WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 10 |

«Г. Н. Дранник КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ и Одесса «АстроПринт» 1999 Моим слушателям, которые вдохновляли меня, и моей семье, которая, я надеюсь, все еще любит меня Автор с ...»

-- [ Страница 4 ] --

7. Генную заместительную терапию. Пересаживаемые донорские лимфоциты могут содержать либо только Т-клетки, либо Т-клетки вместе с В-клетками. Безусловно, это будет оказывать влияние на хроническое ведение больного. В некоторых случаях таким больным понадобится внутривенная заместительная терапия иммуноглобулинами, особенно при пересадке им только Т-лимфоцитов. Кроме того, больным с нарушениями клеточного иммунитета также показана комплексная антибиотикотерапия. При наличии у больного клеточного иммунодефицита, так же как и в случае гуморального иммунодефицита, необходимо избегать введения живых вирусных вакцин. В лечении больных с клеточным иммунодефицитом, не менее важным, чем при гуморальном иммунодефиците, являются образовательные программы для больных, а также генетическое консультирование для больного и его семьи. В настоящее время пренатальный диагноз некоторых форм клеточного иммунодефицита рассматривается как возможность предостав ления информации родителям, которые могут принять ее во внимание и сделать свой выбор. Кроме того, сейчас существуют молекулярногенетические методы, позволяющие определить некоторые формы клеточного иммунодефицита. Очень важно, чтобы врачи разных специальностей, у которых на приеме окажутся больные, и прежде всего дети, страдающие тяжелыми возвратными инфекциями, заподозрили у них возможность наличия поражения клеточного иммунитета. Такие дети должны быть проконсультированы у иммунолога-аллерголога, который обязан провести оценку иммунного статуса, применить специальные иммунологические и клинические тесты для выявления клеточного иммунитета и участвовать в лечении такого больного. Вследствие длительности лечения больных с клеточным иммунодефицитом и того, что даже после проведения пересадки костного мозга функция пересаженных лимфоцитов восстанавливается не сразу (иногда для этого требуется около двух лет) необходимо, чтобы в течение этого периода иммунолог-аллерголог постоянно наблюдал за такого рода больными. В этот период иммунолог-аллерголог должен общаться с врачом, который направил такого больного или который его наблюдает, для того, чтобы вовремя проконсультировать семейного или участкового врача, в том, какие мероприятия необходимо назначать больному с наличием клеточного иммунодефицита. При некоторых обстоятельствах, так же как и в случаях гуморального иммунодефицита, для иммунолога-аллерголога и семейного врача также может понадобиться консультация специалистов по выявлению антигенов гистосовместимости, (например при пересадке костного мозга), а также по генной терапии, генетике, расстройствам метаболизма или специалистов из других областей медицины. 15.3. ВРОЖДЕННЫЙ И ПРИОБРЕТЕННЫЙ ДЕФИЦИТ КОМПОНЕНТОВ КОМПЛЕМЕНТА Врожденный (первичный) дефицит компонентов комплемента встречается чрезвычайно редко. Вместе с тем, сегодня описаны приобретенные (вторичные) дефициты практически всех компонентов комплемента. Наиболее часто выявляются дефициты ранних компонентов комплемента— Clq, Clr, Cls, С4, С2, СЗ, которые ассоциируются с системной красной волчанкой, гломерулонефритом и, с меньшей частотой, с пиогенными инфекциями. Дефицит СЗ комплемента ассоциируется с тяжелыми пиогенными инфекциями, гломерулонефритом и системной красной волчанкой. Дефициты конечных компонентов комплемента — С5—С9 ассоциируются, как правило, с рецидивирующей диссеминированной гонококковой инфекцией. Относительно альтернативного пути активации комплемента, следует отметить, что дефицит фактора D ассоциируется с возвратной пиогенной инфекцией, пропердина — с возвратной пиогенной инфекцией и фулминантной формой менингококцемии, а дефицит фактора Н — с пиогенной инфекцией и гломерулонефритом. Врожденный дефицит С1-ИНГ комплемента ассоциируется с наследственным ангионевротическим отеком, а приобретенный дефицит С1-ИНГ комплемента, как правило, наблюдается у больных с лимфопролиферативными нарушениями. Специфические диагностические тесты. Наиболее информативным скрининговым тестом для выявления дефицита комплемента является гемолитический тест — СН-50. При нулевом СН-50 следует думать о дефиците первых восьми компонентов комплемента— от С1 до С8, а если он составляет 25—50% нормы — о дефиците С9. Дефицит фактора D и пропердина не выявляется с помощью метода СН-50. Дефицит фактора I, или фактора Н, ассоциируется с потреблением СЗ комплемента и снижением СН-50. Дефицит С1-ИНГ комплемента ассоциируется со снижением уровня С4 и может быть выявлен с помощью функционального метода или количественного определения специфического белка. У 85% больных с дефицитом С1-ИНГ уровень белка снижен, а у 15%— нормальный или повышенный, что требует для подтверждения диагноза применения функционального метода. Нормальный уровень СЗ и С4 при отрицательном результате теста СН-50 является убедительным доказательством врожденного дефицита компонентов комплемента. В то же время сниженное количество СЗ и/или С4 с отрицательными результатом СН-50 свидетельствует о том, что в данной ситуации произошло потребление комплемента. Оценка специфических компонентов комплемента и их недостаточности должна проводиться в специализированных лабораториях. Лечение. Какого-либо специфического лечения врожденного дефицита компонентов комплемента нет. При дефиците С1-ИНГ комплемента введение полусинтетического андрогена (например даназола) ассоциируется со снижением у больных частоты ангионевротическото отека и увеличением уровня С1-ИНГ комплемента (подробней см. соответсвующую главу) Использование этих препаратов у детей не ре комендуется из-за их андрогенного действия. Знания о том, что данный больной имеет нарушения в системе комплемента чрезвычайно важны для лечащего врача, так как свидетельствуют о высоком риске развития тяжелых инфекций, и поэтому могут потребоваться более активные мероприятия по лечению больных. Больные с дефицитом ранних компонентов комплемента относятся к группе риска развития аутоиммунных заболеваний, в частности, системной красной волчанки или гломерулонефрита. Больные с врожденными или приобретенными нарушениями системы комплемента с целью профилактики соответствующих заболеваний могут быть иммунизированы вакцинами пневмококков, Наетоfilus influenza и Neisseria meningitidis. Для постановки диагноза нарушения в системе комплемента важным является упоминание в семейном анамнезе о возможном наличии дефицита компонентов комплемента у кого-то из родственников. Поскольку активность компонентов комплемента чрезвычайно быстро снижается после взятия крови при комнатной температуре, это может быть очень частой причиной неправильных результатов исследований. Наиболее частой причиной низких показателей или даже отсутствия активности комплемента по СН-50 как раз и является тот факт, что не во всех лабораториях следуют определенным инструкциям для получения материала и проведения такого рода исследований. Поэтому в случае низких значений СН-50 необходимо как можно более тщательно провести дополнительные исследования. В настоящее время получен очищенный С1-ИНГ комплемента и начато его использование для лечения врожденного ангионевротического отека. Кроме того, разрабатываются способы генной терапии дефицита компонентов комплемента, и это может быть со временем альтернативным методом лечения такого рода больных. Говоря о взаимодействии врачей разных специальностей, необходимо отметить, что, если у врача любой специальности будет наблюдаться больной с рецидивирующими инфекциями, то этот врач обязан заподозрить нарушение в системе иммунитета, в частности, в системе комплемента. Такой больной должен быть проконсультирован у иммунолога-аллерголога для выявления того или иного уровня нарушения в системе иммунитета и его оценки. Больные с явлениями ангионевротического отека также должны быть проконсультированы у иммунолога-аллерголога для оценки врожденного или приобретенного иммунодефицита С1-ИНГ комплемента. Больные с дефицитом комплемента должны наблюдаться и лечиться у иммунологов-аллергологов. 15.4. НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОЗА По данным наблюдений, заболевания, которые развиваются на фоне различных форм нейтропении, отмечаются сравнительно часто, хотя наследственные формы дисфункции нейтрофилов наблюдаются редко. Одним из наиболее важных клинических признаков дефицита фагоцитоза являются рецидивирующие инфекции, вызванные стафилококками или грамотрицательными бактериями, а также аспергиллами или другими грибами. При физическом обследовании больных с подозрением на нарушение функции фагоцитов особое внимание следует обращать на поверхностные и более глубокие кожные абсцессы, а также на органомегалию. Из специфических лабораторных методов обследования больных с подозрением на дисфункцию фагоцитов наиболее важным скрининговым методом является подсчет количества нейтрофилов. Выявлен ное снижение количества нейтрофилов требует дополнительного обследования больных с помощью специальных методов, выявляющих морфологию нейтрофилов и оценивающих их хемотаксис. Больные с симптоматикой рецидивирующих оппортунистических бактериальных инфекций, микозов и нормальным количеством лейкоцитов должны быть обследованы с помощью специальных методов, выявляющих состояние кислородзависимого метаболизма фагоцитирующих клеток, в частности, с применением так называемого НСТ-теста для выявления хронической гранулематозной болезни. Больные с увеличенным в течение длительного времени количеством нейтрофилов также должны подвергнуться обследованию специальными методами, обнаруживающими поверхностные нейтрофильные гликопротеины, для выявления дефицита лейкоцитарной адгезии. Лечение. Образовательные программы для больных с нарушением фагоцитарной функции и для родителей позволяют таким семьям более эффективно приспособиться к хроническому заболеванию. В настоящее время отсутствуют какие-либо специфические терапевтические подходы к лечению больных с нарушением фагоцитоза, может быть, за исключением больных с хронической гранулематозной болезнью. У таких больных в последние годы отмечен терапевтический эффект применения гамма-интерферона. Лечение большинство больных с нарушением фагоцитарной иммунной функции заключается лишь в применении дополнительных неспецифических методов и соответствующей антибиотикотерапии. Следует учитывать, что причины нарушения фагоцитоза могут быть не связаны с врожденным дефектом, а иметь вторичный характер. В настоящее время разрабатываются подходы к генной терапии. В случае ее эффективности, она может стать альтернативным методом лечения дефицита фагоцитоза, что будет иметь революционирующее значение в борьбе с этой патологией. Что касается взаимодействия врачей разных специальностей, то так же, как и при других формах иммунодефицитов, все больные с рецидивирующими инфекциями должны быть проконсультированы у иммунолога-аллерголога для оценки функции фагоцитов. Иммунолог-аллерголог владеет специальными методами оценки состояния больного, постановки диагноза и лечения больных с иммунными расстройствами фагоцитоза. Поскольку фагоцитарные иммунные нарушения проявляются в виде хронических заболеваний, то так же, как в случае других иммунодефицитов, чрезвычайно важен длительный контакт между семейными врачами, врачами других специальностей, участковыми врачами и иммунологами-аллергологами для проведения длительного наблюдения за такого рода больными. Так же, как и при других иммунодефицитах, при некоторых обстоятельствах иммунолог-аллерголог и участковый врач будут иметь необходимость проконсультировать такого рода больных у специалистов по инфекционным заболеваниям, нарушениям метаболизма, гематологов, онкологов, гастроэнтерологов и др.

Глава 16 ВЗАИМОСВЯЗИ НЕРВНОЙ, ИММУННОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ (НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ) На основании огромного количества фактического материала сегодня можно говорить о существовании единой регуляторной системы организма, объединяющей воедино нервную, иммунную и эндокринную системы (рис. 17). По мнению некоторых ученых, иммунитет — это диссеминированный мобильный головной мозг. Иммунная система, так же, как и центральная нервная система способна распознавать, запоминать и извлекать информацию из памяти. Носителями функций неврологической памяти являются нейроны анализаторной и лимбической систем мозга. Носителем функции иммунологической памяти являются определенные субпопуляции Т- и Влимфоцитов, названные лимфоцитами памяти. Иммунная система распознает внешние и внутренние антигенные сигналы разной природы, запоминает и передает информацию через Гнев Кора Лимбическая система Гипоталамус 1 Релизинг гормоны I Гипофиз Рост Щитовидная железа Метаболизм I Тканевый \ 1 базофил I Норадреналин (стресс-ответ) Надпочечники Рис. 17. Нейроиммуногормональные взаимодействия (по Play fair, 1998 в нашей модификации) кровоток с помощью цитокинов в центральную нервную систему. Последняя, в свою очередь, обработав сигнал, оказывает регуляторное воздействие на иммунную систему с помощью нейропептидов и гормонов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. В настоящее время вскрыты механизмы нейроиммунных взаимодействий на уровне рецепторного аппарата мембран клеток. На мембранах лимфоцитов обнаружены рецепторы к медиаторам — бета-эн дорфину, метэнкефалину, белку Р, адренергическим веществам. Установлено, что иммунокомпетентные клетки способны продуцировать кортикотропин, эндорфин, энкефалин. Доказана возможность действия медиаторов иммунитета — интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-6), интерферонов, фактора некроза опухолей (ФНО) — на нейроглиальные клетки и нейроны. Под влиянием ИЛ-1 и ФНО усиливается секреция кортикотропина клетками гипофиза. В свою очередь, нейроны способны продуцировать ИЛ-2 и ИЛ-6 (см. рис. 17). Установлено, что мембраны нейронов и лимфоцитов снабжены одинаковыми рецепторами для кортикотропина, вазопрессина и бетаэндорфина. Постулируется, что таким образом с помощью общих клеточных рецепторов и растворимых гормонов, нейтропептидов и цитокинов иммунная и центральная нервная система обмениваются информацией между собой. Доказано, что при синдроме гиперпродукции цитокинов избыточная секреция макрофагами ИЛ-1, интерферона и ФНО является причиной депрессивных состояний, что сопровождается мышечной слабостью, длительным субфебрилитетом, панцитопенией, гепатоспленомегалией. Это подтверждается следующими аргументами: 1) развитием депрессии у людей, которым с лечебной целью вводят цитокины;

2) изменением под влиянием ИЛ-1 гормонального статуса, приводящим к депрессии;

3) частой ассоциацией с депрессией болезней, сопровождающихся активацией макрофагов (ишемия, ревматоидный артрит и др.);

4) большей частотой депрессий у женщин вследствие того, что эстрогены усиливают секрецию ИЛ-1 макрофагами. Развитие депрессии ведет к снижению функции ЕК-клеток на фоне резкого повышения продукции кортикостерона и кортизола. В условиях длительного стресса под влиянием гликокортикоидов и половых гормонов подавляется функция иммуной системы. Адреналин и норадреналин подавляют миграцию лейкоцитов и активность лимфоцитов. Кроме того, лимфоциты на своей мембране имеют также рецепторы к таким гормонам, как инсулин, тироксин и соматотропин. Последний также способен модулировать функцию Т- и В-лимфоцитов. Известно, что на мембране Т-лимфоцитов и нейронов имеется общий антиген Тх-1, что еще раз свидетельствует в пользу общности этих систем. Были проведены интересные опыты. Цыплят условно-рефлекторно обучали не склевывать гранулы красного цвета. После этого обученным птицам водили моноклональные антитела к Тх-1-антигену Т-лимфоцитов. В результате у цыплят развивалась амнезия, строго зависимая от дозы антител. Птицы начинали склевывать гранулы всех цветов. Авторы сделали вывод о том, что Т-лимфоциты принимают участие в процессе формирования памяти. Представление о неразрывном единстве нервной, эндокринной и иммунной систем, а также неврологической и иммунологической памяти, укрепили данные о широком распространении нейропептидов вне мозга. В настоящее время описано уже более 20 нейропептитов, выявленных в крови и лимфе. Среди них нейротензин, вазоактивный нейропептид кишечника (субстанция Р), пептид-дельта сна, энкефалины, эндорфины (эндогенные опиоиды) и др. Считают, что именно нейропептидам принадлежит важная роль в интегративной деятельности нервной, эндокринной и иммунной систем за счет наличия на их клетках одинаковых рецепторов, через которые и осуществляется взаимосвязь. Современная жизнь характеризуется стрессами и глобальным загрязнением окружающей среды, которые, воздействуя на психонейроиммуноэндокринную систему, приводят к развитию вторичного иммунодефицита и нейропсихических нарушений. Из числа многочисленных определений понятия "стресс" приведем формулировку Г. Н. Кассиля (1983): стресс — "общая адаптивная реакция организма, развивающаяся в ответ на угрозу нарушения гомеостаза ". В соответствии с причинами существует следующая классификация видов стресса: 1) эмоциональный;

2) социальный;

3) производственный;

4) академический;

5) спортивный;

6) гипокинетический;

7) репродуктивный;

8) вакцинальный;

9) лекарственный;

10) инфекционный;

11) космический;

12) пищевой;

13) транспортировочный;

14) гипоксический;

15) болевой;

16) температурный;

17) световой;

18) шумовой;

19) обонятельный;

20) стресс патологических процессов;

21) экологический. Несомненно, этот список может быть продолжен. Большой вклад в понимание механизмов развития вторичного иммунодефицита под влиянием экстремальных эмоциональных и физических факторов внесло открытие Б. Б. Першина и соавт. Ими был установлен факт исчезновения в периферической крови иммуноглобулинов всех классов у спортсменов на пике спортивной формы перед ответственными состязаниями. В последующем эти данные были подтверждены на студентах в период сдачи экзаменов.

Глава 17 ЭКОЛОГИЧЕСКИЙ ИММУНОДЕФИЦИТ Загрязнение окружающей среды — мощный фактор, негативно влияющий на состояние здоровья населения, обусловливающий генотоксический и иммунодепрессивный эффект. В Украине экологическое загрязнение имеет комплексный харак тер: 1) неблагоприятная радиоэкологическая обстановка в ряде районов Киевской, Черниговской, Житомирской, Винницкой, Черкасской областей вследствие выпадения радиоактивных осадков после аварии на ЧАЭС;

2) многолетнее загрязнение атмосферного воздуха и почвенных вод выбросами и отходами крупных предприятий химической, металлургической, коксохимической, горноугольной промышленности;

3) загрязнение почв и поверхностных вод в сельской местности остаточными количествами пестицидов с последующим их накоплением в зеленых растениях, организмах сельскохозяйственных животных. По имеющимся данным (В. М. Фролов), только в 1992 г. в Украине в атмосферу выброшено 12,4 млн тонн вредных веществ, в том числе 8,6 млн тонн из стационарных источников загрязнения окружающей среды. В реки и водохранилища сброшено 4,3 млрд м3 загрязненных стоков. За последние годы в сточных водах промышленных городов Украины в 10,8 раза увеличилось содержание свинца, в 5,2 раза — меди, 4,8 — никеля, 3,7 — цинка. Наиболее остро экологические проблемы стоят в крупных территориально-производственных агломерациях Донбасса и Приднепровского промышленного района. Подсчитано, что мутагенное действие комплекса химически вредных веществ, находящихся в воздушной среде г. Мариуполя по уровню генотоксического действия эквивалентно внешнему облучению в 180 бэр за 15 лет, в Запорожье и Лисичанске аналогичный показатель достигает 200 бэр, в Алчевске (Коммунарске) — 220 бэр. Специально проведенные исследования показали, что выраженные иммунные нарушения обнаружены у 95% населения Донбасса и Приднепровского промышленного региона, причем их характер практически одинаков с иммунными сдвигами у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. По данным литературы (В. М. Фролов), к особенностям эпидемиологии и клинического течения инфекционных заболеваний в условиях крупного промышленного региона Донбасса относятся: 1) высокая частота оппортунистических инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами;

2) тенденция к затяжным и хроническим инфекционным процессам с длительной персистенцией возбудителя в организме;

3) наличие среди детского населения значительной группы часто и длительно болеющих и т. д. В основе этих особенностей инфекционного и эпидемического процессов в регионе Донбасса лежит: 1) неблагоприятное воздействие экологически вредных факторов окружающей среды на иммунную систему, приводящее к нарушению иммунологического гомеостаза;

2) снижение показателей естественной антиинфекционной резистентности;

3) нарастание числа хромосомных аберраций, особенно среди детского населения, а также в профессио нальных группах металлургов, коксохимиков, рабочих химических производств, шахтеров-угольщиков. Наиболее чувствительными к действию комплекса химических и радиационных факторов являются дети первого года жизни, находящиеся на естественном вскармливании, и беременные женщины. В эксперименте установлено, что в патогенезе иммунных и цитогенетических нарушений существенное значение имеют активация перекисного окисления липидов на фоне депрессии и истощения антиоксидантной системы, развитие циркуляторной и тканевой гипоксии. При этом химически вредные вещества усиливают биологические эффекты ионизирующего излучения, потенцируя его влияние на пероксидацию липидов биомембран. В условиях клиники аналогичные результаты получены при обследовании ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, проживающих в экологически неблагоприятных зонах Донецкого промышленного региона, а также детей, переселенных в регион Донбасса из зон с неблагоприятной радиоэкологической обстановкой. Таким образом, в настоящее время можно считать доказанным развитие иммунологических и цитогенетических нарушений, обусловленных воздействием экологически неблагоприятных факторов окружаю щей среды: радионуклидов, отходов химических и металлургических производств, остаточных количеств пестицидов, минеральных и органических удобрений, смываемых с полей и поступающих в поверхностные водоемы. Постоянное комплексное воздействие этих веществ способствует развитию вторичных иммунодефицитных состояний, цитогенетических нарушений, что в конечном итоге приводит к снижению общего уровня здоровья, возрастанию количества хронических заболеваний, в том числе у детей, вносит свой негативный вклад в процессы депопуляции населения.

Глава 18 СИНДРОМ ПОВЫШЕННОЙ УТОМЛЯЕМОСТИ Учитывая возможное комплексное воздействие на организм человека психоэмоционального стресса и экологически неблагоприятных факторов окружающей среды в 1989 г., через три года после Чернобыльской катастрофы, было проведено клинико-иммунологическое обследование 1030 практически здоровых лиц, проживающих в г. Киеве и Киевской области и не покидавших на длительное время мест проживания в течение трех лет с момента аварии. Анализ полученных данных позволил установить у обследованных возрастание частоты острых респираторных вирусных инфекций, обострений хронической сопутствующей патологии ЛОР-органов, хронических неспецифических заболеваний верхних дыхательной путей и сердечно-сосудистой патологии. У 70% обследованных был выявлен симптомокомплекс, названный синдромом повышенной утомляемости (СПУ), который возник у большей части из них через 2—3 года после аварии на ЧАЭС. Клинически синдром повышенной утомляемости характеризовался следующими признаками: снижением трудоспособности, сонливостью днем, апатией, повышенной утомляемостью, немотивированной тревогой, ухудшением памяти, периодическим субфебрилитетом, першением и болью в горле, учащением случаев герпеса и др. Анализ иммунограмм лиц, страдающих СПУ выявил у 30% из них снижение функциональной активности естественных киллерных клеток. Кроме того, было обнаружено увеличение спонтанной активности моноцитов по НСТ-тесту и повышение спонтанной продукции ИЛ-1. У другой части обследованных дисбаланс иммунологических показателей проявлялся снижением уровня Т-супрессоров, активацией В-клеточного звена иммунитета и системы фагоцитоза. Из Т-клеточных показателей иммунитета отмечалось снижение уровня Т-клеток;

регистрировался четко выраженный дисбаланс основных субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов и Т-супрессоров), в результате чего иммунорегуляторный индекс Т-хелперы/Т-супрессоры изменялся разнонаправленно. У лиц с синдромом повышенной утомляемости имели место возрастание концентрации циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, дисиммуноглобулинемия, повышение метаболической активности моноцитов (у 40% обследованных) и/или снижение ее (у 20%). Путем сопоставления клинической картины и изменений иммунитета у обследованных лиц, было выделено три стадии СПУ, характеризующиеся различными клинико-иммунологическими особенностями: I — стадия компенсации (на иммунограмме в динамике определялась большая амплитуда колебаний иммунологических показателей, признаки клинической патологии не выявлены);

II — стадия субкомпенсации (на иммунограмме регистрировались снижение функциональной активности одних и активизация других популяций иммунокомпетентных клеток, регуляторный дисбаланс, клинически — учащение эпизодов острых респираторных вирусных инфекций, обострение хронических очагов инфекции, повышенная утомляемость);

III — стадия декомпенсации (на иммунограмме в динамике — депрессия Т и/или В-системы иммунитета, клинически — вторичная иммунологическая недостаточ ность и очерченная нозологическая патология: бактериальные и вирусные инфекции, аутоиммунные и онкологические заболевания). В соответствии с выделенными стадиями СПУ были рекомендованы следующие лечебно-профилактические мероприятия: в I стадии — пролонгированный иммуномониторинг, санация очагов хронической инфекции, режим труда и отдыха, элиминация факторов, негативно воздействующих на иммунную систему;

во II стадии — все перечисленное выше, а также назначение различных растительных адаптогенов, витаминотерапия, лечение препаратами, стимулирующими продукцию интерферона (интерфероногены);

в III стадии — наряду с этиопатогенетическим лечением основного заболевания, проведение коррекции вторичного иммунодефицита с помощью иммуномодуляторов — тимомиметиков, интерферонов, иммунопептидов костномозгового происхождения и др. Учитывая тесную функциональную взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем, а также пагубное влияние на них психо-эмоциональных и экологических стрессов, следует подчеркнуть важную роль динамического иммуномониторинга за лицами, находящимися под пролонгированным воздействием указанных факторов, особенно за теми, у которых имеются проявления синдрома повышенной утомляемости, даже если при этом нет четко очерченной патологии. Этот контингент относится к числу тех, которые должны находиться под постоянным наблюдением клинического иммунолога и у которых необходимо проведение иммунореабилитационных мероприятий. По нашему мнению, СПУ широко распространен как в регионах с высоким уровнем химических загрязнений окружающей среды, так и среди лиц, подвергшихся воздействию радиационного фактора низкой интенсивности. Учитывая клинико-иммунологическую картину синдрома повышенной утомляемости, мы считаем, что его можно рассматривать как пред стадию синдрома хронической усталости.

Глава 19 СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ Синдром хронической усталости (СХУ) впервые описан А. Ллойдом и соавт. в 1984 г. Характерным признаком СХУ является хроническое утомление, испытываемое больными, которое не исчезает после отдыха и приводит со временем к значительному снижению работоспособности — как умственной, так и физической. Выраженный дисбаланс иммунной системы у больных с СХУ явился причиной того, что название заболевания в последние годы трансформировалось и звучит так: синдром хронической усталости и иммунной дисфункции.

Считается, что хотя СХУ представляет собой патологию, в достаточной мере очерченную по своей клинике и характеру иммунных нарушений, однако достаточных оснований для выделения ее в качестве самостоятельной нозологической формы пока нет. Вопрос этот интенсивно изучается. В настоящее время известно, что СХУ регистрируется преимущественно в экологически неблагоприятных регионах с высоким уровнем загрязнения окружающей среды химически вредными веществами или с повышенным уровнем радиации. Эти факторы негативно влияют на состояние иммунной системы, ослабляют ее (мы полагаем, что этот этап клинически протекает как синдром повышенной утомляемости), что способствует активации латентных вирусов, возникновению персистирующеи вирусной инфекции с поражением центральной нервной системы, преимущественно височно-лимбической области. Заболевание может возникнуть как у очень молодых, так и у очень пожилых людей, однако наиболее часто оно наблюдается у 20—40летних и несколько чаще встречается у женщин. Есть данные, что учителя и врачи подвержены заболеванию в большей степени. Достоверных данных о распространенности СХУ пока нет. В Великобритании данный показатель предположительно составляет 1 случай на 1000 человек, в Америке — 98—267 случаев на 100000 человек. Как упоминалось, в развитии ответных реакций организма на стрессорные воздействия, особенно при действии интенсивных и длительных возмущающих факторов, ведущая роль принадлежит нервной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной системам, гибкое взаимодействие которых и их устойчивое функционирование определяют резистентность организма в целом к психоэмоциональным перегрузкам и действию разнообразных факторов внешней среды. По-видимому, нарушение взаимодействия между нервной, иммунной и эндокринной системами играет важнейшую роль в развитии и прогрессировании СХУ.

Возможно, что синдром повышенной утомляемости, о котором речь шла выше, а также близкий к нему нейроиммуноэндокринный синдром, описанный И. С. Никольским, могут быть определенным этапом на пути развития СХУ (см. схему 9). Относительно этиопатогенеза СХУ наиболее обоснованной в настоящее время может считаться теория реактивации персистирующеи вирусной инфекции, причем в качестве этиологического агента СХУ указывают на герпесвирусы (Herpesviridae), особенно на лимфотроп Схема Патогенез синдрома хронической усталости (По Н. Г. Арцимович в нашей модификации) Генетическая предрасположенность (дисфункция лимбических структур, "слабость" иммунной системы) Неблагоприятные факторы окружающей среды Стрессы Дисрегуляция нейрогормональной и иммунной систем Клинически — синдром повышенной утомляемости (нейроиммуноэндокринный синдром) Инфекции,—•— • ^ — • X Вирусные Микозы • — — Бактериальные — Паразитарные Срыв адаптационных механизмов Клинически — синдром хронической усталости и иммунной дисфункции ный вирус Эпштейна — Барра (Epstein — Вагг). На схеме 9 представлен патогенез СХУ. Полагают, что у лиц с генетической предрасположенностью под влиянием внешних факторов (радиационного, токсического, психогенного и их сочетания) возникает депрессия иммунной системы, на фоне которой активируются вирусные агенты (например вирусы герпеса). Эти вирусы наряду с иммунными расстройствами обусловливают запуск нейроиммунных механизмов, что приводит к дисрегуляции центральной нервной системы и развитию у больных СХУ клинически манифестных нейропсихических нарушений. Начало клинических проявлений СХУ, как правило, связано с перенесенным "простудным" заболеванием — гриппом, ангиной, адено вирусной инфекцией и др., реже— с эмоциональным стрессом. Повидимому, для запуска патогенетических механизмов необходимо ослабляющее влияние инфекционного агента на иммунную систему. Поэтому первое время больные СХУ расцениваются как лица, страдающие постинфекционной астенией, им назначается так называемое общеукрепляющее лечение. Более легкие случаи СХУ (на этапе синдрома повышенной утомляемости) остаются обычно нераспознанными, при более тяжелом течении заболевания после многочисленных консультаций различных специалистов обычно устанавливают диагноз хрониосепсиса, лихорадочного состояния неясной этиологии и т. д. В клиническом плане постоянными симптомами СХУ являются выраженная усталость и мышечная слабость, не проходящая после ночного сна, нередко трудности засыпания, поверхностный сон с кошмарными сновидениями. Характерны изменчивость настроения в течение дня под влиянием самых незначительных психогенных факторов и периодически возникающее состояние депрессии. При этом больные испытывают необходимость уединиться, у них возникает чувство подавленности, иногда даже безысходности, нежелание вообще чтолибо делать. Таким образом, одна часть симптомов СХУ свойственна инфекционным заболеваниям (лихорадка, генерализованная лимфаденопатия, спленомегалия, миалгия, артралгия и др.);

другая — пограничным нервно-психичейшм состояниям (беспричинная утомляемость, расстройство сна, депрессия, снижение памяти, мышечная слабость, частые смены настроения и др.). Возникновение депрессии у больных СХУ может провоцироваться стрессовыми ситуациями на работе и в быту, различными производственными сложностями. При этом у пациентов возникает ярко выраженный астенический или астено-депрессивный синдром, проявляющийся выраженной общей слабостью, раздражительностью, крайне выраженной эмоциональной лабильностью, нетерпимостью к окружающим. Из других, часто встречающихся симптомов при СХУ следует отметить диффузную боль в мышцах туловища и конечностей. Эта боль не носит интенсивного характера, чаще всего она тупая, ноющая или тянущая, практически постоянная, что создает явление дискомфорта. Почти все пациенты отмечают познабливание, реже — выраженный озноб и субфебрилитет (37,5—37,8 °С), который сохраняется на протяжении месяцев. Наряду с миалгией при СХУ нередко отмечается и артралгия;

это обычно боль в крупных суставах, носящая постоянный ноющий характер. Для больных СХУ, особенно лиц молодого возраста, характерно наличие частых респираторных вирусных инфекций, повторных ан гин;

при детальном осмотре оториноларинголог у них нередко выявляет хронический тонзиллит, однако санация небных миндалин не обеспечивает улучшение состояния пациентов, субфебрилитет и слабость сохраняются. Из объективных клинических признаков СХУ следует выделить прежде всего увеличение, чувствительность или легкую болезненность некоторых групп лимфатических узлов, прежде всего заднешейных, затем переднешейных и нижнечелюстных. Реже увеличены и болезненны подмышечные лимфатические узлы. Наличие лимфаденопатии, увеличение селезенки наряду с постоянным повышением температуры тела с несомненностью свидетельствуют об инфекционном характере данного синдрома, поскольку это типичные признаки хронической персистенции возбудителя. В клиническом плане именно эти признаки позволяют отличить СХУ от обычной астении, которая может возникать после перенесенных респираторных вирусных инфекций (так называемой постинфекционной астении). У части лиц, страдающих СХУ, отмечается также существенное похудание (от 2—3 кг у лиц с небольшой массой тела до 10—12 кг у пациентов с исходно высокой массой), цвет кожи лица обычно бледный, тургор понижен, она склонна к быстрому увяданию. Суммируя приведенные данные, можно сделать выводы, что в клиническом аспекте диагностика СХУ осуществляется с учетом следующих критериев: 1. Начало заболевания непосредственно вслед за эпизодом гриппа, аденовирусной инфекции или ОРВИ неуточненной этиологии;

2. Наличие озноба, субфебрилитета, выраженной общей слабости, недомогания, усталости, длительно сохраняющихся (6 месяцев) и не проходящих после ночного отдыха;

3. Плохой поверхностный сон, затруднение засыпания, сохранение чувства разбитости во всем теле после ночного сна;

4. Постоянная слабость и эмоциональная нестабильность, желание прилечь и отдохнуть в дневное время;

5. Низкий эмоциональный тонус, плохое неустойчивое настроение с периодическим возникновением депрессии, чаще в виде астено-депрессивного синдрома;

6. Увеличение и чувствительность некоторых групп лимфатических узлов, в первую очередь передне- и заднешейных, нижнечелюстных;

развитие спленомегалии;

7. Наличие диффузной миалгии и артралгии;

8. Частые повторные ОРВИ, ангины, бронхиты и другие "простудные" заболевания;

9. Боль и першение в горле (неэксудативный фарингит);

10. Повышенная физическая утомляемость с последующей продолжительной (больше 24) усталостью;

11. Снижение памяти, неспособность к концентрации внимания, снижение интеллекта;

12. Проживание в экологически неблагоприятных регионах с высоким уровнем загрязнения отходами химического, коксохимического производства, металлургических комбинатов, выбросами крупных теплоэлектростанций, наличие контакта с пестицидами, пребывание в зонах с неблагоприятной радиационной обстановкой. Таким образом, критериями для диагностики СХУ служат: 1. Персистирующая или рецидивирующая усталость, усиливающаяся при минимальной физической нагрузке, приводящая к нарушению работоспособности (> 50%) и длящаяся более 6 месяцев;

2. Симптомокомплекс, развившийся после острого гриппоподобного заболевания и включающий: субфебрилитет, боль и першение в горле, лимфаденопатию, миалгию, артралгию, генерализованную мышечную слабость, повышенную физическую утомляемость с последующей (> 24 ч) усталостью, расстройства сна;

3. Нейропсихические дисфункции, включая нарушения концентрации внимания, трудности решения умственных задач, которые до начала синдрома решались легко, признаки нарушения кратковременной памяти, депрессия, раздражительность;

4. Отсутствие альтернативных причин в анамнезе, при физическом и лабораторном обследовании, способных объяснить развитие синдрома хронической усталости в течение ближайших 6 месяцев (химиотерапия, опухоль, психическое заболевание, злоупотребление алкоголем, наркомания). При постановке диагноза СХУ следует уделить большое внимание анамнезу болезни и физическому обследованию с тем, чтобы не пропустить какую-либо альтернативную причину усталости, например, эндокринную патологию, нарушения метаболизма, неврологические заболевания. Если больной жалуется на снижение массы тела ( > 10%), врач обязан S исключить прежде всего такие заболевания, как тиреотоксикоз, хроническую вирусную инфекцию (гепатит В, СПИД) или скрытую опухоль. Обнаружение у больного множественных болезненных точек, локализованных в строго определенных местах мышечно-скелетного каркаса, позволяет поставить диагноз фибромиалгии, которая сама по себе сопровождается хронической усталостью и подчас является синонимом СХУ. Особо внимательно следует оценивать жалобы на хроническую усталость, чтобы отдифференцировать, являются ли нейропсихические отклонения первичными, либо они возникли как следствие СХУ. Как правило, больные с СХУ до начала заболевания не имели психических нарушений. Следует также учитывать хроническое употребление алкоголя и наркотиков, способных дать картину, напоминающую СХУ. К диагностическим критериям, исключающим СХУ, относятся: 1) ятрогенные причины;

2) злокачественные новообразования;

3) химиотерапия;

4) серьезные психические нарушения;

5) злоупотребления алкоголем;

6) патологическое ожирение. Таким образом, на основании современных знаний об этиопатогенезе СХУ можно выделить несколько его подтипов: 1. Постинфекционный;

2. С сопутствующими нейропсихическими нарушениями;

3. Фибромиалгический;

4. Неспецифическая усталость. Лабораторная диагностика. Прежде всего у больных с СХУ должен быть нормальный анализ крови. Кроме того, функция почек, печени и щитовидной железы также должны быть не нарушены. Все отклонения (например повышенная СОЭ) должны быть поводом для более углубленного обследования с целью выявления альтернативных причин хронической усталости. Это также касается жалоб относительно расстройств сна и дневного бодрствования. Следует учитывать, что больные с СХУ чрезвычайно гетерогенны по набору предъявляемых жалоб, истории развития заболевания и другим характеристикам, однако у всех у них основной (первой) является жалоба на хроническую усталость. Изменения иммунного статуса имеют место и, по мнению некоторых исследователей, лежат в патофизиологической основе СХУ. К наиболее часто встречающимся нарушениям относятся: 1) снижение количества Т-лимфоцитов;

2) нарушение иммунорегуляторного индекса;

3) снижение пролиферативной активности Т-лимфоцитов;

4) снижение функции ЕК-клеток;

5) дисиммуноглобулинемия;

6) снижение клеточного иммунитета, выявленное по внутрикожным тестам с инфекционными антигенами (recall антигены). В последние годы появились данные о нарушении цитокИнового профиля у больных с СХУ, например повышение уровня трансформирующего фактора роста TGF-бета. Интересно, что длительное использование альфа-интерферона для лечения опухолей, сопровождалось развитием у больных хронической усталости и нейропсихической симптоматики, очень напоминающей синдром хронической усталости. Иммунные нарушения у больных СХУ также подобны выявляемым у больных в период выздоровления после острых вирусных инфекций. Это также свидетельствует о важности иммунореабилитационных мероприятий. Однако для верификации диагноза СХУ, в том числе с учетом его субтипов, результаты иммунологического обследования не информативны. Вследствие полиморфности клиники СХУ и недостаточной специфичности его симптоматики необходим дифференциальный диагноз данного патологического состояния с хроническими инфекциями (СПИД, токсоплазмоз, бруцеллез, хрониосепсис, цитомегаловирусная инфекция), инфекционным мононуклеозом, саркоидозом, лимфогранулематозом, лимфомами, хронической лучевой болезнью, системными болезнями соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), церебральным арахноидитом, хроническим алкоголизмом и наркоманией, отравлениями малыми дозами тяжелых металлов и некоторыми другими патологическими состояниями. Лечение. Без рационального лечения СХУ нередко приобретает тенденцию к прогрессированию и может приводить к потере трудоспособности больным. Описаны случаи спонтанного выздоровления при СХУ, однако они, как правило, связаны с существенным улучшением условий проживания больных, переездом из экологически загрязненных зон в благоприятную, сравнительно чистую местность, продолжительным полноценным отдыхом и рациональным питанием. В большинстве же случаев СХУ сохраняется на протяжении ряда лет и существенно усугубляет нервно-психическое состояние больных, особенно в связи с неэффективностью проводимого лечения и разноречивостью суждений врачей по поводу диагноза заболевания. В табл. 11 приведены рекомендуемые подходы к лечению больных с СХУ с учетом различных его субтипов.

Таблица 11. Рекомендуемое лечение при различных субтипах СХУ (по J. Bradley, J. McCluskey, 1997 в нашей модификации) Субтип СХУ Возможное лечение Симптоматическое лечение. Высокая частота спонтанных ремиссий С сопутствующими нейро- Три циклические антидепрессанты при нарушениях психическими нарушения- сна, боли в мышцах и депрессии. Возможно назнами чение ингибиторов моноаминоксидазы или применение нефармакологических психологических методов лечения Фибромиалгии Низкие дозы трициклических антидепрессантов и/или нестероидные противовоспалительные препараты Неспецифическая усталость Симптоматическое лечение Все субтипы Иммунокорректоры, адаптогены под контролем иммунограммы. Индивидуальные образовательные программы, программы по физической и психологической адаптации Постинфекционный В качестве иммунокорректоров при СХУ предложено (Н. Г. Арцимович и соавт.) применение созданных в Институте иммунологии МЗ РФ новых препаратов — кемантана и бромантана, которые активируют энергетические способности организма и одновременно обладают противовирусной и нейроиммунорегуляторной активностью. Противовирусное действие кемантана и бромантана обусловлено как их мембранотропной активностью, так и иммуномодулирующими свойствами;

отмечается, что эти препараты значительно улучшают эмоциональное и физическое состояние пациентов. Установлено, что кемантан и бромантан обладают одновременно нейротропным, иммуномодулирующим и противовирусным действием;

механизм нейротролного влияния этих препаратов связан со стимуляцией центральных дофаминэргических систем. Иммунотропная активность кемантана и бромантана заключается в регуляции клеточно-опосредованного и гуморального ответа, стимуляции эффекторной и ограничении супрессорной функции Т-лимфоцитов, ускорении созревания предшественников Т-клеток в зрелые, активные клетки, усилении миграции предшественников В-лимфоцитов в селезенку и повышении функциональной активности антителопродуцирующих клеток селезенки. При выборе модуляторов в терапии иммунологической недостаточности при СХУ особое внимание необходимо уделять причинам, обусловливающим нарушения иммунологических показателей и контролю психофизического состояния пациентов. Так, если нарушение функциональной активности иммунной системы происходит на фоне депрессии, длительных физических перегрузок и сочетается с глубокой мышечной или умственной усталостью, целесообразно назначение бромантана. При снижении иммунологических показателей вследствие лучевой терапии, возрастных изменений, а также у больных с повышенной возбудимостью показан кемантан. Имеются сведения о положительном влиянии на показатели иммунитета и общее состояние больных СХУ растительных препаратов с адаптогенным действием. Так, назначение (В. М. Фролов) биологически активной добавки Una de Gato, представляющей собой экстракт коры дикорастущей лозы Uncaria Tomentosa (кошачий коготь), произрастающей в тропических влажных лесах Южной Америки, способствует уменьшению у больных СХУ чувства усталости, улучшению сна, повышению работоспособности. Этот препарат оказывает также положительное влияние на состояние иммунной системы, в частности, способствует нормализации числа Т-лимфоцитов и соотношения между их отдельными субпопуляциями, возрастанию концентрации Ig G и снижению уровня циркулирующих иммунных комплексов. Такой пре парат под фирменным названием "Манакс" зарегистрирован Фармкомитетом Украины (более подробно о "Манаксе" см. главу "Иммунотропные препараты"). Экспериментальные данные и результаты клинико-лабораторных наблюдений показывают, что для успешной реализации действия адаптогенных препаратов и иммунокорректоров совершенно необходимо первоначально ликвидировать синдром эндогенной (метаболической) интоксикации, в частности, для освобождения поверхностного рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток от блокирующих его иммунных комплексов и других токсических агентов. В этом плане хороший эффект могут оказать энтеросорбенты нового поколения (белосорб, антрален, микотон и др.). Наряду с препаратами иммунокорригирующего действия, назначаются адаптогенные препараты растительного происхождения в индивидуально подбираемых композициях, основу которых обычно составляют экстракты корня солодки, родиолы розовой (золотого корня) и эхинацеи пурпурной.

Глава 20 ИММУНИТЕТ И ИНФЕКЦИЯ Инфекционные заболевания продолжают оставаться главной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. По данным ВОЗ, в одной только Африке от малярии страдают 100 млн жителей. Приводим несколько "новых" причин в связи с которыми инфекционные заболевания в последние годы привлекают все большее внимание: 1. Идентифицированы новые возбудители, вызывающие такие заболевания, как болезнь легионеров, синдром приобретенного иммунодефицита;

2. Все чаще констатируется, что клиническое течение "старых" инфекционных заболеваний не укладывается в классическую клиническую картину;

3. Все больше увеличивается число больных, у которых имеет место вторичный иммунодефицит, обусловленный ятрогенными причинами, что является фактором риска развития у них "оппортунистических" инфекций;

4. Установлено, что атипичный иммунный ответ на микроорганизмы в ряде случаев является причиной развития соматической аутоиммунной патологии;

5. Немаловажной причиной повышенного внимания к инфекциям являются резко возросшие контакты между странами с помощью воздушного транспорта, что усиливает возможность "обмена" региональными специфическими возбудителями. Следует отметить, что исторически развитие иммунологии началось с изучения противоинфекционной защиты. В настоящее время четко доказано, что восприимчивость человека и животных к различным видам возбудителей инфекционных заболеваний неодинакова и имеет значительные индивидуальные отличия, зависящие как от возбудителя, так и от"хозяина". Со стороны возбудителя имеют значение прежде всего: 1. Инфицирующая доза;

2. Входные ворота инфекционного агента;

3. Вирулентность возбудителя. Со стороны."хозяина" факторами, определяющими возможность развития инфекционного заболевания, являются: 1. Слаженность (интегрированность) в работе неспецифических факторов защиты (факторов естественного, врожденного, иммунитета);

2. Нормальное функционирование специфического, адаптивного иммунитета;

3. Индивидуальные иммуногенетические особенности распознавания специфического микроорганизма клетками иммунной системы "хозяина". Все системы организма человека, в том числе и иммунная, эволюционировали в постоянном взаимодействии с микроорганизмами, обитающими во внешней среде. В свою очередь микроорганизмы, также развивались и адаптировались к оптимальному существованию в организме человека, используя его резервы для своей жизнедеятельности. В результате сложилось несколько видов взаимодействия микро- и макроорганизма, основными из которых являются антагонистическое и синергическое. Антагонистическое взаимодействие ведет к развитию инфекционного процесса, а синергическое связано с существованием в организме человека, главным образом, в кишечнике, коже и дыхательных путях, условно-патогенных микроорганизмов. Вместе с тем, последние могут способствовать развитию инфекции при снижении общей сопротивляемости организма либо при заражении высокой дозой возбудителей, что сопровождается формированием первичного гнойного очага — продуцента субстанций, определяющих возникновение, течение и исход инфекции. Наконец, еще одним важным типом взаимодействия организма человека с микроорганизмами является кооперация с так называемой нормальной микрофлорой и формирование колонизационной резистентности. Нормальная микрофлора человека включает десятки и сотни видов, главным образом облигатно анаэробных бактерий, образующих на различных участках кожи и слизистых оболочек микробиоценозы, предотвращающие заселение хозяина другими, в том числе патогенными микроорганизмами. Количество представителей нормальной м микрофлоры человека достигает 10, в то время как общее число кле13 ток организма около 10, т. е. на одну клетку хозяина практически приходится 10 единиц нормальной микрофлоры. Спектр микробиоценозов человека детерминируется особенностями его метаболизма, биохимическим, антигенным составом тканей, состоянием нервной, иммунной и эндокринной систем. Со своей стороны, нормальная микрофлора влияет на морфогенез тканей, метаболизм углеводов, липидов, гормонов, солевой обмен, формирование мутагенов и антимутагенов в организме хозяина. Как уже упоминалось, одним из важнейших факторов, определяющих развитие инфекционного заболевания, является состояние иммунной системы человека, ее врожденных неспецифических факторов защиты и специфического адаптивного иммунитета. В соответствующих главах настоящей книги дано достаточно подробное описание структуры и механизмов дифференцирования этих двух систем. Вкратце напомним о них с учетом специфики настоящей главы. 20.1. ВРОЖДЕННЫЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ Прежде всего, врожденные неспецифические факторы защиты — это биологически активные соединения, определяющие барьерные свойства эпителия, слизистых оболочек и кожи (бактерицидные вещества, секреторные иммуноглобулины, ферменты). Важным звеном в элиминации возбудителя являются клетки фагоцитарной системы — моноциты, гранулоциты, макрофаги. Они элиминируют чужеродный материал за счет своих внутриклеточных ферментных систем и генерации активных метаболитов кислорода в окружающую среду. Эти клетки осуществляют свою функцию без участия иммунных механизмов, но могут инициировать специфический иммунный ответ, презентируя переработанный антиген бактерий, вирусов и других микроорганизмов для иммунокомпетентных клеток. Возможна персистенция некоторых микроорганизмов в макрофагах, как это показано для микобактерий туберкулеза, что значительно влияет на течение инфекционного процесса. Еще одним моментом участия фагоцитов в неспецифической противоинфекционной защите является их способность продуцировать лимфокины. Наиболее изучен из них ИЛ-1, эндогенный пироген, который способен повышать продукцию интерферона, интерлейкина-2, рецепторов к интерлейкину-2;

активировать ЕК-клетки и повышать противоинфекционную резистентность. Фагоциты продуцируют лейкотриены, компоненты комплемента, обладающие хемотаксическим действием и усиливающие воспаление, а также ряд ферментов, оказывающих бактерицидный эффект. Защитными компонентами воспаления являются факторы свертывания крови и фибринолиза, кинины, белки острой фазы, сывороточный амилоид А и В. Неспецифические иммуноглобулины, циркулирующие в крови, составляют естественный фон гуморальной противоинфекционной резистентности. Они участвуют в опсонизации попавших во внутреннюю среду организма возбудителей с их последующим фагоцитозом. В сыворотке крови опсонинами служат фрагменты комплемента, Среактивный белок, катионные белки и др. Многие микроорганизмы продуцируют факторы, снижающие их чувствительность к бактерицидным системам фагоцитов. Это различные токсины и продукты, способствующие образованию капсулы, факторы обладающие антиоксидантньши свойствами и снижающие повреждающее действие активных метаболитов кислорода на микроорганизм. После активного фагоцитоза, сопровождающегося интернализацией рецепторов, фагоцит на некоторое время теряет способность к распознаванию и связыванию новых микроорганизмов. Этот процесс называется деактивацией фагоцита и может наблюдаться в отсутствии объекта фагоцитоза под действием различных активаторов "респираторного взрыва". Период рефрактерности у нейтрофилов может продолжаться до 24 ч, что обусловливает их временную ареактивность и способствует развитию ареактивных состояний в организме. • Гиперреактивность клеток фагоцитарной системы также имеет место при развитии инфекционного процесса. Это может быть связано как с особенностями антигенной стимуляции, так и с состоянием регуляторных систем макро организма. Реакция клеток фагоцитарной системы при их гиперстимуляции выходит из под контроля. Значительно повышается продукция различных цитокинов, способных усиливать воспаление (ИЛ-1, ФНО, и др.) и развитие аллергических реакций (лейкотриены, гистамин, серотонин). Повышается продукция активных метаболитов кислорода, запускающих в организме каскад свободнорадикальных превращений, развитие реакции липопероксидации, что ведет к повреждению клеточных мембран и тканей. Считается, что летальный исход при многих инфекционных заболеваниях, сопровождающихся гиперактивацией фагоцитов, связан с повреждающим действием на ткани свободных радикалов. Указывается на значение гиперактивации фагоцитов в подавлении развития последующих специфических иммунных реакций. Важным фактором естественной резистентности при бактериальных и, главным образом, при вирусных инфекциях являются ЕК-клетки — естественные киллеры, для активации которых не требуется предшествующего контакта с микроорганизмом. Они реализуют защитную функцию в ранние сроки после заражения и лизируют различные клетки организма, инфицированные вирусами гриппа, гепатита, кори и др. Кроме того, ЕК-клетки оказывают прямой цитолитический эффект на клетки некоторых грибов и простейших. Естественные киллеры активируются ИЛ-2 и гамма-интерфероном. Возбудители инфекционных заболеваний и их токсины способствуют образованию в организме различных цитокинов, биологически активных соединений и других факторов, участвующих в повышении неспецифической и специфической резистентности. ИЛ-1 и ФНО являются полифункциональными лимфокинами и образуются при попадании в организм возбудителя. Они стимулируют хемотаксис нейтрофилов, способствуют синтезу лейкотриенов, белков острой фазы, участвуют в регуляции индуктивной фазы специфи-' ческого иммунного ответа, модулируют активность естественных киллеров, повышают продукцию гамма-интерферона. ИЛ-6 способствует продукции белков острой фазы и активирует ЕК-клетки;

он же стимулирует образование специфических антител. Существует определенная последовательность продукции цитокинов при развитии воспалительной реакции в организме. Установлено, что через 1—3 ч после единичной инъекции бактериального эндотоксина в сыворотке крови отмечается активность монокинов, определяющих развитие ранней острофазовой реакции воспаления. Это ИЛ-1, ФНО, гамма-интерферон и др. Затем, через 4—8 ч содержание в крови этих факторов снижается и наблюдается повышение уровня колониестимулирующих факторов. Третья Труппа цитокинов, определяющих развитие воспаления появляется к 18—24 ч после инъекции. Это белки поздней острофазной реакции — фибрин, сывороточный амилоид, Среактивный белок, имеющие сродство к фосфатидилхолину и связывающие его остатки на клеточной стенке микроорганизма. Они способствуют активации хемотаксиса и опсонизации бактерий. В настоящее время значительная роль в развитии воспаления придается простагландинам и лейкотриенам, метаболитам циклооксигеназного и липооксигеназного пути превращения полиненасыщенных жирных кислот, главным образом арахидоната. Эти продукты обла дают разнообразными биологическими функциями. Они способны усиливать воспаление, оказывать сосудорасширяющий эффект, активировать хемотаксис фагоцитов, изменять уровень цАМФ в иммунокомпетентных клетках и продукцию им цитокинов. 20.2. СПЕЦИФИЧЕСКИЙ АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ В развитии специфического антиинфекционного иммунитета выделяют четыре стадии: 1) индукции (афферентную);

2) иммунорегуляторную (пролиферативную);

3) эффекторную (продуктивную);

4) формирования иммунологической памяти (табл. 12). Таблица 12. Характеристика стадий антиинфекционного иммунитета (по Н. В. Медуницину) Стадии иммунитета Участвующие клетки Иммунологические процессы Антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса, В-лимфоциты и др.) Иммунорегулятор- Т-хелперы I и II типа, Т-суная (пролифера- прессоры тивная) Эффекторная (про- Т-киллеры, плазматические дуктивная) клетки Формирование Т- и В-клетки памяти иммунологической памяти Индукции (афферентная) Процессинг и презентация антигена Активация, дифференцировка и взаимодействие иммунорегуляторных клеток Дифференцировка клетокпредшественников в эффекторные клетки, антителообразование Накопление клеток памяти Стадия индукции характеризуется как период от момента поступления микроорганизма до процессинга и презентации его антигенов фагоцитам для распознавания Т-лимфоцитам. На этой стадии основную роль играют антигенпредставляющие клетки. Во время следующей, иммунорегуляторной, стадии происходит взаимодействие между АПК и Т-лимфоцитами, распознавание пептидов инфекционного антигена Т-лимфоцитами-хелперами, их дифференцировка в Т-хелперы 1 -го или 2-го типа, что в конечном итоге предопределяет, по какому типу — клеточному или гуморальному — пойдет развитие специфического иммунного ответа. Эффекторная стадия характеризуется продукцией специфических антител, формированием клонов специфических сенсибилизированных Т-лимфоцитов и образованием различных эффекторных медиаторов, определяя в конечном итоге течение и исход инфекционного процесса.

Вирус Инфицированная клетка Вирус Плазматическая клетка Клетки памяти Антитела Рис. 18. Схема механизмов противовирусного иммунитета.

Заключительная стадия противоинфекционного иммунитета — формирование иммунологической памяти как клеточного, так и гуморального типа на данный антиген. Длительность и напряженность иммунитета зависят от антигенных и иммуногенных свойств микроорганизма, а также от состояния иммунологической реактивности пациента. В качестве примера на рис. 18 приведена схема механизмов противоинфекционного иммунитета. Ее восприятие не будет сложным при внимательном прочтении первой части учебника. Наблюдения показали, что при гриппе, возвратном тифе, дизентерии иммунитет краткосрочный, а при полиомиелите, кори, коклюше, сибирской язве он достаточно продолжителен. Развитие специфических гуморальных и клеточных иммунных реакций на различные возбудители инфекционных заболеваний (вирусы, бактерии, грибы, простейшие, гельминты) имеет свои особенности. 20.3. ВИРУСЫ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ Вирусы обладают уникальными свойствами: 1. Могут инфицировать ткани, не вызывая воспалительных реакций;

2. Могут реплицироваться (повторяться) в клетках на протяжении жизни, не повреждая их;

3. Иногда нарушают некоторые специализированные функции клетки, не вызывая явных нарушений функций целостного органа;

4. Иногда вызывают повреждение ткани, а затем полностью исчезают из организма. Клинический спектр вирусных заболеваний черезвычайно широк. Учитывая значительную распространенность герпетической инфекции, в качестве общего примера приведем ее клинические варианты (табл. 13).

Таблица 13. Клинические аспекты герпесвирусной инфекции Вид вируса Клинические проявления Способы передачи Место латентного пребывания Острый гингивостоматит, губной герпес, кератоконьюнктивит, энцефалит, диссеминированная инфекция Вирус простого Генитальный герпес, герпеса, тип 2 менингит, диссемини(ВПГ-2);

Herpes рованная инфекция, simplex virus 2 цервикальная карцинома Вирус простого герпеса, тип 1 (ВПГ-1);

Herpes simplex virus Воздушно-капель- Ганглий тройничный (с выделением ного нерва из рта и дыхательных путей), контактный (через ко» жу) Половой, интрана- Сакральный гангтальный лий Продолжение табл. Вид вируса Клинические проявления Способы передачи Место латентного пребывания Вирус ветряной оспы (ВВО);

Varicella zoster virus Воздушно-капельный (с выделением из рта и дыхательных путей), контактный (через кожу), трансплацентарный Цитомегалови- Цитомегаловирусный Трансплацентаррус (ЦМВ);

мононуклеоз, лимфо- ный, интранатальCitomegalovirus ма Беркитта, саркома ный, воздушно-каносоглотки пельный (со слюной), половой, ятрогенный, например, при переливании крови Ветряная оспа, прогрессирующая ветряная оспа, врожденная ветряная оспа, опоясывающий герпес Вирус Эпштейна—Барра (Э-БВ);

Epstein—Barr virus Вирус герпеса человека, тип 6;

Human herpes virus 6 Инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркитта, саркома носоглотки Корь детская, гландулярный лихорадочноподобный синдром, лимфоидные опухоли Воздушно-капельный (с выделением из рта и дыхательных путей) Неизвестный Ганглий дорсального корня Лейкоциты, эпителиальные клетки околоушной слюнной железы, шеи, почечных канальцев В-лимфоциты, эпителиальные клетки носоглотки Неизвестно Группа вирусов герпеса состоит, по крайней мере, из 60 вирусов, шесть из которых, как видно из таблицы, поражают людей. Две особенности патогенеза являются общими для всех вирусов герпеса у человека. Во-первых, должен происходить близкий физический контакт между инфицированным и неинфицированным человеком для передачи вируса без вовлечения промежуточного хозяина (исключением из этого правила являются переливание крови и трансплантация органа, которые могут быть потенциальными путями передачи для цитомегаловируса). Во-вторых, после первичной инфекции герпес вирусы будут присутствовать в организме хозяина в течение всей жизни. Чтобы ограничить диссеминацию любого вируса и предотвратить реинфекцию, иммунный ответ должен: 1. Быть способным остановить проникновение вирионов в клетки;

2. Уничтожить уже инфицированные клетки, чтобы снизить распространение вируса. Таким образом, на вирус развиваются иммунологические реакции двух типов: 1) направленные против вириона;

2) действующие на клетку, инфицированную вирусом. Установлено, что реакции, направлен ные против вириона являются преимущественно гуморальными, тогда как реакции, влияющие на клетки, инфицированные вирусом, опосредуются Т-лимфоцитами. Основными механизмами воздействующих на вирус гуморальных реакций является нейтрализация вируса, комплементзависимое усиление фагоцитоза вируса и комплемент-опосредованный лизис. Нейтрализация вируса препятствует его прикреплению к клеткемишени;

опосредуется антителами IgG во внеклеточной жидкости, IgM в крови и секреторными IgA-антителами на поверхности слизистых оболочек. Антитела участвуют в нейтрализации арбо-, энтеро-, риновирусов после реализации этими вирусами цитотоксического действия в клетке хозяина и выхода их в циркуляцию. Гуморальный компонент является важным при кори, бешенстве, полиомиелите, на чем основана профилактика этих инфекций. Иммунные комплексы, содержащие вирус, могут связывать комплемент, что способствует нейтрализации вируса. В настоящее время среди иммунных комплексов выделяют так называемые инфекционные, которые образованы с относительным недостатком антител и способствуют циркуляции активного вируса с последующим проявлением цитопатогенного эффекта. Лизис вируса может быть также вызван и в отсутствие антитела, одним только комплементом. Некоторые вирусы, например вирус Эпштейна — Барра, обладают способностью связывать С1 с активацией всего классического пути и последующим лизисом вириона. При распространении вируса от клетки к клетке или при их контакте, либо в тех случаях когда вирус интегрируется в геном чувствительной клетки, на первое место выходят клеточные иммунные реакции с участием цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров. Специфические Т-клетки-киллеры появляются через 2—3 дня после заражения и предшествуют появлению вируснейтрализующих антител. В противовирусном иммунитете разрушение содержащих вирусы клеток осуществляется как Т-лимфоцитами, так и, параллельно, активированными макрофагами. Вырабатываемый различными клетками в этот период интерферон тормозит транскрипцию вирусного генома в клетке-хозяине и препятствует трансляции вирусной мРНК, что снижает вирусемию и облегчает завершение процесса элиминации возбудителя различными факторами специфического иммунитета. Таким образом, наличие у конкретного индивидуума нормально функционирующего клеточного звена иммунитета будет способство вать ограничению вирусного заболевания (в конечном итоге — выздоровлению) за счет лизиса инфицированных вирусом клеток и, как следствие, прекращения производства инфицированного потомства. Выздоровление от острой вирусной инфекции обычно сопровождается выработкой длительного иммунитета и повторные атаки того же самого вируса не характерны. Вместе с тем, следует помнить, что персистирующие вирусные инфекции вызывают устойчивые генерализованные симптомы. В этом плане показателен вирус Эпштейна— Барра, вызывающий инфекционный мононуклеоз. Показано, что к 3-х-летнему возрасту 90% детей в развивающихся странах инфицируются вирусом Эпштейна — Барра (Э-БВ), что почти неизменно происходит на субклиническом уровне. В более развитых странах клиническая инфекция чаще всего имеет место в 15—25летней возрастной группе и представляется в виде инфекционного мононуклеоза. Свыше 90% больных имеют Э-БВ-антитела во время острого вирусного мононуклеоза. При таком состоянии вирус выделяется с орофарингеальными секретами в течение нескольких месяцев и передается от человека к человеку. Специфичность антител к различным антигенам вируса Эпштейна — Барра помогает отличить острую или субклиническую инфекцию от анамнестической. Так, например, IgM-антитела к антигену вирусного капсида (АВК) продуцируются на ранней стадии инфекции и исчезают в дальнейшем. Напротив, IgG-антитела к антигену вирусного капсида появляются вскоре после IgM-антител и остаются на всю жизнь на постоянном или слегка пониженном уровне. Ко времени развития симптомов инфекционного мононуклеоза титры IgG-антител к антигену вирусного капсида уже высокие, и становится бесполезным тестирование парных сывороток на повышение титра антител, что имеет большое значение при диагностике многих других вирусных инфекций. Антитела к ядерному антигену вируса Эпштейна — Барра появляются позже, в фазе выздоровления (через 4 месяца после инфекции) и остаются на всю жизнь. Антитела к раннему антигену возникают при первичной инфекции почти у 70% больных и традиционно считаются транзиторными индикатором активной инфекции. Э-БВ является уникальным среди вирусов человека тем, что вызывает заболевание путем трансформации В-лимфоцитов, которые затем приобретают способность к бесконечному самоподдержанию. Они размножаются как опухолевые клетки, а небольшое количество инфицированных клеток может продуцировать свободный вирус, который, попадая в другие В-лимфоциты, способствует их трансформации. До поло вины лимфоидных клеток из миндалин инфицированных больных могут быть трансформированными вирусом Эпштейна — Барра. Первичная инфекция вирусом Эпштейна — Барра может быть "остановлена" двумя способами: 1) Т-клеточной иммунной реакцией, способной уничтожить почти все клетки, инфицированные вирусом;

2) вирус-нейтрализующими антителами, которые препятствуют распространению инфекции от одной клетки-мишени к другой. Принято считать, что основную защитную роль играют CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, которые распознают и разрушают В-клетки, инфицированные Э-БВ. Однако, как известно, вирус Эпштейна — Барра полностью никогда не удаляется из организма, а персистирует в В-лимфоцитах и эпителиальных клетках носоглотки. Это приводит к тому, что при снижении по тем или иным причинам функциональной активности клеточного звена иммунитета, наступает реактивация инфекции вируса Эпштейна — Барра. Так, например, иммуносупрессивная терапия применяемая при пересадке органов, вызывая развитие вторичного клеточного иммунодефицита, способствует тому что у 1—10% реципиентов развиваются лимфопролиферативные заболевания, вызванные вирусом Эпштейна — Барра. Описан также первичный Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (синдром Дункана), при котором иммунная система у лиц мужского пола (в возрасте от 6 месяцев до > 20 лет) не в состоянии контролировать инфекцию вирусом Эпштейна — Барра. Большинство больных с этим синдромом умирает с иммунобластической лимфомой или неходжкинской лимфомой, другие — с апластической анемией, третьи — с иммунодефицитом. Таким же образом (т. е. на фоне вторичного иммунодефицита) почти у 2% ВИЧ-инфицированных больных развивается неходжкинская лймфома, причиной которой в большинстве случаев является вирус Эпштейна — Барра. Следует также отметить, что в последние годы синдром хронической усталости (см. соответствующую главу) связывают с персистенцией вируса Эпштейна — Барра и других герпесвирусов. 20.4. ПРЯМОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ Клиническое значение вирусной инфекции зависит не только от количества разрушенных инфицированных клеток, но также от важности функции этих клеток. Разрушение относительно небольшого количества клеток с высокоспециализированной функцией, такой как нейротрансмиссия или иммунорегуляция, может вызвать нарушение дееспособности или угрозу жизни. Наоборот, деструкция большего количества менее специализированных клеток, таких как эпителиальные клетки, имеет менее радикальные результаты. В последние годы стало понятно, что в основе вирусного тропизма к той или иной клетке лежит взаимодействие вируса с рецептором, имеющимся на данной клетке. Например, вирус Эпштейна-Барр использует рецептор к 3-му компоненту комплемента на мембране В-лимфоцитов, а ВИЧ — использует молекулу CD4 в качестве рецептора с тем, чтобы получить доступ в клетки иммунной системы. Попав в клетку, вирус может убить клетку несколькими способами. Некоторые вирусы, такие как полиовирус, аденовирус или их продукты, могут блокировать энзимы, необходимые для репликации клетки или метаболизма, в то время как другие могут разрушить внутриклеточные структуры, такие как лизосомы, освобождающие летальные энзимы. Некоторые вирусные белки, попавшие в клеточную мембрану, могут изменить свою целостность: например, вирус кори обладает активностью слияния и побуждает клетки образовывать синтиций. Некоторые вирусы могут менять специализированную функцию клетки, не убивая ее. Обычно такие клетки принадлежат центральной нервной или эндокринной системе. Примером является приобретенное слабоумие, вызванное ВИЧ-инфекцией. 20.5. МЕХАНИЗМЫ УКЛОНЕНИЯ ВИРУСОВ ОТ ИММУННОЙ РЕАКЦИИ Вирусы выработали простые механизмы, позволяющие им избе! ать иммунных реакций, или препятствовать их развитию. Один из таких механизмов — антигенная изменчивость. Изменчивость антигена лучше всего иллюстрирует вирус гриппа А-РНК-вирус, окруженный белковой оболочкой, на которой присутствуют два вирусных белка — гемагглютинин и нейраминидаза. Большинство нейтрализующих антител направлено против этих детерминант. Вирус может избежать воздействия антител, изменив структуру гемагглютинина и нейраминидазы двумя способами: антигенным дрейфом и антигенным шифтом. Антигенный дрейф — это незначительное структурное изменение, вызванное точечными мутациями, меняющими место антигена на гемагглютинине. Такие мутации, возможно, отвечают за "незначительные" эпидемии гриппа, возникающие, в основном, зимой. Антигенный шифт — это значительное изменение во всей структуре гемагглютинина или нейраминидазы. Четыре таких изменений задокументированны в связи с крупной эпидемией гриппа в Испании в 1918 г., в Азии в 1957 г., в Гонконге в 1968 г. и в Советском Союзе в 1977 г. Персистенция вируса — это характерная черта определенных вирусных инфекций. Если скомпрометированная иммунная система не распознает вирус, в результате может развиться медленнотекущая инфекция и персистентное наличие вируса в организме. Например, гепатит В может персистировать в течение месяцев или лет, постоянно находясь в печени. Латентное состояние вируса обусловлено тем, что, встраиваясь в геном клетки, вирус не экспрессирует на мембране клетки свои антигены. Например, все герпесвирусы у человека могут оставаться латентными, подвергаясь периодическим циклам активации и репликации. Когда нарушается равновесие между вирусом и иммунной защитой хозяина, (например под действием других инфекций, при развитии вторичного иммунодефицита) вирус может активироваться с последующим клиническим проявлением. Часто вирус остается латентным в анатомически определяемых местах (см. табл. 13): например вирус простого герпеса в ганглии тройничного нерва (вызывая простой герпес), a varicella zoster — в ганглиях дорсального корня (вызывая опоясывающий лишай). Определенные вирусы потенциально являются онкогенными и могут вызвать опухолевую трансформацию клеток хозяина. Преимущественно, это вирусы, обладающие латентными свойствами (табл. 14). Таблица 14. Потенциально онкогенные вирусы и злокачественные заболевания, вызываемые ими Заболевание Вид вируса * Т-клеточная лейкемия Карцинома шеи Лимфома Беркитта Карцинома носоглотки Рак кожи Печеночноклеточный рак Вирус лейкемии Т-клеток человека Вирус простого герпеса (тип 2);

Папиломавирусы человека Вирус Эпштейна-Барр То же Папилломавирус Гепатит В;

Гепатит С Некоторые вирусы могут препятствовать развитию иммунного ответа либо путем его подавления, либо за счет инфицирования клетки иммунной системы (табл. 15). Например, первичная (цитомегаловирусная) ЦМВ-инфекция, как правило, поражает тех молодых людей, у которых клеточный иммунитет понижен: специфический Т-клеточный ответ на ЦМВ может не появиться Таблица 15. Примеры вирусов, инфицирующих клетки иммунной системы Клетки Вирус Исход В-лимфоциты Эпштейна — Барра Т-лимфоциты Кори Т-клеточной лейкемии человека ч ВИЧ Денге Ласса Марьэрг — Эбола Макрофаги Трасформация и поликлональная активация В-лимфоцитов Репликация в активированных Т-клетках Т-клеточная лимфома/лейкемия СПИД Вирусные геморрагические лихорадки в течение нескольких месяцев, хотя продукция антител у них не нарушена. Более того, лабораторные исследования свидетельствуют, что на фоне ЦМВ-инфекции у таких больных отмечается снижение реакции бластной трансформации лимфоцитов, уменьшение продукции гаммаинтерферона и подавление клеточно-опосредованного иммунитета к так называемым re-call антигенам, иногда на срок около года. Такое супрессивное воздействие ЦМВ-инфекции даже более заметно у "хозяев", которые уже являются иммунодефицитными, например у реципиентов почечных трансплантантов. У таких больных ЦМВ-инфекция может привести к тяжелым вторичным бактериальным инфекциям и микозам. Вирус кори, инфицируя Т-лимфоциты, может размножаться при их активации иным стимулом, приводя к последующему подавлению клеточно-опосредованного иммунитета. До открытия способов лечения туберкулеза вспышки острой кори часто ассоциировались с реактивацией туберкулеза. Наиболее ярким примером этого явления служит СПИД, вызванный ВИЧ, типов 1 и 2 (ВИЧ-1, ВИЧ-2). Последние селективно инфицируют и истощают CD4+ Т-лимфоциты и макрофаги. Развивающаяся при этом глубокая иммуносупрессия приводит к развитию тяжелых распространенных условно-патогенных инфекций и опухолей, которые характеризуют СПИД. 20.6. ПОВРЕЖДЕНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ИММУННЫМ ОТВЕТОМ НА ВИРУСНУЮ ИНФЕКЦИЮ Следует помнить, что иммунный ответ (гуморальный и клеточный), развивающийся на вирусную инфекцию как защитная реакция организма, может стать причиной повреждения тканей хозяина. Известно, что во время выздоровления от вирусных инфекций, таких как инфекционный мононуклеоз или гепатит В, у некоторых больных появляются циркулирующие аутоантитела. Это происходит в результате срыва толерантности к аутоантигенам под влиянием вирусной инфекции. Различают несколько механизмов срыва толерантности. Например, такие вирусы, как вирус Эпштейна — Барра являются поликлональными активаторами лимфоцитов, что часто приводит к продукции аутоантител. Кроме того, некоторые вирусы могут комбинироваться с антигенами хозяина, образуя новые антигены. Антитела к этим новым антигенам будут распознавать не только клетки инфицированные вирусом, но и здоровую ткань хозяина. Показано также, что персистенция вирусной инфекции может быть причиной развития аутоиммунного заболевания. Одним из примеров является развитие хронического аутоиммунного заболевания печени у некоторых людей после инфекции вирусом гепатита В (более подробно эти и другие механизмы развития аутоиммунных заболеваний описаны в соответствующей главе). При некоторых вирусных инфекциях продуцирующиеся антивирусные антитела могут способствовать усилению проникновения вирусов в клетку хозяина. Так, обнаружено усиление антителами репродукции вируса Денге в фагоцитах крови человека. Это связано с поглощением фагоцитами иммунного комплекса, состоящего из антитела и активного вируса;

последний внутри клетки освобождался от антител и начинал реплицироваться. Аналогичный эффект установлен для вируса иммунодефицита типа 1, вируса бешенства и др. Прикрепление антитела к вирусинфицированным клеткам также может иметь для хозяина неблагоприятный эффект. Исследования показали, что антивирусные антитела или иммунные комплексы, состоящие из вируса и антитела, могут препятствовать сенсибилизированным лимфоцитам распознавать вирусные антигены или вступать в реакцию с ними, ингибируя таким образом клеточно-опосредованный иммунный ответ;

примером может служить подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ). Считают, что образующиеся в организме хозяина в период вирусной инфекции иммунные комплексы могут стать причиной развития различных хронических заболеваний (иммунокомплексная патология), например, гломерулонефрит, васкулиты и др. Развитие специфических противовирусных клеточных реакций также может сопровождаться повреждением тканей хозяина. Так, доказано, что при коревой инфекции у детей развитие характерной сыпи обусловлено клеточными иммунными механизмами. Эти же механиз мы могут быть причиной развития миокардита при инфекции вирусом Коксаки (coxackie) и менингоэнцефалита при инфекции вирусом. 20.7. БАКТЕРИИ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ Существуют две основные категории бактериальных антигенов, которые индуцируют развитие иммунного ответа: растворимые продукты клетки (например, токсины) и структурные антигены, которые являются частью бактериальной клетки (например, липополисахарид). Многие бактериальные антигены содержат липид, ассоциированный с гликопротеидами клеточной стенки бактерий;

наличие липида усиливает иммуногенность липополисахаридных антигенов. Большинство бактериальных антигенов являются Т-зависимыми. Это означает, что для инициации гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета на эти антигены требуется участие Т-лимфоцитов-хелперов. Но некоторые бактериальные антигены, такие как пневмококковый полисахарид, являются Т-независимыми;

его отличает высокая молекулярная масса и многочисленные, повторяющиеся одинаковые антигенные детерминатны. У детей развитие адекватного гуморального иммунного ответа на эти антигены наступает к 4—6 годам. Это означает, что до этого возраста дети восприимчивы к заболеваниям, вызванным такими капсулированными бактериальными патогенами. -Взаимодействие бактерий с иммунной системой может привести к развитию несколько исходных вариантов: 1. Стимулирование протективного иммунитета;

2. Иммуносупрессия;

3. Развитие неблагоприятных иммунных реакций, которые могут вызвать повреждение ткани хозяина. Разберем это на примере стрептококковой инфекции. Р-Гемолитические стрептококки (особенно группы А) чаще всего вызывают локализованную инфекцию верхних дыхательных путей или кожи, однако известно, что они могут инфицировать любой орган. Отмечены большие различия в клинической картине стрептококковой инфекции у больных разного возраста, что, по-видимому, связанно с различной степенью зрелости иммунной системы. У детей раннего возраста заболевание характеризуется средней степенью тяжести, постепенным началом, невысокой температурой тела и выделениями из носа. Такая картина резко контрастирует с острым стрепококковым тонзиллитом, наблюдающимся у старших детей или у взрослых. Повреждение тканей может быть вызвано различными продуктами стрептококка. Сюда входят специфические токсины (стрептолизи ны О и S и пирогенный экзотоксин), которые лизируют ткань и циркулирующие клетки (включая лейкоциты), специфические энзимы (такие как гиалуронидаза и стрептокиназа), которые способствуют распространению инфекции, и поверхностные компоненты стрептококковой клеточной стенки (М-протеин и гиалуроновая кислота). Все эти белки являются иммуногенными, а М-протеин является главным фактором вирулентности. Локальное воспаление приводит к лейкоцитолизу в периферической крови с последующей инфильтрацией глотки лейкоцитами и к локальному образованию гноя. Иногда стрептококковая инфекция может вызвать синдром токсического шока, гипотензию и полиорганную недостаточность, с процентом летального исхода от 20 до 30%. Многие штаммы стрептококка, вызывающие развитие "синдрома шока", продуцируют стрептококковый пирогенный экзотоксин А, который, как считают, отвечает за развитие указанного синдрома с его характерными клиническими симптомами. Специфические антитела появляются не ранее 4-го дня и, как считают, не играют важной роли в ограничении острой первичной стрептококковой инфекции. Определение антистрептолизина О (АСО) и антител к стрептококковой дезоксирибонуклеазе В (анти-ДНКаза В) — это два ценных лабораторных теста для клинического использования при выявлении стрептококковой инфекции. Титр АСО обычно повышается после инфицирования горла, но не после кожных инфекций. Напротив, титр анти-ДНАзы В является надежным тестом как при инфицировании кожи, так и горла и поэтому имеет важное значение при диагностике пост-стрептококкового гломерулонефрита. Некоторые бактериальные антигены могут непосредственно влиять на исход иммунного ответа на инфекцию, способствуя развитию иммуносупрессии. В таких случаях хозяин может стать более восприимчивым к вторичному патогену, например, сочетание туберкулеза и легочного аспергиллеза. Некоторые бактериальные продукты, такие, например, как эндотоксин являются сильными стимуляторами иммунной реакции, ведущими к поликлональной активации В-лимфоцитов. Повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов при некоторых, длительно протекающих инфекциях, таких, например, как туберкулез, возможно, является следствием такого поликлонального стимулирования.

20.8. МЕХАНИЗМЫ УКЛОНЕНИЯ БАКТЕРИЙ ОТ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ Известно, что бактерии будут продолжать существовать в организме хозяина при условии, если иммунные реакции убивают их с меньшей скоростью, чем та скорость, с которой они размножаются. Установлено, что полное подавление иммунной защиты (т. е. наличие полного иммунодефицита) не является необходимым условием для пролонгирования инфекции;

достаточно уклонения бактерий от иммунных реакций, либо подавления последних под влиянием различных механизмов, которые выработаны бактериями в процессе эволюции. Детерминантами вирулентности у бактерий являются структуры, обеспечивающие их успешное прилипание к слизистым поверхностям, пенетрацию, рост, подавление защиты хозяина, а также повреждение тканей. Детерминанты, ингибирующие защиту хозяина, так называемые "аггрессины", важны для длительного выживания: например полисахаридные антигены пневмококков и менингококков могут ингибировать поглощение бактерий фагоцитами. Многие аггрессины являются антигенами, следовательно нормальный иммунный ответ должен устранить их действие на защиту хозяина. Об изменчивости антигенов мы уже писали в разделе о вирусах;

известен этот механизм также при некоторых бактериальных инфекциях. Например, у инфицированных укусом клеща развивается эпидемический возвратный тиф вследствие размножения Borrelia reccurentis. Примерно через неделю выработавшиеся антитела разрушают бактерии и лихорадка исчезает. Однако при этом формируются антигенные варианты Borrelia reccurentis, отличающиеся от первичного возбудителя. Это приводит к тому, что через 5—7 дней развивается рецидив болезни. Антитела к этим новым вариантам устраняют бактерии и лихорадку, затем вновь возникают очередные варианты антигенов. Такой цикл повторяется 5—10 раз, пока болезнь будет подавлена окончательно. Некоторые бактерии, инфицирующие поверхность слизистых оболочек, обладают протеазами, которые гидролизируют IgA антитело: к ним относятся Neisseria gonorrheae, N. meningitidis, Haemophilis influenzae, Streptococcus pneumoniae. Другие (например, некоторые стафилококки) продуцируют энзимы (например, каталаза), которые предохраняют их от гибели внутри фагоцитарных клеток. Бактерии могут выживать, заселяя нефагоцитирующие клетки, где они не подвергаются воздействию иммунных факторов. Примером может служить пребывание Salmonella typhi в Рубцовых, бессосудистых областях желчного и мочевого пузырей. Следует помнить, что при нарушении киллерных механизмов макрофагов, поглощенные ими бактерии могут продолжать жить в них в течение длительного периода, будучи недоступными для других защитных механизмов хозяина. Это характерно для персиститрующей хламидийной инфекции. Внутриклеточное выживание в макрофагах наблюдается также при таких хронических заболеваниях, как туберкулез, лепра, бруцеллез, нокардиоз. Образование L-форм бактерий имеет место при хроническом носительстве многих бактерий, включая стрептококки, бруцеллу, гонококки и микобактерии. L-формы остаются живыми после лечения антибиотиками и обеспечивают источник для вирулентных, нормальных форм бактерий после прекращения лечения препаратом. 20.9. ПОВРЕЖДЕНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ИММУННЫМ ОТВЕТОМ НА БАКТЕРИАЛЬНУЮ ИНФЕКЦИЮ Часто бывает тяжело отличить прямое токсическое действие бактериальной инфекции от повреждения, вызванного иммунными реакциями на бактериальные антигены. Эту проблему хорошо иллюстрирует ревматическая лихорадка как осложнение, вызванное стрептококковой инфекцией. Ревматическая лихорадка — это системное заболевание, которое может возникнуть через 1—5 недель после Р-гемолитической группы А стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей (около 1% нелеченных инфекций приводит к ревматической лихорадке). Ревматическая лихорадка имеет четкое семейное наследование: 40— 60% больных при недавних вспышках в США имели семейную историю заболевания. Ревматическая лихорадка встречается в 3 раза чаще у монозиготных, чем у дизиготных близнецов. Иммуногенетические исследования показали, что антиген HLA-DR4 достоверно чаще выявляется у белых, a HLA-DR2 — у черных больных с ревматической лихорадкой. Патогенез ревматической лихорадки интенсивно изучается. Полагают, что все начинается с того, что компоненты или продукты жизнедеятельности стрептококка начинают поражать ткани хозяина. Штаммы стрептококков, являющиеся "ревматогенными", проявляют определенные характерные черты: 1) они относятся только к определенным М-серотипам;

2) их М-протеины содержат эпитопы, общие с тканью сердца человека;

3) эпидемические ревматогенные штаммы сильно инкапсулированы и образуют своеобразные колонии при их культивировании;

4) М-богатые штаммы стрептококка способны по давлять фагоцитоз, ингибируя альтернативный путь активации комплемента. Кроме описанных выше особенностей самих "ревматогенных" штаммов стрептококка, важную роль в патогенезе ревматической лихорадки играют иммунные механизмы. Известно, что у детей с ревматической лихорадкой чаще выявляются антитела к антигенам сердца. На этом основании предполагается, что ревматический кардит развивается под влиянием антистрептококковых антител, которые перекрестно реагируют с антигенами сердца. Однако ревматическая лихорадка не ограничивается миокардом;

повреждения обнаруживают в клапанах сердца, суставах, кровеносных сосудах, коже и центральной нервной системе. Считается, что большинство повреждений опосредовано гуморальными антителами, поскольку доказано существование перекрестной реактивности между: 1) углеводами стрептококковой группы А и гликопротеином сердечных клапанов;

2) М-протеином, кардиосарколеммой и кардиомиозином;

3) иными компонентами клеточной стенки и мозгом человека;

4) гликопротеином клеточной стенки и клубочковой базальной мембраной почек;

5) стрептококковой гиалуронидазой и синовиальной оболочкой. Следует отметить, что у некоторых больных, перенесших стрептококковую инфекцию, несмотря на наличие перекрестно реагирующих антител поражение сердца не развивается. Предполагают, что в таких случаях не гуморальные, а опосредованные клеткой иммунные реакции на перекрестно реагирующие антигены могут быть частично ответственны за развитие постстрептококковых осложнений. Это предположение основано на том, что у некоторых больных выявляется усиление клеточного иммунитета к стрептококковым антигенам, а также обнаружены неспецифические изменения в соотношении циркулирующих CD4+ и CD8+ клеток. Механизм развития острого постстрептококкового гломерулонефрита отличается от механизма развития ревматической лихорадки, по крайней мере, по двум аспектам: 1) гломерулонефрит возникает только после инфицирования одним из нескольких "нефритогенных" штаммов, в то время как с ревматической лихорадкой связаны несколько, но не все серотипы стрептококков группы А;

2) постстрептококковый гломерулонефрит вызывается отложением циркулирующих иммунных комплексов, а не перекрестно реагирующими антителами. В табл. 16 представлены другие бактериальные и микоплазменные инфекции, которые также могут "запустить" иммунную реакцию, способную вызвать органные повреждения.

Таблица 16. Примеры заболеваний, вызванных иммунными реакциями на бактериальные антигены Иммунные реакции Заболевание Перекрестнореагирующие антигены (гиперчувствительность, тип II) Сердце человека и стрептококки груп- Ревматический кардит пы А Мозг человека и стрептококки груп- Хорея Сиденхема пы А Взаимосвязь инфекционного антигена с аутоантителами (гиперчувствительность, тип II) Антигены микоплазмы и эритроциты | Аутоиммунная гемолитическая анемия Образование иммунных комплексов (гиперчувствительность, тип III) При подостром бактериальном эндо- Васкулит, артрит, гломерулонефрит кардите При инфицированных желудочковопредсердных шунтах При вторичном сифилисе При гонококковой септицемии Васкулит, артрит При менингококковой септицемии Замедленные реакции гиперчувствительности (гиперчувствительность, тип IV) При туберкулезе Образование каверн и фиброз легких При лепре Периферическая нейропатия В последнее время большое внимание уделяют белкам теплового шока (БТШ) в качестве причин, способных вызвать развитие аутоиммунного заболевания при развитии хронических инфекционных заболеваний. В соответствующей главе уже упоминалось, что БТШ относятся к так называемым стрессовым белкам и появляются на поверхности клеток при различных резких изменениях условий их существования: повышении температуры, изменении рН, осмоллярности, при воздействии активных радикалов кислорода и т. д. Важно помнить, что БТШ экспрессируются как на инфекционных возбудителях, так и на клетках хозяина, выполняя при этом одинаковые защитные функции. Важным моментом является то, что БТШ различного происхождения (клетки-мишени и возбудителя) очень похожи между собой, т. е. обладают очень высокой степенью гомологии аминокислотных остатков. Это как раз и создает условия для развития аутоиммунного процесса за счет перекрестного реагирования.

Глава 21 АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Аутоиммунные заболевания продолжают оставаться одной из самых сложных проблем клинической иммунологии. Вот уже почти сто лет одной из главных догм иммунологии, сформулированной Паулем Эрлихом, является представление о том, что в норме иммунная система не должна развивать иммунный ответ против собственных тканей, поскольку это может привести к гибели организма. П. Эрлих назвал это "ужасом самоотравления" ("horror autotoxicus"). В настоящее время этот феномен известен под названием "иммунная толерантность", которая развивается в эмбриональном и раннем постнатальном периоде и заключается в том, что в организме создаются условия, при которых иммунная система не реагирует с аутоантигенами (self-антигенами) (об этом уже упоминалось в соответствующей главе). Таким образом, аутоиммунитет характеризуется потерей (нарушением, исчезновением) толерантности, или естественной неотвечаемости по отношению к собственным антигенам. Как следствие, продуцирующиеся аутоантитела и/или цитотоксические клетки приводят к развитию заболевания. Однако способность иммунной системы распознавать аутоантиген не всегда несет патологический потенциал. Так, например, распознавание собственных молекул главного комплекса гистосовместимости при реализации иммунного ответа, антиидиотипический ответ против self-идиотипов и др.;

все это позволяет иммунной системе выполнить свою основную функцию иммунного надзора. В настоящее время описано очень большое количество аутоиммунных заболеваний. Предполагается, что иммунная Система при соответствующих условиях может развить иммунный ответ против любого аутоантигена. Аутоиммунные заболевания делят на две группы: 1) органоспецифические — например тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом) и др.;

2) системные (неорганоспецифические) — например системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.

Аутоиммунные заболевания (неполный перечень, призванный показать встречаемость этой патологии практически во всех медицинских специальностях) 1. Системная красная волчанка 2. Ревматоидный артрит 3. Склеродермия 4. Дерматополимиозит 5. Смешанные болезни соединительной ткани 6. Синдром Шегрена (сухой синдром) 7. Псориаз 8. Витилиго 9. Дерматит герпетиформный 10. Пузырчатка обычная 11. Буллезный пемфигоид 12. Болезнь (синдром Рейтера) 13. Болезнь Бехтерева 14. Рассеянный множественный склероз 15. Острый (пост-)инфекционный полиневрит (синдром Гийена — Барре) 16. Тяжелая миастения 17. Тиреоидит Хашимото (аутоиммунный) 18. Болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом) 19. Сахарный диабет инсулинзависимый (I типа) 20. Аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона) 21. Аутоиммунная полиэндокринопатия 22. Саркоидоз 23. Идиопатический легочный фиброз 24. Неспецифический язвенный колит 25. Болезнь Крона (региональный энтерит) 26. Аутоиммунный гастрит, тип А 27. Первичный биллиарный цирроз 28. Хронический активный гепатит 29. Аутоиммунная энтеропатия 30. Целиакия (глютенчувствительная энтеропатия) 31. Гломерулонефрит 32. Синдром Гудпасчера 33. Аутоиммунный орхит 34. Аутоиммунное бесплодие 35. Первичный синдром антифосфолипидных антител 36. Аутоиммунный увеит 37. Симпатическая офтальмия 38. Аутоиммунный конъюнктивит 39. Узловатый полиартериит 40. Гигантоклеточный гранулематозный артериит (ревматическая полимиалгия) 41."Пернициозная анемия 42. Аутоиммунная гемолитическая анемия 43. Аутоиммунная тромбоцитопения 44. Аутоиммунная нейтропения и др.

В одних случаях развитие аутоиммунитета (срыв толерантности) может быть первичным и служить причиной развития заболевания, в других, особенно при длительных хронических заболеваниях (например хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), — вторичным и являться следствием заболевания, замыкая "порочный круг" патогенеза. Нередко у одного и того же больного развивается несколько аутоиммунных заболеваний, особенно это относится к аутоиммунным эндокринопатиям. Аутоиммунные заболевания часто ассоциируются с лимфоидной гиперплазией, злокачественной пролиферацией лимфоидных и плазматических клеток, иммунодефицитными состояниями — гипогаммаглобулинемией, селективным дефицитом IgA, недостаточностью компонентов комплемента и др. Системные аутоиммунные заболевания часто развиваются в зрелом возрасте. В настоящее время предложено около двух десятков теорий, объясняющих причины срыва толерантности и, как следствие, развития аутоиммунитета. Приведем основные из них. 1. Теория "запретных" клонов. Известно, что при индукции толерантности на определенных этапах развития (созревания) иммунной системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоцитов, которые обладают аутореактивностью — способностью реагировать с ауто (self) — антигенами. Согласно теории "запретных" клонов, по тем или иным причинам в тимусе и костном мозге не происходит полная элиминация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что в будущем, при стечении определенных обстоятельств, может привести к срыву толерантности. 2. Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов. Известно, что определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). В связи с этим при созревании иммунной системы антигены таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих клонов клеток. При нарушении гистогематического барьера и попадании антигенов в кровоток собственные иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь механизм иммунного ответа. 3. Теория расстройства иммунологической регуляции. 3.1. Снижение функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Считается, что Т-лимфоциты-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов продуцировать антитела против собственных тканей, поддерживая таким образом состояние толерантности. При снижении количества или функции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают реагировать на собственные тканевые антигены, а появляющиеся аутоантитела приводят к развитию аутоиммунного заболевания. 3.2. Нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов. В частности, при ее повышении могут создаваться условия, благоприятные для инициации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собствен ные антигены, даже при нормальной функции Т-супрессоров. Таким образом, потенциальные возможности развития аутоиммунитета, имеющиеся в организме, реализуются за счет нормально функционирующих иммунологических регуляторных механизмов, включающих, прежде всего, Т-лимфоциты — супрессоры и хелперы. 3.3. В последние годы все большую популярность приобретает гипотеза, согласно которой в основе аутоиммунной патологии лежат расстройства иммунной регуляции, обусловленные нарушением продукции соответствующих цитокинов Т-лимфоцитами-хелперами lull типов. 4. Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий. Современные модели иммуного ответа предполагают, что иммунная система обладает саморегулировкой и может реагировать на свои собственные продукты с последующей супрессией или стимуляцией этой реакции. Известно, что в сыворотке крови больных и здоровых лиц можно обнаружить антитела против собственных Ig (первым антителом такого типа, обнаруженным у человека, был ревматоидный фактор). Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с индивидуальной структурой активного центра молекулы Ig. Вначале считалось, что продукция аутоантител против собственных Ig — результат нарушения процесса распознавания "своего", и это является либо причиной, либо симптомом заболевания. Однако впоследствии многие исследователи обнаружили антииммуноглобулины в сыворотке крови здоровых лиц, исходя из чего предположили, что продукция антииммуноглобулинов представляет собой физиологический, а не патологический процесс. На этой основе была разработана модель иммунной системы, в которой контрольно-регуляторные влияния зависят от множества взаимодействующих компонентов, а антииммуноглобулины, направленные против активного центра молекулы специфического антитела (антиидиотипические антитела) играют ведущую роль. Было сделано предположение (N. К. Erne, 1974), что распознавание идиотипических детерминант и развитие антиидиотипического иммунного ответа представляет собой центральный механизм контроля и регуляции биосинтеза антител. Эта теория получила название сетевой теории регуляции иммунного ответа. В теории Ерне можно выделить два основных положения: 1. Иммуноглобулины, а также иммуноглобулиновые рецепторы на поверхности антигенреактивных Т- и В-лимфоцитов имеют детерминанты, обладающие (ауто-) антигенными свойствами, и получившие название "идиотип" (идиотипические детерминанты);

2. В организме предсуществуют лимфоциты, способные в норме распознать своими рецепторами идиотипические детерминанты и ре ализовать антиидиотипический ответ. Антиидиотипическое антитело также может быть распознано и на него вырабатываются анти-антиидиотипические антитела до тех пор, пока иммунный ответ не угаснет. Полагают, что идиотип и анти-антиидиотип являются идентичными структурами. Исследования последних лет подтверждают важную роль идиотипантиидиотипических взаимодействий в регуляции иммунного ответа. Необходимо выделить следующие основные положения: 1. Антиидиотипический ответ развивается одновременно с обычным иммунным ответом на чужеродные антитела;

2. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия обусловливают возможность как стимуляции, так и супрессии лимфоцитов под влиянием антиидиотипических антител. С учетом этих данных, становится ясно, что развивающийся одновременно с обычным иммунным ответом антиидиотипический ответ, стимулируя или угнетая первый в зависимости от тех или иных обстоятельств, обеспечивает его саморегуляцию по типу обратной связи. Таким образом, при осуществлении иммунного ответа развиваются антитела, иммунные комплексы и/или клеточно-опосредованный иммунный ответ. Для того, чтобы сбалансировать эти медиаторы иммунопатологии и не дать им "работать" против собственных тканей, одновременно включается регуляторный механизм, представляющий собой сложную сеть Т-, В-клеток и антител, координированный как антиидиотипический иммуный ответ. Этот механизм обеспечивает контроль, необходимый для предотвращения повреждения органовмишеней во время бесчисленных иммунных реакций, генерируемых "хозяином" в пределах собственного организма. Из сказанного ясно, что нарушение идиотип-антиидиотипических взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных заболеваний. 5. Теория поликлональной активации В-лимфоцитов. Обнаружено, что многие вещества химической или биологической природы обладают способностью индуцировать активацию В-лимфоцитов, которая приводит к их пролиферации и продукций антител. Как правило, такие антитела относятся к иммуноглобулинам класса М. В том случае, если поликлональной активации подверглись аутореактивные В-лимфоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоиммунного заболевания.

Поликлональные активаторы В-лимфоцитов Липополисахарид Очищенный белок туберкулина Протеин A Staphylococcus aureus Белок, ассоциированный с липидом А Т-клеточные и макрофагальные лимфокины Fc-фрагмент Ig Протеолитические ферменты (например трипсин) Полианионы (например, декстрана сульфат) Антибиотики, (например, нистатин, амфотерицин В) Микоплазма Некоторые вирусы и вирусные компоненты (вирус Эпштейна — Барра, вирус кори, белки теплового шока) Паразиты (Trypanosoma cruzi, Plasmodium malariae).

6. Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов. Бактериальные суперантигены получили свое название в связи со способностью активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов независимо от антигенной специфичности этих клеток. Выше упоминалось, что при классическом варианте антигенного распознавания Т-хелпер активируется под влиянием взаимодействия Т-клеточного антигенраспознающего рецептора (ТАГРР) и пептида, который презентируется антигенпредставляющей клеткой (АПК) в ассоциации с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II (рис. 19). При этом только один (или несколько) Т-лимфоцитов-хелперов могут быть активированы.

Т-лимфоцит CD4+ хелпер АГ-РР Т-лимфоцит C D 4 f хелпер АГ-РР -~ Пептид HLAII Суперантиген HLAII Рис. 19. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигена: а — классический путь активации;

6 — активация суперантигеном. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов происходит совсем по-другому. В этом случае суперантиген не поглощается антигенпредставляющеи клеткой и не подвергается обычному перевариванию (процессингу) с образованием пептида. При этом суперантиген как бы обходит этот необходимый для специфического распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антигенспецифической зоны (сайта). Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелперов возможна одновременная активация большого их количества. Таким образом, отличительные особенности стимуляции Т-лимфоцитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем: 1. Для этого нет необходимости в переваривании (процессинге) антигена в антигенпредставляющеи клетке;

2. Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности молекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора;

3. Суперантиген способен стимулировать в 103—104 раз больше лимфоцитов, чем процессированный антиген;

4. Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;

5. Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только Т-лимфоциты-хелперы (CD4);

6. Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным суперантигеном необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал. Чужеродные суперантигены описаны для Staphylococcus aureus (энтеротоксины А, В, С и др., токсин, вызывающий синдром токсического шока, эксфолиативные токсины), Streptococcus pyogenes (эритрогенный токсин, токсины А, В, С, D);

для Mycoplasmae arthritidis. Под влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие заболевания (состояния): пищевая токсикоинфекция, синдром токсического шока, синдром чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка, артрит и др. Установлено также, что некоторые опухолевые вирусы, находящиеся в геноме клетки в форме провируса, могут кодировать продукцию белка, который вызывает стимуляцию Т-лимфоцитов, выступая в качестве суперантигена. Рассматриваются три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных нарушений. А. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что супер антигены могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лимфоциты, которые затем мигрируют в соответствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реализуя свою киллинговую функцию.

Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA класса II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антигенраспознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания антигена, а неспецифически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфоцит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комплексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается, что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный антигенраспознающий иммуноглобулиновый рецептор. В. Активация антигенпредставляющих клеток. Суперантигены могут активировать антигенпредставляющие клетки, например макрофаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксидных анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофагов может также привести к нарушению переваривания (процессинга) антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактивным Т-лимфоцитам. 7. Теория генетической предрасположенности. Согласно современным данным, существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрасположенность контролируется по меньшей мере шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль которого в реализации иммунного ответа является первостепенной. Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит Хашимото — с HLA-DR5, рассеянный множественный склероз — с HLA-DR2, системная красная волчанка — с HLA-DR3. Доказано также, что аутоиммунные заболевания развиваются намного чаще у женщин, чем у мужчин. Например, частота встречаемости системной красной волчанки у женщин в 6—9 раз выше, чем у мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют половые гормоны. В рамках теории генетической предрасположенности выдвинуто несколько гипотез, объясняющих участие продуктов HLA-комплекса в патогенезе заболеваний вообще и аутоиммунных в частности. A. Согласно рецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, определенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет много аргументов как в свою пользу, так и против. Например при таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а также при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLAантигенами не обнаруживается. Б. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего, антигена (altered self). Согласно этой гипотезе, модифицированный аутологичный антиген распознается иммунной системой как чужеродный (nonself), что приводит к срыву толерантности. B. Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположенность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант, наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опосредованной Т-лимфоцитами). Г. Гипотеза о влиянии неклассических генов, картирующихся в пределах системы HLA. Например гены HSP-70, T N F, недостаточность С4А, С2 ассоциируются с системной красной волчанкой и пиогенной инфекцией. 8. Теория молекулярной мимикрии. Термин "мимикрия" в свое время был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминантам хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболевания. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизменилась и представлена двумя вариантами (рис. 20). А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганизмы действительно обладают перекрестной реактивностью с антигенными детерминантами хозяина возможно не за счет идентичности, а за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это обстоятельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, видимо, первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы защитить организм от инфекций. Для этой цели основные клетки иммунной системы — Т- и В-лимфоциты — снабжены антигенраспознающими рецепторами самой разной специфичности, что позволяет им распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент. Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается двумя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител;

Чужеродные антигены (non-self) Чужеродный эпитоп \ Собственные антигены (self) Self-эпитоп Измененные собственные антигены (modified self) Измененный, Self-эпитоп Перекрестная реактивность Вирусы, бактерии, грибы, паразиты Свободные радикалы, NO, ксенобиотики, рН, инфекция Рис. 20. Роль мимикрии в развитии аутоиммунитета (объяснение в тексте).

2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механизме защиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их токсины, образуя иммунные комплексы;

при втором механизме — для спасения всего организма цитотоксическим Т-лимфоцитам приходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутриклеточные возбудители. Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно часто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комплексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система должна "выбирать" силу, с которой она защищается: ответ должен быть достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для организма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени выраженности и продолжительности инфекции;

б) повреждающего действия патогена и степени иммунного ответа;

в) количества и значимости тех клеток хозяина, которые были разрушены при попытке элиминации внутриклеточного возбудителя. Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и Влимфоцйты, способные реагировать с этими антигенами, были элиминированы в период создания толерантности, то в защитных способностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм. Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые распознают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реагировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью. Таким образом, при создании толерантности в эмбриональном и раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив аутореактивные Т- и Влимфоциты, организм увеличивает возможности иммунной системы противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными антигенными структурами. И как следствие, развитие протективного антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях может приводить к развитию аутоиммунного ответа (табл. 17).

Таблица 17. Примеры молекулярной мимикрии при аутоиммунной патологии у человека Заболевание Self антиген Non-self антиген Рассеянный склероз Основный белок миелина Вирус гепатита В, полимерараза, фосфолипидный белок Saccharomyces cerevisial, белок CRMI Coxsackie virus, белок 32-С Escherichia coli, белок РДС-Е2 Бета-гемолитический стрептокок, М-белок Инсулинзависимый сахарный диабет Первичный биллиарный цирроз Ревматическая лихорадка с вовлечением сердца Болезнь Chagas Декарбоксилаза глутаминовой кислоты Пируватдегидрогеназный комплекс (РДС-Е2) Белки кардиального миозина Тяжелые цепи кардиально- Trypanosoma cruzi, белок В13 го миозина Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунного заболевания. Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии, собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфекционных агентов, влияния свободных радикалов, N0, ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные (nonself). Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактивности (мимикрии, подобия). В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоиммунных заболеваниях принимают участие все те эффекторные меха низмы, которыми иммунная система защищает организм от экзогенной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, цитотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологического процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и совместно. При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма, как правило, активируется система комплемента, которая способствует их разрушению. Возможен вариант "включения" механизма антителозависимого клеточно-опосредованного лизиса, т. е. с участием К-клеток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или ингибируют специализированную функцию клеток без ее разрушения. В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из аутоантигена и аутоантител, разные причины могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации, отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к гибели клеток "шокового" органа. Созревание цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к их накоплению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с после. дующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого количества клеток воспаления. В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитокинам — ИЛ-1-, альфа-ОНФ, гамма-ИНФ, ИЛ-2, а также включению механизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, что аутоиммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет механизма неспецифического связывания Fas + FasL и включения апоптоза. Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием различных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор. Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связываться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотичеекую смерть клеток-мишеней. Интересны также следующие наблюдения. Считают, что конститутивная (изначальная) экспрессия FasL на поверхности клеток привилегированных органов (например, глаз, яичек) носит защитный характер, позволяя индуцировать апоптоз у Fas-положительных лимфоци тов при их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на поверхности одной и той же клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может быть причиной аутокринного суицида такой клетки. Подобный механизм рассматривается как одна из причин развития тиреоидита Хашимото (на тироцитах есть FasL, а при определенных воздействиях на мембране тироцитов начинают сильно экспрессироваться Fas-рецепторы). Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаруживаются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идиотипический контроль и другие физиологические процессы. Исходя из приведенных данных, можно дать определение понятий "аутоиммунный процесс" и "аутоиммунное заболевание". Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) — это форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии;

является одним из механизмов поддержания гомеостаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы незначительная. Аутоиммунное заболевание — это патологический процесс, в патогенезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный аутоиммунный ответ. Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесено к разряду аутоиммунных, сформулированы еще Л. Витебски (1961). 1. Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против антигена, ассоциированного с данным заболеванием. 2. Идентификация аутоантигена, против которого направлен иммунный ответ. 3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей антитела или цитотоксические Т-лимфоциты. 4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспериментальной модели заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для заболевания. Общие принципы иммуно-лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний основываются на следующих признаках: 1. Наличие специфических аутоантител;

2. Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляется с помощью реакции бласттрансформации — РБТ и теста ингибиции миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);

3. Повышение уровня гамма-глобулина и/или IgG;

4. Изменение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, приводящее к повышению иммунорегуляторного индекса;

5. Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;

6. Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях (IgG, IgM, СЗ, С4 и фибрин);

7. Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей;

8. Определение HLA-фенотипа. В табл. 18 представлены некоторые аутоиммуные заболевания, антигены, на которые развивается иммунный ответ при данном заболевании и HLA-антигены, достоверно чаще встречающиеся при данном заболевании (звездочкой отмечены антигены, причинная роль которых в развитии аутоиммунитета доказана). Таблица 18. HLA-зависимые болезни (Lechler, 1994;

Yao-Hua Song и соавторы. 1996;

Menard, El-Amini, 1996) Болезнь Антиген, на который развивается иммунный ответ антигены D R 3, DR7 DR2 DR3, DR5 D R 3, DR5 D R 3, DR HLA Целиакий Синдром Гудпасчера Болезнь Грейвса Тиреоидит Хашимото Инсулинзависимый сахарный диабет Рассеянный склероз Тяжелая миастения Болезнь Бехтерева Синдром Рейтера Пернициозная анемия Нарколепсия Прогрессирующий системный склероз Псориаз вульгарный Ревматоидный артрит Альфа-глиадин Коллаген базальной мембраны клубочков почки * Тиротропиновый рецептор * Тироглобулин *, микросомы Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (ДГК-65 и ДГК-67), инсулиновый рецептор, тирозинфосфатаза 1А-2 и 1А-2р\ Р-клетки поджелудочной железы * Основный белок миелина * Рецептор к ацетилхолину * Неизвестен Неизвестен Н+/К+-АТФаза, внутренний фактор *, париетальные клетки желудка Неизвестен ДНК-топоизомераза, РНК-полимераза DR2, DR4 DR В27 В27 DR5 DR7 DR5 DR7 DR7, DR21 DR5 DR3, DR2 DR4 Неизвестен Fc фрагмент IgG *, коллаген, кальпастатин Ювенильный ревматоид- Fc фрагмент IgG *, коллаген ный артрит СКВ Двухспиральная ДНК *, кардиолипин, факторы свертывания, Sm, RD, RNP Витилиго Тирозиназа Продолжение табл. Болезнь Антиген, на который развивается иммунный ответ HLAантигены DR3 DR4, DRw6 — — — — — — — —— — — — — — Герпетиформный дерматит Пемфигус вульгарный Глиадин, ретикулин * "Ре V антигенный комплекс", эпидермис, межклеточные соединения * Ревматическая лихорадка Миокард (стрептококк) Буллезный пемфигоид Антиген базальной мембраны кожи * Увеит Антиген передней камеры глаза Симпатическая офталь- Антиген сосудистой оболочки мия Аутоиммунная гемолити- Эритроциты * ческая анемия Идиопатическая тромбо- Тромбоциты * цитопеническая пурпура Первичный билиарный Митохондрии * цирроз Хронический активный Smooth muscle *, ядерный антиген гегепатит патоцита Неспецифический язвен- Антиген толстой кишки ный колит Болезнь Крона Антиген кишечника (Е. Coli) Ядерные антигены: SS-A, SS-B * Синдром Шегрена Ядерный антиген Go-I *, антиген скеДерматомиозит летных мышц Системная склеродермия Ядерный антиген Scl-70 * Смешанные заболевания Ядерный антиген RNP * соединительной ткани 21.1. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА Системная красная волчанка (СКВ) — одно из наиболее распространенных хронических аутоиммунных системных (не-органоспецифических) заболеваний, которое характеризуется диффузным поражением соединительной ткани и сосудов;

относится к группе так называемых больших коллагенозов. Частота СКВ в разных странах варьирует;

например в Северной Америке и Европе она в среднем составляет 40 случаев на 100000 населения. Однако установлено, что черное население Америки и население Испании поражается чаще и заболевание у них протекает тяжелее. Женщины болеют СКВ гораздо чаще (9:1);

до 80% женщин страдают СКВ в детородном периоде. У детей и лиц пожилого возраста часто та возникновения СКВ составляет приблизительно 1 случай на 100 000 населения с соотношением женщины:мужчины — 3:1. Довольно часто у больных СКВ кроме признаков этого заболевания имеются также признаки другой патологии соединительной ткани — ревматоидного артрита и склеродермии. Иммунопатогенез. Развитие СКВ сопряжено с воздействием генетических факторов и факторов окружающей среды, которые приводят к развитию нарушений иммунной регуляции, модификации аутоантигенов, срыву толерантности и развитию аутоиммунного ответа (схема 10). Схема 10 Иммунопатогенез СКВ Генетические факторы Нарушение иммуной регуляции, модификация аутоантигенов Факторы окружающей среды Ультрафиолетовое обучение Лекарственные вещества Химические агенты Токсины Пищевые факторы Стрессы Инфекционные агенты Гормональные факторы Образование иммунных комплексов Нарушение процессов выведения иммунных комплексов Дефицит компонентов комплемента. Снижение на эритроцитах количества CR, (рецепторов к СЗЬ компоненту комплемента) | Отложение иммунных комплексов. Активация макрофагов. Нарушение цитокинового профиля Вовлечены несколько генов, включая HLA-DR2, DR3, С4А Потеря толерантности к аутоантигенам. Поликлональная активация В-клеток Продукция патогенных аутоантител Воспаление и болезнь Роль генетических факторов подтверждается следующими данными: 1. Доказано, что СКВ развивается у 30% монозиготных близнецов и только у 5% дизиготных;

2. Установлена ассоциация между предрасположенностью к СКВ и генами HLA DR2/DR3, Gm-аллотипом и особенностями строения альфа-цепи Т-клеточного антигенраспознающего рецептора;

3. Существуют специальные инбредные линии мышей, у которых СКВ-подобное заболевание развивается спонтанно;

4. Выявлено, что предрасположенность к заболеванию СКВ кодируется более, чем 6 генами, расположенными на различных хромосомах. Роль факторов окружающей среды подтверждается следующими данными: 1. У 30% больных отмечается фоточувствительность кожи, которая проявляется развитием сыпи после пребывания на солнце;

2. Установлено, что под влиянием гидралазина, прокаинамида, фенитоина, гидантоина, изониазида, хлорпромазина, D-пеницилламина и др. развивается лекарственно-индуцированный СКВ-синдром;

3. Хорошо известны случаи индукции СКВ после перенесенных инфекций. Роль гормональных факторов подтверждается более высокой частотой встречаемости СКВ у женщин по сравнению с мужчинами (соотношение 9:1). Роль аутоантител, иммунных комплексов и дефицита комплемента подтверждается следующими данными: 1. Увеличением концентрации IgG в сыворотке крови больных;

2. Наличием аутоантител к аутологичным и чужеродным антигенам;

3. Выявлением циркулирующих иммунных комплексов у 80% больных;

4. Снижением концентрации С2, С4 и СЗ в сыворотке крови больных;

5. Снижением количества рецепторов к комплементу (CR1) на эритроцитах;

6. Отложением IgG, М, СЗ и С4 в капиллярах почечных клубочков и кожи. Нарушения Т- и В-лимфоцитов у больных СКВ Т-лимфоциты: 1. Лимфопения, развивающаяся под влиянием антилимфоцитарных антител, в том числе, анти-Т-антител;

2. Снижение количества и функции-супрессорных клеток;

3. Снижение количества "наивных" Т-лимфоцитов (CD4\8 CD45RA+);

4. Снижение количества Т-клеток памяти (CD4\8 CD29, CD45RO+);

5. Увеличение количества активированных Т-клеток (CD4+DR+). В-лимфоциты: 1. Поликлональная активация В-лимфоцитов;

2. Увеличение чувствительности к стимулирующим цитокиновым сигналам;

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 10 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.