетками. Усиливает про дукцию IL-1ra активированными макрофагами Интер-лейкин 13 T-лимфоциты Ингибирует продукцию: IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, (IL-13) TNF, G-CSF, GM-CSF моноцитами, макрофа гами, усиливает продукцию ими IL-1ra, ингиби рует экспрессию на моноцитах, макрофагах FcR и их АЗКЦТ, но усиливает их антиген-презенти рующую функцию Трансформирую- Моноциты, Ингибирует активацию моноцитов, макрофагов, щий ростовой макрофаги, пролиферацию естественных киллеров и их ци фактор бета Т-лимфоциты тотоксическую функцию, но активирует фибро бласты и способствует процессам заживления (TGF) ран Миграцию ингибирующий фактор (MIF) был впервые описан в 60-е годы как продукт активированных Т-лимфоцитов. Только через 25 лет удалось клонировать соответствующий ген, получить рекомбинантный бе лок и соответствующие моноклональные антитела.

Биологическая активность MIF может быть охарактеризована как нега тивный хемотаксический эффект: торможение миграции фагоцитирующих клеток (гранулоцитов, моноцитов, макрофагов). Благодаря такому дейст вию этот цитокин участвует в мобилизации фагоцитирующих клеток в очаг инфекции или воспаления на последнем этапе аккомуляции клеток в очаге. Кроме того, у MIF описаны и другие свойства провоспалительного цитокина. Наряду с TNF и IL-1 он участвует в каскаде реакций эндоток сического шока, возможно, контролируя уровень TNF. Этот цитокин уча ствует в качестве эффекторной молекулы в развитии клеточного иммунно го ответа, реакций ГЗТ. Уровень продукции MIF, как правило, повышается при инфекциях и воспалительных процессах. Изучение способности моно нуклеаров крови к усиленной продукции MIF давно используется в качест ве одного из тестов для оценки функциональной активности Т-лимфоцитов и специфической сенсибилизации клеток (реакция торможения миграции - РТМЛ) [17].

В последние годы показано, что продуцентами MIF кроме активиро ванных Т-лимфоцитов могут быть моноциты и макрофаги, которые отве чают продукцией и секрецией MIF, наряду с другими провоспалительными цитокинами, на индукцию бактериальным липополисахаридом (ЛПС).

Кроме того, пресинтезированный MIF был обнаружен в передней доле ги пофиза и была показана способность клеток передней доли гипофиза отве чать продукцией MIF на индукцию ЛПС. Усиленную секрецию цитокина in vivo вызывал кортикотропин-релизинг фактор (CRF), что было расцене но как компонент стрессорной реакции. В связи с этим возникло предпо ложение о том, что MIF может выполнять функции контр-регулятора им мунного ответа по отношению к глюкокортикоидам, которые известны как наиболее сильные ингибиторы воспаления и клеточного иммунного ответа.

В физиологических концентрациях глюкокортикоиды индуцируют секре цию MIF макрофагами и Т-лимфоцитами, хотя секрецию других провоспалительных цитокинов те же глюкокортикоиды подавляют.

Очевидно, MIF контролирует противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов. Так, например, MIF блокировал протективный эффект дексаметазона на модели эндотоксического шока. Показана способность MIF противостоять ингибирующему действию глюкокортикоидов на бирующему действию глюкокортикоидов на секрецию макрофагами про воспалительных цитокинов: TNF, IL1, IL6, IL-8. Уровень MIF может по вышаться как следствие глюкокортикоидной терапии. Повышенный уро вень MIF контролирует иммуносупрессирующие эффекты глюкокорткои дов: эндогенных или введенных для лечения. Отсюда анти - MIF стратегия может быть полезна для повышения иммуносупрессивного и протвовоспа лительного действия глюкокортикоидов [17].

Противовоспалительные цитокины Интерлейкин 4. К противовоспалительным цитокинам относится ин терлейкин 4 (IL-4), который продуцируется преимущественно Т-лимфо цитами, относящимися к субпопуляции Т-хелперов 2 (ТН2). Кроме того, ограниченная способность к выработке IL-4 была обнаружена у тучных клеток, базофилов, В-лимфоцитов и стромальных клеток костного мозга.

Основная функция IL-4 - это контроль пролиферации, дифференцироки и функций В-лимфоцитов, т.е. антительного ответа. IL-4 может активировать и Т-лимфоциты, а ЕК ингибирует. В еще большей степени проявляется его ингибирующее действие в отношении моноцтов/макрофагов. IL-4 снижает экспрессию FcR всех трех типов, угнетая тем самым антитело-зависимую цитотоксичность и антитело-зависимый фагоцитоз. IL-4 блокирует и спон танную, и индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов:

IL-1, IL-6, IL-8, TNF моноцитами и макрофагами, повышая одновременно продукцию G-CSF и M-CSF этими клетками. IL-4 блокирует продукцию супероксидных радикалов и PGE2, но стимулирует продукцию тромбоцит активирующего фактора (PAF). Многие иммуномодулирующие эффекты IL-4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов. Проти вовоспалительный потенциал этого цитокина заслуживает внимания с точ ки зрения возможного его лечебного применения [70].

Интерлейкин 10 (IL-10) относится к числу противовоспалительных цитокинов. Его продуцентами могут быть моноциты, макрофаги, активи рованные Т-хелперы. Обращает на себя внимание способность самих мак рофагов продуцировать этот цитокин, яваляющийся для них сильнейшим ингибитором. IL-10 ингибирует: продукцию IFN- Т-лимфоцитами и ЕК, продукцию всех провоспалительных цитокинов макрофагами, экспрессию рецепторов TNF- и IL-12 на ЕК. Способность IL-10 ингибировать про дукцию IL-1, IL-6, TNF макрофагами и их окислительный взрыв связана с его способностью угнетать продукцию IL-12. Как правило, макрофаги продуцируют и секретируют последовательно: провоспалительные цитокины, в том числе IL-12, а затем IL-10, но с преобладанием IL-12.

в том числе IL-12, а затем IL-10, но с преобладанием IL-12. Однако иногда продукция IL-10 резко усиливается. Такое действие на макрофаги оказы вают, например, иммунные комплексы. При этом избыток IL-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфек ций [87].

Интерлейкин 13 (IL-13). Этот цитокин является продуктом активиро ванных Т-лимфоцитов: как CD4+, так и CD8+. Среди CD4+ Т-лимфоцитов этот цитокин продуцируют и TH1, и TH2. По биологической активности IL-13 имеет много общего с IL-4 в том, что касается действия на В-лимфоциты и моноциты, макрофаги. Но в отличие от IL-4 IL-13 не дей ствует на Т-лимфоциты. Эффекты его на моноциты/макрофаги весьма про тиворечивы: он повышает адгезию и выживаемость моноцитов, повышает экспрессию на них адгезионных молекул, молекул MHC II класса, соответ ственно усиливает антиген-презентирующую их функцию. Параллельно он снижает экспрессию FCR I, II и III (CD64, CD32, CD16) и ингибирует АЗКЦТ, ингибирует продукцию макрофагами цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, G-CSF, GM-CSF и повышает синтез IL-1ra. На В-лимфоцитах IL-13 повышает экспрессию MHC II класса, поверхностных иммуноглобу линов, CD23, способствует переключению синтеза иммуноглобулинов на IgG4 и IgE. IL-13 способен самостоятельно индуцировать синтез IFN ес тественными киллерами, но в случае стимуляции синтеза того же IFN под влиянием IL-2 оказывает ингибирующее действие [93].

Трансформирующий ростовой фактор (TGF). Плеотропный и мультифункциональный цитокин продуцируется многими клетками, вклю чая моноциты, макрофаги, активированные Т- и В-лимфоциты.

TGF участвует в процессах воспаления, тканеобразования, репарации.

Он усиливает рост фибробластов и синтез коллагена, но угнетает деление кератиноцитов и является мощным ингибитором клеточного деления Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров. TGF ингибирует не только про лиферацию, но и функции иммунокомпетентных клеток: подавляет цито токсическую активность CTL (CD8+T-лимфоцитов), естественных килле ров, лимфокинактивированных киллеров (LAK), ингибирует секрецию иммуноглобулинов активированными В-лимфоцитами. Рецепторы TGF широко распространены в тканях и экспрессированы на лимфоцитах, ЕК и других клетках. Важная противовоспалительная роль этого цитокина была показана на экспериментальной модели мышей с искусственным дефектом продукции TGF, которые быстро погибали при явлениях генерализован ного воспаления и некроза тканей [46].

Таблица Цитокины, регулирующие специфический иммунный ответ Цитокин Продуценты Основные эффекты Интерлейкин 1 Моноциты, Активирует пролиферацию тимоцитов, TH2 CD4+ (IL-1) макрофаги и лимфоцитов, В-лимфоцитов, дифференцировку др. преВ-клеток, секрецию зрелыми В-клетками Ig, продукцию Т-клетками IL-2 и экспрессию на них IL-2R, продукцию макрофагами IL-6, TNF, G CSF, PGE Интерлейкин 2 CD4+ Т-лим- Т-клеточный ростовой фактор, аутокринный и па (IL-2) фоциты: TH0 ракринный стимулятор Т-лимфоцитов. Активиру и TH1 ет: пролиферацию Т-клеток, ЕК, дифференцировку Т-клеток (TH, CTL), экспрессию IL-2R на Т- и В лимфоцитах, продукцию самого IL-2, IFN и дру гих цитокинов, цитотоксичность ЕК, моноцитов, секрецию активированными В-лимфоцитами Ig всех изотипов Продолжение табл. Цитокин Продуценты Основные эффекты Интерлейкин 4 TH2 СD4+ Ростовой фактор В-клеток и ТН2 CD4+ Т (IL-4) Т-лимфоциты, лимфоцитов. Активирует: пролиферацию В тучные клетки клеток, TH2 CD4+ Т-лимфоцитов, тимоцитов, CTL, ЕК, дифференцировку ТН2 и тучных клеток, экс прессию на В-клетках IL-4R, MHC II кл., FcRII, созревание В-лимфоцитов, индуцирует переклю чение синтеза Ig с IgM на IgG1 или IgE. Ингибиру ет: продукцию макрофагами IL-1, TNF, продук цию Т-клетками IFN, стимулирующие эффекты IL-2 на ЕК и В-лимфоциты Интерлейкин 5 TH2 CD4+ Фактор роста и дифференцировки эозинофилов.

(IL-5) Т-лимфоциты Активирует: пролиферацию тимоцитов, В-клеток, предшественников эозинофилов, дифференциров ку эозинофилов, В-клеток, экспрессию на эозино филах CR и FcR, продукцию ими лейкотриенов и реактивных кислородных радикалов, продукцию IgA В-клетками Интерлейкин 6 Моноциты, Активирует: пролиферацию В-лимфоцитов, тимо (IL-6) макрофаги, цитов, Т-лимфоцитов, дифференцировку В-лим Т-лимфоциты фоцитов в плазматические клетки. Повышает экс прессию IL-2R на CTL и рецепторов других цито кинов на других клетках, продукцию IL-2 Т клетками. Ингибирует пролиферацию и активацию макрофагов Интерлейкин 7 Стромальные Фактор роста пре-В-клеток и пре-Т-клеток. Акти (IL-7) клетки кост- вирует: пролиферацию предшественников и зре ного мозга, лых В-клеток, ранних тимоцитов, цитотоксичность фибро-бласты, CTL и ЕК, продукцию провоспалительных цито Т-лимфоциты кинов IL-1, IL-6, TNF моноцитами/макрофагами Интерлейкин 9 Зрелые Т-лим- Активирует: пролиферацию TH, тучных клеток, (IL-9) фоциты миело-идных и других предшественников Интерлейкин 10 Макрофаги, Т- Ингибирует: экспрессию MHC и костимулирую (IL-10) лимфоциты, щих молекул на APC, продукцию: IL-2, IL-4, IL-5, В-лимфоциты G-CSF, TNF, IFN активированными Т-клетками и ЕК, продукцию: IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, G-CSF, GM-CSF, TNF макрофагами, митоген-индуциро ванную пролиферацию TH1. Усиливает пролифе рацию и продукцию IgG и IgA активированными В-клетками Интерлейкин 12 Макрофаги, Активирует: пролиферацию активированных Т (IL-12) В-лимфоциты лимфоцитов, ЕК, продукцию ими IFN, цитоток сич- ность ЕК, CTL, способствует генерации TH CD4+ Т-лимфоцитов. Ингибирует индуцирован ную IL-4 продукцию В-клетками IgE и супресси рует TH2 ответ Окончание табл. Цитокин Продуценты Основные эффекты Интерлейкин 13 Активирован- Активирует: экспрессию на В-клетках MHC II кл., (IL-13) ные Т-лимфо- CD23, CD71, CD72;

экспрессию на моноцитах циты MHC II, CD11b, CD11c, CD18, CD29, CD49e;

анти ген-презентирующую функцию макрофагов. Спо соб-ствует переключению синтеза Ig с IgM на IgG или IgE. Ингибирует: экспрессию на моноцитах FcR I, II, III, и продукцию макрофагами IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, G-CSF, GM-CSF. Индуцирует синтез IFN ЕК, но ингибирует ответ ЕК на IL- Интерлейкин 14 Активирован- Активирует пролиферацию активированных В (IL-14) ные Т-лимфо- лимфоцитов и поддерживает длительное размно циты жение В-клеток. Ингибирует продукцию антител плазматическими клетками. Участвует в регуля ции дифференцировки В-клеток памяти Интерлейкин 15 Мононукле- Фактор роста Т-лимфоцитов, аналогичный IL-2.

(IL-15) ары крови, Активирует пролиферацию активированных эпителиаль- Т-лимфоцитов и их функции ные клетки Интерферон Т-лимфоциты: Активирует: моноциты, макрофаги, ЕК, диффе TH1 CD4+ и ренцировку их предшественников, усиливает или гамма (IFN) CD8+, ЕК инду-цирует экспрессию MHC I, II классов на раз ных клетках кроме В-лимфоцитов. Активирует продукцию провоспалительных цитокинов. Буду чи продуктом TH1, ингибирует: пролиферацию TH2, индуцированное IL-4 переключение синтеза Ig на IgE, но способствует переключению на IgG2.

Проявляет слабую противовирусную и туморин гибирующую активность Трансформи- Моноциты, Ингибирует: пролиферацию Т-лимфоцитов, рующий росто- макрофаги. В-лимфоцитов, ЕК;

активацию моноцитов и вой фактор бета Т-лимфоциты Т-лимфоцитов, цитотоксичность ЕК, CTL;

про и другие клет- дукцию IgG активированными В-клетками, а про (TGF) ки дукцию IgA - усиливает Среди врожденных и приобретенных иммунодефицитов значительную часть составляют дефекты продукции или рецепции отдельных цитокинов.

Нарушения регуляции продукции IL-2 и экспрессии рецепторов IL-2R бы ли описаны при Т-клеточном лейкозе, вызванном вирусом HTLV-1. У та ких больных IL-2 и IL-2R продуцируются конститутивно (без какой-либо индукции) и постоянно аутокринно стимулируют пролиферацию Т-лимфо цитов. В данном случае иммунодефицит заключается в избыточной, бес контрольной продукции цитокина и экспрессии его рецептора, что прояв ляется клинически лейкозом. Подобные нарушения регуляции синтеза IL- вносят вклад в патогенез: хронического активного гепатита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, аутоим мунного диабета [91]. Нарушения регуляции продукции другого цитокина TNF могут служить компонентами патогенеза ряда заболеваний: септиче ского шока, рассеянного склероза, иммунокомплексных аутоиммунных заболеваний (СКВ, РА). Избыточная продукция IL-1 или недостаточная продукция его антагониста IL-1ra могут лежать в основе патогенеза ряда аутоагрессивных заболеваний. Описаны разнообразные заболевания, ассо циированные с избыточной продукцией IL-6. Повышенные уровни IL- обнаружены в псориатических поражениях кожи, при атопических дерма титах, в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, в бронхо-альвеолярном лаваже от больных с идиопатическим фиброзом лег ких [15].

Наряду с дефектами регуляции, ведущими к избыточной продукции цитокинов и связанной с этим патологии, описаны отдельные генетические дефекты в локусах, ответственных за продукцию цитокинов или их рецеп торов. При сцепленном с полом тяжелом комбинированном иммунодефи ците (XSCID) был обнаружен дефект гена -цепи IL-2R. Эта -цепь являет ся общим компонентом рецепторов для нескольких цитокинов: IL-4, IL-7, IL-9, IL-15. Поэтому мутация в этом единственном гене приводит к нару шению рецепции, как минимум пяти цитокинов. Причиной ТКИД может послужить и отсутствие транскрипции гена самого цитокина. Регуляция транскрипции гена IL-2 чаще всего нарушается из-за мутантных факторов транскрипции (NFAT-1 и др.) в области промотора IL-2. Приобретенные дефекты продукции цитокинов нередко связаны с вмешательствами пато генных микроорганизмов, которые могут своими компонентами и продук тами индуцировать, стимулировать или ингибировать синтез цитокинов и экспрессию их рецепторов. Наиболее активными бактериальными компо нентами являются липополисахариды клеточной стенки грам-отрицатель ных бактерий (ЛПС). Показана возможность мимикрии вирусами эффектов некоторых цитокинов. Так, геном вируса Эпштейна-Барр (EBV) кодирует белок с выраженной гомологией с IL-10, который имеет многие из цито кин-супрессирующих функций самого IL-10. Он оказывает стимулирую щее действие на пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, с чем связана поликлональная активация В-лимфоцитов под влиянием EBV.

Вместе с тем этот вирусный белок, как и цитокин IL-10, ингибирует эф фекторные механизмы клеточного иммунитета, подавляя активность TH1 и продукцию ими соответствующих цитокинов [15].

Иммуноглобулины (антитела) Продуктами гуморального иммунного ответа являются специфические антитела - иммуноглобулины.

В сыворотке здорового человека около 65% общего белка составляет альбумин, а остальные белки принято делить в соответствии с их электро форетической подвижностью на, (и (- глобулины. Фракции (- глобулинов соответствуют антитела - иммуноглобулины (Ig). Это крупные, сложно устроенные молекулы гликопротеинов, состоящие из тяжелых и легких полипептидных цепей. Различают 5 типов тяжелых цепей (H-цепей):,,,, и два типа легких цепей (L-цепей): и. Особенностью этих полипептидных цепей является отсутствие единого гена, кодирующего структуру всей полипептидной цепи. Всякий раз сборка такого гена происходит из отдельных сегментов. Этим обеспечивается бесконечное разнообразие структур молекул антител, способных распознать любую существующую в природе структуру антигена. Иными словами, набор (репертуар) специфических участков связывания в популяции иммуноглобулинов организма столь широк, что на любой попадающий в организм антигенный эпитоп (участок связывания) обязательно найдется строго комплементарный паратоп в составе антиген-связывающего фрагмента (Fab - фрагмента) какого-то иммуноглобулина [2].

Каждая молекула иммуноглобулина содержит две идентичные легкие и две идентичные тяжелые полипептидные цепи, каждая из которых, в свою очередь, состоит из нескольких доменов (клубков). Четырехцепочечная структура и структура доменов стабилизированы бисульфидными связями между цепями и внутри цепей. На N-концах тяжелых и легких цепей рас положены те самые вариабильные области, которые в сочетании и образу ют антиген-связывающую структуру - паратоп в составе Fab-фрагмента.

Три или четыре домена со стороны С-концов тяжелых цепей составляют константную часть молекулы - Fc-фрагмент. Поскольку в состав молекулы иммуноглобулина входят две легкие и две тяжелые цепи, они формируют два паратопа в составе двух Fab-фрагментов, т.е. антитело бивалентно:

может соединиться с двумя идентичными антигенными эпитопами. Этому способствует наличие так называемой шарнирной области между первым и вторым доменами константного фрагмента тяжелых цепей, благодаря ко торой обеспечивается возможность пространственной ориентации Fab фрагментов для связывания с антигенными эпитопами [18].

С тяжелыми цепями иммуноглобулинов связаны отдельные олигосаха риды. Степень гликозилированности отражается на биологических свойст вах иммуноглобулинов.

В соответствии с пятью типами тяжелых цепей различают пять классов (изотипов) иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. В нормальной сы воротке крови 80 % всех иммуноглобулинов составляют IgG, на долю IgM приходится 6 %, на долю IgA - 13 %, а на долю IgE и IgD - сотые или ты сячные доли процента [24].

IgG единственный из иммуноглобулинов способен преодолевать пла центарный барьер и обеспечивать гуморальный иммунитет новорожден ных первых месяцев жизни. Дополнительные порции материнского, со держащегося в молозиве, IgG поступают в кровоток новорожденного через слизистую кишечника. IgG составляют основную массу антител при вторичном иммунном ответе. IgG сравнительно легко выходит в тканевые жидкости, где обеспечивает антибактериальную и антитоксическую защи ту [42].

IgM - пентамер, состоящий из пяти четырехцепочечных структур, его называют макроглобулином из-за высокой молекулярной массы. Полива лентность молекулы обеспечивает высокую суммарную авидность связы вания антигенов со множественными эпитопами. IgM синтезируется рань ше других классов в онтогенезе, может продуцироваться в организме пло да в ответ на внутриутробную инфекцию. Этот класс иммуноглобулинов первым появляется на самых ранних стадиях гуморального иммунного от вета на инфекцию и у взрослых., т.е. представляет собой антитела первич ного ответа. К этому классу иммуноглобулинов относятся изогемагглюти нины групп крови: анти-А, анти-В [9].

IgA циркулирует в сыворотке в виде мономеров или димеров. Димер IgA может связываться с поли-иммуноглобулиновым рецептором на базо латеральной поверхности эпителиальных клеток и в комплексе с этим ре цептором проникать в эпителиальные клетки. Внутри эпителиальной клет ки такой комплекс подвергается протеолизу и через апикальную поверх ность эпителиальной клетки секретируется образовавшийся комплекс ди мера IgA с фрагментом полиглобулинового рецептора, который получил название «секреторный компонент». Таким образом в состав секретов сли зистых попадает секреторный IgA - SIgA, который обеспечивает местный иммунитет слизистых, препятствуя процессам адгезии и адсорбции возбу дителей (бактерий и вирусов) на чувствительных клетках. Уровень про дукции IgA значительно выше, чем у других классов иммуноглобулинов, так как у него короткий полупериод жизни и значительная часть его секретируется в виде SIgA [60].

В сыворотке здоровых людей IgE, как правило, не содержится или со держится в следовых количествах. Повышенное количество иммуноглобу линов этого класса встречается при глистных инвазиях, либо при аллергии атопического типа [88].

IgD находится на поверхности В-лимфоцитов, выполняя функции им муноглобулиновых антиген-распознающих рецепторов. В процессе диф ференцировки В-лимфоцитов эти рецепторы появляются первыми.

Каждый класс иммуноглобулинов несет свои особые изотипические антигенные детерминанты - эпитопы, расположенные в константных об ластях тяжелых и легких цепей. Благодаря этим антигенным изотитпиче ским детерминантам можно определять с помощью соответствующих ан тител принадлежность иммуноглобулина к определенному классу.

Таблица Характеристика классов (изотипов) иммуноглобулинов Класс Мол. Кон-ция в Доля 1/2пери Локали- Основные свойства (изо- масса сыв-ке от все- од жиз- зация тип) го Ig, ни (дн.) % IgG 150000 5,0- 5,0 80 23 Поровну Проходят через плаценту.

(моно- внутри и Активируют комплемент.

мер) вне сосу- Связывают FcR. Нейтра дов лизуют токсины и вирусы.

Опосредуют опсонизацию и АЗКЦТ. Доминируют при вторичном иммунном ответе IgM 900000 0,5- 4,0 6 5 Внутри Доминируют при первич (пента- сосудов ном ответе. Активируют мер) комплемент IgA 400000 0,5- 3,5 13 6 Внутри Доминируют в секретах.

(ди-мер) сосудов и Нейтрализуют вирусы.

в секретах Препятствуют адгезии, адсорбции бактерий и ви русов IgE 200000 0- 0,002 3 На тучн. Опосредуют реакции ги (моно- 0,00002 клетках и перчувствительности ана мер) базо-филах филактического типа.

Участвуют в противопара зитарном иммунитете.

IgD 180000 0 - 0,04 0,2 3 На В-клеточные рецепторы (моно- В-лимфо мер) цитах Кроме того, в составе константных областей тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов могут быть выявлены аллотипические антигенные де терминанты, которыми определяются антигенные различия внутри одного и того же изотипа антител. Так, например, при ревматоидном артрите об разуются аутоантитела (ревматоидный фактор) против определенного ал лельного антигенного эпитопа в константной области IgG, с которыми они и образуют иммунные комплексы [9].

Вариабильным участкам тяжелых и легких цепей, формирующим пара топ, соответствуют идиотипические антигенные детерминанты. Антиген связывающие структуры, разные у антител разной специфичности, могут восприниматься и распознаваться иммунной системой организма как анти генные детерминанты, против которых в организме вырабатываются анти идиотипические антитела, участвующие в иммунорегуляции [62].

Биологические свойства антител. Молекула антитела выполняет два типа функций: связывание антигена на основе специфического распозна вания эпитопа антигена паратопом антитела и эффекторные функции.

Распознавание и связывание антигенных эпитопов является функцией вариабильных областей иммуноглобулина, а эффекторные функции опре деляются константной областью. Связывание антигена приводит к кон формационным изменениям в константной области, которые отражаются на эффекторных функциях антител: связывании комплемента, взаимодей ствии с FcR, экспрессии аллоантигенов и др.

Способность антител к специфическому связыванию с соответствую щим антигеном принято характеризовать понятием «аффинность». Аф финность антител определяет те минимальные концентрации антигена и антител, при которых наступает эффективное взаимодействие. Высокоаф финные антитела связываются с комплементарными антигенами при низ ких концентрациях антигена или антител. Аффинность отражает жадность связывания одного паратопа с одним эпитопом. На самом деле в связыва нии участвуют не менее чем двухвалентные антитела и поливалентные ан тигены, за счет чего суммарная аффинность повышается и обеспечивается высокая авидность антисыворотки при мультивалентном связывании с множественными эпитопами антигенов [15].

Специфичность связывания антитела с антигеном не является абсолют ной, так как многие антитела проявляют способность связывать различаю щиеся по структуре антигенные эпитопы. Возможно, в пределах одного паратопа существуют субрегионы для связывания разных эпитопов.

Эффекторные функции антител определяются особенностями Fc-фраг ментов и поэтому различаются у разных классов и подклассов иммуногло булинов.

Связывание и активация системы комплемента по классическому пути запускаются при взаимодействии белков системы комплемента со вторыми доменами тяжелых цепей двух четырехцепочечных молекул антител, свя занных с одним антигеном или с близлежащими антигенами на клеточной поверхности. В таком взаимодействии необходимо участие двух мономер ных молекул IgG, а пентамерной молекулы IgM достаточно одной [9].

Таблица Важнейшие различия между субклассами IgG Свойства IgG1 IgG2 IgG3 IgG Доля от всего IgG 70 20 7 Полупериод жизни 23 23 7 Связывание комплемента + + +++ - Прохождение через плаценту ++ ++ ++ ± Связывание с моноцитами (FcR) +++ + +++ ± На мембранах многих клеток, особенно лейкоцитов, экспрессированы рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов - FcR. Через эти рецеп торы опосредованы разные биологические эффекты антител. Для связыва ния IgG существуют три различных рецептора: FcR1, FcR11, FcR (соответственно: CD64, CD32, CD16). Высокоаффинный рецептор FcR экспрессирован на моноцитах, макрофагах, гранулоцитах. Низкоаффинный рецептор FcR11 экспрессирован не только на фагоцитах, но и на В лимфоцитах. Рецептор промежуточной аффинности FcR111 экспрессиро ван на моноцитах, макрофагах, естественных киллерах, отдельных Т-лим фоцитах. Все три типа рецепторов опосредуют фагоцитоз бактерий и дру гих клеток, опсонизированных IgG. Все три типа рецепторов участвуют в антителоопосредованной клеточной цитотоксичности естественных килле ров и фагоцитов в отношении клеток-мишеней, несущих на мембране ком плексы антиген - антитело (IgG). В качестве таких клеток-мишеней могут выступать клетки, инфицированные вирусами, простейшими, или злокаче ственно трансформированные клетки самого организма. Через FcR опосре дована индукция иммунными комплексами окислительного взрыва в фаго цитах, секреции ими TNF, IL-6, лизосомных ферментов. FcR на клетках плаценты опосредуют транспорт IgG из организма матери в организм пло да. Эпителий кишечника новорожденных несет FcR, отличные от FcR 1 - 111, которые обеспечивают транспорт IgG, полученного с пищей (молози вом матери), в кровоток [90].

В большинстве случаев активация функций FcR происходит только по сле их сшивок или образования кластеров рецепторов на клеточной по верхности [30].

Многие цитокины и глюкокортикоиды регулируют экспрессию и функции FcR: IFN, G-CSF, TGF - стимулируют, а IL-4, TNF и глюко кортикоиды - угнетают. Кроме того, внутривенное введение иммуноглобу лина используется для насыщения FcR макрофагов с целью предупрежде ния усиленного фагоцитоза клеток организма, опсонизированных аутоан тителами: тромбоцитов при аутоиммунной тромбоцитопенической пурпу ре или эритроцитов при аутоиммунной гемолитической анемии [15].

Таблица Свойства Fc - рецепторов Типы Обозна- Связывание изотипов Экспрессия Цитокины, регулирую чения IgG на клетках FcR щие экспрессию FcR CD стимуляция ингибиция CD64 IgG1=IgG3>IgG4>IgG2 Моноциты, FcR I IFN, G- IL-4, глюко- макрофаги, кортикоиды CSF гранулоциты CD32 IgG1=IgG3>IgG2, IgG4 Моноциты, IL- FcR II макрофаги, гранулоциты CD16 IgG1, IgG3 > IgG2, IgG4 Моноциты, IL-4, TNF, FcR III TGF макрофаги, глюко-кор естественные тикоиды киллеры, Т-лимфоциты Для IgE существуют два разных по аффинности рецептора. Высокоаф финный рецептор FcR1 экспрессирован на тучных клетках и базофилах, опосредует их дегрануляцию и секрецию медиаторов в ответ на сшивку этих рецепторов при взаимодействии причинного аллергена с двумя со седними молекулами IgE, фиксированными на таких рецепторах [55].

Низкоаффинный рецептор FcR11 (CD23) обнаружен на незрелых В лимфоцитах, Т-лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах, денд ритных клетках. Этот рецептор также играет роль в реакциях гиперчувст вительности немедленного, анафилактического типа, опосредованных IgE.

Регуляция экспрессии этого рецептора также зависит от цитокинов и глю кокортикоидов: на В-лимфоцитах ее усиливает IL-4, а TGF, интерфероны и глюкокортикоиды угнетают, а на моноцитах IFN усиливает экспрессию CD23. Растворимая форма CD23 (SCD23) выполняет многие биологиче ские функции, присущие цитокинам: является Т-клеточным ростовым фак тором, ингибирует миграцию моноцитов. В то же время SCD23 является IgE-связывающим фактором, регулирует синтез IgE и его активность [25].

Рецепторы для IgA (FcR) имеются на гранулоцитах и моноцитах. Ре цепторы для IgM (FcR) присутствуют на естественных киллерах, В-лим фоцитах. На эпителиальных клетках присутствуют поли-иммуноглобули новые рецепторы для полимерных иммуноглобулинов: димеров IgA и пен тамеров IgM [60].

Следует отметить способность некоторых патогенных бактерий (стафи лококков, стрептококков, H.influenzae) и даже вирусов (вирусы герпеса) продуцировать или кодировать FcR-подобные Ig-связывающие структуры [42].

Недостаточность иммуноглобулинов может быть врожденной или при обретенной. Причинами недостаточности иммуноглобулинов могут быть:

дефекты пролиферации, дифференцировки и функций В-лимфоцитов, на рушения регуляции синтеза иммуноглобулинов или переключения на дру гой изотип, связанные с дефектами Т-хелперов или соответствующих ци токинов, общая недостаточность белкового синтеза, ускорение катаболиз ма молекул иммуноглобулинов или их разрушение протеолитическими ферментами [15].

В возрасте 5-6 месяцев у детей нередко развивается «транзиторная ги погаммаглобулинемия». Полученные от матери через плаценту IgG исче зают и должны замещаться собственными IgG. Недоношенные дети к это му времени еще не синтезируют собственных IgG. Иногда и у ребенка, ро жденного в срок, при нормальном уровне IgM и IgA отстает синтез IgG.

Продолжительность такого транзиторного дефекта колеблется от несколь ких месяцев до двух лет. При этом количество В-лимфоцитов в крови оста ется в пределах нормы. При отсутствии клинических проявлений не реко мендуется таким детям вводить препараты иммуноглобулина, а сроки пла новой вакцинации рекомендуется перенести, т.к. на фоне иммунодефицита вакцинация будет не эффективной, а в случае применения живых ослаб ленных вакцин может быть опасна. Среди наиболее распространенных клинических синдромов иммунодефицитов с преобладанием недостаточ ности иммуноглобулинов описана «общая вариабельная гипогаммаглобу линемия», которая проявляется, как правило, во второй или третьей декаде жизни хроническими, умеренной тяжести пиогенными инфекциями, лока лизованными чаще в респираторном тракте. Для таких больных характерно присутствие В-лимфоцитов в крови при резко сниженном уровне имму ноглобулинов всех классов, причем снижение разных классов может быть выражено в разной степени. Иммунодефицит может носить транзиторный или рецидивирующий характер. В последнем случае наблюдается повы шенная частота аутоиммунных заболеваний: СКВ, гемолитической анемии, аутоиммунной тромбоцитопении. Как при транзиторной гипогаммаглобу линемии у детей, так и при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии у взрослых В-лимфоциты по каким-то причинам не созревают в антитело продуцирующие плазматические клетки. Уровень дефекта дифференци ровки В-лимфоцитов у разных больных разный: от отсутствия пролифера ции В-клеток в ответ на антигенный стимул до нормальной пролиферации В-клеток, но с последующей секрецией только IgM или неспособностью гликозилировать (- цепи IgG. По клиническим показаниям у взрослых про водят заместительную терапию введением препаратов донорского имму ноглобулина. Другой вариант иммунодефицита - селективный дефект им муноглобулинов одного из классов (изотипов) иммуноглобулинов, фигу рирует под названием «дисгаммаглобулинемия». Чаще всего встречается селективный дефект IgA, количество которого может составлять 1 -3% от нормального уровня в сыворотке здоровых людей (такой дефицит обнару живается у 1 из 700 здоровых доноров). Избирательная недостаточность IgA у части лиц остается бессимптомной, а у части лиц проявляется реци дивирующими инфекциями респираторного, желудочно-кишечного или мочеполового тракта, пищевой или респираторной аллергией. При селек тивном дефекте IgA не рекомендуется заместительная терапия введением суммарного препарата донорского иммуноглобулина, так как доля IgA в нем относительно мала, но при повторном введении он может вызвать анафилактическую реакцию. Селективный дефицит IgG2 или IgM у детей клинически проявляется повторными отитами, синуситами, пневмониями, вызванными капсульными бактериями. У таких пациентов отсутствует гу моральный ответ на соответсттвующую инфекцию или вакцинацию поли сахаридными бактериальными вакцинами. Предполагается дефект кости мулирующих поверхностных молекул или цитокинов, ответственных за переключение синтеза иммуноглобулинов. Например, описана сцепленная с полом мутация гена, кодирующего белок CD40L на поверхности Т-лим фоцитов - лиганд В-клеточного поверхностного белка CD40, ответственно го за переключение синтеза с IgM на другие изотипы. У детей (мальчиков) с такой мутацией синтезируются антитела только изотипа IgM. Нередко встречается ассоциированный дефект IgG2 и IgG4 и/или IgE без клиниче ских проявлений. Селективный дефект (- цепей полностью компенсируется усиленной продукцией (-цепей [15].

Некоторые бактерии продуцируют протеазы, специфичные для имму ноглобулинов. H.influenzae, S.pneumoniae секретируют ферменты, которые избирательно разрушают секреторный IgA или другие изотипы иммуног лобулинов [9].

Формы специфического иммунного ответа Различают две основные формы специфического иммунного ответа:

гуморальный и клеточный.

Гуморальный иммунный ответ подразумевает продукцию специфиче ских антител в ответ на воздействие чужеродного антигена. Основную роль в реализации гуморального ответа играют В-лимфоциты, которые под влиянием антигенного стимула дифференцируются в антителопродуценты.

Однако В-лимфоциты, как правило, нуждаются в помощи Т-хелперов и антиген-презентирующих клеток.

Клеточный (клеточно-опосредованный) иммунный ответ подразумева ет накопление в организме клона Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного антигена антиген-распознающие рецепторы и ответственных за клеточные реакции иммунного воспаления - гиперчувствительности за медленного типа, в которых кроме Т-лимфоцитов участвуют макрофаги [2].

Особой формой специфического иммунного ответа на контакт иммун ной системы с чужеродным антигеном является формирование иммуноло гической памяти, которая проявляется в способности организма отвечать на повторную встречу с тем же антигеном так называемым вторичным им мунным ответом более быстрым и более сильным. Эта форма иммунного ответа связана с накоплением клона долгоживущих клеток памяти, спо собных распознать антиген и ответить ускоренно и усиленно на повторный контакт с ним [3].

Альтернативной формой специфического иммунного ответа является формирование иммунологической толерантности, т.е. неотвечаемость на собственные антигены организма (аутоантигенов). Такая толерантность приобретается организмом в период внутриутробного развития, когда функционально незрелые лимфоциты, потенциально способные распозна вать собственные антигены, в тимусе вступают в контакт с этими антиге нами, что приводит к их гибели или инактивации (негативная селекция) [9].

Любая форма иммунного ответа начинается с распознавания чужерод ного антигена, т.е. его связывания со специфическим рецептором на мем бране зрелого лимфоцита. Такие специфические рецепторы предсущест вуют на мембранах лимфоцитов до встречи с антигеном. Огромное их раз нообразие обеспечивает широкий репертуар клонов лимфоцитов и воз можность распознать любой чужеродный антиген. Специфическое распо знавание и связывание антигена с антиген-распознающим рецептором вле чет за собой активацию лимфоцита, которая проявляется его усиленной пролиферацией (клональной экспансией), т.е. накоплением клона антиген специфических лимфоцитов, и последующей дифференцировкой лимфо цитов с приобретением ими эффекторных функций. Результатом эффек торной фазы иммунного ответа является элиминация антигена при участии активированных лимфоцитов, их продуктов, а также других клеток и ме ханизмов неспецифической защиты, вовлекаемых лимфоцитами в специ фический иммунный ответ: фагоцитирующих клеток, NK-клеток, системы комплемента [42].

Основными функциями иммунной системы являются: защита организ ма от патогенных микробов и противоопухолевый надзор. В выполнении этих функций участвуют как механизмы неспецифической защиты, так и специфический иммунный ответ на конкретные инфекционные или опухо левые антигены. Специфический иммунный ответ усиливает механизмы неспецифической защиты, делает их более целенаправленными [42].

Иммунный ответ, направленный против внеклеточно паразитирующих бактерий (стафилококки, стрептококки, возбудители дифтерии, кишечных инфекций, клостридии и др.), преследует две цели: элиминацию самих бактерий и нейтрализацию их токсинов. Главную протективную (защит ную) роль при этом играет гуморальный иммунный ответ, проявляющийся синтезом специфических антител-иммуноглобулинов. В реализации такого ответа участвуют В-лимфоциты, Т-хелперы и антигенпредставляющие клетки. Протективное действие специфических антител - иммуноглобули нов IgM и IgG реализуется с помощью нескольких эффекторных механиз мов: опсонизации бактерий и усиления их фагоцитоза через FcR и CR1 рецепторы фагоцитов;

нейтрализации бактериальных экзотоксинов;

акти вации системы комплемента с последующим бактериолитическим дейст вием ее мембран-атакующего комплекса. Кроме того, специфические анти тела класса иммуноглобулина A, присутствующие на поверхности слизи стых оболочек (секреторные антитела), препятствуют колонизации слизи стых бактериями и участвуют в нейтрализации их токсинов [9].

Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (микобактерий туберкулеза, грибов, простей ших, вирусов), принадлежит клеточным механизмам. Способность пере численных микробов переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистент ность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно пе реживать внутри этих клеток. Для элиминации таких микробов необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Специфичность его опре деляется антиген-распознающими CD8+Т-лимфоцитами, которые прроли ферируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксиче ских лимфоцитов - CTL [35].

Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ CD4+- T-лимфоцитов хелперов на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: с преобладанием антител (гумо рального) или с преобладание клеточных реакций (гиперчувствительности замедленного типа). Направление дифференцировки CD4+ лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролирует ся цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии интерлейкина-12 и интерферона-гамма CD4+-лимфоциты дифференцируются в воспалительные TН1-клетки, начинают продуциро вать и секретировать интерлейкин-2, интерферон-гамма, туморнекротизи рующий фактор, и определяют клеточный характер специфического им мунного ответа. Присутствие интерлейкина-12 обеспечивается его продук цией макрофагами, а интерферона-гамма - естественными киллерами, ак тивированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирую щие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии интерлейкина- CD4+-лимфоциты дифференцируются в хелперы TН2, которые начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлей кин-6, туморнекротизирующий фактор и запускают гуморальный иммун ный ответ, то есть синтез специфических антител - иммуноглобулинов.

Возможный источник интерлейкина-4 - тучные клетки и базофилы, кото рые активируются при контакте с некоторыми паразитами и аллергенами.

Воспалительные TН1-лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а хелперы TН2 нужны для эффективной защиты против вне клеточных паразитов. Между этими двумя субпопуляциями CD4+-клеток отношения антагонистические: интерлейкин-4 ингибирует генерацию вос палительных TН1 и продукцию интеферона-гамма, а интерферон-гамма ингибирует пролиферацию TH-2, продукцию интерлейкина-4 и его актив ность [42].

Физиологический иммунодефицит с преобладанием недостаточности клеточного иммунного ответа развивается в преклонном возрасте (старше 55 лет). У стариков, как правило, становятся отрицательными кожно аллергические реакции (ГЗТ) на широко распространенные инфекционные антигены (туберкулин, кандидозный антиген) и не вырабатывается ГЗТ ответ на стандартный индуктор ДНХБ. Недостаточность клеточного им мунного ответа у стариков может быть связана с дефектами Т-лимфоцитов или антиген-презентирующих клеток. Так, количество клеток Лангерганса в коже стариков снижено вдвое. Т-лимфоциты отличаются сниженной продукцией IL-2 и экспрессией IL-2R. Т-лимфоциты стариков отличаются также сниженной продукцией IL-3, IFN, GM-CSF. Описаны также отдель ные дефекты моноцитов в старческом возрасте. Старческий иммунодефи цит относительно мягок. Клинически он может проявиться рецидивами туберкулеза или герпетической инфекции, защита от которых является преимущественно клеточно-опосредованной [15].

Одной из причин ослабления клеточных реакций специфического им мунитета (ГЗТ) является нарушение белково-энергетического питания.

Наиболее существенной причиной развития вторичных иммунодефи цитов с преобладанием дефектов клеточного иммунного ответа является лечебное применение иммунодепрессантов и цитостатиков. Т-лимфоциты становятся основными мишенями действия этих препаратов и наиболее ярко проявляются индуцированные ими дефекты ГЗТ [23].

Дефекты специфического клеточно-опосредованного иммунного ответа могут быть следствием вмешательства инфекционных агентов. Например, геном аденовирусов кодирует белок, препятствующий транскрипции и трансляции антигенов гистосовместимости MHC I класса. Другой продукт гена аденовируса может связываться непосредственно с MHC I класса в цитоплазме клеток и препятствовать их экспрессии на клеточных мембра нах. Это приводит к снижению экспрессии молекул MHC I на поверхности клеток и предохраняет инфицированные клетки от атаки CD8+ CTL. Герпес - вирусы способны снижать экспрессию антигенов MHC I и II классов, ад гезионных молекул ICAM-1 и LFA-3. Риновирусы связываются с ICAM- (CD54) на эпителиальных клетках, используя эти адгезионные молекулы в качестве собственных рецепторов [15].

Кроме того, микроорганизмы могут продуцировать молекулы, связы вающие, ингибирующие или имитирующие активность отдельных цитоки нов, выполняющих регуляторные и эффекторные функции в специфиче ском иммунном ответе. Способностью связывать цитокины обладают не которые бактериальные токсины. Некоторые простейшие секретируют продукты, ингибирующие пролиферацию лимфоцитов [15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Различные нарушения развития, дифференцировки иммунокомпетент ных клеток, их функционирования, синтеза их продуктов или регуляции этих процессов ведут к нарушениям иммунологических функций. Эти на рушения могут оставаться бессимптомными или проявляются клинически и по тяжести клинические проявления колеблются от мягких до фаталь ных. Такие нарушения могут касаться основных клеток иммунной систе мы: Т- и В-лимфоцитов, фагоцитов, естественных киллеров и их продук тов: белков системы комплемента, иммуноглобулинов, цитокинов.

Значительная часть нарушений связана с генетическими или приобре тенными дефектами продукции иммунокомпетентных клеток или их функ ций. Другие случаи иммунодефицитов связаны с малигнизацией иммуно компетентных клеток и их неконтролируемой пролиферацией, чрезмерным накоплением их продуктов. Разнообразными могут быть клинические про явления нарушений регуляции иммунологических функций: нерегулируе мой активации системы комплемента, нерегулируемой продукции и рецеп ции цитокинов [9].

Иммунодефициты принято делить на врожденные (генетически детер минированные) и приобретенные в течение индивидуальной жизни как ре зультаты инфекций и других повреждающих и неблагоприятных воздейст вий. Кроме того, различают первичные иммунодефициты, при которых именно иммунологический дефект является причиной заболевания, и вто ричные иммунодефициты, когда иммунологический дефект является ре зультатом других заболеваний или лечебных воздействий. Характеристика иммунодефицита как первичного или вторичного обеспечивает адекватный подход к иммунокоррекции.

Среди факторов, предрасполагающих и ведущих к развитию иммуно дефицитов, различают генетические факторы (не только генетические де фекты, но и индивидуальные особенности набора антигенов гистосовме стимости MHC I и II классов) и факторы окружающей среды. Особую группу составляют возрастные и физиологические иммунодефициты: тран зиторные у новорожденных детей и беременных женщин и более стойкие у стариков. Значительная часть иммунодефицитов связана с воздействием на организм и, в частности, на иммунную систему экологических факторов:

питания, климатических и различных загрязнений окружающей среды.

Среди причин иммунодефицитов фигурируют и социальные факторы: ал коголизм, наркомания, табакокурение. К сожалению, не малую долю им мунодефицитов составляют ятрогенные иммунодефициты: результаты применения иммуносупрессирующей терапии [23].

Тесные двусторонние связи существуют между инфекциями и иммуно дефицитами. Многие инфекционные агенты способны непосредственно инфицировать иммунокомпетентные клетки, что ведет к нарушениям их пролиферации, дифференцировки и функций. В других случаях развитие иммунодефицитов является следствием повреждающего действия на им мунную систему инфекционных агентов, опосредованного нарушениями иммунорегуляции в ходе специфического иммунного ответа. С другой сто роны, наиболее частыми клиническими проявлениями иммунодефицитов служат рецидивирующие, затяжные, тяжело протекающие инфекции: бак териальные, вирусные, грибковые.

Не менее тесные связи существуют между иммунодефицитами и злока чественным ростом. Малигнизация иммунокомпетентных клеток, их нере гулируемая пролиферация нередко являются причинами развития иммуно дефицитов. Вместе с тем, одним из частых клинических проявлений имму нодефицитов являются злокачественные новообразования.

Иммунодефициты, связанные с нарушениями иммунорегуляции, при водящие к утрате механизмов контроля иммунного ответа, могут приво дить к развитию аутоиммунных заболеваний на фоне утраты иммунологи ческой толерантности к собственным антигенам.

Иммунодефициты нередко становятся пусковым звеном в патогенезе аллергических заболеваний, которые развиваются как результат нарушения иммунорегуляции.

Таблица Основные иммунологические дефекты и их клинические проявления Дефекты Механизмы Клинические проявления Тяжелые комби- Дефект аденозиндезаминазы, дефект Острые и хронические инфек нированные де- пуриннуклеозидфосфорилазы. Дефект ции, вызванные бактериями, фекты Т- и экспрессии молекул MHC I и II клас- вирусами, грибами, простей В-лимфоцитов, сов. CD3 или (дефицит, CD8 дефи- шими, в том числе оппорту гуморального и цит. Дефекты цитокинов, цитокино- нистические инфекции, вы клеточного им- вых рецепторов (например, IL-2R), званные представителями мунного ответов внутриклеточных сигнал-трансдуци- нормальной микрофлоры рующих систем Дефекты В-лим- Дефекты пролиферации, дифференци- Рецидивирнующие бактери фоцитов, гумо- ровки и активации В-лимфоцитов. альные инфекции: средний рального иммун- Дефекты продукции и секреции Ig. отит, хроническая пневмония, ного ответа Дефекты Т-хелперов (TH2). Дефекты вызванные капсульными бак цитокинов, цитокиновых рецепторов и териями, и другие внутриклеточной трансдукции сигна лов Дефекты Т-лим- Дефекты пролиферации, дифференци- Повышенная чувствитель фоцитов, клеточ- ровки и активации Т-лимфоцитов. ность к инфекциям, вызван но-опосредован- Дефекты поверхностных рецепторов и ным вирусами, грибами и ного иммунного антигенов: CD3, CD4/CD8, CD28, простейшими. Рецидивирую ответа IL-2R, MHC I, II кл. Дефекты цитоки- щие инфекции с наклонно нов, цитокиновых рецепторов и внут- стью к генерализации риклеточной трансдукции сигналов (NF-AT, G-протеин и др.) Дефекты фагоци- Дефекты пролиферации и дифферен- Генерализованные инфекции, тоза: фагоцити- цировки клеток -предшественников вызванные низковирулентны рующих клеток и миеломоноцитопоэза. Дефекты функ- ми бактериями, в том числе - опсонинов ций фагоцитов: адгезии (синтеза оппортунистические инфек CD18, фукозилтрансферазы), подвиж- ции, инфекции, вызванные ности, микробицидности, метаболиче- гноеродными бактериями с ские дефекты фагоцитов (G6PD, мие- нарушениями процессов на лопероксидазы). Дефекты опсонинов: гноения и заживления ран компонентов комплемента и антител.

Дефекты цитокинов, цитокиновых рецепторов и внутриклеточной транс дукции сигналов Окончание табл. Дефекты Механизмы Клинические проявления Дефекты естест- Дефекты пролиферации, дифференци- Вирусные инфекции с на венных киллеров ровки, активации ЕК, продукции и клонностью к рецидивирова рецепции цитокинов, цитотоксично- нию и генерализации, повы сти шена частота злокачествен ных опухолей, лимфопроли феративных заболеваний Дефекты систе- Дефекты продукции компонентов Рецидивирующие бактери мы комплемента комплемента, или их ингибиторов, альные инфекции, вызванные или экспрессии их рецепторов гноеродными бактериями, чаще - нейссериями, и ауто иммунные заболевания (СКВ и др.). Ангионевротический отек БИБЛИГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ 1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномо дуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992.

2. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991. - 328 с.

3. Abbas A., Lichtman A., Pober J. Cellular and molecular immunology. New York.: W. B. Saunders Company, 1991.

4. Aggarwal B., Pocsik E. Cytokines: from clone to clinic // Arch. Biochem. Bio phys., 1992, v. 292, P. 335-345.

5. Arnaiz-Villena A., Timon M., Rodriguez-Gallego C. Human T-cell activation deficiencies // Immunology Today, 1992, v. 13, P. 184-189.

6. Austyn J. M. New insight into the mobilization and phagocytic activity of den dritic cells //J. Exp. Med., 1996, p. 1287-1292.

7. Bancroft G. J. The role of natural killer cells in innate resistance to infection // Current Opinion in Immunology, 1993, v. 5, P. 503-510.

7. Baron S., Tyring S., Fleischmann W. et al. The interferons: mechanisms of ac tion and clinical applications // JAMA, 1991, v. 266, P. 1375-1384.

9. Benjamini E., Sunshine G., Leskowitz S. Immunology, a short course. WILEY LISS, New York, 1996, 451 p.

10. Bevilacqua M. Endothelial cell-leukocyte adhesion molecules // Annu. Rev.

Immunol., 1993, v. 11, P. 767-773.

11. Bhakdi S., Tranum-jensen T. Complement lysis: a hole is a hole // Immunol ogy Today, 1991, v. 12, P. 318-324.

12. Billiau A. Interferon- in autoimmunity // Cytokine & Growth Factor, 1996, v.

7, P. 25- 34.

13. Biron Ch., Gazzinelly R. Effects of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome // Current Opinion in Immu nology, 1995, v. 7, P. 485-496.

14. Bloom B., Salgame P., Diamond B. Revisiting and revising supressor T cells // Immunology Today, 1992, v. 13, P. 131-136.

15. Bona C., Bonilla F. Textbook of immunology, second ed., Harwood Acad.

Publ., Amsterdam, 1996, 406 p.

16. Boyd J., Tucek C., Godfrey D. et al. The thymic microenvironment // Immunol ogy Today, 1993, v. 14, P. 445-449.

17. Bucala R. MIF re-discovered: pituitary hormone and glucocorticoid-induced regulator of cytokine production // Cytokine & Growth Factor, 1996, v. 7, P. 19-24.

18. Burton D. Immunoglobulin G: functional sites // Mol. Immunol., 1985, v. 22, P. 161-166.

19. Carding S., Hayday A., Bottomly K. Cytokines in T cell development // Im munology Today, 1991, v. 12, P. 239-244.

20. Chen J., Alt F. Gene rearrangement and B-cell development // Current Opinion Immunol., 1992, v. 5, P. 194-206.

21. Clark E., Ledbetter J. How B and T cells talk to each other // Nature, 1994, v.

367, P. 425-427.

22. Cournoyer D., Caskey C. Gene therapy of the immune system // Annu Rev Immunol., 1993, v. 11, P. 297-304.

23. Dale M., Foreman J., Fan T. (Ed.) Textbook of immunopharmacology. Ox ford.:Blackwell Scientific Publication, 1994.

24. Davies D., Metzger H. Structural basis of antibody function // Annu. Rev. Im munol., 1983, v. 1, P. 87-96.

25. Delespesse G., Sarfati M., Wu C. et al. The low-affinity receptor for IgE // Immunol. Rev., 1992, v. 125, P. 77-83.

26. Dinarello C., Wolff S. The role of interleukin-1 in disease // N. Engl. J. Med., 1993, v. 328, P. 106-115.

27. Doherty T. M. T-cell regulation of macrophage function // Current Opinion in Immunology, 1995, V. 7, P. 400-404.

28. Erdei A., Fust G., Gergely J. The role of C3 in the immune response // Immu nology Today, v. 12, P. 332-337.

28. Frank M., Fries L. The role of complement in inflammation and phagocytosis // Immunology Today, 1991, v. 12, P. 322-328.

29. Fridman W. Fc receptors and immunoglobulin binding factors // FASEB J., 1991, v. 5, P. 2684-2689.

30. Gazzinelli R. Molecular and cellular basis of interleukin12 activity in prophy laxis and therapy against infectious diseases // Molecular Medicine Today, 1996, v. 2, P. 258-267.

31. Gearing A., Newman W. Circulating adhesion molecules in disease // Immu nology Today, 1993, v. 14, P. 506-511.

32. Geertsma M. F. Role of pulmonary surfactant in the antibacterial functions of human monocytes. Proefschrift Leiden, 1993.

33. Gordon S., Clarke S., Greaves D., Doile A. Molecular immunobiology of macrophages: recent progress // Current Opinion in Immunology, 1995, v. 7, P. 24-33.

34. Hall B., Joiner K. Strategies of obligate intracellular parasites for evading host defences // Immunology Today, 1991, v. 12, P. A22.

35. Halpern M. Human nonspecific suppressive lymphokines // J. Clin. Immunol., 1991, v. 11, P. 1-8.

36. Hamilton J. Colony stimulating factors, cytokines and monocyte-macrophages - some controversies // Immunology Today, 1993, v. 14, P. 18-23.

37. Harnett M. Antigen receptor signalling: from the membrane to the nucleus // Immunology Today, 1994, v. 15, P. 1-5.

38. Heinrich P., Castell J., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response // Biochem. J., 1990, v. 265, P. 621-629.

39. Hogg N., Berlin C. Structure and function of adhesion receptors in leukocyte trafficking // Immunology Today, v. 16, P. 327-330.

40. Jaattela M. Biologic activities and mechanisms of action of tumor necrosis fac tor / cachectin // Laboratory Investigation, 1991, v. 64, P. 724-741.

41. Janeway Ch. A. Travers P. Immunobiology. London.: Current Biology Ltd, 1994.

42. Juiius M., Maroun C., Haughn L. Distinct roles for CD4 and CD8 as co receptors in antigen receptor signalling // Immunology Today, 1993, v. 14, P. 177-182.

43. Justement L., Brown V., Lin J. Regulation of B cell activaiton by CD45: a question of mechanism // Immunology Today, 1994, v. 15, P. 399-404.

44. Kaufman S. Immunity to intracellular bacteria // Annu. Rev. Immunol., 1993, v. 11, P. 129 -140.

45. Kehrl J., Taylor A., Kim S., Fauci A. Transforming growth factor- is a potent negative regulator of human lymphocytes // Ann. N. Y. Acad. Sci., 1991, v. 628, P.

345-354.

46. Kinoshita T. Biology of complement: the overture // Immunology Today, v.

12, P. 291-296.

47. Knight S., Stagg A. Antigen presenting cell types // Current Opinion Immu nol., 1993, v. 5, P. 374-385.

48. Lanzavecchia A. Mechanisms of antigen uptake for presentation // Current Opinion in immunology, 1996, p. 348-354.

49. Lehrer R., Lichtenstein F., Ganz T. Defensins // Annu. Rev. Immunol., 1993, v. 11, P. 105-115.

50. Lopez A., Elliot M., Woodcock J., Vadas M. GM-CSF, IL-3, IL-5: cross - competition on human haemopoietic cells // Immunology Today, 1992, v. 13, P. 495 501.

51. Mackay C. T-cell memory: the connection between function, phenotype and migration pathways // Immunology Today, 1991, v. 12, P. 189-195.

52. Mackay C., Imhof B. Cell adhesion in the immune system // Immunology To day, 1993, v. 14, P. 99-104.

53. Mason J., Haskard D. The clinical importance of leucocyte and endothelial cell adhesion molecules in inflammation // Vascular Medicine Review, 1994, v. 5, P. 249 275.

54. Metzger H. The receptor with high affinity for IgE // Immunol. Rev., 1992, v.

125, P. 37-42.

55. Moller G. The B-cell antigen receptor complex // Immunol. Rev., 1993, v. 132, P. 5-15.

56. Morgan B., Walport M. Complement deficiency and disease // Immunology Today, 1991, v. 12, P. 301-306.

57. Moss P., Rosenberg W., Bell J. The human T cell recrptor in health and dis ease // Annu. Rev. Immunol., 1992, v. 10, P. 71-78.

58. Mossman T. Cytokine secretion phenotypes of TH cells: how many subsets, how much regulation? // Res. Immunol., 1991, v. 142, P. 9-15.

59. Mostov K. Transepithelial transport of immunoglobulins // Annu. Rev. Immu nol., 1994, v. 12, P. 63-68.

60. Neeefjes J., Momburg F. Cell biology of antigen presentation // Curr. Opinion Immunol., 1993, v. 5, P. 27-39.

61. Nisonoff A. Idiotypes: concepts and applications // J. Immunol., 1991, v. 147, P. 2429-2436.

62. Nossal G. Negative selektion of lymphocytes // Cell, 1994, v. 76, P. 229-238.

63. O’Rourke F., Mescher M. The role of CD8 in cytotoxic T lymphocyte function // Immunology Today, 1993, v. 14, P. 183-188.

64. Pabst R. Is BALT a major component of the human lung immune system? // Immunology Today, 1992, v. 13, P. 119-122.

65. Pardi R., Inverardi L., Bender J. Regulatory mechanisms in leukocyte adhesion // Immunology Today, 1992, v. 13, P. 224-230.

66. Parker D. T cell - dependent B cell activation // Annu. Rev. Immunol., 1993, P. 331-341.

67. Parkman R. The biology of bone marrow transplantation for severe combined immunodeficiency. // Adv. Immunol., 1991, v. 49, P. 381-388.

68. Pascual M., French L. Complement in human diseases: looking toward the 21st century // Immunology Today, 1995, v. 16, P58 64.

69. Paul W. Interleukin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine // Blood, 1991, v. 77, P. 1859-1865.

70. Peters J. H., Gieseler R., Thiele B., Steinbach F. Dendritic cells: from ontoge netic orphans to myelomonocytic descendants // Immunology today, 1996, v. 17, p.

273-278.

71. Pierce J. et al. Salicylates inhibit IB- phosphorilation, endothelial-leukocyte adhesion molecule expression, and neutrophil transmigration // J. of Immunology, 1996, v. 156, P. 3961-3969.

72. Powrie F., Coffman R. Cytokine regulation of T cell function: potential for therapeutic intervention // Immunology Today, 1993, v. 14, P. 270-275.

73. Reiner N. Altered cell signalling and mononuclear phagocyte deactivation dur ing intracellular infection // Immunology Today, 1994, v. 15, P. 374-380.

74. Reth M. B cell antigen receptors // Curr. Opinion Immunol, 1994, v. 6, P. 3 14.

75. Reth M. Antigen receptors on B limphocytes // Annu. Rev. Immunol., 1992, v.

10, P. 97-108.

76. Robey E., Fowlkes B. Selective events in T cell development // Annu. Rev.

Immunol., 1994, v. 12, P. 675-682.

77. Robey E., Allison J. T-cell activation: integration of signals from the antigen recrptor and costimulatory molecules // Immunology Today, 1995, v. 16, P. 306-310.

78. Rogers H., Tripp C., Unanue E. Different stages in the natural and acquired re sistance to an intracellular pathogen // The Immunologist, 1995, v. 3, P. 152-155.

79. Rothbard J., Gefter M. Interaction between immunogenic peptides and MHC proteins // Annu. Rev. Immunol., 1991, v. 9, P. 527-535.

80. Schlossman S., Boumsell L., Gilks W. et al. CD antigens 1993 // J. Immunol., 1994, v. 152, P. 1-10.

81. Shemizu Y., Newman W., Tanaka Y., Shaw S. Lymphocyte interaction with endothelial cells // Immunology Today, 1992, v. 13, P. 106-111.

82. Springer T. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigra tion: the multistep paradigm // Cell, 1994, v. 76, P. 301-312.

83. Steinman R., Swanson J. The endocytic activity of dendritic cells// J. Exp.

Med., 1995, v. 182, P. 283-288.

84. Stingl G., Bergstresser P. Dendritic cells: a major story unfolds // Immunology Today, 1995, v. 16, P. 330-333.

85. Takafuji Sh, et al. Eosinophil degranulation in the presence of bronchial epithelial cells // J. of Immunology, 1996, v. 156, P. 3980-3985.

86. Thomson A. (Ed.) The Cytokine Handbook, Academic Press, London, 1992, 418 p.

87. Tomasi T. The discovery of secretory IgA and the mucosal immune system // Immunology Today, 1992, v. 13, P. 416 -421.

88. Uckun F. Regulation of human B cell ontogeny // Blood, 1990, v. 76, P. 1908 1912.

89. van de Winkel J., Capel P. Human IgG Fc receptor heterogeneity: molecular aspects and clinical implications // Immunology Today, 1993, v. 14, P. 215-220.

90. Waldmann T. The IL-2/IL-2 receptor system: a target for rational immune in tervention // Immunology Today, 1993, v. 14, P. 264-270.

91. Young G., Vincent P. Drug-induced agranulocytosis // Clin. Haematol., 1980, v. 9, P. 483-490.

92. Zurawski G., de Vries J. Interleukin-13, an interleukin-4-like cytokine that acts on monocytes and B cells, but not on T cells // Immunology Today, 1994, v. 15, P. 19 24.

Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Рис. Приложение Отечественный индуктор интерферона - циклоферон, лекарственное средство с иммунотропным эффектом: материалы по клинической эффективности препарата ЦИКЛОФЕРОН* Современное эффективное лекарственное средство с иммунокорригирующим эффектом Фармакологические • индукция интерферона у человека достигает 60- свойства ед/мл • низкая токсичность • отсутствие побочного эффекта • отсутствие мутагенного, тератогенного, эмбриотокси ческого, канцерогенного и других токсических эффек тов • мягкое и пролонгированное иммунокорригирующее действие • хорошая сочетаемость с традиционными терапевтиче скими средствами (антибиотики, витамины, иммун ные и другие препараты) Удобная схема вве- • возможность внутримышечного (внутривенного) вве дения дения • с лечебной целью одна инъекция (2 мл, 250 мг) цик лоферона один раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 день курса лечения • в острый период одна инъекция внутривенно (4 мл, 500 мг), далее по той же схеме внутривенно или внут римышечно (4 мл, 500 мг) • для закрепления эффекта возможно повторение введе ния препарата • быстрое проникновение в кровь • низкое связывание с белками • широкое распространение в органах, тканях и биоло гических жидкостях организма • 99% введенного препарата элиминируется почками в неизменном виде в течение 24 часов * Разработчик и производитель препарата НТФФ "Полисан", С.-Петербург.

Тел./факс (812) 233-03- 233-02- 233-04- Форма выпуска • 250 мг12,5% раствора в ампулах или флаконах • 250 мг лиофилизированного порошка в ампулах или флаконах • одна упаковка содержит 5 ампул или флаконов Условия хранения • в сухом, защищенном от света месте при температуре от -5 до +30°С • срок годности два года с момента изготовления Надежная клиниче- • высокая степень эффективности лечения широкого ская эффективность спектра вирусных заболеваний • успешное предупреждение рецидивов инфекции • коррекция иммунной системы Высокая степень • хорошая переносимость препарата больными безопасности • отсутствие побочных эффектов • безболезненность инъекции Благоприятная фар- • быстрое проникновение в жидкости и ткани организма макокинетика • эффективное действие в очагах инфекции • проникновение через гематоэнцефалический барьер • пролонгированное действие Удобная и гибкая • применяется с интервалом 24 - 48 - 72 часа дозировка ВИЧ - инфекция 1. Положительная динамика показателей клеточного иммунитета.

2. Базовый курс по 500 мг 10 инъекций;

повторные курсы каждые 3 ме сяца.

3. Снижение вирусной нагрузки на 40% и более в течение 2 месяцев;

стабилизация СD4+ лимфоцитов до 6 месяцев.

Субпопуляции Реакция, % лимфоцитов = CD4+ 81 5 CD8+ 74 4 CD4+ / CD8+ 38,1 36,7 25, В-лимфоциты 59,6 19,0 21, На 9% рост выше исходного уровня в течение 2 месяцев.

Предупреждение хронизации острой HBV-инфекции Группа риска по хронизации: больные с высокой репликационной ак тивностью HBV. (HBeAg и HBcAg - > 30 дней на фоне легкого течения за болевания) пролечено 43 человека, контроль - 34 человека.

Схема лечения: по 250 мг в/м 12,5% раствор в 1, 2, 4, 6, 8 день.

Контроль терапии: маркеры HBV, биохимия, признаки хронизации (через 6 мес.).

Эффективность: у 81,4% (35 из 43) больных HBeAg определялся в те чение 10 дней;

у 3-х - 20 дней, лишь у 3-х больных HBeAg сохранялся бо лее > 45 дней наблюдения. В сравнительной группе HBeAg у 50% сохра нялся > 30 дней, у 4-х - весь срок наблюдения. HBsAg в "опытной группе" сохранялся > 45 дней у 1-го больного, в группе сравнения - у всех.

Хронический гепатит (ХГ) сформировался у больных опытной групы в 2,3, у больных группы сравнения в 12,0% случаев.

Вирусный гепатит В (ВГВ) и вирусный гепатит С (ВГС) 23 человека с ВГВ и ВГС.

Возраст 20-45 лет.

16 больных с затяжным течением.

У 7 больных - хроническое течение.

ВГВ - 9 человек;

ВГС - 7 человек, микст В+С - 3 человека;

B+D - 1 че ловек не верифицированный гепатит - 3 человека.

Показатели биохимического обследования больных Показатель До лечения К После лечения К ВГВ АЛАТ 1816,5 1295,0 77,5 468, Билирубин 95,1 192,6 15,6 46, Тимоловая проба 4,5 3,8 2,4 4, Г-глобулин 25,0 24,7 19,0 24, ВГС АЛАТ 116,2 265,5 55,4 109, Билирубин 19,1 29,9 16,5 17, Тимоловая проба Без динамики Г-глобулин 26,8 21,0 21,3 24, Показатели биохимического обследования больных микст - ВГ В+С Показатель До лечения К После лечения К АЛАТ 1203,3 178,7 157,8 56, Билирубин 126,0 22,9 21,7 15, Тимоловая проба 5,0 3,5 2,5 2, Эффективность:

ВГВ - получено обратное развитие цитолитического, мезенхимально воспалительного, холестатического синдрома.

ВГС - однократный курс: нормализация АЛАТ у 5 из 7;

ч/з 2 месяца у 2-х гиперферментемия.

ХГ В+С у 3-х из 8 ч/з 2 месяца после 10-ти инъекционного курса - эпи зоды гиперферментемии, что требует проведения повторного курса тера пии.

Герпетическая инфекция Схема лечения: 250 мг в/м через 24 часа - 5 инъекций на курс 1250 мг.

250 мг в/м через 48 часов - на курс 1250 мг. Затем 1 раз неделю по 250 мг на курс 3750 мг. Эффективность 82,4%.

Офтальмогерпес Циклоферон в/в по 250 мг через 24 часа в течение 7 -10 дней в зависи мости от тяжести процесса.

Курсовая доза 1250 - 2500 мг.

Положительный эффект - 94%.

Результаты лечения циклофероном больных с поверхностным кератитом Средний срок в днях Препарат Эпителизация Резорбция Ремиссия (нача инфильтрата ло) Стандартная терапия 23 16 22 Циклоферон 12 7 11 Результаты лечения больных с глубоким герпетическим кератитом Препарат Терапевтический эффект Выраженный Частичный Отсутствовал Побочные эффекты Циклоферон 67 16 16 Полудан 60 24 16 Эффективность при герпес симплекс 88%;

при герпес зостер - 75%. Со кращение сроков высыпания, исчезновение клинических проявлений, ре миссия 12 и более месяцев.

Повторный курс для закрепления эффекта через 10-12 дней (5-7 инъек ций).

Возможно сочетание с противовирусными препаратами.

Урогенитальный хламидиоз Схема: Внутримышечно по 250 мг 1 раз в сутки 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 су тки. Курсовая доза 1750 мг.

Эффективность терапии:

- четкий позитивный эффект - 65,6%;

- удовлетворительный - 28,1%;

- без изменений - 6%.

Рассеяный склероз Положительная динамика у 79% больных. Регресс неврологической симптоматики, восстановление рефлекторных нарушений и расстройств чувствительности.

Показатель ЛТИ (степень иммунодепрессии) у больных в зависимости от эффективности лечения Субпопуляции Эффективность лечения лимфоцитов + здоровые CD3+ 0,01 0,12 0, CD72+ 0,70 0,09 1, CD4+ 0,28 0,27 0, CD8+ 0,29 0,34 0, CD16+ 0,22 0,53 0, Содержание Т-лимфоцитов в зависимости от эффективности лечения циклофероном Субпопуляции Эффективность лечения лимфоцитов здоровые + CD3+ 43-47 53 CD72+ 5-7 8 CD4+ 19-21 20 CD8+ 13-16 19 CD16+ 8-10 26 CDO+ 54-57 39 CD4+/CD8+ 1,2-1,5 1,1 0, Нейробореллиоз Циклоферон 250 мг в/м через 24 часа - N3, затем N10 - через 48 часов.

Клиническая эффективность - 72-79%.

• Позитивные сдвиги в показателях интерферонового статуса.

• Регресс неврологической симптоматики.

• Восстановление интеллектуальномнестических функций.

• Восстановление рефлекторных нарушений и расстройств чувстви тельности.

Дегенеративно-дистрофические заболевания коленного сустава Монотерапия. Курсовая доза 1250 мг. Стойкий эффект от лечения, со храняющийся более 1 года отмечен у 71,9% больных.

Показатели иммунитета у больных, получавших циклоферон Показатель Период обследования после лечения здоровые I II III Активированный Т-лимфоцит 59,0 -66,0 51,2 56,0 67, В-лимфоцит 15-17 12.3 10,2 21, Фагоцитарное число 2,7 -3,7 3,0 3,2 3, Язвенная болезнь (ЯБ) Изменения показателей Т-лимфоцитов с различной фенотипической направленностью у больных ЯБ 12-перстной кишки, получавших циклоферон Показатели Период обследования Т-лимфоцитов (%) I II III Здоровые CD4+ 27,9 17,8 16,8 19- CD8+ 28,4 18,2 16,7 13- CD16+ 33,4 12,2 9,5 8- CD0+ 38,0 65,4 56,5 46- Ишемическая болезнь сердца Схема введения препарата: в/м по 250 мг (2 мл) 12,5% раствора на 1, 2, 4, 6, 8 день терапии Индексы Основная группа Контрольная группа Баевского (циклоферон) (плацебо) до после до после ЧСС 96 ± 18 72 ± 8 98 ± 16 88 ± Число предсердных экстрасистол 12 ± 6 2 ± l 14 ± 8 12 ± Показатель ригидности ритма 48 ± 8 22 ± 3 44 ± 6 44 ± Индекс напряжения 205 ± 32 320 ± 34 180 ± 30 188 ± Группа больных % иммунодефицита До лечения После лечения Контрольная группа (плацебо) 55,0 55, Основная группа (циклоферон) 60,0 6, Ревматоидные заболевания • Ревматоидный артрит. Базовый курс 90 дней: 4 курса по 5 инъекций сочетание с цитостатиками (кортикостероидами). Эффективность 70 - 87%.

• Реактивный артрит. Базовый курс 21 инъекция;

2 курса по 4 инъек ции. Возможно сочетание с антибиотиками. Эффективность 67 - 80%.

• Хламидийный артрит - эффективность 80-86%.

• Деформирующий остеоартроз. Базовый курс - 30 дней (2 курса по инъекций). Эффективность 78 -84%.

Клинический эффект - подавление аутоиммунных процессов;

противо воспалительное, обезболивающее действие.

Эндометриоз Введение препарата с 1-го дня менструального цикла (10 инъекций):

- 1-5 инъекций: 1, 2, 4, 6, 8 дни цикла;

- 6-10 инъекций: 1 раз в сутки после двухнедельного перерыва.

После хирургического лечения (коагуляция очагов эндометриоза;

цис тэктомия) в качестве монотерапии, в сочетании с антагонистами гонадо тропинов (даназол).

Нормализация показателей иммунитета (NK-ЛФ) после первого курса у 59 больных наступила иммунологическая ремиссия (27 больным потребо вался повторный курс терапии, а 10 больным был проведен третий курс лечения).

СОДЕРЖАНИЕ Структура, функции и регуляция иммунной системы.................................. Структура и функции органов иммунной системы...................................... Иммунокомпетентные клетки...................................................................... Молекулы, участвующие в иммунноответе и являющиеся продуктами иммунного ответа..................................................................... Цитокины....................................................................................................... Иммуноглобулины (антитела)...................................................................... Формы специфического иммунного ответа................................................. Заключение.................................................................................................... Библиографический указатель..................................................................... Приложение 1. Рисунки, иллюстрирующие материал руководства с пояснениями............................................................................................... Приложение 2. Отечественный индуктор интерферона - циклоферон, лекарственной средство и сммунотропным эффектом: материалы по клинической эффективности препарата............................................... PEAMEPИH (REAMBERINUM) Реамберин - раствор для инфузий, содержащий активное вещество - 2-(2-дезокси d-глюцитол) аммония, натрия сукцинат (2%), магния хлорид (0,012%), калия хлорид (0,3%), натрия хлорид (0,06%), воды для инъекций до 100%.

Препарат представляет собой бесцветную прозрачную жидкость без запаха.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Реамберин - препарат обладающий антигипоксическим, антиоксидантным, дезин токсикационным, гепато-, нефро- и кардиопротекторным действием. Основной фарма кологический эффект препарата обусловлен способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в дыхательной цепи митохондрий клеток с увеличением внутриклеточ ного фонда макроэнергетических соединений аденозинтрифосфата (АТФ) и креатин фосфата (КФ).

Реамберин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перикисного окисления липидов в ишемизированных органах, оказывая мембраноста билизирующее действие на клетки головного мозга, миокарда, печени и почек.

Препарат способствует процессам репаративной регенерации гепатоцитов, что проявляется снижением уровня в крови маркерных ферментов поражения ткани пече ни.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ • Шок (геморрагический, кардиогенный, ожоговый, травматический и инфекцион но-токсический);

• гипоксические состояния различного генеза: искусственный наркоз, ранний постоперационный период, массивная кровопотеря, острая сердечная и дыхательная недостататочность и другие нарушения кровообращения органов и тканей;

• интоксикация различной этиологии: отравления ксенобиотиками или эндоген ная интоксикация;

• комплексная терапия лекарственных, токсических и холестатических гепа титов, желтушные затяжные формы вирусных гепатитов;

• комплексная терапия инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Реамберин применяют внутривенно (капельно или струйно) в суточной дозе до двух литров раствора. Скорость введения препарата и дозировку определяют в соответ ствии с состоянием больного.

При тяжелых формах шока, гипоксии и интоксикации рекомендуется сочетание с коллоидными кровезаменителями и другими растворами для инфузий.

Pages:     | 1 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.