WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |   ...   | 10 |

«Г. Н. Дранник КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ и Одесса «АстроПринт» 1999 Моим слушателям, которые вдохновляли меня, и моей семье, которая, я надеюсь, все еще любит меня Автор с ...»

-- [ Страница 7 ] --

успешно апробирован в клинике. Механизм действия заключается в антагонизме между пептидом основного белка миелина и синтетическим пептидом, которым является кополимер 1, в процессе иммунологического распознавания. Пептид кополимера 1 состоит из 4 аминокислот и напоминает пептид основного белка миелина, но не идентичен ему (подробнее см. главу "Рассеянный склероз"). Широко используются в практике клинической иммунологии препараты, способствующие индукции эндогенного интерферона. Кроме гропринозина (изопринозина), описанного выше, наиболее известными индукторами интерферона являются следующие. Циклоферон {камедон) (Россия) — низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона. Выпускается в виде 12,5% раствора в ампулах по 2 мл, в которых содержится 250 мг препарата. Обладает мощным эффектом синтеза альфа- и бета-интерферона. П о к а з а н и я. Назначается при широком спектре заболеваний, таких как грипп и ОРВИ, герпетическая инфекция, офтальмогерпес, затяжные формы гепатита В, С (ни А, ни В). Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, нейровирусные и урогенитальные инфекции, в том числе вызванные хламидиями. Циклоферон успешно применяется в комплексном лечении при хламидиозе наряду с иммуномодуляторами (тимомиметики) и антибиотиками (препараты тетрациклиновой группы либо макролиды). Схема введения циклоферона отличается тем, что ежедневно вводятся только 2 первые инъекции, последующие 4—5 инъекций препарата назначаются с интервалом в 48 ч на фоне антибиотиков. Неовир (Германия) — мощный индуктор интерферона, обладает противовирусным, антибактериальным и иммуномодулирующим эффектом. Применяется для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, коррекции иммунодефицитных состояний и в качестве иммуностимулятора. П о к а з а н и я : 1. Тяжелые формы гриппа и другие ОРВИ;

2. Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса и Varicella zoster, в том числе герпетический энцефалит и генитальный герпес;

3. Острые гепатиты А, В, С, а также гепатиты В и С с затяжным и хроническим течением;

4. Цитомегаловирусная инфекция у лиц с иммунодефицитами;

5. Урогенитальные хламидийные инфекции;

6. Кандидоз кожи и слизистых оболочек;

7. Вторичный иммунодефицит на основе угнетения системы интерферона. Выпускается в ампулах по 250 мг (2 мл). 25.4. ВИТАМИНЫ, ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТИОКСИДАНТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ Витамины и витаминные препараты наряду с иммуномодулирующими свойствами проявляют ряд общеизвестных жизнеобеспечивающих качеств, принимая участие в метаболизме и дыхании клеток и во всех других функциях. Выраженной иммунотропной активностью обладают препараты витаминов Е, A, F, С, витамины группы В, Р и др. В последние годы важное значение придают антиоксидантным свойствам витаминов, особенно в сочетании с некоторыми микроэлементами, при лечении и профилактике нарушений в иммунной системе, связанных с воздействием свободных радикалов (оксидантов). Свободные радикалы (оксиданты) — это молекулы или их части, имеющие неспаренный электрон на молекулярной (атомной) орбите (т. е. со свободной валентностью). Чаще всего они образуются в процессе многоступенчатых окислительных реакций (промежуточные продукты), а также в ходе реакций с изменением валентности элементов (НАДФ, Fe в гемоглобине и др.). К свободным радикалам относятся гидропероксид (НО 2 ), перекисные радикалы (RO 2 ), супероксидный радикал (О 2 ), гидроксильный радикал (ОН), синглетный кислород (Ю2). Перекись водорода не являет ся свободным радикалом, но активно участвует в образовании гидроксильного радикала. Свободнорадикальное окисление (СРО) — это универсальный физиологический процесс. Свободные радикалы играют важную роль в физиологических процессах организма.

Физиологическая роль свободных радикалов в норме 1. Участие: а) в окислении и восстановлении коферментов;

б) в транспорте кислорода;

в) в процессах тканевого дыхания;

г) в процессах энергетического обмена;

д) в биосинтезе прогестерона, простагландина Е1, кортикостероидов;

е) в построении и самообновлении липидных мембранных структур. 2. Ускорение трансмембранного транспорта глюкозы. 3. Детоксикация ксенобиотиков (чужеродных веществ). 4. Уничтожение (фагоцитоз) бактерий и вирусов.

Чрезмерное же образование свободных радикалов может привести к различного рода патологическим последствиям.

Патологические эффекты избыточного накопления (или чрезмерной активности) свободных радикалов 1. Повреждение жизненно важных ферментных структур клетки: сукцинатдегидрогеназы, ксантиноксидазы (поврежденная ксантиноксигеназа сама становится активным поставщиком супероксиданиона), глутатиона, цитохромоксидазы, липоевой кислоты, коэнзима А с потерей их биологической активности. 2. Инициация перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот. 3. Повреждения липидного компонента биологических мембран. 4. Прямое воздействие на внутриклеточные структуры (угнетение клеточного иммунитета, мутации, опухоли). 5. Угнетение гуморального иммунитета. 6. Повреждение структур соединительной ткани. 7. Инициация самоускоряющегося образования более сильных свободных радикалов.

Подсчитано, что 1—3% вдыхаемого кислорода используется на образование супероксиданиона. При этом каждая клетка организма человека ежедневно продуцирует 10 млрд частиц супероксиданиона (О2*), а в течение года в организме человека образуется свыше 2 кг супероксида. Подсчитано также, что ДНК каждой клетки подвергается 100 000 оксидативных ударов в день и получает более 20 повреждений. Восстановительные же системы в норме исправляют только 99% повреждений, в то время как 1% повреждений сохраняется и такие ДНК вступают в свободнорадикальные разветвленные цепные реакции. Причины избытка свободных радикалов в организме весьма разнообразны и могут быть разделены на внутренние и внешние.

Внутренние причины избытка свободных радикалов в организме (переход биологического окисления на неферментативный путь) 1. Гиповитаминоз. 2. Гипоксия. 3. Эндогенная интоксикация. 4. Воздействие бактерий и вирусов. 5. Психоэмоциональные стрессы. 6. Частые физические перегрузки. 7. Нарушение озонового слоя атмосферы. 8. Воздействие проникающего ионизирующего и солнечного излучения. Внешние причины избытка свободных радикалов в организме (поступление свободных радикалов из внешней среды) 1. Радионуклиды. 2. Промышленные отходы. 3. Токсины непромышленного происхождения. 4. Некачественные пищевые продукты. 5. Табачный дым. 6. Злоупотребление алкоголем. 7. Длительное лечение химиопрепаратами, антибиотиками, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными, болеутоляющими, контрацептивными и другими лекарственными средствами.

В организме человека существуют специальные вещества — антиоксиданты (антиокислители), способные тормозить или устранять свободнорадикальное окисление органических веществ. Большинство антиоксидантов имеют подвижный атом водорода (АО-С—Н). Это позволяет заменить кислород в активном свободном радикале и образовать малоактивный радикал (радикальную форму антиоксиданта). Главными компонентами системы антиоксидантной защиты организма являются: 1) биологические антиоксиданты (витамины и другие вещества, обладающие антиоксидантными свойствами);

2) антиоксидантные ферментные системы, активность которых во многом зависит от содержания в активной группе фермента цинка, меди, селена и других микроэлементов. Витамины-антиоксиданты. Среди биологических антиоксидантов наиболее выраженными антиоксидантными свойствами обладают токоферлы (витамин Е);

каротиноиды (включая витамин А) и аскорбиновая кислота (витамин С). Эти же витамины обладают выраженным иммуностимулирующим эффектом.. Из токоферолов наиболее биологически активным является альфа-токоферол (витамин Е). Он стабилизирует мембранные структуры, в которых происходят процессы СРО, угнетает образование липоперекисей, разрывает цепочку свободнорадикального окисления пу тем нейтрализации свободных радикалов в момент их возникновения. Молекулы витамина локализируются во внутренних мембранах митохондрий. Витамин Е защищает митохондрии, лизосомы от повреждающего действия перекисей, поддерживает функциональную целостность внешней цитоплазматической мембраны клетки и является основным фактором резистентности эритроцитов к гемолитическим ядам, самым важным защитным веществом при действии различных факторов, патологических состояниях, для которых характерны нарушения свободнорадикального окисления. Активирует синтез белка, в том числе, иммуноглобулинов. Повышает уровень эндогенного интерферона. Ретинол {витамин А) и каротиноиды. Витамин А необходим для образования серосодержащих биомолекул, связывания и обезвреживания эндогенных веществ и ксенобиотиков. Как антиоксидант, он тормозит превращение сульфгидрильных групп в дисульфидные. Участвует в синтезе гликопротеинов, влияет на метаболизм мембранных фосфолипидов. Антиоксидантное действие витамина А при этом объясняется участием в обмене тиоловых соединений, нормализацией функционально-структурних свойств мембран. Витамин А препятствует канцерогенному действию бензпирена и других веществ, что связано со способностью тормозить микросомальное окисление этих соединений. С антиоксидантным торможением превращения ксенобиотиков связаны противомутагенные свойства витамина А. В то же время избыток окисленных промежуточных продуктов бета-каротина и витамина А может оказывать прооксидантный эффект. Витамин А нормализует дифференцировку клеток, изменяя экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости, тормозит пролиферацию клеток и повышает синтез ДНК. Используется для профилактики возникновения опухолей, подавления их роста и метастазирования (этот эффект наиболее выражен у искусственных аналогов — витамеров А). Он является антиинфекционным препаратом, повышает устойчивость к заболеваниям слизистых оболочек верхних дыхательных путей, желудка и кишок, к инфицированию кожи. Витамин А поддерживает деление иммунокомпетентных клеток, нормальный синтез иммуноглобулинов, в том числе секреторного иммуноглобулина А и других факторов специфической и неспецифической защиты организма от инфекций (ИНФ, лизоцим), активирует ферменты лизосом, в том числе и в фагоцитах, что необходимо для переваривания захваченных микроорганизмов. Аскорбиновая кислота (витамин С). Одним из основных свойств витамина С является способность к обратным окислительно-восстановительным превращениям. Как важный компонент биологической антиоксидантной системы витамин С взаимосвязан с глутатионом и токоферолом. Он активно участвует в микросомальном окислении эндогенных и чужеродных веществ, стимулирует активность цитохромного цикла, процессы гидроксилирования. От снабжения аскорбиновой кислотой зависит активность цитохрома Р-450, фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов, их антимикробные свойства. Значительную защитную роль как антиоксидант витамин С играет при токсическом действии различных соединений. Он активирует синтез антител (особенно иммуноглобулинов А и М), СЗ-компонента комплемента, интерферона, способствует фагоцитозу, усиливает процесс миграции и хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов, восстанавливает их функцию, подавленную во время вирусных заболеваний. Модулирует образование простагландинов, ингибирует свободнорадикальные реакции. Способствует синтезу кортикостероидов, инактивации гистамина и снижает уровень IgE. В итоге, аскорбиновая кислота способна активизировать неспецифическую защиту организма от инфекций и ингибировать воспалительные и аллергические процессы. В норме концентрация аскорбиновой кислоты в нейтрофилах в 150 раз выше, чем в плазме крови. Ферменты-антиоксиданты. К ним относятся: 1. Супероксиддисмутаза (СОД): а) Cu-зависимая внутриклеточная;

б) Zn-зависимая внеклеточная;

в) Mn-зависимая митохондриальная;

2. Каталаза и пероксидазы — Fe-зависимые;

3. Церулоплазмин — Си-зависимый;

4. Глутатионпероксидаза (Г-SH) — Se-зависимая. Таким образом в состав ферментных систем, обладающих антиоксидантными свойствами, входят микроэлементы — медь, цинк, магний, железо, селен, которые в большой мере обеспечивают антиоксидантный потенциал организма, способствуя синтезу указанных ферментов. Особенно большое внимание в последние годы уделяют селену и цинку. Селен. Самое большое количество селена содержится в белках с высоким содержанием цистина: образуются трисульфиты, которые, подобно сульфгидрильным группам мембранных белков, регулируют стабильность и проницаемость мембран. Антиоксидантный эффект селена обусловлен его действием, как составной части глутатионпероксидазы. При дефиците селена и снижении активности глутатионпероксидазы повышается гемолиз эритроцитов вследствие действия перекиси водорода и липоперекисей. На активность глутатионпероксидазы влияет уровень содержания витаминов С и А, которые способствуют усвоению селена, его транспорту и утилизации. Селен также участвует в фотохимических реакциях, связанных с функцией зрения, имеет антибластомное действие. Витамин Е предохраняет селен от окисления и способствует его сохранению. Добавление селена при Е-дефицитном рационе тормозит накопление липоперекисей, ликвидирует или предупреждает симптомы Е-витаминной недостаточности. Обновленный глутатион и глутатионпероксидаза превращают липоперикиси в менее токсичные оксикислоты и этим препятствуют повреждению биоструктур. Пополнение фонда глутатиона совершается за счет аминокислот, которые содержат серу. Что касается цинка, то кроме антиоксидантных свойств в последние годы получены доказательства его важной роли в поддержании нормальной функции иммунной системы. Установлено, что дефицит цинка в организме способствует следующим процессам: 1. Уменьшению количества тимоцитов в тимусе;

2. Снижению уровня тимулина (одного из гормонов тимуса, активирующегося в присутствии цинка) в сыворотке крови;

3. Уменьшению гиперчувствительности замедленного типа;

4. Уменьшению количества периферических Т-лимфоцитов;

5. Уменьшению пролиферации Т-лимфоцитов под влиянием ФГА;

6. Снижению цитотоксической активности Т-лимфоцитов;

7. Снижению функции Т-лимфоцитов-хелперов;

8. Снижению активности ЕК-клеток;

9. Снижению функции макрофагов (фагоцитоз, внутриклеточный киллинг);

10. Снижению функции нейтрофилов (кислородный взрыв, хемотаксис);

11. Уменьшению продукции антител. При нормализации содержания цинка в организме наблюдаются следующие эффекты: 1. Увеличение количества тимулина;

2. Восстановление нарушенных иммунных функций;

3. Увеличение количества CD4+ лимфоцитов у больных СПИДом;

4. Уменьшение частоты оппортунистических инфекций у больных СПИДом;

5. Улучшение состояния больных ревматоидным артритом;

6. Клиническая эффективность при ОРВИ;

7. Усиление продукции ИНФ-альфа, ИНФ-гамма, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа;

8. Усиление экспрессии рецептора к ИЛ-2. У различных антиоксидантных систем имеется определенная специфика воздействия на тот или иной свободный радикал (схема 14). Схема Специфика воздействия антиоксидантных систем на различные свободные радикалы Se Витаминно-зависимые окислительные циклы Ее Си ш Z n Глутатионпероксидаза НАДФН (НАДН) Пероксидаза Пероксидаза Каталаза Супероксиддисмутаза Церулоплазмин Установлено, что витамины А, С, Е и глутатион обладают взаимной защитой, усиливая (или восстанавливая) свои антиоксидантные свойства (схема 15).

Схема Взаимная защита радикальных форм аитиоксидантов -с Е 1. Витамин А защищает SH-группы глутатиона. 2. Глутатион восстанавливает радикальную форму витамина С. 3. Витамин С восстанавливает радикальные формы витаминов А и Е. 4. Витамин Е восстанавливает радикальную форму витамина А. Существует взаимосвязь между обменом цинка и витамина А. Так, всасывание цинка нарушается при гиповитаминозе А, при дефиците одного антиоксиданта возникает дефицит другого. Одновременный дефицит обоих факторов приводит к срыву гомеостатической регуляции организма. Поэтому включение в антиоксидантный комплекс одновременно цинка и витамина А является чрезвычайно целесообразным. Соединение в антиоксидантном комплексе меди и цинка также необходимо, так как одновременное присутствие в препарате ионов меди и цинка сопровождается синергизмом их действия. Совмещение в одном препарате меди и витамина С в физиологических дозах также является необходимым, потому что употребление аскорбиновой кислоты в высоких дозах понижает содержание церулоплазмина в сыворотке крови. Необходимость в антиоксидантах резко возрастает при состояниях и заболеваниях, обусловливающих истощение определенных звеньев антиоксидантной системы или их нарушение (срыв): 1. Болезнях органов кровообращения: атеросклерозе, гиперлипидемии с ожирением и без него, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, миокардиодистрофии, кардиомиопатиях;

2. Ревматических заболеваниях: ревматизме, диффузных болезнях соединительной ткани, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, подагре, остеоартрозе, болезни Бехтерева;

3. Заболеваниях органов дыхания: пневмонии, бронхите, бронхиальной астме, бронхоэктатическои болезни, силикозе, пневмосклерозе;

4. Заболеваниях органов пищеварения: гастрите, язвенной болезни, хроническом пакреатите, заболеваниях печени (гепатит, цирроз), желчных путей, хроническом энтерите, колите, дисбактериозе, лямблиозе, гельминтозах;

5. Преобладании углеводов и дефиците белков в пищевом рационе, наличии в продуктах нитритов, нитратов, ядохимикатов, пестицидов, соединений свинца, ртути и кадмия;

6. Чрезмерном энергетически ценном (калорийном) питании, употреблении насыщенных жиров, продуктов, богатых холестерином;

7. Инфекционно-токсических процессах;

8. Гипоксии;

/ 9. Длительном приеме лекарственных средств;

10. Физиотерапевтических процедурах, лазеротерапии;

11. Хроническом стрессе (психоэмоциональных перегрузках, работе в экстремальных, неблагоприятных климатических условиях);

12. Гиподинамии и, наоборот, интенсивной физической нагрузке;

13. Преждевременном старении;

14. Ионизирующем облучении, лучевой болезни, инкорпорации радионуклидов;

15. Чрезмерном инфракрасном, ультрафиолетовом облучении;

16. Неблагоприятной промышленной экологической ситуации: влиянии различных химических токсических веществ, тяжелых металлов, оксидов азота, озона, углеводородов, кварцевой пыли и др.;

17. Курении, хроническом алкоголизме. Хорошо известно, что состояние организма зависит от поступления в него различных веществ из окружающей среды. Это понимали уже в Древней Греции, говоря, что "мы представляем собой то, что мы едим". В организм с пищей поступают жирорастворимые антиоксидантывитамины А, Е, К и водорастворимые — аскорбиновая кислота, флавоноиды, серосодержащие аминокислоты. Поэтому сбалансированное рациональное питание является залогом нормального функционирования физиологической антиоксидантной системы и профилактики болезней, в развитии которых большое значение имеет антиоксидантная недостаточность и связанный с ней иммунный дисбаланс. Питание может быть неполноценным по разным причинам: из-за определенных пищевых предпочтений, недоедания, недостаточного употребления овощей, фруктов, зелени зимой и весной, неправильной кулинарной обработки пищевых продуктов. Поэтому возникает необходимость назначения антиоксидантов-витаминов и микроэлементов в виде добавок. Реальная суточная потребность в витаминах, микроэлементах может колебаться в зависимости от массы тела пациентов, условий окружающей среды, способа жизни, характера питания, возраста, пола, соматического состояния (здоровье, преморбидное состояние, болезнь, реконвалесценция и т. п.). Удовлетворить суточную потребность организма человека в микроэлементах значительно тяжелее, чем в витаминах (особенно это касается селена). Поэтому дополнительная поддержка антиоксидантной системы с помощью антиоксидантных веществ чрезвычайно актуальна. Традиционным является использование витаминов (бета-каротина, А, Е, С, В6, РР, К), микроэлементов и минералов (селена, меди, цинка, железа, магния, серы, марганца), препаратов — унитиола, метионина, кортикостероидов, эстрогенов, липоевой кислоты, оксибутирата натрия, эссенциале. Однако оптимальным является назначение витаминов и микроэлементов в составе антиоксидантных комплексов. По данным отчета Foods and Drugs Administration (FDA, 1996) — специального органа в Америке, контролирующего качество пищевых продуктов и лекарственных средств, — антиокси дантные препараты принимают 72,4% жителей США возрастом свыше 30 лет. 40% из них принимают антиоксидантные препараты как добавку к еде в течение нескольких лет. Выше уже упоминалось, что наиболее сильными природными антиоксидантами и иммуностимуляторами являются витамины — С, А, Е, микроэлементы цинк, медь, селен. Между витаминами, а также между ними и микроэлементами существует тесная физиологическая взаимозависимость. Эффективность каждого из этих антиоксидантов возрастает при их совместном употреблении благодаря взаимному синергизму. Соединение в одном препарате значительно усиливает не только антиоксидантный, но и иммуномодулирующий эффект каждого из ингредиентов. Перечисленные антиоксиданты-витамины и микроэлементы составляют основу антиоксидантных препаратов. Одним из показателей сбалансированности антиоксидантного препарата является соответствие состава его ингредиентов физиологической суточной потребности взрослого человека. При этом чем больше наблюдается случаев совпадения с физиологической суточной потребностью составных препарата, тем безопаснее и эффективнее его длительный (более 3—4 месяцев) профилактический прием. В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины имеется большое количество препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами. Из их числа прежде всего следует назвать антиоксидантные комплексы Три-Ви и Три-Ви плюс (США), которые по содержанию и взаимному соотношению ингредиентов относительно физиологической суточной потребности взрослого человека являются оптимальными. Оба этих комплекса содержат в одной таблетке 60 мг витамина С, 30 ME витамина Е, 5000 ME бета-каротина. Комплекс Три-Ви плюс дополнительно содержит 40 мг цинка в виде оксида цинка, 40 мкг селена (селената натрия) и 2 мг меди (оксида меди). Синергическое действие компонентов обусловливает высокую эффективность препаратов как с профилактической, так и с лечебной целью (табл. 25). Антиоксидантные комплексы Три-Ви, Три-Ви плюс ориентированы на RDA (Recommended Dietary Allowances), т. е. содержание в них витаминов С, Е и бета-каротина отвечает американским нормативам суточной потребности. Комплексы сбалансированы по своему составу, а одновременное использование нескольких антиоксидантов значительно превышает защитный эффект этих веществ, взятых отдельно. Это связано с взаимной защитой антиоксидантов от быстрого использования и является характерным для веществ с различным механизмом действия.

Таким образом, качественный и количественный состав антиоксидантных комплексов Три-Ви и Три-Ви плюс хорошо обоснован. Токсичность их составных элементов очень низкая. Так, при многолетнем приеме витамина Е в дозе 200—300 мг почти не наблюдается побочных эффектов. Низкая токсичность характерна и для витамина А: хронические токсические реакции отмечаются при дозах свыше 100 000 ME в сутки. Употребление меди до 10 мг в сутки безопасно для врослых, поэтому прием 3 таблеток Три-Ви плюс в день без учета содержания меди в пищевых продуктах не приводит к токсическим проявлениям. Доза селена (40 мкг) также физиологическая: мужчинам нужно ежедневно до 70 мкг, женщинам — 55 мкг этого микроэлемента. Что касается цинка, то Три-Ви плюс содержит 40 мл этого микроэлемента — больше, чем какой-либо другой препарат антиоксидантной группы. Это делает обоснованным его применение в комплексном лечении целого ряда заболеваний, сопровождающихся нарушением клеточного и гуморального иммунитета. Таблица 25. Показания и способ назначения антиоксидантных витаминов и микроэлементов Препарат Показания Способ назначения Три-Ви плюс С профилактической целью Три-Ви То же Три-Ви плюс При заболеваниях Три-Ви Три-Ви плюс При неблагоприятной экологической и радиационной ситуации Три-Ви Для профилактики осложнений, лечения опухолей, в период реконвалесценции после тяжелых заболеваний, операций и т. п.

По 1 таблетке в сутки во время еды По 1 таблетке (разжевать) в сутки во время еды По 2—3 таблетке в сутки в течение 1—2 месяцев По 1 таблетке в сутки перед едой или во время еды, 3 месяца с последующим месячным перерывом перед повторным курсом Чередовать: месяц Три-Ви, месяц Три-Ви плюс Не следует назначать Три-Ви и Три-Ви плюс больным с повышенным внутричерепным давлением, тяжелыми нарушениями функции печени и почек, в острый период инфаркта миокарда, первом триместре беременности. Необходимо соблюдать осторожность при декомпенсации функции сердечно-сосудистой системы (вследствие пороков сердца, кардиосклероза). При повышенной склонности к свертыванию крови, тромбозам, при тромбофлебитах не следует назначать более 1 таблетки в сутки. Из числа других антиоксидантных витаминно-минеральных комп лексов можно рекомендовать цитогард-антиоксидант (США), милтриум (США) и др. В заключение перечислим общие показания к назначению антиоксидантной терапии: 1. Проживание в районах с неблагоприятной экологической (радиационной) обстановкой;

2. Нарушения иммунитета;

3. Профилактика гриппа, простудных и инфекционных заболеваний;

4. Профилактика атеросклероза, ишемической болезни сердца, коллагенозов, паркинсонизма;

5. Профилактика онкологических заболеваний у пациентов из групп повышенного риска;

6. Профилактика рецидивов после онкологических операций;

7. Массивная и длительная медикаментозная или лучевая терапия (препараты сопровождения);

8. Замедление процессов старения;

9. Дефицит витаминов в пище;

10. Заболевания нервной системы;

11. Нарушения зрения и заболевания глаз (катаракта и др.);

12. Ускорение репаративных процессов. 25.5. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Являясь в значительной степени адаптогенами, препараты из растений также влияют на систему иммунитета и активность иммунных реакций. С точки зрения иммунореабилитации наибольшее признание получили препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, аралии маньчжурской. Выраженными иммуномодулирующими свойствами обладают чеснок (индуцирует выработку эндогенного интерферона), фасоль, виноградное сусло, соевые бобы, экстракт лука репчатого, алоэ, препарат силибин, полученный из чертополоха колючего;

флавины и флавоноиды, содержащиеся в цитрусовых, красном вине и других, окрашенных в оранжево-красный цвет плодах. С целью иммунокоррекции широко используется эхинацея (особенно purpurea и pallida) и ее препараты. Благодаря содержанию важнейших микроэлементов (селен, цинк и др.) и биологически активных веществ (бетаин, рутин, флавоноидные гликозиды, энзимы и др.), а также витаминов А и С препараты эхинацеи способны стимулировать клеточные и гуморальные реакции не специфического иммунитета путем активации фагоцитоза, повышения бактерицидной и цитотоксической функции макрофагов, усиления синтеза антител. Под влиянием эхинацеи макрофаги усиливают секрецию интерферона, ФНО и ИЛ-1. Таким образом, препараты эхинацеи оказывают иммуномодулирующий эффект. Противовоспалительное их действие связано с подавлением циклооксигеназы либо 5-липооксигеназы. Большое значение имеет технология производства лекарственного средства — сохранение сбалансированного природой соотношения различных веществ. Фармакологическая промышленность на Западе предлагает большое количество препаратов эхинацеи (более 300). Приведем наиболее известные из них. Настой эхинацеи (Украина) и препарат эхинацеи (Германия). Манакс ("Омниагро", Украина — Перу). Получен из перуанской лианы Uncaria Tomentosa (Кошачий коготь). Выпускается в таблетках (30 в упаковке), 1 таблетка препарата содержит 90 мг лиофилизированного экстракта. Обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, антипролиферативным, адаптогенным, антиоксидантным, гипотензивным и аналгезирующим свойствами. Таким широким спектром действия препарат обязан алкалоидам перуанской лианы, основными из них являются: 1. Оксииндольные алкалоиды (в частности митрафиллин, сходный по строению с колхицином и винбластином/винкристином) — оказывает антипролиферативный эффект;

2. Фенолы и полифенолы (в частности кверцетин) — обладают антиоксидантной и антимутагенной активностью;

3. Хинная кислота, тритерпены, стероиды — обладают противовоспалительной и антивирусной активностью. П о к а з а н и я : применяется в составе комплексной терапии при радикулите, ревматизме, ревматоидном артрите и других системных заболеваниях, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, холецистите, колите, нарушении обмена веществ и менструального цикла, системном кандидозе, нарушениях иммунного статуса, герпетических инфекциях, злокачественных процессах. Наибольшим в Украине опытом применения манакса в клинической иммунологии в качестве естественного иммуномодулятора располагает группа авторов из Научного центра радиационной медицины АМН Украины (Д. А. Базыка и соавт. 1999). Под их наблюдением находились две группы больных. I. Больные, пострадавшие вследствие аварии на ЧАЭС, с хроническими бак териальными инфекциями (затяжная пневмония, трахеобронхит, хронический обструктивный бронхит, хронический фаринготрахеит). Клинические и лабораторные показания: 1. Астенический синдром;

2. Субфебрильная температура;

3. Лейкоцитоз;

4. Лимфопения;

5. Нарушение субпопуляций лимфоцитов;

6. Дисиммуноглобулинемия;

7. Снижение пролиферативной активности в РБТЛ. Авторы особо отметили, что у всех обследованных больных традиционная антибактериальная терапия давала нестойкую ремиссию без существенных изменений в иммунограмме. Курс лечения: по 90 мг 3 раза в день в течение 30 дней. Длительность наблюдения — 3—12 месяцев. Результаты: 1. Отсутствие осложнений и побочных эффектов;

2. Нормализация температуры;

3. Повышение качества жизни по индексу Карновского;

4. Повышение работоспособности;

5. Нормализация содержания Т-лимфоцитов и их пролиферативной активности;

6. Исчезновение дисиммуноглобулинемии;

7. Повышение количества естественных киллеров;

8. Желание всех больных продолжить прием препарата. II. Больные с рецидивирующими вирусными инфекциями различной этиологии (цитомегаловирусной, вызванной гипервирусами). Клинические и лабораторные показания: 1. Снижение индекса клинико-функционального состояния организма по шкале Карновского;

2. Немотивированный субфебрилитет;

3. Самопроизвольные аборты в ранние сроки беременности;

4. Патологические изменения нервной системы;

5. Астенический синдром;

6. Персистирование процесса;

7. Неэффективность предшествующего лечения (ацикловир, противогерпетическая вакцина);

8. Признаки вторичного иммунодефицита. Курс лечения: по 90 мг 3 раза в день, от 1 до 3 месяцев. Результаты: 1. Нормализация температуры тела;

2. Улучшение общего состояния;

3. Повышение работоспособности;

4. Снижение частоты рецидивов, особенно у больных с инфекцией, вызванный Негрех simplex;

5. У двух пациенток с цитомегаловирусной инфекцией и спонтанными абортами — рождение детей;

6. Улучшение показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Манакс назначается взрослым и детям по 1 таблетке в сутки за пол часа до еды в течение 2—3 месяцев с недельным перерывом после каждого месяца. В тяжелых случаях доза увеличивается до 3 и даже до 6 таблеток в день. Противопоказания: беременность, трансплантация органов, возраст до 1года. Прием препарата прекращается за 1 месяц до планируемой беременности. Побочное действие не выявлено. Препараты корня солодки являются эффективными иммуномодуляторами. Иммунорегулирующий эффект солодки обусловлен присутствием глицеризиновой кислоты. Выпускаются такие препараты корня солодки, как сироп, таблетки "Глицирам", капли в виде спиртовой официнальной настойки. Назначаются с целью активации надпочечников для нормализации эндокринно-иммунной регуляции. Этот механизм действия солодки реализуется усилением антивирусного и антимикробного иммунитета в результате активации неспецифических гуморальных и клеточных иммунных реакций. 25.6. ИММУНОСУПРЕССОРЫ Сегодня все большее внимание уделяется препаратам, оказывающим иммуносупрессивное воздействие;

все большее количество иммуносупрессивных препаратов предлагаются для рассмотрения и для использования в клинической практике не только при пересадке органов и тканей, но и с целью лечения различных аутоиммунных заболеваний. В 50-е годы иммуносупрессивные препараты были ограничены, прежде всего, азатиоприном и кортикостероидами. В 60-е годы к ним добавились антилимфоцитарная сыворотка и антитимоцитарный иммуноглобулин. Далее, в 70-е годы произошел настоящий прорыв, когда были предложены первые препараты второго поколения иммуносупрессоров: циклоспорин и др. Азатиоприн (имуран). После введения в организм азатиоприн превращается в 6-меркаптопурин и в дальнейшем в 6-тиоинозинмонофосфат. Препараты азатиоприна способны ингибировать различные ферментные системы, включая превращение центрального инозинмонофосфата в аденозинмонофосфат. 6-Меркаптопурин подавляет пролиферацию лимфоидных клеток преимущественно за счет снижения аденозина. Азатиоприн представляет собой сравнительно неспецифический ингибитор клеточной пролиферации и его эффект распространяется не только на лимфоциты, но и на другие пролиферирующие клетки. Это определяет побочное действие препарата, в частности на костный мозг и печень. Следует учитывать, что потенциально азатиоприн обладает мутагенным эффектом и может индуцировать хромосомные повреждения. Применяется в трансплантологии в суточной дозе 2—3 мг/кг массы тела. Кортикостероиды. Основной эффект кортикостероидов, в том числе синтетических, — противовоспалительный. Более подробно о механизмах противовоспалительного эффекта кортикостероидов см. специальную главу. Циклоспорин (сандиммун, сандиммун-неорал). Был предложен как иммуносупрессивный препарат в 1982 г. Явлется циклическим эндекапептидом. Механизм действия циклоспорина чрезвычайно интересен. Оказалось, что в клетках имеется белок — циклофиллин, с которым специфически связывается попавший в организм циклоспорин. Образовавшийся комплекс — циклоспорин с циклофиллином — действует на кальцинейрин-кальмодулиновый комплекс, блокируя фосфоролирование транскрипции гена ИЛ-2. Таким образом, можно утверждать, что в механизме действия циклоспорина основным является подавление продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами-хелперами. Этот эффект циклоспорина объясняет тот факт, что препарат не разрушает иммунные клетки, а лишь подавляет продукцию ИЛ-2. Подобный механизм действия позволил использовать циклоспорин не только при пересадке органов, но и при лечении аутоиммунной патологии (подробней о механизмах действия циклоспорина см. главу "Ревматоидный артрит"). Новая форма циклоспорина А — сандиммун неорал — получена по новой микроэмульсионной технологии, обладает улучшенными характеристиками всасывания и лучшей фармакокинетикой. При назначении данного препарата больным надо учитывать, что циклоспорин А обладает нейро-, нефро- и гепатотоксическими свойствами. В 90-е годы был предложен широкий репертуар иммуносупресантов третьего поколения. Перечислим некоторые из них. В 1985 г. были описаны иммуносупрессивные свойства циклического макролида, который был выделен из микроорганизмов (Streptomyces tsukubaensis) в Японии и получил название такролимус, или FK506. Выпускаемый в Японии препарат, действующим началом которого является FK-506, называется програф. По механизму действия FK-506 подобен циклоспорину. Было установлено, что в лимфоидных клетках, в частности в Тлимфоцитах-хелперах, внутриклеточно имеется еще один вариант белка иммунофиллина — ФКБП-12. Этот белок специфически внутриклеточно связывается с FK-506. Образовавшийся комплекс FK-506 + ФКБП-12 блокирует фосфорилирование цитоплазматического компонента, необходимого для транскрипции гена ИЛ-2. Но при этом комплекс FK-506 + ФКБП-12 влияет на комплекс кальцинейрин-кальмодулин. Такой механизм, как указывалось, характерен и для циклоспорина А. В механизме действия как циклоспорина, так и FK-506 предполагается также, что они влияют не только на продукцию ИЛ-2, но и подавляют другие "ранние" гены активации Т-клеток, которые контролируют продукцию таких цитокинов, как, например, ИЛ-3, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, TNFальфа, гамма-интерферон и др. FK-506 был предложен для использования при пересадке органов. Токсичность FK-506 приблизительно такая же, как и циклоспорина А, т. е. описаны его нефро- и нейротоксичность, влияние на печень, а также на метаболизм глюкозы. Рапамщин — циклический макролид с иммуносупрессивными свойствами, выделенный из микроорганизма Streptomyces hydroscopicus. В 1989 г. был предложен для лечения при реакции отторжения пересаженного органа. По механизму действия близок к FK-506, т. е. специфически прикрепляется к белку с общим названием иммунофиллин, имеющемуся в лимфоцитах. Однако, в противоположность FK-506, который соединяется с ФКБП-12, рапамицин соединяется с ФКБП-25. Это имеет принципиальное значение, поскольку FK-506, соединяясь с ФКБП-12, влияет на кальцинейрин-кальмодулиновый комплекс, а рапамицин, соединяясь с ФКБП-25, влияет скорее на следующий этап активации Т-клеток — соединение ИЛ-2 с одноименным рецептором. Это, в свою очередь, приводит к подавлению сигнала трансдукции, который индуцируется при соединении цитокина с его рецепторами и, таким образом, происходит подавление клеточного цикла развития на этапе G1 фазы. Экспериментальные и клинические данные выявили очень широкий спектр воздействия рапамицина на иммунный от4 вет, опосредованный Т- и В-лимфоцитами. Было доказано, чт о рапамицин способен подавлять in vivo реакцию отторжения. Отмечено также, что рапамицин не обладает нефротоксическими свойствами. Микофенолата мофетил (Cellcept). По структуре относится к эфирам микофеноловой кислоты. При введении в организм превращается в микофеноловую кислоту, которая является специфическим ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы — ключевого фермента в de novo пути образования пуринов. Микофеноловая кислота представляет собой один из древнейших плесневых антиметаболитов, выделенных из пенициллинов. Было установлено, что лимфоциты чрезвычайно зависимы от этого пути синтеза пуринов и то обстоятельство, что микофенолата мофетил обрывает этот путь, проявляется в специфическом его действии на лимфоциты в виде антипролиферативного эффекта. Существует две изоформы инозинмонофосфатдегидрогеназы: изоформа 2 преимущественно экспрессируется в лимфоцитах и моноцитах и более чувствительна к действию микофенолата мофетила, поэтому его эффект более выражен по отношению к этим клеткам. Изоформа 1 является главной изоформой в нейтрофилах, но действие препарата на них менее выражено. Кроме того, имеет значение тот факт, что образующаяся из микофенолата мофетила микофеноловая кислота подавляет переход фукозы и манозы в гликопротеины, которые являются основой селектинов. Последние как молекулы адгезии ответственны за прикрепление лимфоцитов к эндотелию и способствуют последующей трансмиграции лимфоцитов в экетравазальное пространство. В экспериментальных исследованиях были обнаружены очень широкие спектры действия микофенолата мофетила на реакции, опосредованные Т- и В-лимфоцитами. Исследования, проведенные в клинике, показали, что препарат обладает эффективным профилактическим воздействием, подавляющим острую реакцию отторжения. Кроме того, использование этого препарата в комплексе с другими иммуносупрессивными средствами способствует тому, что трудно поддающиеся купированию острые кризы отторжения протекают более гладко. Мизорибин (брединин) — выделен из культуральной жидкости Eupenicillum brefeldianum. По структуре представляет собой нуклеозид имидазол. В 1984 г. был зарегистрирован в Японии в качестве препарата для лечения кризов отторжения пересаженной почки. По механизму действия мизорибин относится к ингибиторам инозинмонофосфатдегидрогиназы, т. е. его действие подобно действию микофенолата мофетила, однако селективное влияние на лимфоциты выражено гораздо слабее. Как и азатиоприн, мизорибин является потенциальным мутагеном и может вызывать хромосомные нарушения. По всей вероятности, это связано с подавлением системы репарации ДНК. Бреквинар натрия — синтетический антиметаболит. По структуре — это флюороизоквинолин, а по механизму действия — ингибитор дегидрооротатдегидрогеназы, являющейся ключевым ферментом de novo пути синтеза пиримидинов. Блокируя синтез уридинмонофосфата, препарат препятствует образованию уридина и цитидина, необходимых для синтеза РНК и ДНК. С этим связан антипролиферативный эффект бреквинара на лимфоциты. Однако действие это неселективно. Бреквинар способен воздействовать и на другие пролиферирующие ткани (костный мозг, кишечный эпителий и др.), с чем связан его побочный эффект. В частности, он может вызывать тромбоцитопению. Проведенные экспериментальные клинические исследования выявили его способность ингибировать реакцию, опосредованную Т- и В-лимфоцитами. Отмечено также его влияние на отторжение трансплантата in vivo. Препарат обладает выраженной противоопухолевой активностью. Дезоксиспергуалин —естественный продукт Bacillus lactosporus. По структуре он является гуанидиновым аналогом полиамида под названием спермидин. Механизм действия этого препарата пока не ясен. Предполагается, что он связывается с внутриклеточным белком, в качестве которых могут выступать белки теплового шока HSP70 и HSP90. Под влиянием дезоксиспергуалина подавляется созревание Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, нарушается презентация антигенов антигенпредставляющими клетками. В экспериментальных исследованиях показано влияние дезоксиспергуалина на Т- и В-лимфоциты, на отторжение трансплантата, гуморальный и клеточный ответ in vivo. При исследовании препарата в клинике было установлено, что с его помощью можно подавить стероидрезистентную реакцию отторжения. В Европе проведены исследования по применению дезоксиспергуалина при лечении таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит. Препарат хорошо переносится. Лефлюномид — синтетический иммуносупрессивный препарат, являющийся дериватом изоксазола. Механизм действия предположительно состоит в способности подавлять фосфорилирование тирозина за счет ингибирования двух лимфоцитспецифических киназ 156. Однако подчеркивается, что истинный механизм действия этого препарата окончательно еще не установлен. Биологический механизм действия может быть подобен к рапамицину. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что лефлюномид обладает широким спектром действия на Т- и В-лимфоциты и способностью предотвращать развитие аутоиммунных заболеваний и отторжение трансплантата. Проведены определенные клинические испытания действия препарата на развитие ревматоидного артрита. При приеме данного препарата не наблюдается выраженного побочного действия. Подавление лефлюномидом фосфорилирования тирозина приводит к подавлению передачи сигнала, воспринятого рецепторами к ИЛ-2, внутрь клетки. В заключение следует отметить возможность комбинирования описаных препаратов с учетом их механизма действия. Так, например, циклоспорин и FK-506 по механизму действия практически идентичны, поэтому их комбинации нецелесообразны;

можно ограничиться применением какого-либо одного из них. Рапамицин обладает своеобразным механизмом действия на лимфокиновый ответ. С учетом нюансов его механизмов действия можно предположить, что он будет усиливать иммуносупрессивный эффект циклоспорина или FK-506. Следующие четыре препарата — азатиоприн, микофенолата мофетил, мизорибин и бреквинар — можно отнести к ингибиторам синтеза ДНК, пуриновых или пиримидиновых оснований. Азатиоприн из всех упомянутых препаратов является наименее селективным и наиболее токсичным, поэтому можно предположить, что в будущем его применение будет заменено другими препаратами из этого ряда. Мизорибин, как обладающий мутагенным эффектом, будет наименее вероятным кандидатом на замену азатиоприна. Скорее всего, выбор будет сделан между микофенолатом мофетила и бреквинаром. Вследствие того, что действие бреквинара является не столь лимфоцитспецифическим и сопровождается более выраженными побочным эффектом, чем микофенолата мофетил, то последний, по всей вероятности, найдет в будущем в клинике большее применение, особенно, учитывая его способность подавлять экспрессию молекул адгезии. Биологические иммуносупрессивные препараты. В середине 70-х годов на рынке иммуносупрессивных препаратов появилось большое количество поликлональных антител, направленных против Т-клеток, тимоцитов и Т-клеточных линий либо против пула лимфоцитов, содержащих Т- и В-клетки. Эти препараты были получены путем иммунизации либо кроликов, либо лошадей с помощью лимфоидных клеток. Для иммуносупрессивной терапии широко использовали АЛС (антилимфоцитарную сыворотку), особенно ее глобулины — АЛГ. В центрах трансплантации на Западе используют АТГ — антитимоцитарный глобулин. Положительные результаты при лечении острых кризов отторжения обусловлены комплементзависимым цитолитическим действием антитимоцитарных антител на Т-лимфоциты реципиента. В настоящее время предложен целый ряд биологических супрессивных препаратов. К ним относятся тимоглобин и лимфоглобин (PasteurMepilux), АЛГ-Миннесота (полученный в Миннесотском университете), А ТГ-Стенфррд (полученный в Стендфордском университете), прессиммун (Behring-Hoechst), А ТГ-фрезениус (Fresenius). Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что эти препараты обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом как in vitro, так и in vivo. После введения этих препаратов в периферической крови регистрировалось резкое уменьшение количества клеток, прежде всего Т-лимфоцитов. Предположительно механизм действия поликлональных антител связывали: 1) с разруше нием клеток-мишеней под влиянием антител;

2) с нейтрализацией клеточных функций, "ослеплением лимфоцитов" под влиянием антител. Дозировка. Дозы биологических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, отличаются широким диапазоном. На основании многочисленных исследований, для кроличьих поликлональных биологических препаратов принята фиксированная доза 1—10 мг/кг массы тела, а для лошадиных поликлональных антител — 10— 20 мг/кг. Вместе с тем, иммуносупрессивный эффект препаратов чрезвычайно индивидуален, поэтому считается, что после их введения необходимо проводить мониторинг количества лимфоцитов. По мнению большинства авторов, снижение количества CD3+ лимфоцитов до 10% фонового уровня клеток перед введением препарата считается идеальным. С 80-х годов в клиническую практику начали внедряться биологические препараты, полученные на основе моноклональных антител. Одним из первых был ОКТ-3, представляющий собой моноклональные антитела к CD3 структуре Т-клеточного антигенраспознающего рецептора. В механизме действия препарата различают два момента: 1) цитотоксический эффект, приводящий к резкому снижению количества CD3+ Т-лимфоцитов;

2) блокирующий эффект, связанный с блокадой СОЗ-структуры антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов и нарушением вследствие этого трансдукции сигнала при распознавании донорских антигенов. ОКТ-3 — один из наиболее распространенных биологических препаратов на основе моноклональных антител, нашедший широкое применение в клинической практике. После первой инъекции препарата в периферической крови резкое уменьшение количества Т-лимфоцитов отмечается буквально в течение первых 30—60 мин, связано не только с изменением числа Т-лимфоцитов, но и с другими эффектами, в частности перераспределением Т-клеток. Более того, уменьшение количества CD3+ клеток не является комплементзависимым, а вовлекаются и другие возможные механизмы, например усиление фагоцитоза после опсонизации Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител. Описано также усиление апоптоза Т-лимфоцитов после введения ОКТ-3 антител. Препарат широко используется не только при пересадке органов, но и в клинике аутоиммунных заболеваний. К числу препаратов на основе моноклональных антител, которые в настоящее время активно изучаются в экспериментальных и клинических исследованиях, можно отнести антитела к Т-клеточному распознающему рецептору, антитела к рецептору ИЛ-2 и антитела к адгезивным молекулам.

Побочное действие. 1. Сенсибилизация вследствие чужеродно сти моноклональных антител, которая может снижать эффект подобного рода препаратов. 2. В некоторых случаях развитие неконтролируемой иммунной супрессии, которая может привести к развитию инфекционных осложнений. Особенно это возможно в случаях комбинирования биологических иммуносупрессивных препаратов с химическими. 3. При введении ОКТ-3, т. е. препаратов против CD3 структуры антигенраспознающего р'ецептора, может наблюдаться активация Тлимфоцитов. Симулект (Novartis) — стерильный лиофилизированный порошок для внутривенных введений и инъекций. Специфический иммунодепрессант, представляющий собой моноклональные антитела, направленные против альфа-цепи рецептора к ИЛ-2 (CD25), который экспрессируется на Т-лимфоцитах в ответ на антигенную стимуляцию. Таким образом, ИЛ-2 не может связаться с рецептором из-за его блокады и пролиферация Т-клеток предотвращается. Блокада рецептора к ИЛ-2 гарантирована при концентрации активного вещества препарата в сыворотке крови более 0,2 мкг/мл. Показания. Эффективен в клинике трансплантации как средство профилактики реакции отторжения. Апробирован при пересадке почки в комплексной иммуносупрессивной терапии, совместно с циклоспорином и глюкокортикоидами. Дозировка: стандартная общая доза — 40 мг, вводится в два приема по 20 мг. Первые 20 мг — за 2 ч до трансплантации, вторые — через 4 дня после нее. В случае развития реакции отторжения вторую дозу не вводят. Суммарная доза симулекта, по наблюдениям, колеблется от 15 до 150 мг. Согласно экспериментальным данным, препарат связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами. In vitro мутагенного эффекта не обнаружено. Нет данных о применении детям в возрасте до 2 лет. Препарат безопасен, нетоксичен. Побочное действие. Могут наблюдаться инфекции мочевых путей, запор, тошнота, отеки, анемия, головная боль, гиперкалиемия. Симулект редко применяется с азатиоприном, в комбинации с иммунодепрессантами, возможна чрезмерная иммуносупрессия. В заключение раздела по иммуносупрессорам следует кратко выделить основные механизмы, являющиеся мишенями при воздействии используемых сегодня в клинике препаратов. 1. Подавление кальциевого обмена, ведущее к нарушению продукции ИЛ-2 Т-клетками, — циклоспорин, FK-506 (такролимус).

2. Подавление синтеза нуклеотидов, снижение митоза и клональной экспансии, которое развивается селективно в лимфоцитах под влиянием микофенолата мофетила, либо неселективно под влиянием азатиоприна. 3. Подавление функции Т-клеточного распознающего рецептора — моноклональные анти-СБЗ-антитела. 4. Нарушение передачи сигнала от ИЛ-2 в ядро клетки за счет подавления рапамицином его связывания с рецепторами к ИЛ-2. 5. Множественный механизм воздействия, характерный для гликокортикоидов и поликлональных антилимфоцитарных глобулинов. 6. Адгезивные молекулы — интегрины и селектины, гликолизация которых может быть подавлена под влиянием микофенолата мофетила. 7. Тирозинкиназы, ассоциирующиеся, например, с Т-клеточным распознающим рецептором или с цитокинами, или с другими рецепторами, могут быть подавлены, в частности лефлюномидом. Следует помнить, что для любого иммуносупрессивного агента характерны три типа эффектов, которые необходимо учитывать клиницисту, использующему в своей работе иммуносупрессивные препараты: 1. Иммуносупрессивное действие, т. е. тот терапевтический эффект, который мы пытаемся получить, назначая больному тот или иной препарат;

2. Неиммунная токсичность препарата, обусловленная его химической структурой (например, нефротоксичность циклоспорина или FK-506). Этот тип воздействия препаратов необходимо учитывать при длительном назначении поддерживающей иммуносупрессивной терапи как после трансплантации, так и при аутоиммунной патологии. 3. Неадекватное подавление иммунного ответа, способствующее развитию вторичного иммунодефицита, и, как следствие, приводящее к возникновению инфекционных осложнений либо опухолей. В качестве резюме приведем табл. 26, содержащую краткую информацию о современных иммуносупрессивных препаратах. Таблица 26. Характеристика иммуносупрессивных препаратов Препарат Механизм действия Примечания (использование кроме трансплантологии) Кортикостероиды Подавляет: а) продукцию провоспали- Более подробно см. тельных цитокинов;

б) индуцибельную соответствующую фосфолипазу А2;

в) индуцибельную цик- главу лооксигеназу, индуцибельную синтетазу NO;

д) адгезивные молекулы Усиливает: а) продукцию ИЛ-10;

б) экспрессию антагониста рецептора ИЛ-1 Продолжение табл. Препарат Механизм действия Примечания (использование кроме трансплантологии) Азатиоприн (имуран) Циклоспорин А (сандиммун, сандиммуннеорал) Алкилирующий агент, подавляет проли- Обладает мутагенферацию клеток, в том числе лимфоци- ным эффектом тов, за счет снижения аденозина Подавляет продукцию ИЛ-2. Циклофиллин + циклоспорин — кальцинейрин — > кальмодулиновый комплекс — подавле» ние фосфорилирования транскрипции гена ИЛ-2 Нефро-гепато- и нейротоксичен. Используется для лечения больных с аутоиммунной патологией, бронхиальной астмой FK-506 (програф) Рапамицин (циклический макролид) Микофенолат Подавляет: а) образование пуринов за мофетил счет ингибиции инозин-монофосфатдегидрогеназы;

б) экспрессию адгезивных (cellcept) молекул Обладает сравнительно специфическим антипролиферативным воздействием на Т- и В-лимфоциты Мизорибин (брединин) Подавляет продукцию ИЛ-2. ИммуноТо же филлин (белок ФКБП-12) + FK-506,- подавление фосфорилирования транскрипции гена ИЛ-2 Блокирует этап связывания ИЛ-2 с реТо же цептором к ИЛ-2 Испытывается при аутоиммунных заболеваниях Ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, но в отличие от микофеналата мофетила, обладает менее выраженной селективностью Бреквинар Na Синтетический антиметаболит, подавляет синтез пиримидинов за счет ингибиции дегидрооротатдегидрогеназы. Действие неселективно Гуанидиновый аналог общего полиамида-спермидина. Подавляет: а) созревание Т- и В-лимфоцитов;

б) подавляет функцию антиген-представляющих клеток Обладает мутагенным эффектом Испытывался при аутоиммунных увеитах. Выражена противоопухолевая активность Испытывался у больных ревматоидным артритом. Хорошо переносится Дезоксиспергуалин (спермидин) Лефлюномид Подавляет фосфорилирование тирозина. Испытывался у больБлокирует этап связывания ИЛ-2 с рецеп- ных ревматоидным тором к ИЛ-2 артритом 25.7. ИНТЕРФЕРОНЫ Подробно механизм действия интерферона представлен в соответствующем разделе. Наиболее распространены следующие лекарственные формы альфа-интерферонов: Лейкоцитарный человеческий интерферон — природный препарат, используемый для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ в виДе капель. Выпускается в виде сухого порошка в ампулах по 2 мл. Доза — по 5 капель в носовой ход 2 раза в день. Эгиферон (Венгрия) — смесь подтипов альфа-интерферонов, получаемых после обработки лейкоцитов человека вирусом Сендай. Выпускается в ампулах по 3 млн ME или в виде мази в тубах по 2 г. Предназначен для инъекций или местного использования. П о к а з а н и я : острая и хроническая форма гепатита В, герпетические поражения роговицы, губ, гениталиев;

опоясывающий лишай. П о б о ч н о е д е й с т в и е. При длительных курсах с применением больших доз возможно развитие транзиторной тромбоцитопении. Велферон (Англия) — человеческий лимфобластный интерферон — смесь подтипов альфа-интерферонов, продуцируемых лимфобластными клетками, зараженными вирусом Сендай. Выпускается во флаконах в виде стерильного лиофилизированного препарата с активностью 3 млн ME. П о к а з а н и я : вирусный гепатит, ВИЧ-инфекция, папилломатозные вирусные заболевания. П о б о ч н о е д е й с т в и е : возможен гриппоподобный синдром, выраженность которого зависит от дозы. Лаферон (Украина) — генно-инженерный человеческий рекомбинантный альфа-2Ь-интерферон. Получен с помощью фагозависимой генно-инженерной биотехнологии. Выпускается в ампулах в виде сухого лиофилизированного порошка по 1 и 3 млн ME. Растворяется в дистиллированной воде для инъекций. П о к а з а н и я. Используется в комплексной терапии взрослых и детей при заболеваниях: 1) остром и хроническом вирусном гепатите В;

2) острых вирусных, бактериальных и смешанных инфекциях;

3) острых и хронических септических заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии, включая септические состояния;

4) герпетических инфекциях различной локализации: опоясывающем лишае, кожных герпетических высыпаних, генитальном герпесе, герпетическом кератоконъюнктивите и кератоувеите;

5) папилломатозе гортани;

6) рассеянном склерозе;

7) злокачественных опухолях;

8) меланоме кожи и глаза, раке почки, мочевого пузыря, яичника, молочной железы, саркоме Капоши, миеломной болезни. Д о з и р о в к а. Острый вирусный гепатит В: внутримышечно по 1 млн ME (в тяжелых случаях — по 2 млн ME) 2 раза в сутки 10 дней. Курс можно продлить до 2—3 недель (по показаниям) либо вводить по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение нескольких недель. Хронический вирусный гепатит В: внутримышечно по 3—4 млн ME 3 раза в неделю 2 месяца. ОРВИу детей и новорожденных: интраназально по 4—6 капель в носовые ходы 3—6 раз в день 3—5 дней, для новорожденных — 20—50 тыс. МЕ/мл, для детей — 100 тыс. МЕ/мл. Можно ввести в носовые ходы (поочередно) ватные турунды, смоченные лафероном, на 10—15 мин. ОРВИ у взрослых: интраназально по 0,25 мл (100 тыс. МЕ/мл) в носовых ходы 6—8 раз в день, подогреть до температуры тела. Острый диарейный синдром у новорожденных: параректально ежедневные микроклизмы по 100 тыс. ME 3—7 дней. Острые кишечные инфекции у детей: парентерально в дозе 10 тыс. МЕ/кг массы тела 3 раза через 48 ч. Гнойно-септические состояния, перитонит: внутривенно по 2—4 млн МЕ/сутки, одноразово. Курс — 12—16 млн ME. Возможно эндолимфатическое введение. Герпетические инфекции: А. Опоясывающий лишай — ежедневно 1 млн ME внутримышечно + 2 млн ME в 5 мл физиологического раствора подкожно в несколько точек вокруг зоны воспаления в течение 5—7 дней;

Б. Кожные герпетические высыпания — ежедневное внутримышечное или подкожное вокруг очага введение в дозе 2 млн ME, можно применять аппликации на герпетические формы;

В. генитальный герпес — ежедневно внутримышечно 2 млн ME в сочетании с аппликациями на область высыпаний;

Г. герпетический кератоконъюнктивит — раствор 1 млн ME в 5 мл физиологического раствора закапывать в конъюнктиву глаза по 2—3 капли через каждые 2 ч в течение 7—10 дней, при улучшении капать реже. Папилломатоз гортани: внутримышечное или перифокальное в область гортани введение 100—150 тыс МЕ/кг массы тела в день в течение 20—25 дней. Курсы повторять с интервалом 1—1,5 месяца в течение полугода, затем через 2—3 месяца еще полгода. Сочетать с ретиноидами (А-витаминотерапия). Рассеянный склероз: внутримышечно 1 млн ME 2—3 раза в сутки 10—15 дней, затем 1 млн ME в неделю в течение полугода. Злокачественные опухоли: А. Меланома кожи — внутримышечное введение по 3 млн ME в сутки, 10 дней, курсы повторять каждые 1,5 месяца в течение полугода, эндолимфатическое введение по 3 млн ME 4 раза через 48 ч с последующим введением по 1 млн ME в течение 4 дней каждый месяц;

Б. Рак почки — внутримышечно по 3 млн ME в день, 10 дней, повторные курсы каждые 3—5 недель в течение полугода, затем каждые 1,5—2 месяца в течение года;

В. Рак мочевого пузыря: 5—Юмлн ME внутрипузырно, 3—6 инстилляций, на курс — 30 млн ME. Повторять каждые 2—3 месяца в течение 1—2 лет;

Г. Рак яичника — 5 млн ME внутрибрюшинно во время операции и затем 5 дней — в дренаж. Далее внутримышечно по 3 млн ME 10 дней между курсами химиотерапии (всего 2 курса лаферона). Общая доза — 90 млн ME в день в течении 10 дней, повторяют каждые 2—3 месяца в течение 1— 1,5 лет;

Д. Рак молочной железы — внутримышечно 3 млн ME в день, 10 дней. Повторные курсы каждые 1,5—2 месяца в течении года, затем 2—3 месяца. Чередовать с курсами химио- или лучевой терапии;

Е. Саркома Капоши — по 3 млн ME в день, 10 дней, повторные курсы 1 раз в месяц в течение полугода. Лечение сочетают с монохимиотерапией проспидином;

Ж. Миеломная болезнь — 3 млн ME в день, 10 дней курсами через 1,5—3 месяца 4—^6 раз в год. Таким образом, можно заключить, что при злокачественных новообразованиях лаферон в основном вводится курсами по 3 млн ME в день в течение 10 дней, а курсы повторяются в течение 1—2 лет. В самое последнее время появились данные об эффективности лаферона у больных хроническим урогенитальным хламидиозом. П р о т и в о п о к а з а н и я : длительное применение лаферона в высоких дозах (3 млн ME и более), при аллергических заболеваниях и беременности. П о б о ч н о е д е й с т в и е. Вначале возможен кратковременный озноб, чаще при повышенных дозах препарата. При длительных курсах иногда отмечается лейко- и тромбоцитопения. Может развиться симптомокомплекс, укладывающийся в синдром повышенной утомляемости. Интрон А (США) — рекомбинантный альфа-2Ь-интерферон. Создан на основе гена интерферон-альфа-2Ь, доминирующего в человеческой популяции. В связи с этим к нему не синтезируются нейтрализующие антитела, что обеспечивает его стойкий терапевтический эффект. Выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах по 1, 3, 5, 10 или 30 млн ME;

используется для внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутритканевого и внутрипузырного введения. П о к а з а н и я. Хронический гепатит В, С, D (дельта), ларингопапилломатоз, волосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, множественная миелома, неходжкинская лимфома, саркома Капоши, почечноклеточная карцинома, рак яичников, злокачественая меланома, поверхностный рак мочевого пузыря, остроконечная кондилома, грибовидный микоз, базальноклеточная карцинома, старческий кератоз. Д о з и р о в к а. Хронический гепатит С: по 3 млн ME 3 раза в неде лю подкожно или внутримышечно в течение 3—6 месяцев, критерием является полная нормализация печеночной АЛТ. Хронический гепатит В: по 5 млн ME подкожно или внутримышечно ежедневно или 10 млн ME 3 раза в неделю не менее 16 недель. Всего на курс 30—35 млн ME. Критерием является снижение маркеров HBsAg. При отсутствии улучшения после 3—4 месяцев лечения вопрос о назначении препарата следует пересмотреть. Хронический гепатит D: по 5 млн МЕ/м2 поверхности тела подкожно 3 раза в неделю или ежедневно не менее 3—4 месяцев. Ларингопапилломатоз: по 3 млн МЕ/м 2 поверхности тела подкожно 3 раза в неделю после хирургической лазеротерапии в течение 6 месяцев и более. Волосатоклеточнып лейкоз: по 2 млн МЕ/м2 поверхности тела подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю 1—2 месяца. Хронический миелолейкоз: 4—5 млн МЕ/м2 поверхности тела подкожно ежедневно или 3 раза в неделю. Множественная миелома: 2 млн МЕ/м 2 поверхности тела подкожно 3 раза в неделю, увеличивая еженедельно до максимально переносимой (5—10 млн МЕ/м 2 3 раза в неделю). Саркома Капоши: 50 млн МЕ/м 2 поверхности тела еженедельно 5 дней подряд путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. После 9-дневного перерыва курс повторяют. Схема лечения неограничена во времени. Злокачественная меланома: после хирургического лечения по 20 млн 2 МЕ/м поверхности тела внутривенно 5 раз в неделю в течение 4 недель со снижением дозы до 10 млн МЕ/м2, которая вводится подкожно 3 раза 2 в неделю в течение 48 недель. Также в виде мегадоз (15 млн МЕ/м ) применяется с химиотерапией 5 раз в неделю в течение 3 недель. Остроконечная кондилома: вводится в виде изотонического раствора (10 млн ME в 1 мл стерильной воды для инъекций) — : обкалываются кондиломы в основании 3 раза в неделю в течении 3 недель с предварительной обработкой места введения спиртовым раствором. Одномоментно обкалывают не более 5 элементов. Максимальная доза в неделю не должна превышать 15 млн ME. Базальноклеточная карцинома: применяется изотонический раствор препарата (разведение до концентрации 10 млн ME в 1 мл стерильной воды для инъекций). Участки поражения перед введением препарата обрабатывают спиртом. В мелкие очаги вводят 1,5 млн ME (0,15 мл раствора) 3 раза в неделю в течение 3 недель;

в крупные (более 2 см в 2 диаметре) — по 0,5 млн МЕ/см поверхности тела 3 раза в неделю в течение 3 недель.

Поверхностная форма рака мочевого пузыря: вводится 100 млн ME интрона А внутрипузырно 1 раз в неделю в течение 12 месяцев, а затем 1 раз в месяц в течение 1 года. Следует еще раз подчеркнуть, что в отличие от альфа-2а-интерферонов, о которых речь пойдет ниже, препарат интрон А наиболее показан для лечения солидных опухолей в связи с его низкой способностью вызывать образование нейтрализующих антител. П о б о ч н ы е я в л е н и я : лихорадка, быстрая утомляемость и головная боль, обратимые и быстро проходящие при прекращении терапии, и, как правило, связаны с дозой. Опыт применения интрона А у детей пока ограничен. Как и все препараты интерферона, интрон А следует использовать в первые сутки после разведения. Хранить при температуре +2 — +8 °С. При применении интрона А в гематологии отмечены положительные результаты при лечении рефрактерных к общепринятой терапии больных с множественной миеломой, неходжкинской лимфомой, лимфомой кожи. При волосатоклеточном лейкозе наблюдалась продолжительная ремиссия у 89—100% больных. Получены обнадеживающие результаты по лечению больных с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой. Некоторые генноинженерные виды лейкоцитарного интерферона получены в результате встраивания в плазмиду бактерий гена "а". Эти препараты, соответственно, обозначаются как альфа-2а-интерферон. К ним относятся следующие. Реаферон (Россия) — рекомбинантный альфа-2а-интерферон. Получен при культивировании бактериального штамма Pseudomonas sp. Выпускается в виде лиофилизированного порошка в ампулах по 1 млн ME. Предназначен для внутримышечного, субконъюнктивального и местного применения. Д о з и р о в к а. Назначается при вирусных герпетических поражениях — по 1 млн ME 10 раз на курс, при хроническом гепатите В — 3 млн ME по 10-15 инъекций курсами через 1 месяц, при злокачественных опухолях (рак мочевого пузыря, лейкоз и др.) доза увеличивается до 10 млн ME. Препарат вводится внутримышечно. Виферон (Россия) — рекомбинантный альфа-2а-интерферон. Випускается в виде суппозиторий по 250 000 и 500 000 ME. Назначается при тяжелых бактериальных процессах по 1 млн ME в сутки в течение 5 дней (2—3 курса), при герпетической, хламидийной и цитомегаловирусной инфекции — по 1 млн ME в день в течение 10 дней, далее 3 раза в неделю в течение 3—12 месяцев. Реальдирон (реферген) (Литва) — лиофильно высушенный препа рат человеческого рекомбинантного альфа-интерферона, стабилизированного полиглюкином (реальдирон) или альбумином (реферген). Выпускается в ампулах, содержащих 1, 3, 6, 10, 18 млн ME. П о к а з а н и я те же, что и для реаферона. Роферон А (Швейцария) — рекомбинантный альфа-2а-интерферон. При хроническом активном гепатите В назначается по 4,5 млн ME подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю в течение 6 месяцев, при злокачественных процессах (рак почки, Т-клеточная лимфома кожи) минимальная доза составляет 3 млн ME и постепенно увеличивается до мегадоз (18—36 млн ME в сутки). Курс лечения продолжается минимум 10—12 недель. Виаферон (Украина) — относится к альфа-интерферонам. Выпускается в ампулах по 1 млн ME и во флаконах по 1, 2 и 3 млн ME. Расстворяют в изотоническом растворе NaCl из расчета 1 млн ME в 1 мл. Применяется в виде инъекций — внутримышечных, субконъюнктивальных и интраназально. П о к а з а н и я : ОРВИ, герпетические поражения кожи, слизистых оболочек гениталий и внутренних органов, вирусные и хламидийные поражениях кожи, слизистых оболочек полости рта, наружных половых органов, острые и персистирующие гепатиты, цитомегаловирусная-инфекция, онкологические заболевания: ювенильные папилломы гортани, генитальные бородавки, солидные опухоли (рак легких, почки), хронический миелолейкоз и волосатоклеточный лейкоз, острый лейкоз. Бета-интерфероны. Синтезируются фибробластами, характеризуются следующими эффектами: 1. Активацией Т-лимфоцитов с усилением синтеза ими гамма-интерферона;

2. Стимуляцией синтеза клетками микроглии и макрофагами ОНФальфаи1Ь-1. Известны следующие виды бета-интерферона: Ферон (Япония) — природный бета-интерферон человека. Выпускается во флаконах по 1 и 3 млн. ME. Применяется при вирусных пневмониях, гепатите В и герпетической инфекции, апробирован на ВИЧинфицированных с хорошими результатами. Фрон (Италия) — природный человеческий бета-интерферон. Получен посредством супернидукции человеческих фибробластов стимуляцией Poly 1С в присутствии ингибиторов обменных процессов. Затем препарат подвергают очистке и концентрируют. Выпускается во флаконах по 1 и 3 млн ME, а также в виде мази по 5 г. П о к а з а н и я : назначается при поражении вирусами герпеса (в част ности генитальные кондиломы), хроническом гепатите В, С (ни А ни В), опухоли шейки матки, лейкозы. Д о з и р о в к а. При герпетических процессах по 2 млн ME в течении 10 дней;

при гепатитах — по 8—10 млн ME трижды в день, продолжительность курса до 6 месяцев. Противопоказания: хронический гепатит с прогрессирующим некомпенсированным циррозом печени. Проведены клинические исследования по сравненительному эффекту препаратов бета-интерферона в клинике рассеяного склероза, где они считаются эффективным средством лечения в связи с их способностью усиливать пролиферацию клеток микроглии. Было доказано существенное положительное влияние препаратов Betaseron и Rebif, эффективность препарата Anovex оказалось ограниченной. Особое внимание привлекают гамма-интерфероны — иммунные, продуцируемые Т-лимфоцитами (в частности Т-лимфоцитами-хелперами I-типа). Эти препараты повышают экспрессию молекул HLA класса II на клетках микроглии и макрофагах, вследствие чего усиливается их способность к презентации антигенов. С этим связывается положительный эффект гамма-интерферонов при воспалительных процессах. Известны единичные препараты рекомбинантного гамма-интерферона. Имукин (Германия) отличается большой активностью по сравнении с альфа- и бета-интерферонами. Назначается практически при всех заболеваниях вирусной этиологии, при злокачественных процессах, аллергии (снижает синтез IgE), тяжелых бактериальных инфекциях. Выпускается в ампулах по 3 млн ME. Интерферонлаген (Литва) — человеческий рекомбинантный гаммаинтерферон. Выпускается в ампулах по 1 и 3 млн ME. П о к а з а н и я : ревматоидный артрит и системная красная волчанка. П р о т и в о п о к а з а н и я : аллергические реакции. Не рекомендуется беременным и кормящим матерям. П о б о ч н о е д е й с т в и е — гриппоподобный синдром, для уменьшения которого целесообразен прием парацетамола. В клинической практике очень хорошо себя зарекомендовал лейкинферон (Россия) — наиболее эффективный препарат из группы интерферонов в случаях гнойно-септических осложнений. Это цитокин, включающий интерлейкины, ос-интерферон и фактор некроза опухолей. Назначается по 10 000 ME внутримышечно 2 раза в день минимум 10 дней. Проявляя противоинфекционное и иммуномодулирующее действие вследствие активации синтеза цитокинов (в том числе интерферо нов) Т-лимфоцитами, лейкинферон способствует быстрой нормализации клинико-лабораторных показателей, ускоряет выздоровление, способствует нормализации иммунограммы. Отмечена высокая эффективность препарата при целом ряде злокачественных новообразований. 25.8. ЭНТЕРОСОРБЕНТЫ В последние годы все более острой и актуальной становится проблема эндогенной интоксикации (эндотоксикоз). Согласно современным представлениям, эндотоксикоз является сложным, многофакторным патологическим процессом, в основе которого лежит системная гипоксия тканей со всеми ее сложными метаболическими последствиями. Эндогенная интоксикация сопровождается повышенной альтерацией тканей, усиленными процессами катаболизма, недостаточностью функции печени и почек, расстройствами в системе макро- и микроциркуляции, нарушениями водно-солевого, белкового и других видов обмена. Среди конечных продуктов метаболизма, потенциально опасных развитием эндотоксикоза, выделяют аммиак, билирубин, желчные кислоты, остаточный азот, мочевину, креатинин. Воздействие на клетку повреждающего агента, независимо от его природы, приводит к изменению свойств ее мебраны, что вызывает нарушение внутриклеточного гомеостаза и выделение токсичных продуктов нарушенного метаболизма в интерстициальное пространство и общий кровоток. Исследования последних лет показали, что ответной реакцией организма на повреждение и действие токсинов является освобождение биологически активных веществ, медиаторов неспецифического воспаления — гистамина, серотонина, плазменных и тканевых кининов, простагландинов, лейкотриенов, лизосомальных ферментов, анафилотоксинов и др. Это повышает проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, вызывая грубые микроциркуляторные нарушения, что, в свою очередь, приводит к гипоксии тканей и извращению тканевого обмена. Развивающаяся таким образом циркуляторно-метаболическая гипоксия приводит к локальной интенсификации перекисного окисления липидов. Таким образом, тканевая гипоксия лежит в основе эндотоксикоза, который является ведущим фактором клиники и патогенеза целого ряда заболеваний — аутоиммунных, инфекционных, острых и хронических заболеваний печени и почек, сепсиса и многих других. Поэтому весьма актуальными становятся поиски оптимальных средств и методов детоксикации. С этой целью была создана и в настоящий момент развивается своеобразная отрасль детоксикационных мероприятий — экстракорпоральное очищение крови. Однако данные методы (в частности гемосорбция) имеют ряд серьезных противопоказаний, технически сложны, нередко сопровождаются побочными эффектами и осложнениями, а на более позднем этапе процесса неэффективны, вызывают негативные сдвиги со стороны митохондрий и лизосомальной системы печени. Одним из наиболее простых и в то же время достаточно результативных методов детоксикации является энтеросорбция. Энтеросорбция — это метод, основанный на связывании и выведении из пищевого канала с лечебной или профилактической целью эндогенных и экзогенных веществ, надмолекулярных структур и клеток. Энтеросорбенты — лечебные препараты различной структуры, осуществляющие связывание экзо- и эндогенных веществ в пищевом канале путем адсорбции, абсорбции, ионообмена, комплексообразования. В основу классификации современных энтеросорбентов положено несколько принципов: лекарственная форма, структура, природа материала, вид взаимодействия между сорбирующими материалами (сорбентами) и связанным веществом (сорбитом). Классификация энтеросорбентов 1. По лекарственной форме и физическим свойствам: а) гранулы (СКНП, АДБ, СКТ-6АВЧ и др.);

б) порошок (энтеросорб, хитин, холестирамин, каолин, карболен и др.);

в) таблетки (карболен, АУВ, "Днестр", гастросорб, лечебный лигнин);

г) пасты, гели, взвеси, коллоиды (энтеродез, полифепан-паста, альмагель);

д) волокна (вален — экспериментальные образцы);

е) инкапсулированные материалы;

ж) пищевые добавки (пектины, микрокристаллическая целлюлоза, хитин, хитозан и др.). 2. По химической структуре: а) активированные угли;

б) силикагели;

в) цеолиты;

г) алюмогель;

д) алюмосиликаты;

е) окисные и другие неорганические сорбенты;

ж) пищевые волокна;

з) органоминеральные и композиционные сорбенты.

3. По механизмам сорбции: а) адсорбенты;

б) абсорбенты;

в) ионообменные материалы;

г) сорбенты с сочетанными механизмами взаимодействия;

д) сорбенты, обладающие каталитическими свойствами. 4. По селективности: а) селективные монофункциональные;

б) селективные би-, полифункциональные;

в) неселективные.

Основные медицинские требования к энтеросорбентам. Современ ные энтеросорбенты должны соответствовать следующим критериям: 1. Не обладать токсичностью. Препараты в процессе прохождения по пищевому каналу не должны разрушаться до компонентов, которые при всасывании способны оказывать прямое или опосредованное действие на органы и системы;

2. Не вызывать травматизацию слизистых оболочек. Должны быть устранены механические, химические и другие виды неблагоприятного взаимодействия энтеросорбентов со слизистой оболочкой полости рта, пищевода, желудка и кишок, приводящие к повреждению органов;

3. Подвергаться хорошей эвакуации из кишок и не вызывать развитие процессов, обуславливающих диспептические нарушения;

4. Обладать высокой сорбционной емкостью по отношению к удаляемым компонентам химуса;

для неселективных сорбентов должна быть сведена к минимуму возможность потери полезных компонентов;

5. Отсутствие десорбции веществ в процессе эвакуации и изменения рН среды, способного привести к неблагоприятным проявлениям;

6. Иметь удобную фармацевтическую форму препарата, позволяющую применять его в течение длительного времени, не обладать отрицательными органолептическими свойствами сорбента;

7. Обладать благоприятным влиянием или отсутствием воздействия на процессы секреции и биоценоз микрофлоры пищевого канала. Пероральное использование сорбента предусматривает, что, находясь в полости кишки, он ведет себя как относительно инертный материал. Его присутствие не должно вызывать каких-либо реактивных изменений в ткани кишки или эти изменения должны быть минимальными и сопоставимыми с теми, которые прослеживаются при смене рациона. Механизмы лечебного действия энтеросорбентов зависят от вида сорбентов и структуры сорбатов (токсинов и ксенобиотиков), путей поступления ядов в организм, стадии токсикоза, состояния обмена между кровью и энтеральной средой. Существует несколько определений токсических веществ, оказывающих повреждающее действие в организме. К токсинам (ядам) относятся вещества, которые независимо от пути проникновения вызывают нарушения функционирования биологических систем (гомеостаза) на различных уровнях организации организма. Токсины представляют собой неоднородные по структуре и природе неорганические и органические вещества, продукты жизнедеятельности бактерий, растений и животных. В каждом случае имеется различная тропность этих веществ к отдельным видам адсорбентов, что необходимо учитывать при введении энтеросорбентой. При всех путях проникновения в организм (через пищевой канал, кожу, слизистые оболочки, органы дыхания, нарушенные покровы) токсины попадают в кровь и распределяются по органам и тканям с возможной альтерацией в зоне проникновения, а также избирательным действием на какой-либо орган или систему. В процессе распределения токсические компоненты в нативном или трансформированном виде через секрет слизистой оболочки, печени и поджелудочной железы поступают в просвет желудка и кишок, откуда вновь могут всасываться в кровь. Для многих токсических веществ характерна соматогенная стадия отравления, когда первичное повреждение усугубляется накоплением в организме эндогенных токсинов. К ним относятся: 1) бактериальные экзо- и эндотоксины, поступающие в кровь из энтеральной среды и гнойных очагов;

2) конечные метаболиты и промежуточные продукты обмена веществ в высоких концентрациях;

3) биологически активные вещества различных классов в концентрациях, превышающих физиологические;

4) перекисные продукты;

5) протеолитические, липолитические и другие виды ферментов. Эндогенные продукты также способны распределяться между кровью, тканями и энтеральной средой по известным путям массообмена. Механизмы лечебного действия энтеросорбции связаны с прямым и опосредованным эффектами. В последние годы в клинической практике широко применяются энтеросорбенты различного происхождения. В качестве сорбентов чаще всего используют пищевые волокна (целлюлоза, пектин, лигнин), угли, силикагели, органоминеральные и композиционные вещества. В настоящее время ведется активная работа по созданию и практическому применению комплексных препаратов природного происхождения. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке Украины представлено значительное количество энтеросорбентов. В качестве примеров приведем следующие. Энтеросгелъ. При внутреннем применении оказывает детоксицирующее действие. М е х а н и з м д е й с т в и я : препарат адсорбирует из кишечного содержимого и крови (чрезмембранно из капилляров ворсинок слизистой оболочки кишок) токсические вещества, продукты незавершенного метаболизма, инкорпорированные радионуклиды. Препарат прекращает проявления токсикозов, улучшает функцию кишок, печени, почек, нормализует показатели крови и мочи, обволакивает слизистую оболочку желудка и КИШОК, предупреждает и защищает от эрозивных процессов. Энтеросгель из КИШОК не всасывается. П о к а з а н и я. Применяется для дезинтоксикации организма при урологических заболеваниях (пиелонефрит, поликистоз почек, нефролитиаз и др.), которые сопровождаются хронической почечной недостаточностью;

токсико-инфекционных поражениях печени (токсический гепатит А и В) и холестазе различной этиологии, сопровождающихся почечной недостаточностью и аллергическими реакциями;

токсикозе беременных;

гастрите с пониженной кислотностью и энтероколите;

кожных заболеваниях (диатезы, дерматиты и др.);

в фазе интоксикации;

гнойно-септических процессах, которые сопровождаются интоксикацией;

при диарее;

пищевых токсикоинфекциях, алкогольном синдроме. П р и м е н е н и е. Перед приемом столовую ложку энтеросгеля (15 г) растирают в 30 мл воды. Принимают внутрь 3 раза в день за 1,5—2 ч до еды или через 2 ч после приема пищи или лекарственных средств. Суточная доза препарата для взрослого — 45 г. Продолжительность курса лечения — 7—14 суток. При тяжелых формах заболевания на протяжении первых 3 дней применяется двойная доза, а при необходимости (механическая желтуха, цирроз печени и др.) возможно долгосрочное (больше, чем полгода) применение препарата. Особые указания. При гастрите с повышенной кислотностью во время первых приемов препарата рекомендуется за 15—20 мин принимать 1/2 чайной ложки питьевой соды. Смекта. Активное вещество — диоктаэдрический смектит. Выпускается в виде сухого вещества для приготовления суспензии в пакетиках по 10 или 30 штук в упаковке (1 пакетик содержит 3 г активного вещества). М е х а н и з м д е й с т в и я. Смекта — это лекарственное средство природного происхождения, которое характеризуется высоким уровнем текучести своих компонентов и благодаря этому — отличной обволакивающей способностью.

Являясь стабилизатором слизистого барьера проникает в слизь и увеличивает продолжительность ее существования, образуя физический барьер, который защищает слизистую оболочку пищевого канала от отрицательного действия Н+ ионов, кишечных микроорганизмов, их токсинов и других раздражителей. Смекта обладает выраженными сорбционным и свойствами, которые объясняются ее листовидной структурой. Напротив, эффект набухания выражен в незначительной степени. Благодаря своему воздействию на слизистый барьер пищевого канала и повышенной способности к обволакиванию, препарат защищает слизистую оболочку пищевого канала от отрицательного воздействия. Показания: Симптоматическое лечение при боли, связанной с заболеваниями пищевода, желудка, 12-перстной кишки и кишечной коликой;

острая и хроническая диарея, особенно у детей. Применение. Взрослым обычно назначают по 3 пакетика в день, растворяя их содержимое в 1/2 стакана воды. Для получения однородной суспензии нужно постепенно высыпать в жидкость порошок, равномерно его размешивая. Детям до 1 года назначают 1 пакетик в день, от 1 до 2 лет — 2 пакетика в день, старше 2 лет — 2—3 пакетика в день. Содержимое пакетика растворяют в детском рожке, рассчитанном на 50 мл воды, и распределяют на несколько приемов в течение дня или же хорошо размешивают с каким-либо полужидким продуктом (каша, компот, пюре, детское питание). Побочное действие. В отдельных случаях возможно появление запора, проходящего при уменьшении дозы препарата. Противопоказания: кишечная непроходимость;

повышенная чувствительность к компонентам препарата. Особые указания. Адсорбирующие свойства препарата могут взаимодействовать со скоростью и/ли со степенью всасывания другого вещества. Поэтому рекомендуется давать любое другое лекарственное средство за некоторое время до или после приема смекты. Антрален — новый отечественный энтеросорбент. По химическому составу представляет собой углеродистый энтеросорбент с низким содержанием зольных элементов. Выпускается в виде таблеток по 0,25 г. Механизм действия. При приеме внутрь оказывает дезинтоксикационный эффект, улучшает общеклинические и биохимические показатели, снижает уровень билирубина (общего и непрямого), трансаминаз, холестерина, креатинина, мочевины, повышает общий уровень белка. Препарат влияет и на иммунную систему: повышает уровень Т-лимфоцитов, снижает уровень циркулирующих иммунных коплексов. Таким образом, антрален оказывает детоксикационный (адсорбирует токсические вещества, продукты незавершенного метаболизма) и иммуномодулирующий эффект. Показания: 1. Острые и хронические заболевания печени (острый и хронический гепатит, холецистит);

2. Заболевания почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность);

3. Острые отравления;

4. Аллергические заболевания (аллергический дерматит, поллиноз, бронхиальная астма);

5. Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз). Применение. Назначают по 3 таблетки 3 раза в день за 1,5 ч до еды, запивая 1 стаканом воды. При выраженных проявлениях заболевания и острых состояниях дозу можно увеличить до 5 таблеток 3 раза в день или назначить по 3 таблетки 5 раз в день в течение 2—3 дней, а затем перейти на обычную дозу. Противопоказания: непроходимость кишок. Особые указания. Больным со склонностью к запору рекомендуется несколько увеличить питьевой режим, соблюдать диету с потреблением клетчатки, ежедневно делать очистительные клизмы. Микотон — новый отечественный препарат. Представляет собой комплекс природных биополимеров, получаемых из клеточных стенок высших базидиальных грибов. В его состав входят: хитин в микрофибриллярной форме (70%), бета-1,3- и бета-1,6-глюконаты в амфотерной форме (20%), меланиновые пигменты {10%). Механизм действия. Благодаря своему химическому составу (наличию макромолекул хитина, глюканов и меланинов), микотон одновременно обладает комплексным сорбционным, антиоксидантным и иммуномодулирующим действием. Хитин придает микотону уникально высокие сорбционные свойства по отношению к ионам тяжелых металлов (Pb, Hq, Bi, Сг) и радионуклидам (U, Pu, Am, Са и др.), поэтому употребление этого препарата позволяет выводить тяжелые металлы и радионуклиды, не нарушая электролитный обмен организма. Кроме того, микотон сорбирует многие эндотоксины, накапливающиеся в результате нарушений функции печени, почек, желудка и кишок благодаря большой удельной по2 верхности микрофибрилл хитина (более 1000 м на 1 г материала). Иммуномодулирующий эффект микотона связывают с действием на макрофаги и Т-лимфоциты присутствующих в препарате глюканов. Меланины, входящие в состав микотона, являются мощными биопротекторами. При назначении препарата больным с хроническими заболеваниями печени отмечалось усиление транспортной функции альбумина, снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов, нормализация иммунорегуляторного индекса (рис. 24).

Транспортная функция альбуминов Здоровые Больные до лечения Больные после лечения Рис. 24. Иммунотропные эффекты микотона у больных с хроническими заболеваниями.

Показания: 1. Хронические заболевания печени (хронический гепатит, цирроз);

2. Хронические заболевания почек (пиело-, гломерулонефрит);

3. Аллергические заболевания;

4. Острые отравления. Используется также в качестве перевязочного материала как кровоостанавливающее, обезболивающее и противовоспалительное средство, ускоряющее заживление ран, ожогов, язв при острых отравлениях. Дозировка. Применяется по 1 чайной ложке на 1/3 стакана воды 3 раза в день за 1,5 ч до еды. Курс лечения 10 дней. Противопоказания не отмечены. Особые указания: с осторожностью принимать людям, страдающим отложением камней в почках и желчном пузыре. Из числа других энтеросорбентов можно отметить карбоген, энсорал, белосорб, силлард и др.

25.9. НЕКОТОРЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИНЦИПАМ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ, (собственный опыт и литературные данные) 1. Обязательно следует предварительно оценивать характер иммунных нарушений и степени их выраженности. 2. Необходимо учитывать, на какую популяцию клеток воздействует данный препарат, степень и селективность его воздействия, его направленность (активация, супрессия, модуляция). 3. Для достижения максимального эффекта от назначенного препарата необходимо определить оптимальную дозу, частоту приема, пути введения в организм, время начала лечения в зависимости от стадии болезни. 4. При оценке иммунограммы и выборе препарата следует принимать во внимание возраст больного, пол, биоритмы, нейроэндокринные факторы, генетический фон и др. 5. Как правило иммунотропные препараты не применяются самостоятельно, а дополняют традиционную терапию. При этом важно учитывать эффект традиционных лекарственных средств на иммуную систему. 6. Считают, что иммунотропные препараты стимулирующего действия, как правило, не влияют на неизмененные иммунологические показатели. 7. Профильность действия иммунотропных препаратов сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунных расстройств. 8. Необходимо учитывать побочные эффекты иммунотропных препаратов (например, развитие агранулоцитоза при применении декариса;

развитие состояния, подобного синдрому хронической усталости, при длительном лечении большими дозами интерферонов). 9. Возможно одновременное использование нескольких препаратов, воздействующих на разные звенья иммунной системы. 10. Необходимо одновременно с иммунотропными назначать и препараты, содержащие витамины и микроэлементы, антиоксиданты. 11. Важным, если не обязательным, дополнением иммунотропной терапии является снижение степени эндогенной интоксикации с помощью сорбционной терапии. 12. Важным является определение отвечаемости in vitro иммуноцитов больных на тот или иной иммунотропный препарат с целью прогнозирования эффективности его применения, а также этапный контроль иммунограммы. 13. При невозможности провести иммунологическое обследование, соответствующие иммунотропные препараты в виде исключения могут быть назначены на основании клинических признаков, свидетельствующих о наличии того или иного дефекта в "работе" иммунной системы. 14. Следует помнить, что выраженный клинический эффект от применения иммуностимулирующих препаратов может быть получен в тех случаях, когда клинико-иммунологическое состояние больных наиболее тяжелое. 15. С целью проведения иммунореабилитационных мероприятий, уменьшения числа рецидивов и хронизации заболеваний, перед выпиской из клиники больному необходимо провести иммунологическое обследование. В случае выявления значительных отклонений от установленных норм, а также с учетом анамнеза, такому больному необходимо назначить иммунотропное лечение с повторным обследованием и консультацией у клинического иммунолога через 3 и 6 месяцев.

Раздел II АЛЛЕРГОЛОГИЯ Глава 26 МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ За последние два десятилетия частота аллергических заболеваний существенно возросла, особенно в экономически развитых странах и в странах с неблагополучной экологической ситуацией. По прогнозам некоторых ученых, XXI век станет веком аллергических заболеваний. В настоящее время уже известно более 20 тысяч аллергенов, и их количество продолжает возрастать. В качестве причин повышения частоты аллергических заболеваний сегодня фигурируют различные факторы. 1. Изменение структуры инфекционной заболеваемости. В настоящее время принято считать, что в иммунной системе человека при рождении в норме превалирует функция Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа. Это связано с особенностями иммунных механизмов, регулирующих взаимоотношения в системе мать-плод в период беременности. Однако после рождения в период созревания иммунной системы в норме должна произойти смена ориентации в соотношении функции Т-лимфоцитов-хелперов в пользу усиления функции Т-хелперов 1-го типа. В этом им помогают вирусные и бактериальные антигены, которые, активируя макрофаги, способствуют продукции последними интерлейкина 12. В свою очередь, ИЛ-12, воздействуя на Т-хелперы 0 типа, сдвигает их дифференцировку в сторону Т-хелперов 1-го типа, которые продуцируют гамма-ИНФ и подавляют функцию Т-хелперов 2-го типа. Как это ни парадоксально звучит, улучшение качества жизни, снижение числа вирусных и бактериальных заболеваний в детстве, в том числе, туберкулеза, приводит к усилению функции Т-хелперов 2-го типа и развитию аллергических реакций в будущем. 2. Наследственные факторы. Установлено, что генетическая предрасположенность к аллергии носит полигенный характер и включает: а) генетический контроль усиленной функции Т-хелперов 2-го типа по продукции ИЛ-4 и ИЛ-5;

б) генетический контроль повышенной продукции IgE;

в) генетический контроль гиперреактивности бронхов. 3. Средовые факторы. В последние годы показано, что выхлопные газы, табачный дым за счет содержания в них таких поллютантов как NO 2, SO 2 или NO усиливают функцию Т-хелперов 2-го типа и продукцию IgE. Кроме того, воздействуя на эпителиальные клетки воздухоносных путей, они способствуют их активации и продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, альфа-ОНФ, ИЛ-6), которые, в свою очередь, оказывают токсическое действие на эпителиальные клетки, способствующие развитию аллергического воспаления. Что же такое аллергия? В чем принципиальная особенность ее фундаментальных механизмов и клинических проявлений? Под аллергией сегодня принято понимать проявления повышенной чувствительности иммунной системы организма к аллергену (антигену) при повторном с ним контакте, что клинически характеризуется повреждением в первую очередь тех тканей организма, через которые проникает аллерген: слизистой оболочки бронхов, пищевого канала, носовой полости, кожи, конъюнктивы. Впервые термин "аллергия" был предложен в 1906 г. австрийским педиатром К. Пирке для определения изменений реактивности, которую он наблюдал у детей при сывороточной болезни и инфекционных заболеваниях. К. Пирке писал: "Вакцинированный относится к вакцине, сифилитик — к возбудителю сифилиса, туберкулезный — к туберкулину, получивший сыворотку — к последней, — иначе, чем индивидуум, не встречавшийся с этими антигенами прежде. Он, однако, очень далек от состояния нечувствительности. Все, что мы можем о нем сказать — это то, что его реактивность является измененной. Для этого общего понятия измененной реактивности я предлагаю выражение "аллергия" (от греч. allo — другой;

ergon — действие)". Таким образом, уже в самом начале развития учения об аллергии были подмечены принципиальные моменты, условия возникновения измененной реактивности, которые позже стали трактоваться как стадии истинной аллергической реакции: 1. Наличие первичного контакта иммунной системы организма с аллергеном (антигеном);

2. Наличие определенного интервала времени для изменения реактивности развития иммунного ответа, который в этом контексте понимается как возникновение сенсибилизации;

заканчивается образованием антител и/или цитотоксических сенсибилизированных Т-лимфоцитов;

3. Наличие повторного контакта с тем же (специфическим) аллергеном-антигеном;

4. И, наконец, развитие характерных клинических проявлений, в основе которых лежат те или другие эффекторные иммунные механизмы, о которых упоминалось в общей части настоящей книги, — т. е. развивается собственно аллергическая реакция;

действие, приводящее к повреждению. На основании изложенного выше сегодня выделяют три стадии истинной аллергической реакции. I. Иммунная стадия — длится от момента первичного контакта, иммунной системы с аллергеном до развития сенсибилизации. П. Патохимическая стадия — включается при повторном контакте иммунной системы со специфическим аллергеном и характеризуется высвобождением большого количества биологически активных веществ. III. Патофизиологическая стадия— характеризуется нарушением функционирования клеток и тканей организма вплоть до их повреждения под влиянием биологически активных веществ, выделенных иммунной системой во время патохимической стадии. Можно говорить и о существовании IV стадии — клинической, которая завершает патофизиологическую и является ее клиническим проявлением. Таким образом, следует помнить, что иммунная система организма, развивая иммунный ответ, реализуя гуморальные и клеточные реакции как защитные реакции, направленные на поддержание иммунного гомеостаза, в некоторых случаях может вызывать повреждение собственных клеток, тканей. Такие реакции, по исторически сложившейся традиции, называют аллергическими, или реакциями гиперчувствительности. Тем не менее, даже в случаях развития повреждения аллергические реакции также рассматриваются как защитные, способствующие локализации попавшего в организм аллергена и его последующего удаления из организма. Условно все реакции гиперчувствителвности в зависимости от длительности периода между началом контакта сенсибилизированного организма с антигеном и возникновением внешних (клинических) проявлений аллергической реакции делятся на три типа. 1. Аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность немедленного типа — ГНТ) — развиваются в течение 15—20 мин (или раньше). 2. Поздние (отсроченные) аллергические реакции ГНТ — развиваются в течение 4—6 ч. 3. Аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа — ГЗТ) — развиваются в течение 48—72 ч. Наиболее широко в настоящее время используется классификация реакций гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу (1964), которая предусматривает четыре типа. В последние годы эта классификация дополнена V типом. В основе механизма реакции гиперчувствительности I, II, III и V типов лежит взаимодействие антигена с антителами;

реакции гиперчувствительности IV зависят от присутствия в организме сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей поверхности структуры, специфически распознающие антиген. Ниже приведена характеристика разных типов реакций гиперчувствительности. I. Анафилактический тип реакций гиперчувствительности. Обусловлен образованием особого типа антител, относящихся к IgE и имеющих высокое сродство (аффинность) к тканевым базофилам (тучным клеткам) и базофилам периферической крови. Эти антитела называют еще гомоцитотропными вследствие их способности фиксироваться к клеткам того же вида животного, от которого они получены. На рис. 25 представлена схема развития аллергической реакции немедленного типа (анафилактической). При первичном попадании аллергена в организм он захватывается антигенпредставляющими клетками (макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными клетками) и подвергается перевариванию (процессингу). В результате переваривания под влиянием лизосомальных ферментов из аллергена образуется определенное количество пептидов, которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки молекул главного комплекса гистосовместимости, транспортируются на поверхность антигенпредставляющих клеток и презентируются для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам. В силу определенных причин аллергенные пептиды распознаются Т-хелперами 2-го типа, которые в момент распознавания активируются и начинают продуцировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3 и другие цитокины. Интерлейкин-4 реализует две важные функции: 1. Под влиянием ИЛ-4 и при условии наличия костимуляционного сигнала в виде контакта двух молекул CD40L и CD40 В-лимфоцит превращается в плазматическую клетку, которая продуцирует преимущественно IgE;

2. Под влиянием ИЛ-4, ИЛ-3 усиливается пролиферация базофилов обоих типов и увеличивается на их поверхности количество рецепторов к Fc-фрагменту IgE. Таким образом, на этом этапе иммунного ответа закладывается фундаментальная основа, отличающая аллергическую реакцию немедленного типа от всех остальных реакций гиперчувствительности: происходит "наработка" специфических IgE (гомоцитотропных антител, Тромбоцит Аллерген Тканевой базофил Базофил периферической крови ТАФ Гистамин ЛТ-ПГ Хемотаксические факторы — Гепарин Протеолитические ферменты Кинины -Серотонин 1. Активация тромбоцитов 2. Активация комплемента ' 3. Активация гемостаза 4. Повышение проницаемости сосудов 5. Сокращение гладкой мускулатуры 6. Привлечение Нф, Эр, Лф, Мн 7. Расширение сосудов 8. Отек Fee-рецептор • Пролиферация ИЛ-3, ИЛ-4 Симптомы острой фазы: 1. Чихание;

2. Бронхоспазм;

3. Зуд;

4. Слезоточение Гистаминаза Арилсульфатаза Фосфолипаза Простагландин Е ТАФ ЛТСЧ Главный основный белок Катионные белки Пероксидаза Нейротоксин Эозинофил Симптомы поздней фазы: 1. Клеточное воспаление;

2. Гиперсекреция слизи;

3. Сокращение бронхов;

4. Разрушение эпителия Рис. 25. Схема механизмов развития аллергической реакции немедленного типа: АПК — антигенпрезентирующая клетка;

ЛТ — лейкотриены;

ПГ — простагландины;

ТАФ — тромбоцитактивирующий фактор;

ICAM — адгезивная молекула межклеточного взаимодействия;

НФ — нейтрофилы;

Эф — эозинфилы;

Лф — лимфоциты;

Мн — моноциты.

или реагинов) и их фиксация на тканевых базофилах и базофилах периферической крови. Под влиянием ИЛ-5, ИЛ-3 в "боевую готовность" включаются и эозинофилы: усиливается их миграционная активность, способность продуцировать биологически активные вещества, удлиняется срок их жизни. На поверхности эозинофйлов в большом количестве появляются молекулы адгезии, позволяющие эозинофилам прикрепляться к эпителию, в частности ICAM. При повторном попадании специфического аллергена в организм он связывается с IgE (причем, очень важно, чтобы аллерген был определенной молекулярной массы, позволяющей ему связать Fab-фрагменты двух рядом расположенных на мембране базофила (или тучной клетки) молекул IgE), что приводит к дегрануляции базофилов обоих типов с высвобождением тромбоцитактивирующего фактора, гистамина, лейкотриенов, простагландинов и др (см. рис. 25). Выделение биологически активных веществ при дегрануляции приводит к: а) активаций тромбоцитов с выделением серотонина;

б) активации комплемента с образованием анафилотоксинов — СЗа и С5а, активации гемостаза;

в) выделению гистамина и повышению проницаемости сосудов;

г) усилению сокращения гладкой (неисчерченной) мышечной ткани под влиянием лейкотриенов и простагландинов (в частности ПГР2альфа). Все это обеспечивает развитие острой фазы реакции, и ее клинических симптомов, которыми являются чихание, бронхоспазм, зуд и слезотечение. Медиаторы, которые высвобождаются при аллергической реакции I типа делят на преформированные (т. е., уже имеющиеся в гранулах базофилов обоих типов) и вновь образованные под влиянием фосфолипазы А2 при расщеплении арахидоновой кислоты мембраны клеток (рис. 26). Участие эозинофйлов в аллергических реакциях немедленного типа характеризуется двумя функциями. 1. Из эозинофйлов выделяются медиаторы, к которым относятся главный основный белок эозинофйлов, катионные белки, пероксидаза, нейротоксин, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены и др. Под влиянием этих медиаторов развиваются симптомы поздней фазы, которые характеризуются развитием клеточного воспаления, разрушением эпителия, гиперсекрецией слизи, сокращением бронхов. 2. Эозинофилы продуцируют ряд веществ, способствующих подавлению аллергической реакции, уменьшению последствий ее повреждающей силы: а) гистаминазы — разрушающей гистамин;

б) арилсульфатазы — способствующей инактивации лейкотриенов;

в) фосфолипазы D — нейтрализующей тромбоцитактивирующий фактор;

Аллерген Тканевой базофил Базофил периферической крови Фосфолипаза А Дегрануляция Активация фосфолипазы Р^.

Арахидоновая кислота \ Липоксигеназный путь расщепления Цикпоксигеназный путь расщепления Высвобождение преформированных медиаторов Гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса, кинины, протеолитические ферменты (триптазы, химазы и др.).

Высвобождение вновь образованных медиаторов Простагландины Лейкотриены Рис. 26, Высвобождение преформированных и вновь образованных медиаторов аллергической реакции немедленного (анафилактического) типа.

г) простагландина Е — снижающего выделение гистамина. Таким образом, аллергические реакции I типа, как и другие иммунные реакции, имеют диалектический характер в плане реализации защитного потенциала, который может принять повреждающий характер. Это связано с: а) выделением медиаторов, обладающих деструктивным потенциалом;

б) выделением медиаторов, разрушающих функцию первых. На первом этапе выделение медиаторов приводит к увеличению проницаемости сосудов, способствует выходу в ткани Ig, комплемен та, усиливает хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов. Включение гемокоагуляционных механизмов и образование тромбов микрососудистого ложа локализует очаг проникновения аллергена в организм. Все описанное приводит к инактивации и элиминации аллергена. На втором этапе выделение арилсульфатазы, гистаминазы, фосфолипазы D, простагландина Е2 способствует подавлению функции медиаторов, высвободившихся на первом этапе. Степень клинических проявлений зависит от соотношения указанных механизмов. В целом патофизиологическая стадия реакции гиперчувствительности I типа характеризуется: 1) повышением проницаемости микроциркуляторного русла;

2) выходом жидкости из сосудов;

3) развитием отека;

4) серозным воспалением;

5) усилением образования слизистых экскретов. Клинически это проявляется бронхиальной астмой, ринитом, конъюнктивитом, крапивницей, ангионевротическом отеком Квинке, кожным зудом, диареей, увеличением количества эозинофилов в крови и в секретах. Заканчивая рассмотрение аллергических реакций I типа, следует отметить, что аллергены, способствующие продукции IgE, имеют молекулярную массу в пределах 10—70 K D. Антигены (аллергены) массой менее 10 K D, если они не полимеризованы, не в состоянии связать две молекулы IgE на поверхности базофилов обоих типов, а значит и не способны "включить" аллергическую реакцию. Антигены массой более 70 KD не проникают через неповрежденные слизистые оболочки и потому не могут связываться с IgE, имеющимся на клеточных поверхностях. Интересно, что некоторые белковые антигены могут находиться в естественных источниках одновременно с веществами, обладающими способностью усиливать продукцию IgE. Так, например, присутствующий в паразите адьювант оказывает свое стимулирующее действие на продукцию аллергенспецифического IgE, направленного против белковых антигенов данного паразита. II. Цитотоксический тип реакций гиперчувствительности. Реализуется так же, как и I тип, гуморальными антителами, однако в качестве реактантов выступают не IgE (как при реакциях I типа), a IgG (кроме IgG4) и IgM. Антигенами, с которыми взаимодействуют антитела при II типе аллергических реакций, могут быть как естественные клеточные структуры (антигенные детерминанты), например, при повреждении клеток крови, так и внеклеточные структуры, например антигены базальной мембраны почечных клубочков. Но в любом случае эти антигенные детерминанты должны приобрести аутоантигенные свойства. Причинами приобретения клетками аутоантигенных свойств могут быть: 1) конформационные изменения антигенов клетки;

2) повреждение мембраны и появление новых "скрытых" антигенов;

3) образование комплекса антиген + гаптен. В итоге иммунного ответа продуцируются IgG и IgM, которые, соединяясь своими Р(аЬ)2-фрагментами с антигенами клетки, образуют иммунные комплексы. Под влиянием образования иммунных комплексов включаются три механизма: 1. Активация комплемента и реализация комплементопосредованной цитотоксичности;

2. Активация фагоцитоза;

3. Активация К-клеток и реализация антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ). На рис. 27 представлена схема аллергической реакции II (цитотоксического) типа.

Опсонизация и фагоцитоз Иммунное прилипание и фагоцитоз v О Цитотоксический лизис К-клетками Комплемент (С1;

4;

2;

3) О У Лизис поздними продуктами Цитотоксический активации # — Антиген лизис К-клетками комплемента Рис. 27. Схема развития аллергической реакции цитотоксического типа.

В период патохимической стадии активация комплемента сопровождается опсонизацией, активацией миграции воспалительных клеток, усилением фагоцитоза, высвобождением гистамина под влиянием СЗа, С5а, образованием кининов, разрушением мембраны клеток. Активация нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов приводит к выделению из них лизосомальных ферментов, образованию супероксидного анион-радикала, синглетного кислорода. Все эти вещества участвуют в развитии повреждения мембраны клеток, в инициации ^поддержании свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран. В качестве клинических примеров аллергических реакций II типа можно привести аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный тиреоидит, аллергический лекарственный агранулоцитоз, тромбоцитопению, нефротоксический нефрит и др. III. Иммунокомплексный тип реакций гиперчувствительности (рис 28). Характеризуется так же, как и II цитотоксический тип, учас Комплекс антиген — антитело Активация комплемента Агрегация тромбоцитов Анафилотоксин Микротромбы Высвобождение вазоактивных аминов Хемоатракция лейкоцитов Высвобождение БАВ (гистамин и др.) Высвобождение БАВ (протеолитические ферменты, катионные белки и др.) Рис. 28. Схема развития аллергической реакции иммуннокомплексного типа. тием IgG и IgM. Но в отличие от II типа, здесь антитела взаимодействуют с растворимыми антигенами, а не с антигенами, находящимися на поверхности клеток. В результате соединения антигена и антитела образуется циркулирующий иммунный комплекс, который при его фиксации в микроциркуляторном русле приводит к активации комплемента, высвождению лизосомальных ферментов, образованию кининов, супероксидных радикалов, высвобождению гистамина, серотонина, повреждению эндотелия и к агрегации тромбоцитов со всеми последующими событиями, приводящими к повреждению тканей. Примером реакций III типа являются сывороточная болезнь, местные реакции по типу феномена Артюса, экзогенные аллергические альвеолиты (легкие фермера, легкие голубеводов и др.), гломерулонефрит, некоторые варианты лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунная патология. Патологический потенциал иммунных комплексов при III типе аллергических реакций определяется следующими факторами: 1. Иммунный комплекс должен быть растворимым, сформированным при небольшом избытке антигена и иметь молекулярную массу ~ 900—1000 KD;

2. В состав иммунного комплекса должны входить комплемент-активирующие IgG и IgM;

3. Иммунный комплекс должен длительно циркулировать, что наблюдается при: а) длительном поступлении в организм антигена;

б) при нарушении выведения иммунных комплексов в результате перегрузки моноцитарно-макрофагальной системы, блокады Fc-, C3bи С4Ь-рецепторов;

4. Должна быть усилена проницаемость сосудистой стенки, что происходит под влиянием: а) вазоактивных аминов из базофилов обоих типов и тромбоцитов;

б) лизосомальных ферментов. При этом типе реакций в очаге воспаления вначале преобладают нейтрофилы, затем — макрофаги и, наконец, лимфоциты. IV. Реакции гиперчувствительности замедленного типа (клеточноопосредованная или туберкулиновая гиперчувствительность). В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие цитотоксического (сенсибилизированного) Т-лимфоцита со специфическим антигеном, что приводит к высвобождению из Т-клетки целого набора цитокинов, опосредующих проявления замедленной гиперчувствительности. Клеточный механизм включается при: 1. Недостаточной эффективности гуморального механизма (напри мер, при внутриклеточном расположении возбудителя — туберкулезной палочки, бруцеллы);

2. В том случае, когда в роли антигена выступают чужеродные клетки (некоторые бактерии, простейшие, грибы, пересаженные клетки и органы), либо клетки собственных тканей, антигены которых изменены (например, включение аллергена-гаптена в белки кожи и развитие контактного дерматита). Таким образом, в период иммунологической стадии в организме созревают цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты. Во время повторного контакта с антигеном (аллергеном), в патохимической стадии цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты выделяют следующие цитокины: 1. Фактор, угнетающий миграцию макрофагов (МИФ, MIF), который обладает способностью усиливать фагоцитоз и участвует в образовании гранулем;

2. Фактор, стимулирующий образование эндогенных пирогенов (ИЛ-1);

3. Митогенные (ростовые) факторы (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6 и т. д.);

4. Хемотаксические факторы для каждой линии белых клеток, особенно, ИЛ-8;

5. Гранулоцитарно-моноцитарные колониестимулирующие факторы;

6. Лимфотоксины;

7. Опухольнекротизирующий фактор;

8. Интерфероны (альфа, бета, гамма). Выделяющиеся из сенсибилизированных Т-лимфоцитов цитокины активируют и привлекают в очаг воспаления клетки моноцитарномакрофагального ряда. В том случае, если действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных антигенов, стимулированные Т-лимфоциты трансформируются в клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткаммишеням, несущим данный антиген. К таким реакциям относятся: аллергия, формирующаяся при некоторых инфекционных заболеваниях, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений. На рис. 29 представлена схема аллергической реакции IV (замедленного) типа. Таким образом, во время патофизиологической стадии повреждение клеток и тканей происходит за счет: 1. Прямого цитотоксического действия Т-лимфоцитов;

2. Цитотоксического действия Т-лимфоцитов за счет неспецифических факторов (провоспалительные цитокины, апоптоз и др.);

Цитокины » Повреждение тканей Активация Хроническая гранулема Сенсибилизированный лимфоцит Повреждение тканей CD8+ Т-киллер Мф — макрофаг Sv — антиген Д — Т-клеточный рецептор Инфицированная вирусом клеткамишень Рис. 29. Схема развития аллергической реакции замедленного типа.

3. Лизосомальных ферментов и иных цитотоксических веществ (N0, оксиданты) активированных клеток моноцитарно-макрофагального ряда. При аллергических реакциях IV типа среди клеток, инфильтрирующих очаг воспаления, преобладают макрофаги, затем Т-лимфоциты и, в последнюю очередь, нейтрофилы. Примером гиперчувствительности замедленного типа являются аллергический контактный дерматит, реакция отторжения аллотрансплантата, туберкулез, лепра, бруцеллез, микозы, протозойные инфекции, некоторые аутоиммунные заболевания. V. Стимулирующий тип реакций гиперчувствительности. При реализации реакций этого типа повреждения клеток не наступает, а, напротив, происходит активация функции клеток. Особенностью этих реакций является то, что в них участвуют антитела, не обладающие комплементсвязывающей активностью. Если такие антитела направлены против компонентов клеточной поверхности, участвующих в физиологической активации клетки, например, против рецепторов физиологических медиаторов, то они будут вызывать стимуляцию данного типа клеток. Например, взаимодействие антител с антигенными детерминантами, входящими в структуру рецептора тиреоидстимулирующего гормона, приводит к реакции, аналогичной действию самого гормона: к стимуляции тиреоидных клеток и продукции тиреоидного гормона. Фактически, такие антитела относятся к аутоиммунным антителам. Этот иммунный механизм лежит в основе развития болезни Грейвса — диффузного токсического зоба. На рис. 30 представлена схема аллергической реакции V (стимулирующего) типа.

Антитело Стимуляция клетки как при воздействии физиологического медиатора | В ^ — рецептор физиологического медиатора — антигенные детерминанты Рис. 30. Схема развития аллергической реакции стимулирующего типа.

Рассмотренная классификация реакций гиперчувствительности, несмотря на то, что была предложена более 30 лет назад, позволяет составить общее представление о видах иммунологически опосредованных реакций, воздействующих на клетки и ткани;

позволяет понять принципиальные различия механизмов, лежащих в их основе, а также в основе клинических проявлений;

и, наконец, позволяет объяснить возможные способы лечебного контроля за течением этих реакций. Важно учитывать, что в механизмах развития отдельных нозологических форм принимает участие, как правило, не один, а несколько типов реакций гиперчувствительности.

Глава 27 АЛЛЕРГЕНЫ Аллергенами называют антигены и гаптены, способные индуцировать аллергические реакции. Аллергенными свойствами могут обладать вещества самой различной природы: от простых соединений до сложных — белковых и белково-полисахаридных комплексов. Все аллергены делят на две большие группы: 1. Эндоаллергены, образующиеся внутри организма (ими могут быть клетки, поврежденные инфекцией, химическими, физическими и иными воздействиями);

2. Экзоаллергены — вещества, воздействующие на человека извне. В свою очередь экзоаллергены делятся на две большие группы: аллергены инфекционной и неинфекционной природы. 27.1. НЕИНФЕКЦИОННЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ К неинфекционным аллергенам относятся: пыльцевые, пищевые, бытовые, эпидермальные, инсектные, лекарственные и промышленные (Л. В. Лусс).

21.1.1. ПЫЛЬЦЕВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ Это аллергены растительного происхождения. Они наиболее многочисленны: по данным литературы в настоящее время насчитывается около 100 видов пыльцевых аллергенов. Наиболее выраженными аллергенными свойствами обладает пыльца, содержащая сапонины, простые амины, простые алкалоиды (пыльца маревых, амарантовых), эфирные масла (семейство розовых, астровых), большое количество белка (семейство бобовых, мятликовых). Наименее выражены аллергенные свойства у пыльцы растений, относящихся к классу хвойных, кипарисовых, тиссовых и сосновых. Выделяют следующие группы пыльцевых аллергенов: 1. Злаковых трав: тимофеевки, ежи сборной, лисохвоста, пырея, овсяницы и др;

2. Культурных злаков: овса, пшеницы, ячменя, ржи, кукурузы;

3. Культивируемых растений: сахарной свеклы, клевера, щавеля, подсолнечника и т. д.;

4. Деревьев: дуба, клена, ольхи, орешника, березы, тополя, осины, сосны, ели, липы и т. д.;

5. Сорняков: одуванчика, амброзии, подорожника, крапивы, полыни, лебеды и т. д.;

6. Фруктовых деревьев: яблони, вишни, груши и т. д. 7. Садовых цветов: маргариток, роз, тюльпанов, нарциссов, лилий и т. д. Установлено, что способность вызвать аллергическое заболевание ассоциируется со следующими свойствами пыльцы: 1) широкой распространенностью в регионе проживания пациента;

2) наличием в воздухе в больших количествах;

3) легкой переносимостью ветром (пыльцы трав, сорняков, деревьев и др.), т. е. легкостью и летучестью;

4) аллергенными свойствами. Роль различных пыльцевых аллергенов в развитии аллергических заболеваний (поллинозов) в разных климатогеографических регионах неодинакова. Наиболее аллергоопасной является пыльца следующих растений: 1. Злаковых трав (тимофеевки, овсяницы, райграса, ежи сборной, лисохвоста, пырея, мятлика, плевела, полевицы, овсеца, овса пустого, ковыля, житняка и др.);

2. Культурных злаков (ржи, пшеницы, овса, кукурузы, проса и др.);

3. Культивируемых растений (подсолнечника, клещевина) или касторовых (бобов, горчивера, шалфея и др.);

4. Сорняков (одуванчика, подорожника, полыни, лебеды, амброзии, крапивы и др.);

5. Деревьев (березы, ольхи, орешника, дуба, тополя, ясеня и др.);

6. Фруктовых деревьев (яблони, вишни, персика, абрикоса, груши и др.);

7. Садовых цветов (гвоздики, хризантемы, нарцисса, георгина, маргаритки, календулы, розы, тюльпана, гладиолуса, лилии, астры и др.).

27.1.2. ПИЩЕВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ Ими могут быть любые продукты питания или вещества, образующиеся при их переваривании, кулинарной обработке, длительном хранении. Считают, что наиболее выраженной аллергенной активностью обладают пищевые продукты белкового происхождения (животные и растительные белки). Жиры, углеводы, микроэлементы чаще вызывают ложно аллергические реакции. К наиболее распространенным пищевым аллергенам относятся: кофе, какао, шоколад, цитрусовые, клубника, земляника, яйца, мясо животных и птиц, мед, рыба, икра, крабы, раки, молоко, морковь, свекла, томаты, гречневая крупа, злаки (рожь, пшеница, пшено, рис, кукуруза), бобовые, орехи. Молоко. Наиболее выраженными аллергенными свойствами обладает коровье молоко. При аллергии к молоку возможны аллергические реакции и на продукты, в состав которых оно входит (например, на макаронные, кондитерские изделия и т. п.). Повышение жирности молока и процентного содержания белка увеличивает аллергенные свойства молока. Моноаллергия к молоку наблюдается редко. О перекрестных аллергических реакциях на белки коровьего и козьего молока мнения ученых противоречивы. Яйца. В структуре пищевой аллергии реакции на яйца занимают важное место как по частоте встречаемости, так и по тяжести клинических проявлений. Аллергические реакции индуцируются яйцами различных птиц, однако, на практике, чаще всего наблюдается аллергия к куриным яйцам. Аллергенность яиц определяется белком, в состав которого входят, по крайней мере, четыре аллергена: овальбумин, овомукоид, кональбумин, лизоцим. Аллергические реакции могут развиваться и на продукты, в состав которых входят яйца: майонез, соусы, кондитерские изделия, некоторые макаронные изделия и т. п. Следует помнить о возможности развития аллергических реакций при проведении прививок вакцинами, содержащими примесь тканей куриного эмбриона или различных частейлшодного яйца (например, прививка против клещевого энцефалита, желтой лихорадки и др.). Рыба и рыбные продукты. Рыба так же, как молоко и яйца, относится к наиболее распространенным и важным пищевым аллергенам, способным вызывать аллергические реакции различной степени тяжести: от местных, кожных, до тяжелого анафилактического шока со смертельным исходом. Рыба содержит множество антигенов, обладающих выраженной аллергизирующей активностью. Многие из аллергенов рыбы термостабильны, в связи с чем часты аллергические реакции как на сырую, так и на вареную и жареную рыбу. Нередко аллергия к рыбе сочетается с повышенной чувствительностью к ракам, крабам, креветкам и продуктам, приготовленным из них. Больше других изучен аллерген, выделенный из трески. Он устойчив к нагреванию (термостабилен), к воздействию ферментов и содержится преимущественно в белом мясе рыб. В паровом дистилляте, образующемся при варке рыбы, был обнаружен аллерген, получивший название М-антигена. К нему чувствительны 10% всех больных с аллергией к рыбным продуктам» При аллергии к М-антигену аллергическая реакция возникает не только при употреблении рыбы и рыбных продуктов, но даже при вдыхании паров, выделяющихся при их приготовлении.

Мясо. Аллергические реакции на мясо отмечаются значительно реже, чем на рыбу, что объясняется денатурацией их белков и физико-химическими изменениями, происходящими при термической обработке. Возможно развитие перекрестных аллергических реакций на мясо различных видов животных и птиц. Например, аллергическая реакция на мясо кролика может сочетаться с аллергией к куриному или иному мясу. Следует учитывать и возможность развития перекрестных аллергических реакций на мясо животных и сывороточные препараты, полученные от этих видов животных (например, на лошадиную, бычью, противодифтерийную сыворотки, используемые с лечебной и диагностической целями). Зерновые продукты — один из частых пищевых аллергенов растительного происхождения, аллергенность которых связана с белками, входящими в их состав (например, глутен, проламин и др.). Из белков пшеничной муки выделено до 40 аллергенов, способных вызвать аллергию у человека (альбумин, глобулин, глиадин и др.). Пшеница — один из важнейших пищевых аллергенов среди злаковых культур. Овощи и фрукты. Аллергические реакции на фрукты могут носить перекрестный характер. Так, у больных поллинозом (аллергия к пыльце растений) возможна аллергия на фрукты, имеющие общие аллергенные структуры с пыльцой соответствующих деревьев. Аллергия к фруктам чаще проявляется в виде непереносимости какого-то одного вида плодов, однако она может быть и поливалентной: например, непереносимость разных сортов яблок, цитрусовых, земляники и т. п. Аллергия к овощам может быть самостоятельным проявлением либо сочетаться с другими аллергическими заболеваниями. Так, у больных поллинозом часто отмечается повышенная чувствительнось к моркови. Возможна аллергия одновременно к нескольким видам овощей. Большинство аллергенов, входящих в состав овощей и фруктов, термолабильны и при нагревании (кипячении) теряют свою аллергенную активность. Бобовые, орехи и др. Ранее считалось, что аллергия к бобовым (горох, фасоль, соя и др.) встречается относительно редко. Однако в последнее время потребление этих продуктов возросло, а вследствие этого — и их значение как причины пищевой аллергии. В странах, где широко используется в питании соя и продукты из нее (молоко, масло, мука и т. д.), аллергические реакции на сою описываются довольно часто.. Выраженными аллергенными свойствами обладают грибы, орехи. При аллергии к орехам могут развиваться тяжелые аллергические реакции и на пищевые продукты и изделия, в состав которых орехи входят даже в следовых количествах (ореховое масло, косметические средства, содержащие производное орехов, — кремы, мази, лосьоны и т. д.). Следует помнить, что при истинной аллергии к кофе и какао возможны перекрестные реакции к другим бобовым (фасоль, горох, чечевица и т. д.).

27.1.3. БЫТОВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ К ним относятся аллергены домашней пыли, пера подушки, библиотечной пыли, группа материалов для изготовления мягкой мебели (морская трава и др.), аквариумный корм. Аллергены домашней пыли очень разнообразны по своему составу. Они включают вещества животного, растительного происхождения, продукты жизнедеятельности грибов, насекомых, бактерий. Основной составной частью домашней пыли являются клещи рода Dermatophagoides. Особенно активно размножаются в октябре и в марте — апреле. По данным Института иммунологии (Россия), аллергией к домашней пыли страдают 80% больных бронхиальной астмой, 11% больных крапивницей и 46% больных аллергическим ринитом и конъюнктивитом. Основная роль в аллергизирующей активности домашней пыли принадлежит микроклещам рода Dermatophagoides pteronyssinus, получивших название "постельных" клещей. Клещи, находящиеся в домашней пыли, питаются чешуйками эпидермиса, плесневыми грибами, частицами пищи и другими органическими продуктами. Для их жизнедеятельности необходимы влажность в пределах 70— 80% при температуре 20—-25 °С и кислород. В 1 г домашней пыли содержится несколько тысяч особей. Важно помнить, что для развития аллергии имеют значение как живые, так и неживые клещи, а также продукты их жизнедеятельности. В организм клещи попадают ингаляционным путем (при дыхании). В последние годы как отечественными, так и зарубежными исследователями, доказана важная роль тараканов в развитии аллергических реакций. Частицы их тела, яиц и продуктов жизнедеятельности тоже входят в состав домашней пыли.

27.1.4. ЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ Эти аллергены могут входить в состав домашней пыли и иметь самостоятельное значение в развитии клинической картины аллергических заболеваний. К ним относятся: перхоть человека, лошади, свиньи;

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |   ...   | 10 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.