WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 ||

«Г. Н. Дранник КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ и Одесса «АстроПринт» 1999 Моим слушателям, которые вдохновляли меня, и моей семье, которая, я надеюсь, все еще любит меня Автор с ...»

-- [ Страница 10 ] --

Глава 35 РИНИТ Выше шла речь о рините как проявлении поллиноза, т. е. о пыльцевой аллергии. Согласно современной классификации, такой ринит сегодня отождествляют с сезонным. Говоря же о проблеме ринитов в широком плане, следует отметить увеличение распространенности разных форм этого заболевания (в том числе и аллергических) во всем мире, основной причиной которой считают загрязнение окружающей среды. За последние 10—15 лет частота аллергического ринита (сезонного и круглогодичного) в европейских странах возросла и по данным последних лет достигает 20%. Качество жизни больных с аллергическим ринитом (особенно с круглогодичным) может быть хуже, чем у больных с легкой и даже средней степенью бронхиальной астмы. Важность проблемы аллергического ринита подчеркивает, что количество больных с аллергическим ринитом в Европейских странах достигает 47 млн человек, и это только зарегистрированные случаи. По данным проф. Б. М. Пухлика, проводившего эпидемиологические ис следования в Винницкой области за период времени, прошедший после аварии на Чернобыльской АЭС, количество больных с аллергическим ринитом увеличилось вдвое. Проблема аллергического ринита приобретает все большую социальную значимость, учитывая количество дней нетрудоспособности и различного рода выплат (больничный лист, стоимость лекарств и т. д.). Приведенные данные показывают важность своевременного выявления и лечения больных с аллергическим ринитом. С целью разработки рекомендаций по диагностике и лечению различных форм ринита была образована международная рабочая группа из ведущих специалистов и исследователей, занимающихся изучением проблемы ринита. Участники рабочей группы совместно обговорили механизмы развития ринита и обобщили материал по его диагностике и лечению в специальном отчете. Отчет про Международный консенсус по лечению ринитов предназначен главный образом для врачей общей практики, но, безусловно, имеет важное значение и для ринологов, аллергологов и других специалистов. В указанном документе представлена общая позиция на основе медицинской практики в разных странах мира, поэтому мы считаем целесообразным привести ниже его основные положения. 35.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ Ринит — воспаление слизистой оболочки полости носа, которое сопровождается следующими симптомами (один или более): заложенность носа, ринорея, чихание и зуд. Различают: I. Аллергический ринит: 1) сезонный (поллиноз);

2) круглогодичный;

II. Инфекционный: 1) острый;

2) хронический: а) специфический;

б) неспецифический. III. Другие: 1) идиопатический;

2) профессиональный;

3) гормональный;

4) медикаментозный;

5) вызванный веществами с раздражающим действием;

6) алиментарный;

7) психогенный;

8) атрофический. 35.2. ПАТОГЕНЕЗ В основе патогенеза аллергического ринита лежат реакции гиперчувствительности немедленного типа по Джеллу и Кумбсу, реализуемые, как известно, IgE (подробно об этом см. соответствующую главу). Напомним, вкратце, этапы патогенеза аллергического ринита. В период иммунологической стадии под влиянием аллергена, попавшего в организм, происходит выработка специфического IgE, который фиксируется на тканевых базофилах (тучных клетках), локализующихся в слизистой оболочке носа. В дальнейшем, при повторном попадании аллергена, наступает его связывание с IgE, фиксированным на тканевых базофилах, и развивается их дегрануляция с высвобождением гистамина, лейкотриенов, простагландинов, брадикинина, тромбоцитактивирующего фактора и др. Выделившиеся медиаторы способствуют развитию симптомов острого ринита: 1) чихание;

2) зуд;

3) выделение из носа;

4) заложенность носа. Кроме того, попавший в организм аллерген, активирует Т-лимфоциты-хелперы 2-го типа, которые продуцируют серию цитокинов — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Под влиянием этих цитокинов наступает активация эозинофилов, которые инфильтрируют слизистую оболочку носа, выделяют целую серию собственных провоспалительных медиаторов и приводят к развитию и персистенции симптомов хронического ринита: 1) заложенности носа;

2) деструкции эпителия;

3) потери сенсорной чувствительности;

4) развитию гиперреактивности, характеризующейся повышенным ответом на неспецифические раздражители, например табачный дым, различные запахи и т. п. 35.3. КЛИНИКА В зависимости от клинической картины некоторые авторы делят больных ринитом на две группы. Больные первой группы, чаще всего это лица, страдающие аллергическим ринитом, имеют следующую типичную клиническую картину: 1. Чихание, чаще приступообразное;

2. Выделения из носа (реже в носоглотку), отличающиеся водянистым характером;

3. Зуд в носу;

4. Выраженность симптомов варьирует в течение дня, однако больной чувствует себя хуже в дневное время;

5. Симптомы ринита часто сопровождаются конъюнктивитом;

6. Впервые симптомы заболевания появляются, как правило, в детстве или в юности;

7. Часто в семьях таких больных выявляются атопические заболевания. При лабораторном обследовании у больных этой группы обнаруживаются следующие характерные данные: 1. Повышение количества эозинофилов в крови;

2. Преобладание эозинофилов в выделениях из носа;

3. Умеренное повышение общего IgE в крови;

4. Положительные провокационные пробы;

5. Наличие в крови специфического IgE. У больных второй группы, большей частью страдающих неаллергическим ринитом, клиническая картина несколько отличается и характеризуется следующими проявлениями: 1. Чихание редкое или полностью отсутствует;

2. Выделения из носа в виде густой слизи, чаще стекающей в глотку;

3. Отсутствие зуда в носу;

4. Заложенность носа, часто выраженная;

5. Выраженность симптомов в течение дня, как правило, постоянная, с некоторым возможным усилением в ночное время;

6. Симптомы ринита, как правило, не сопровождаются конъюнктивитом;

7. Впервые симптомы заболевания появляются чаще после 30 лет;

8. В семьях таких больных редко выявляются атопические заболевания. При лабораторном обследовании у больных этой группы обнаруживаются следующие характерные признаки: 1. Повышение количества эозинофилов в крови;

2. Преобладание эозинофилов в выделениях из носа;

3. Общий IgE в крови в пределах нормы;

4. Отрицательные кожные пробы с предполагаемыми аллергенами;

5. Отрицательные провокационные назальные тесты;

6. Отсутствие в сыворотке крови специфического IgE. Для круглогодичного аллергического ринита характерны следующие признаки: 1. Наличие симптомов заболевания в течение всего года с некоторой возможной временной корреляцией обострения после контакта с аллергеном (домашняя пыль, споры плесени, перхоть животных и т. д.);

2. Регулярное, повторяющееся из года в год, появление симптомов при посещении определенных мест, например школа, рабочее место, дом родителей, магазины, места отдыха и т. д. 35.4. ДИАГНОСТИКА В диагностическом и дифференциально-диагностическом плане используется классический подход (частично для сезонного ринита это описано выше), включающий: 1. Анамнез;

2. ЛОР-исследование;

3. Аллергические кожные пробы;

4. Лабораторные методы: а) выявление специфических IgE антител;

б) цитологическое исследование мазков из носа (выявление эозинофилов, базофилов подтверждает наличие аллергического ринита;

выявление нейтрофилов свидетельствует о присоединении бактериальной инфекции). При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на следующие данные: 1. Факторы, с которыми связано появление симптомов заболевания — перенесенной инфекцией, началом нового сезона, появлением (нового) домашнего животного, другими изменениями в окружающей среде;

2. Наличие у больного специфических симптомов — ринореи, заложенности, чихания, зуда, конъюнктивита;

3. Характер выделений из носа;

4. Сезонная повторяемость симптомов;

5. Выраженность симптомов в зависимости от времени суток;

6. Частота появления симптомов, их тяжесть;

7. Наличие специфических пусковых причин (триггеров) — пыльцы, пыли, животных, погоды, изменений температуры воздуха, табачного дыма, запахов и т. д.;

8. Сопутствующие заболевания — атопический дерматит, пищевая аллергия, бронхиальная астма, рецидивирующий синусит, рецидивирующий средний отит;

9. Эффективность и побочные эффекты предыдущей терапии, если она проводилась;

10. Семейный анамнез (аллергические заболевания у родителей).

35.5. ЛЕЧЕНИЕ Традиционная терапевтическая стратегия при аллергических (сезонных и круглогодичных) ринитах включает: 1) элиминацию аллергенов;

2) фармакотерапию;

3) специфическую иммунотерапию.

35.5.1. ЭЛИМИНАЦИЯ (УДАЛЕНИЕ) ПЫЛЬЦЕВЫХ АЛЛЕРГЕНОВ Для уменьшения выраженности симптомов поллиноза (сезонного ринита) у больного в первую очередь необходимо предпринять меры, направленные на уменьшение контакта с пыльцой. Можно посоветовать больному выполнять следующие рекомендации: 1. Наибольшая концентрация пыльцы в воздухе наблюдается рано утром и в сухие жаркие дни, поэтому в этот период времени лучше не гулять на улице;

2. На работе и дома по возможности не следует открывать окна, особенно в ранние часы, и желательно пользоваться очистителями воздуха, улавливающими пыльцу растений в помещении;

3. Избегать поездок на природу, где в данное время высокая концентрация пыльцевых аллергенов, на которые больной реагирует;

4. При выходе на улицу пользоваться затемненными очками;

5. Чаще стоять под душем, смывая пыльцу;

6. Плотно закрывать окна в машине, особенно находясь за городом;

7. Планируя очередной отпуск, необходимо узнать сроки цветения растений в районе выбранного больным курорта. В воздухе на морском побережье и в горах содержание пыльцы ниже;

8. Рекомендовать больному изучить список родственных растительных аллергенов, пищевых продуктов и фитопрепаратов.

35.5.2. ФАРМАКОТЕРАПИЯ Для лечения аллергического ринита или для предупреждения его обострения применяются следующие группы лекарственных средств. 1. Антигистаминные препараты (см. специальную главу);

2. Сосудосуживающие средства (деконгестанты);

3. Комбинированные препараты (сочетание антигистаминных средств и деконгестантов);

4. Препараты кромогликата натрия в нос;

5. Гликокортикоиды, прежде всего, интраназально;

6. Антигистаминные препараты местно;

7. Интраназальные антихолинергические препараты;

8. Увлажняющие средства. При выборе тактики лечения в зависимости от доминирующего симптома можно принять во внимание эффективность различных препаратов в подавлении того или иного симптома (табл. 47).

Таблица 47. Эффективность различных препаратов при лечении аллергического ринита у взрослых Препарат Зуд/чихание + +++ +++ +++ Выделения Заложен- Нарушение ность носа обоняния из носа + +/++ +/+++ +++ +++ ++ Кромогликат натрия Антигистаминные средства per os Местные сосудосуживающие средства Кортикостероиды местно Кортикостероиды per os + ++ +++ Для всех видов ринита характерно наличие воспаления слизистой оболочки носа, от выраженности которого зависит тяжесть клинической симптоматики. В свою очередь, исходя из тяжести течения ринита, Международный консенсус рекомендует следующий ступенчатый подход к лечению ринита (табл. 48).

Таблица 48. Ступенчатый подход к лечению ринитов Вид ринита и характер течения Лечение Сезонный аллергический ринит Легкое течение заболевания или Прием быстродействующих пероральных несеэпизодические симптомы дативных блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов Антигистаминные препараты или кромогликат натрия местно в глаза или в нос Среднетяжелое течение с выра- Ежедневно глюкокортикоиды интраназально женными проявлениями со сто- (начинать лечение в начале сезона) роны полости носа Антигистаминные препараты или кромогликат натрия местно в глаза Среднетяжелое течение с выра- Пероральные неседативные блокаторы Н,-гиженными симптомами со сторо- стаминовых рецепторов ежедневно или гликокортикоиды интраназально и антигистаминны глаз ные или кромогликат натрия местно в глаза То же, что и при среднетяжелом течении + сиТяжелое течение стемные стероиды на короткое время Специфическая иммунотерапия Симптоматическое лечение Круглогодичный аллергический Лечение ринит у взрослых Интермиттирующее (волнооб- Пероральные неседативные блокаторы Н,-гиразное) течение заболевания стаминовых рецепторов Эпизодическое применение деконгестантов Продолжение табл. Вид ринита и характер течения Лечение Длительно протекающее заболевание Длительно протекающее заболевание, рефрактерное к лечению топическими гликокортикоидами и антигистаминными препаратами Глюкокортикоиды интраназально + пероральные неседативные блокаторы Н,-гистаминовых рецепторов Короткий курс системных глюкокортикоидов + + специфическая иммунотерапия (деконгестанты, топические антихолинергические препараты) В случае неэффективности лечения необходима консультация ЛОРспециалиста для решения вопроса о возможном хирургическом вмешательстве. Сосудосуживающие препараты {деконгестанты). При выраженной заложенности носа возникает необходимость местного применения сосудосуживающих средств — стимуляторов ос-адренорецепторов. Наиболее часто назначается одно из производных имидазолина, — оксиметазолин (африм), ксилометазолин (галазолин, отривин), нафазолин (нафтизин, санорин). Продолжительность лечения сосудосуживающими каплями, как правило, не должна превышать 3—5 дней в связи с опасностью развития медикаментозного ринита. Следует учитывать, что длительное применение сосудосуживающих препаратов может вызвать у больного беспокойство, сердцебиение, головную боль, сухость и раздражение слизистых оболочек, тошноту. Помимо топических сосудосуживающих препаратов при аллергическом рините применяются и системные агонисты адренорецепторов. Наиболее хорошо известен псевдоэфедрин (судафед), являющийся стимулятором а, и а2-адренорецепторов. При приеме внутрь в дозе 0,06 г 2—3 раза в сутки вызывает сосудосуживающий эффект и существенно уменьшает отечность слизистой оболочки полости носа. По сравнению с эфедрином, в значительно меньшей степени влияет на частоту сердечных сокращений, артериальное давление и центральную нервную систему. Деконгестанты не рекомендуется назначать больным, страдающим: 1) артериальной гипертензией;

2) сахарным диабетом;

3) ишемической болезнью сердца;

4) повышением внутриглазного давления;

5) гиперфункцией щитовидной железы;

6) нарушением функции почек;

7) гипертрофией предстательной железы. Противопоказаниями же для назначения деконгестантов являются: 1) узкоугольная глаукома;

2) задержка мочи;

3) выраженная артериальная гипертензия;

4) выраженная коронарная недостаточность;

5) тяжелые реакции непереносимости (бессоница, головокружение, слабость, тремор, аритмии). Комбинированные препараты. Это антигистаминные препараты в сочетании с псевдоэфедрином. Из них в нашей стране наиболее известны препараты: клариназе и актифед. Клариназе (лоратадин 0,05 г и пседоэфедрин сульфат 0,12 г);

выпускается по 14 таблеток в упаковке. Взрослым и детям старше 12 лет следует принимать по одной таблетке 2 раза в день после еды, запивая одним стаканом воды. Длительность лечения не должна превышать 12,дней. Однократный прием препарата обеспечивает клинический эффект при аллергическом рините в течении 12 ч. Желательно принимать препарат не позже 19 ч. Побочное действие связано с наличием псевдоэфедрина — это может быть бессоница, раздражительность, головокружение, головная боль (особенно у пожилых людей), агрессивность у детей, чувство усталости (очень редко);

сухость во рту, анорексия, тошнота, боль в надчревной области, повышение артериального давления, развитие аритмий, нарушение мочевыделения, кожная сыпь. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, артериальная гипертензия, заболевания почек, щитовидной железы, глаукома, тахикардия, возраст до 12 лет, одновременный прием ингибиторов МАО. Не рекомендуется применять у беременных и кормящих матерей. Актифед выпускается в таблетках (2,5 мг трипролидина гидрохлорида и 0,06 г псевдоэфедрина) и в сиропе 200 мл. Взрослым и детям назначают по 1 таблетке или 10 мл сиропа 3 раза в сутки;

детям от 2 до 5 лет по 2,5 мл сиропа 3 раза в сутки. Побочное действие: сонливость, нарушение сна, редко галлюцинации, аллергические реакции в виде кожной сыпи, тахикардия, сухость во рту, горле. Противопоказания: артериальная гипертензия тяжелого течения, ишемическая болезнь сердца, повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата. С осторожностью следует назначать препарат больным с сахарным диабетом, гипертиреозом, повышением внутриглазного давления, гипертрофией предстательной железы, нарушениями функции печени, почек, а также беременным. Нельзя комбинировать актифед с фуразолидоном.

Препараты кромогликата натрия. Применяются местно в виде на зальных спреев и капель (ломузол, кромоглин), глазных капель (оптикром, хай-кром), ингаляций (интал). Кромолин-натрий является безопасным и эффективным при лечении аллергического ринита. Благодаря тому, что препарат воздействует на гиперчувствительность на ранней и поздней фазах, при его применении уменьшается интенсивность таких симптомов, как зуд в носу, чихание, гиперсекреция и назальная блокада. Кромолин-натрий целесообразнее всего использовать для профилактики симптомов аллергии. Благодаря большому интервалу безопасности, его часто назначают пожилым людям, детям и беременным женщинам, страдающим сезонной или круглогодичной аллергией. Препарат практически неэффективен при неаллергическом рините. Характеризуется высокой эффективностью при глазных симптомах. Недокромил-натрий. Как и кромолин-натрий, используется для воздействия на аллергическую реакцию в ранней и поздней фазах. В отличие от кромолина, недокромил-натрий может применяться для профилактики аллергической реакции и для воздействия на уже имеющуюся аллергию. Назначение недокромил-натрия позволяет значительно уменьшить симптомы ринореи, заложенность носовых ходов, чихание. Этот препарат обладает почти в 10 раз более мощным действием, чем кромолин-натрий. Рекомендованная регулярность применения — 2—4 раза в день. Как и кромолин-натрий, проявляет высокую эффективность при блокировании симптомов в случае использования непосредственно до ожидаемого воздействия аллергена.

Антигистаминные препараты местного применения могут тормо зить развитие назальных симптомов, индуцированных аллергенами, включая чихание и ринорею. Побочные эффекты (жжение, зуд в носу и иногда в глотке) носят локальный характер и наблюдаются у 7— 30% пациентов. Аллергодил {ацеластин) — назальный спрей, первый антигистаминный препарат местного применения для лечения аллергического ринита. Благодаря местному способу применения и низкой дозе, Аллергодил обеспечивает быстрое наступление эффекта (не более 15 минут от момента впрыскивания), а также не вызывает реакции со стороны центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Наряду с выраженным антигистаминным, Аллергодил оказывает умеренное противовоспалительное действие. Механизм действия Аллергодила комплексный и включает следующие моменты: 1) подавляет выделение и активность гистамина;

2) оказывает местное противовоспалительное действие;

3) подавляет выделение свободных радикалов;

4) уменьшает выделение лейкотриенов и фактор агрегации тромбоцитов (ГАТ);

5) снижает поступление кальция в цитоплазму;

6) подавляет высвобождение внутриклеточного кальция;

7) снижает экспрессию молекул межклеточной адгезии (например, ICAM). Аллергодил наиболее эффективен при аллергическом рините легкой и средней форм тяжести. В случае выраженного отека слизистой при тяжелом течении круглогодичного ринита эффективность Аллергодила на начальном этапе терапии повышается при его сочетанным применением с назальными вазоконстрикторами (за 30—60 минут до впрыскивания Аллергодила). При тяжелых формах сезонного аллергического ринита (например, амброзийного поллиноза) показано сочетание Аллергодила с назальными кортикостероидами. К нежелательным проявлениям препарата относится жжение в носу и изменение вкуса. Левокабастин — мощное антигистаминное средство, выпускаемое в виде распыляемого препарата для носа и глазных капель. Небольших количеств этого соединения при местном нанесении достаточно для получения антиаллергического эффекта. С учетом профиля безопасности антигистаминные препараты местного применения можно использовать для облегчения (уменьшения) симптоматики со стороны нос и глаз у пациентов, страдающих сезонной аллергией в слабой и умеренной формах. Ацеластин и левокабастин не проявляют седативного действия.

Интраназальные антихолинергические препараты. Ипратропий бро мид — это антихолинергическое соединение, действующее на холинергические рецепторы желез в носовой полости;

приводит к ослаблению ринореи. Ринорею обычно удается уменьшить через 30 мин;

действие препарата продолжается в течение 8—12 ч. В то же время данный препарат не устраняет заложенность носовых ходов, чихание или зуд. Сухость в носу — основной побочный эффект использования антихолинергических препаратов местного действия может быть уменьшена путем регулирования дозы. Хотя высокие дозы указанных препаратов применяются редко, следует учитывать, что они могут вызывать системные нежелательные явления. Интраназальные антихолинергические препараты могут применяться для ослабления ринореи, сопровождающей аллергический или неаллергический ринит, например, алиментарный или идиопатический ринит (так называемый "нос лыжника"). В последнем случае (круглогодичная форма ринита) отек носовых ходов небольшой или совсем отсутствует, а другие методы лечения не дают эффекта. Интраназальные антихолинергические препараты могут также способствовать ослаблению ринореи, вызванной обычной простудой. Увлажняющие средства. Интенсивность различных симптомов круглогодичного ринита (например, заложенности носа, чихания, ринореи и затрудненного носового дыхания) может быть ослаблена путем разбрызгивания солевых растворов или раствора смеси пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Хотя увлажняющие вещества действуют медленно, отсутствие побочных эффектов при их применении позволяет использовать такие препараты для лечения некоторых пациентов. Использование увлажняющих средств показано для снятия раздражения слизистых оболочек или устранения сухости в носу, профилактики атрофии слизистых оболочек и удаления корок или сгустков слизи. Возможно применение таких средств непосредственно перед интраназальным введением кортикостероидов, что позволяет предотвратить или ослабить побочное воздействие локально применяемых препаратов. Глюкокортикоиды. Топические назальные глюкокортикоиды в настоящее время большинством авторов признаются как наиболее эффективные фармакологические препараты для лечения ринитов как аллергических, так и не аллергических. При лечении сезонного аллергического ринита выраженный эффект развивается через 2—4 дня и у большинства больных с помощью топических глюкокортикоидов удается контролировать назальные симптомы. Курс лечения может длиться 2—3 месяца. Выраженный эффект дает топическая глюкокортикоидная терапия и у больных с круглогодичным аллергическим ринитом, а также у больных с носовыми полипами. Следует помнить, что основная неудовлетворенность больных назальными глюкокортикоидными препаратами связана с замедленным началом их действия и отсутствием влияния на глазные симптомы. Это следует объяснить больному и учесть при составлении индивидуального плана лечения (подробней о механизмах действия глюкокортикоидов и о топических препаратах см. соответствующую главу). Глава 36 СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ Особое место в лечении аллергологических больных, и прежде всего страдающих поллинозом, занимает специфическая иммунотерапия (СИТ). Цель ее — добиться снижения специфической чувствительности конкретного больного к конкретному причинному аллергену (или аллергенам), т. е. индуцировать у больного специфическую гипосенсибилизацию. Это достигается введением больному (например, с поллинозом) причинного аллергена (аллергенов), начиная с малых доз с постепенным их повышением. В случае положительного эффекта больной становится невосприимчивым к воздействию этих аллергенов, и такая невосприимчивость может длиться 3—5 лет и более. Работа по созданию первой пыльцевой вакцины была начата в 1907 г. русским ученым А. М. Безредкой. В практической аллергологии иммунотерапия аллергенами была впервые использована в 1911 г. В России развитие методов гипосенсибилизации связано с именем академика А. Д. Адо и его школой. Всемирная организация здравоохранения рекомендует вместо терминов: специфическая гипосенсибилизация, специфическая иммунотерапия, аллергенспецифическая иммунотерапия использовать для названия метода иммунотерапии аллергических заболеваний следующие дефиниции: иммунотерапия аллергенами, специфическая вакцинация аллергии, специфическая аллерговакцинация, аллергенные вакцины или терапевтические вакцины для аллергических заболеваний (январь 1997г. — WHO Position paper in Allergen Immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases). Аллергенные вакцины (терапевтические вакцины для аллергических заболеваний) представляют собой очищенные водно-солевые экстракты аллергенов или выделенные из них отдельные аллергенные компоненты. В соответствии с требованиями Комитета по стандартизации аллергенов при Международном союзе иммунологических обществ, терапевтические вакцины для аллергических заболеваний стандартизуются по своей биологической активности (международные единицы — ME). С целью контроля качества аллергенов для лечения используются международные эталоны или внутренние референс-препараты. Стандартизация аллергенной активности основана на тестах in vitro, определяющих IgE ответ, и на тестах in vivo — кожных пробах с учетом гистаминового эквивалента. Для дозирования лечебных доз применяют единицы NOON (объем антигена, который экстрагируют из 1 мкг пыльцы), общего (TNU) или белкового азота (PNU);

1 PNU равна 0,00001мг белкового азота в 1 мл. Примерная эквивалентность 1 PNU = 2,6 TNU = 2 ед. NOON. В последние годы с целью усиления иммуногенных свойств вакцин для лечения аллергических заболеваний используют аллергены, подвергшиеся различным модифицирующим воздействиям. Механизмы СИТ весьма сложны и в настоящее время усиленно изучаются. Показано, что под влиянием СИТ в организме происходят следующие изменения: 1. Повышение содержания аллергенспецифических блокирующих IgGl и 1С4-антител;

2. Снижение в сыворотке крови уровня аллергенспецифических IgEантител, наблюдающееся в течение нескольких лет;

3. Уменьшение высвобождения гистамина из тканевых базофилов;

4. Повышение активности супрессорных клеток;

5. Снижение концентрации моноцитарных факторов, способствующих высвобождению гистамина;

6. Увеличение содержания клеток, продуцирующих ИЛ-12;

7. Усиление функции Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа (по продукции ИЛ-2 и гамма-ИНФ);

8. Снижение функции Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа (по продукции ИЛ-4, ИЛ-5). СИТ действует практически на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса, оказывает тормозящее действие на клеточный и медиаторный компоненты аллергического воспаления, тормозит раннюю и позднюю фазу IgE-опосредованной аллергии. Возникающие при СИТ изменения, в том числе угнетение признаков аллергического воспаления, сохраняются на протяжении длительного времени. Преимущества СИТ обусловлены терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического ответа;

такая широта отсутствует у известных фармакологических препаратов. Способы применения СИТ. Осуществляется СИТ препаратами аллергенов только в аллергологических кабинетах под наблюдением врача-аллерголога. В зависимости от способа введения.аллергена различают подкожный, внутрикожный, аппликационный метод и метод кожных квадратов;

оральную, сублингвальную, интраназальную, конъюнктивальную, ингаляционную СИТ. В зависимости от продолжительности курсов — круглогодичную, предсезонную и сезонную СИТ. Выбор метода (предсезонная, сезонная, круглогодичная) определя ется этиологией аллергического заболевания. Круглогодичную СИТ проводят при бытовой аллергии. Инъекцию бытового аллергена делают обычно 2 раза в неделю до достижения оптимальной дозы, а затем переходят на поддерживающую терапию, при которой эту дозу аллергена вводят 1 раз в 10—14 дней в течение 3—5 лет. Предсезонную СИТ используют преимущественно при поллинозах и всегда при аллергических реакциях на укусы насекомых. Круглогодичное введение пыльцевых аллергенов (с уменьшением дозы вводимого аллергена в период поллинации) дает более выраженный клинический эффект. Для каждого больного после тщательной аллергодиагностики подбирается индивидуальная схема лечения. Классический метод заключается в подкожном введении вне периода обострения аллергена серийного производства, содержащего в 1мл 10 000—20 000 PNU. Начальная доза подбирается путем аллергометрического титрования. Аллерген в разведении с 10~6 до 10~4 вводится в дозе 0,1—0,2—0,4— 0,8 мл ежедневно или через день. Затем следуют разведения 10~3 и 10"' в дозе 0,1—0,2—0,3—0,4—0,5—0,6—0,7—0,8—0,9 мл с интервалами 7— 10 дней с последующим введением поддерживающей дозы (как правило, она составляет 1000—1500 ед.). Существуют методы ускоренной СИТ, например:

1) краткосрочная иммунотерапия;

2) ускоренная СИТ с подкожным введением аллергена 2—3 раза в день;

3) молниеносный метод — введение всей дозы аллергена в течение 3 дней подкожно через 3 ч (равные дозы) с адреналином;

4) шок-метод — введение курсовой дозы аллергена в течение суток подкожно через 2 ч (равные дозы с адреналином). Последние два метода в Украине не применяются;

проводятся только в стационаре. Для уменьшения антигенной нагрузки на период СИТ рекомендуются мероприятия, направленные на элиминацию аллергена (очистка воздуха), исключение неспецифических раздражителей (курение активное и пассивное, раздражающие запахи и т. п.). СИТ можно сочетать с базисной и симптоматической терапией аллергических заболеваний (антигистаминные препараты, кромогликата натрия, ингаляционные гликокортикоиды, бета2-агонисты, холинолитики, метилксантины). Лица, получающие СИТ, могут быть вакцинированы по эпидемиологическим показаниям АДС-М, АДС препаратами, противополиомиелитной вакциной через 2—4 недели после очередной дозы аллер гена с последующим продолжением СИТ через 4—5 недель после вакцинации в дозе, предшествующей профилактической прививке;

кожные аллергические пробы могут быть поставлены за 10—15 дней до или через 1,5—2 месяца после введения вакцинных противоинфекционных препаратов. Показания: 1) невозможность прекращения контакта больного с аллергеном;

2) четкое подтверждение роли аллергена (пыльца растений, бытовые аллергены, клещи домашней пыли, яд перепончатокрылых, грибы, бактерии);

3) подтверждение IgE-зависимого механизма сенсибилизации;

4) ограниченный спектр причинно-значимых аллергенов (не более 3);

5) возраст от 5 до 50 лет;

6) СИТ проводится при поллинозе, атопической форме бронхиальной астмы, аллергическом рините, конъюнктивите, инсектной аллергии в фазе ремиссии. При лекарственной аллергии СИТ назначается крайне редко, в тех случаях, когда препарат жизненно необходим больному (например, инсулин при сахарном диабете). При пищевой аллергии — если исключение пищевого аллергена ведет к тяжелым последствиям (например, молоко у детей). При эпидермальной аллергии СИТ показана в тех случаях, когда исключение контакта с животным связано с изменением профессии (зоотехники, ветеринары, лаборанты и т. п.) или тяжелой психологической травмой при расставании с животным. Ограничениями применения СИТ являются: 1) низкая индивидуальная мотивация пациента;

2) большая продолжительность аллергического заболевания (после 6 месяцев непрерывного обострения и 2 сезонов пыльцевой аллергии эффективность СИТ снижается);

3) возраст старше 50 лет;

4) значительные нарушения функций внешнего дыхания (показатели ниже 70% от должных величин);

5) клинические проявления в виде хронической крапивницы, атопического дерматита;

6) сенсибилизация к пищевым, лекарственным, химическим аллергенам;

7) одновременное использование в курсе СИТ 4 аллергенов и более. Длительность лечения и большое число инъекций ограничивают свободу перемещения пациента в период лечения. Противопоказания: 1) обострение основного аллергического заболевания;

2) наличие выраженных осложнений основного аллергического процесса (эмфизема легких, пневмосклероз);

3) легочное сердце с явлениями хронической недостаточности функции внешнего дыхания и кровообращения;

4)беременность;

5) опухоли;

6) хронические инфекции в стадии обострения (туберкулез, бруцеллез, сифилис и др.);

7) тяжелые заболевания внутренних органов, нервной и эндокринной систем с нарушением их функций (например, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, панкреатит, гепатит, цирроз печени, гломерулонефрит, декомпенсированный сахарный диабет, облитерирующий эндартериит, рассеянный склероз);

8) психические заболевания в фазе обострения, острые инфекционные заболевания, болезни крови. Осложнения. Различают местные и общие побочные реакции. Общие побочные реакции обычно связаны с нарушением правил проведения СИТ: превышением дозы вводимого АГ, проведением лечения необученным персоналом, неправильной техникой введения АГ, попаданием АГ непосредственно в сосуд, введение аллерговакцинации на фоне недиагностированной интеркуррентной инфекции, отсутствием контроля за жизненно важными показателями перед вакцинацией (артериальное давление, пульс, фоновый уровень пика экспираторного потока). Общие побочные реакции могут быть конституциональными и системными. Системная реакция развивается через 10—40 мин после инъекции аллергена и проявляется симптомами различной степени тяжести — от умеренно выраженных кашля, чихания, головной боли, крапивницы, отека лица до синдромной реакции со стороны шоковых органов — конъюнктивита, ринита, приступа бронхиальной астмы. Частота общих реакций колеблется от 0,1 до 21%. Конституциональная реакция может проявляться анафилактическим шоком. Летальные случаи при правильном проведении СИТ являются казуистикой. Однако в Великобритании, где СИТ проводили врачи общей практики, а не аллергологи, с 1957 по 1986 гг. описано 26 летальных исходов вследствие СИТ. Наступление летальных исходов связано с несвоевременным началом антианафилактических мероприятий, отсутствием противошоковых средств. Местные побочные реакции выражаются образованием на месте инъекции отека, иногда обширного, безболезненного, с явлениями лег кого зуда и гиперемии. Опасности для пациента не представляют, проходят под действием антигистаминных препаратов и/или локальных глюкокортикостероидов в течение нескольких часов. Частота возникновения — 25—35% (А. Д. Адо). Необходима тщательная регистрация местных реакций для принятия решения о повторении дозы вводимого аллергена до исчезновения местной реакции. Профилактика осложнений СИТ предусматривает: 1. Развитие и обеспечение хорошего взаимопонимания и сотрудничества между врачом и пациентом;

2. Получение информированного согласия пациента на СИТ с соблюдением рационального образа жизни (отказ от употребления алкоголя, соблюдение гипоаллергенной диеты, режим труда и отдыха);

3. Использование высокоочищенных стандартизированных и стабилизированных аллергенов без примесей балластных веществ;

4. Постепенное увеличение дозы аллергена, повторение предыдущей дозы или снижение ее в случае появления сильной местной реакции (диаметр гиперемии более 25 мм);

5. Уменьшение дозы на одну ступень при использовании свежеприготовленных разведений;

6. Предупреждение внутримышечных и внутривенных инъекций (после введения иглы под кожу потянуть поршень шприца на себя, при появлении в шприце крови — вынуть иглу и сделать инъекцию в другую точку);

7. Пребывание под наблюдением врача после инъекций не менее 20 мин (опасные для жизни тяжелые реакции развиваются, как правило, в указанном интервале времени);

8. Перед каждой инъекцией контролировать фамилию больного, соответствие аллергена и вводимой дозы. Использовать для СИТ следует стерильный градуированный туберкулиновый шприц. Предвестниками генерализованной реакции при СИТ являются чихание, кашель, чувство стеснения в груди, генерализованная гиперемия, ощущение покалывания и зуда на коже. Каждое лечебное учреждение, где проводится СИТ, должно иметь набор противошоковых средств. Неотложная помощь при побочных реакциях: 1. Наложить жгут выше места инъекции (через 15 мин жгут ослабить);

2. Ввести в место введения аллергена 0,2 мл адреналина в разведении 1:1000 (0,01 мл/кг массы тела для детей);

3. Дать пациенту двойную дозу антигистаминного препарата;

4. Можно ввести под кожу другой руки 0,3мл адреналина в разведении 1:1000 (0,01 мл/кг массы тела для детей);

5. В случае проявлений анафилактического шока начинают вводить солевые растворы, при этом пациент должен лежать горизонтально так, чтобы его голова находилась ниже ног. Адреналин в разведении 1:100000 вводят медленно (5—10 мкг/мин). Следят за артериальным давлением, общим состоянием. Если введение жидкости с адреналином не приводит к нормализации АД, начинают осторожное введение вазопрессорных препаратов, затем вводят антигистаминные средства (например дифенгидрамин —димедрол, клемастин-тавегил — 2 мг (2 мл) и глюкокортикоиды — целестон, солу-медрол, метипред и др. в дозе эквивалентной 60—90 мг преднизолона);

6. При наличии бронхоспазма— ввести внутривенно 10 мл 2,4% раствора эуфиллина или теофиллин. Больным, перенесшим тяжелые побочные реакции, следует оставаться под наблюдением в стационаре в течение 24 ч после нормализации состояния (более подробно об анафилактическом шоке см. специальную главу). После любой генерализованной реакции новая доза аллергена должна быть снижена до 1/3 — 1/4 предшествующей дозы, а последующее увеличение дозы должно идти с интервалом 0,03—0,05 мл. Э ф ф е к т и в н о с т ь СИТ может быть весьма вариабельной в зависимости от: 1) вида сенсибилизации, вида и качества вводимых препаратов;

2) числа вводимых аллергенов;

3) способа введения аллергенов;

4) количества курсов лечения, их продолжительности;

5) возраста пациента, индивидуальных особенностей;

6) нозологической формы атопического заболевания. Наибольшая эффективность достигается при проведении СИТ ядами насекомых в случае сенсибилизации к ужалению перепончатокрылыми (до 95% отличных и хороших результатов);

при пыльцевой аллергии (90—80%), бытовой — (80—70%) и обусловленный микозами — (60—70%). Эффективность СИТ может повышаться при использовании модифицированных аллергенов-аллергоидов. На эффективность СИТ оказывает влияние число вводимых лечебных аллергенов. Наиболее высокий средний балл — 4,2 (отличный результат — 5 баллов, хороший — 4, удовлетворительный — 3, без эффекта — 2 балла) наблюдался у пациентов, которым вводился 1 ал лерген, более низкий — 3,79 — когда пациенту вводилось одновременно более 5 аллергенов. Из всех способов введения аллергенов (парентеральный, энтеральный, интраназальный, ингаляционный) преимущества имеет инъекционный способ подкожного введения АГ. Наилучшие результаты СИТ наблюдаются как правило при достижении оптимальной суммарной концентрации антигена после трех курсов СИТ. Круглогодичное введение аллергена более эффективно, чем периодические курсы даже при сезонных формах атопии. После завершения эффективных курсов СИТ сохраняется длительная ремиссия. Ретроспективный анализ показывает, что у почти 75% больных бронхиальной астмой с результативной СИТ не наблюдается симптомов заболевания более 20 лет, не происходит расширения спектра непереносимых аллергенов;

не наблюдается трансформации легких клинических проявлений в более тяжелые (например, аллергического ринита в бронхиальную астму), уменьшается потребность в противоаллергических лекарственных препаратах, сохраняется достаточно полноценная физическая и социальная активность пациента.

Глава 37 КРАПИВНИЦА И АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК Крапивница — часто встречающееся заболевание, характеризующееся появлением на коже возвышающихся, достаточно четко ограниченных, интенсивно зудящих папул или волдырей красного или бледно-розового цвета с наличием по краям эритемы, исчезающих при надавливании;

диаметр их достигает от нескольких миллиметров до десятка сантиметров. Высыпания возникают довольно быстро и могут привести к формированию гигантской крапивницы. Обратное развитие острой крапивницы занимает несколько часов, в то время как хроническая крапивница может персистировать до 24 ч. Ангионевротический отек (впервые описан Квинке в 1882 г.) характеризуется поражением более глубоких слоев кожи, основным клиническим проявлением его является отек, часто локализующийся в области головы, шеи, кистей рук, ступней ног или наружных половых органов. Кожа в области отека выглядит нормально и больные обычно предъявляют жалобы скорее на дискомфорт, чем на зуд. Крапивница и ангионевротический отек развиваются вследствие одних и тех же причин и в основе своей имеют одни и те же патофизиологические механизмы. До настоящего времени в литературе отсут ствуют указания на то, что между механизмами, лежащими в основе крапивницы и ангионевротического отека, существуют какие либо специфические различия. Сочетанное развитие крапивницы и ангионевротического отека отмечено в 46—49% случаев. Учитывая сказанное выше в данной главе крапивница и ангионевротический отек будут рассмотрены одновременно. Крапивница и ангионевротический отек обычно развиваются остро и имеют, как правило, доброкачественное течение. Следует, однако, помнить о возможности смертельного исхода в тех случаях, когда эти заболевания являются причиной непроходимости кишок, отека гортани и анафилактического шока. Частота крапивницы и ангионевротического отека довольно высока. Подсчитано, что в течение своей жизни от 15 до 25% населения земного шара имело хотя бы один эпизод крапивницы и/или ангионевротического отека. 37.1. ПАТОГЕНЕЗ И КЛАССИФИКАЦИЯ Патогенез. Основную роль в патогенезе крапивницы и ангионевротического отека играют медиаторы, выделяющиеся при дегрануляции тканевых базофилов (тучных клеток) и базофилов крови. Под их влиянием наступает расширение сосудов, вазодилятация, повышается сосудистая проницаемость и развивается зуд. Описано огромное количество причин, способных вызвать дегрануляцию тканевых базофилов (рис. 44). Что же касается механизмов, с помощью которых реализуется дегрануляция тканевых базофилов под влиянием этих причин, то они не всегда понятны. Наиболее изучен механизм IgE-опосредованной дегрануляции тканевых базофилов. В этом случае попавший в организм аллерген связывается со специфическим IgE, имеющимся на поверхности тканевых базофилов, и запускает механизм дегрануляции (подробней о механизмах аллергических реакций I типа см. главу "Аллергия"). Развившиеся в таких случаях крапивница/ангионевротический отек называют истинно аллергическими. В основе истинно аллергических крапивницы и ангионевротического отека могут лежать аллергические реакции не только I типа, но и II, III и IV типов согласно классификации Джелла и Кумбса. Что касается остальных факторов, под влиянием которых наступает дегрануляция (см. рис. 44), то все они либо действуют прямо на тканевые базофилы (так называемые либераторы гистамина), либо предварительно активируют комплемент или калликреин-кининовую систему. Крапивница и ангионевротический отек, развивающиеся в Аллерген Анти-1дЕ антитела Цитокины ИЛИ, ИЛ-2, ИЛ-8, ГМ-КСФ, тромбоцитарный фактор Антитела к Fc-рецеп тору IgE Заболевания соединительной ткани, инфекции (например, вирусный гепатит), опухоли Физические факторы: холод, жара, давление, физические упражнения, вибрация, солнечный свет, вода Пища и пищевые добавки: тартразин, консерванты (сульфиты и др.), салицилаты Укусы и ужаления СЗа и С5а компоненты комплемента Гиперосмолярные растворы, радиоконтрастные вещества Рис. 44. Причины, способные вызвать дегрануляцию тканевых базофилов (тучных клеток) с последующим развитием крапивницы ГМ-КСФ — гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор таких случаях, получили название псевдоаллергических (некоторые возможные механизмы развития псевдоаллергических реакций приведены в главе "Лекарственная аллергия"). По мнению В. И. Пыцкого и соавт. (1999), принципиально существует всего две патогенетические формы крапивницы и ангионевротического отека: 1) аллергическая (имеющая иммунологический механизм образования медиаторов);

2) псевдоаллергическая (с действием тех же медиаторов, но без участия иммунологического механизма). Следует отметить, что в западной англоязычной литературе реже встречается термин "псевдоаллергическая реакция" в его клиническом приложении, например "псевдоаллергическая крапивница", "псевдоаллергическая лекарственная реакция" и т. д. Возможно это связано с тем, что в любом случае, будь то истинно аллергическая или псевдоаллергическая реакция, с точки зрения механизмов, приводящих к дегрануляции тканевых базофилов, конечные медиаторы, индуцирующие патофизиологические проявления, будут одинаковыми. В принципе, это обусловливает и одинаковые клинические проявления крапивницы и ангионевротического отека (аллергических и псевдоаллергических). Вместе с тем, по нашему мнению, с точки зрения лечебных мероприятий чрезвычайно важно учитывать патогенетическую форму заболевания, в частности, крапивницы и ангионевротического отека, так как у большинства больных псевдоаллергической формой крапивницы выявляются нарушения функции гепатобилиарной системы в изолированном виде или в сочетании с заболеваниями органов пищеварения (В. И. Пыцкий и соавт., 1999). Это обстоятельство должно быть учтено при разработке плана лечения конкретного больного. На этом же основании указанные авторы разработали свою классификацию форм и клинико-патогенетических вариантов крапивницы. I. Аллергическая крапивница: 1. Без сопутствующих заболеваний органов пищеварения;

2. С сопутствующим заболеванием органов пищеварения. II. Псевдоаллергическая крапивница: 1. Обусловленная ранее перенесенными гепатотоксическими воздействиями (инфекции — гепатит А и В, малярия, брюшной тиф, дизентерия, сепсис и др.);

2. Связанная с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам (производное салициловой кислоты, пиразолона;

нестероидные противовоспалительные препараты), тартразину;

3. Обусловленная паразитарными заболеваниями. Другие существующие классификации крапивницы основаны, главным образом, на этиологическом принципе, например, классификация S. Fineman (1984). 1. Иммунологическая крапивница (тип I, тип II, тип III). 2. Анафилактоидная крапивница: а) врожденный ангионевротический отек;

б) повышенная чувствительность к гистамину. 3. Физическая крапивница: а) дерматография;

б) холодовая;

в) тепловая;

г) вибрационная;

д) холинергическая;

е) солнечная;

ж) от механического сдавления;

з) аквагенная. 4. Смешанная форма: а) папулезная крапивница;

б) пигментная крапивница;

в) мастоцитоз системный;

г) проявление инфекционных заболеваний;

д) проявление системных болезней соединительной ткани, некоторых опухолей, эндокринных нарушений;

е) идиопатическая;

ж) психогенная. В классификации Fineman отсутствует термин "псевдоаллергическая" и нет указаний на возможную ее связь с патологией печени и органов пищеварения (правда, при определенных оговорках, иммунологическая форма может быть отнесена к аллергической, а все остальные формы — к псевдоаллергической). Однако при формировании диагноза и составлении плана лечения чрезвычайно важен учет причины развития крапивницы. В связи с изложенным полагаем, что оптимальным было бы создание классификации крапивницы, учитывающей как этиологические факторы, так и патогенетические механизмы развития заболевания. Именно с учетом сказанного нами приведены обе классификации с тем, чтобы читатель мог использовать положительные стороны обеих. 37.2. ОСТРЫЕ КРАПИВНИЦА И АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК По мнению большинства авторов, крапивница и ангионевротический отек, которые длятся не более 6 недель, относятся к острой форме заболевания. Чаще всего это истинно аллергические реакции на такие аллергены, как яйца, молоко, орехи, продукты моря, фрукты, пенициллин, пыльца трав и деревьев. У больных, как правило, имеются признаки атопии. Клинические симптомы появляются быстро — в пределах от нескольких минут до часа, после контакта с причинным аллергеном. Отек губ и языка наиболее часто наблюдается при употреблении следующих продуктов: орехов, рыбы, яиц или фруктов. Кроме собственно пищевых продуктов, причиной развития крапивницы и ангионевротического отека часто служат различного рода добавки. Например, сульфиты, используемые в качестве антиоксидантов при изготовлении вина, красители (тартразин, бензойная кислота), салицилаты и т. д. В этом случае развиваются псевдоаллергическая крапивница и ангионевротический отек. Ингаляционные аллергены, такие как пыльца трав и деревьев, вызывают крапивницу, как правило, в сочетании с респираторными симптомами. Лекарственные препараты или укусы насекомых могут приводить к развитию системных реакций, включая крапивницу и ангионевротический отек. Известно, что крапивница является частым симптомом паразитарной инфекции. Вместе с тем следует учитывать, что и вирусная инфекция может быть причиной крапивницы. В ее основе лежит III тип аллергической реакции по Джеллу и Кумбсу: формирование комплекса антиген-антитело с последующей активацией системы комплемента, образованием СЗа и С5а, связыванием последних с тканевыми базофилами (тучными клетками) и их дегрануляцией. Такая крапивница хорошо известна как продромальный симптом при развитии гепатита В или инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барра. Крапивница, развивающаяся при сывороточной болезни, обусловленной введением чужеродных белков или лекарственных средств, продуктов крови или иммуноглобулинов также имеет в своей основе комплементопосредованнуюдегрануляцию. Такой класс лекарственных средств, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут быть причиной развития угрожающего жизни ангионевротического отека. Гистологические исследования показали, что острая крапивница характеризуется наличием отека и расширением сосудов поверхностных слоев кожи. Наличие клеточных инфильтратов было минимальным, а их локализация отмечалась лишь вокруг мелких венул кожи. Среди клеток инфильтрата преобладали мононуклеары, в некоторых случаях с небольшим количеством эозинофилов. Гистологическая картина ангионевротического отека отличалась лишь расположением процесса в глубоких слоях кожи. 37.3. ХРОНИЧЕСКИЕ КРАПИВНИЦА И АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК Постоянное или интермиттирующее течение крапивницы и ангионевротического отека, длящаяся более 6 недель большинством авторов расценивается как хроническое заболевание. Чаще всего хроническое течение крапивницы и ангионевротического отека наблюдается в среднем возрасте, особенно у женщин, и составляет более 70% всех случаев крапивницы. Больные с хроническими крапивницей и ангионевротическим отеком не имеют признаков атопии, у них не повышен уровень IgE. Пищевые продукты очень редко являются причиной хронических крапивницы и ангионевротического отека. Кожное тестирование в большинстве случаев оказывается неинформативным. У таких больных рецидивы крапивницы и ангионевротического отека довольно часто развиваются под влиянием эмоциональных стрессов. Гистологические исследования, проведенные при хронической крапивнице, выявили наличие значительного количества периваскулярных инфильтратов, состоящих из мононуклеарных клеток, главным образом Т-лимфоцитов. Количество тканевых базофилов (тучных клеток) в таких инфильтратах было увеличено приблизительно в 10 раз по сравнению с острой крапивницей. Предполагают, что цитокины, которые продуцируются Т-лимфоцитами и моноцитами инфильтрата, способствуют увеличению количества тканевых базофилов в очагах поражения и снижению порога чувствительности этих клеток, повышая их готовность к дегрануляции. Хронические крапивница и ангионевротический отек принимают угрожающий жизни больного характер течения при вовлечении в процесс верхних дыхательных путей. С точки зрения диагностики и лечения хронические крапивница и ангионевротический отек представляют проблему как для врача, так и для больного. В большинстве случаев, несмотря на всестороннее и многократное обследование, причину заболевания выявить не удается. Считается, что в противоположность острой, для развития хронической крапивницы нехарактерно участие специфического IgE, т. е. истинно аллергического механизма дегрануляции тканевых базофилов. Следует учитывать, что во многих случаях необъяснимой хронической крапивницы причинную роль могут играть естественно встречающиеся в пищевых продуктах салицилаты, а также такие химические добавки, как нитриты, бензоаты, (метаби)сульфит, красители. В качестве факторов, способных вызвать прямую дегрануляцию тканевых базофилов, могут выступать такие лекарственные средства, как аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты. Хроническая крапивница может быть одним из симптомов системного заболевания. Описаны случаи хронической крапивницы у больных с аутоиммунным гипер- и гипотиреоидным поражением щитовидной железы. В настоящее время получены доказательства аутоиммунной природы хронической крапивницы. Установлено, что внутрикожное введение аутологичной сыворотки больному с хронической крапивницей вызывает образование характерных волдырей. Полагают, что в основе аутоиммунной крапивницы лежит образование IgG-аутоантител, направленных против рецепторов к Fc-фрагменту IgE высокой аффинности (FceRI), имеющихся на тканевых базофилах (тучных клетках). Связывание IgG-аутоантител с такими рецепторами ведет к дегрануляции тканевых базофилах. Лимфопролиферативные заболевания и заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена) могут сопровождаться развитием хронической крапивницы и ангионевротического отека. В этих случаях причиной является образование иммунных комплексов, активация комплемента и дегрануляция тканевых базофилах под влиянием СЗа и С5а. Хроническая крапивница может развиться в условиях хронической инфекции (вирусной, бактериальной, обусловленной грибами и паразитами), однако в настоящее время, в отличие от прошлых лет, этой причине уделяется меньше внимания. В основе хронического рецидивирующего ангионевротического отека без крапивницы лежит врожденный или приобретенный дефицит ингибитора первого компонента комплемента (С1-ИНГ) (подробно об этом см. соответствующую главу). В последние годы изучение случаев необъяснимой хронической крапивницы с помощью патогистологических методов показало, что у 20—30% больных в основе ее лежит развитие васкулита (I. Bradley, I. McCluskey, 1997). Такие случаи (так называемые уртикарные васкулиты) характеризуются следующими особенностями: 1. Более длительной персистенцией высыпаний, обычно от 3 до 7 дней;

2. Наличием болезненности или чувства жжения, чаще чем зуда;

3. Наличием исчезающих кровоподтеков (синяков), оставляющих после себя окрашенные участки кожи;

4. Тенденцией к более длительному персистированию ангионевротического отека у таких больных;

У больных с уртикарным васкулитом отмечаются системные симптомы: артралгии и артриты (до 75% случаев), боль в брюшной полости, тошнота и рвота, недомогание, лихорадка, повышение СОЭ и С-реактивного белка. Исследование биопсийного материала, взятого из свежих высыпаний (не позднее одного дня после высыпания), выявило наличие периваскулярных лейкоцитарных инфильтратов, отложений иммуноглобулинов (IgM) и комплемента, а также развитие фибриноидного некроза кровеносных сосудов. Эти данные свидетельствуют о том, что в основе уртикарного васкулита лежит механизм отложения иммунных комплексов в сосудах кожи с последующим привлечением полиморфонуклеарных лейкоцитов и развитием воспаления (т. е. васкулита). Физическая крапивница. Как видно из классификации Fineman, приведенной в начале данной главы, физическая крапивница составляет гетерогенную по этиологическому фактору группу расстройств, общая частота развития которой достигает до 20% от всех случаев крапивницы. Дермографизм — характеризуется появлением линейного волдыря с эритемой, возникающегося на коже под влиянием энергичного проведения по ней тупым твердым предметом. Появляется волдырь в течение нескольких минут после воздействия, сопровождается зудом и через 30—40 мин исчезает. Дермографизм встречается довольно часто — у 2—5% популяции. Симптоматический дермографизм часто наблюдается у больных с идиопатической хронической крапивницей, пигментной крапивницей, диффузным мастоцитозом, а также в случаях физической крапивницы другой этиологии — например, холодовой или холинергической. Принято считать, что дермографизм развивается в результате разрушения тканевых базофилов (тучных клеток), имеющихся в коже. Вместе с тем, существуют данные, согласно кото рым дермографизм развивается под влиянием специфического IgE, который вырабатывается к пока неизвестному кожному антигену (т. е. можно предположить наличие в некоторых случаях аутоиммунной природы дермографизма). В настоящее время существуют специальные инструменты — дермографометры, с помощью которых в стандартных условиях можно измерить силу воздействия на кожу, после которой развивается дермографизм. Крапивница и ангионевротический отек, индуцированные механическим давлением. Начало развития заболевания может быть немедленным или отсроченным по времени на 4—6 ч. Довольно часто больные жалуются на появление характерных высыпаний в местах длительного давления, например, предметов одежды, резинки трусов, пояса, бретелек бюстгальтера и т. д. Описаны случаи развития крапивницы и ангионевротического отека после продолжительного сидения на твердом сидении, что приводило к отеку ягодиц;

отека кисти после длительного сдавливания ручки какого-либо инструмента;

отеку наружных половых органов после coitus и т. п. В этот период у больных могут наблюдаться системные реакции: повышение температуры тела, артралгии, лейкоцитоз. В качестве диагностического приема некоторые авторы рекомендуют использовать специально изготовленный пресс (массой 5—7 кг, для осуществления локального механического давления на некоторые части тела больного, например плечи, руки или бедро. Холодовая крапивница. При этой форме физической крапивницы и ангионевротического отека заболевание развивается после воздействия на больного холодового стимула, либо в виде холодного воздуха, либо при контакте с холодными веществами (например, вода, снег и т. п.). У больных с холодовой крапивницей высок риск развития при купании в холодной воде отека в области лица, генерализованных высыпаний, артериальной гипотензии и даже шока. В литературе описаны случаи смерти больных с холодовой крапивницей после купания в холодной воде (независимо от времени года). Поэтому пациентам с холодовой крапивницей следует рекомендовать воздерживаться от купания в холодной воде. Прием холодной пищи может быть причиной развития отека глотки и языка. Описаны два вида холодовой крапивницы и ангионевротического отека: приобретенная (встречается чаще) и семейная, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу. Приобретенная холодовая крапивница может быть вторичной и сопровождать такие заболевания, как криоглобулинемия, инфекцион ный мононуклеоз, вирусный гепатит, сифилис, синдром Холодовых агглютининов и др. Полагают, что дегрануляция тканевых базофилов при холодовой крапивнице может быть индуцирована следующими механизмами: 1) компонентами комплемента, образующимися при его активации (СЗа и С5а);

2) аутоантителами класса IgE, направленными против антигена кожи, индуцированного холодом (пока не идентифицированного);

3) аутоантителами классов IgM и IgG, направленными против IgE, локализующихся на тканевых базофилах (тучных клетках). Для подтверждения диагноза холодовой крапивницы используют кожный тест с кубиком льда, который накладывают на 3—5 мин на открытую поверхность тела больного, например, предплечье. Появление волдыря и покраснения на том месте, где находился кубик льда, подтверждает диагноз холодовой крапивницы. Следует учитывать, что приблизительно у 20% больных с холодовой крапивницей кожный тест с кубиком льда оказывается отрицательным. Имеются указания на существование корреляции между временем появления реакции на холодовый кожный тест и тяжестью течения заболевания. Отмечено, что у больных, у которых волдырь появился менее, чем через 3 мин после начала кожного теста, имеется высокий риск развития тяжелых системных реакций с артериальной гипотензией. Холинергическая крапивница. Эта форма крапивница развивается после различных воздействий на организм, приводящих к повышению температуры тела: горячей ванны или душа, энергичных физических упражнений и др. Высыпания при холинергической крапивнице локализуются, как правило, на туловище, отличаются сильным зудом, малыми размерами (1—2 мм) и наличием вокруг высыпаний яркой эритемы. Полагают, что дегрануляция тканевых базофилов при холинергической крапивнице обусловлена нейрогенными механизмами. Для подтверждения диагноза используют внутрикожный тест с метахолином, при положительном исходе которого развивается характерная сыпь.

Крапивница, индуцированная физическими упражнениями. Данная форма крапивницы характеризуется развитием после физических усилий, однако, в отличие от холинергической крапивницы, не связана с повышением температуры тела. Высыпания имеют тенденцию к слиянию и образованию больших очагов поражения кожи;

часто наблюдаются системные реакции, вплоть до анафилактических: стридор, затрудненное дыхание, артериальная гипотензия. Интересными являются наблюдения, согласно которым физические упражнения приводят к развитию крапивницы только в тех случаях, если им предшествовал прием определенного вида пищевых продуктов. Другие виды физической крапивницы. В соответствии с экологическими факторами описаны также солнечная, тепловая, вибрационная и аквагенная крапивницы (последняя развивается после контакта с водой). 37.4. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ Наиболее важными этапами, позволяющими выявить причину крапивницы и ангионевротического отека являются сбор анамнеза и физическое обследование больного. В некоторых случаях по одному виду высыпаний можно определить причину заболевания. Так, например, для холинергической крапивницы классическими являются интенсивно зудящие волдыри размером 1—2 мм, которые располагаются на обширной эритематозной основе;

для дермографизма характерны линейные волдыри;

для солнечной или холодовой крапивницы — наличие высыпаний, появляющихся на ограниченных участках тела, подвергшихся воздействию причинного фактора. В случае острых крапивницы и ангионевротического отека довольно часто причину заболевания можно выявить из анамнеза без проведения специфических исследований. Если предполагается, что у больного в основе крапивницы лежит истинно аллергическая реакция на пищевые продукты, лекарственные средства или другие аллергены, необходимо провести кожное тестирование с помощью prick-теста. Отрицательный результат в этих случаях не менее важен чем положительный, так как позволяет исключить риск развития анафилактического шока на эти аллергены. У больных с хронической крапивницей, напротив, анамнез менее информативен в плане выявления причины заболевания. Определение общего и специфического IgE, а также проведения кожного тестирования также редко поможет выявить причину хронической крапивницы. При сборе анамнеза важно обращать внимание на характер высыпания, выраженность зуда, длительность эпизода, его тяжесть. Необходимо определить, существует ли взаимосвязь между крапивницей и воздействием физических факторов. Следует очень внимательно расспросить больного о его диете, что поможет выявить пищевые продукты, содержащие в большом количестве натуральные салицилаты (цитрусовые, косточковые, фрукты, ягоды, томаты, перец, чай, мята, мед и др.), консерванты (бензоаты, сульфиты), красители, натуральные амины. Из анамнеза можно выяснить, не увлекается ли больной бесконтрольным приемом таких препаратов, как анальгетики или витаминные добавки, которые могут содержать аспирин или красители. Обследование больных с хроническими крапивницей и ангионевротическим отеком должно быть всесторонним и включать следующее: 1. Определение антиядерных и антитиреоидных аутоантител;

2. Определение криоглобулинов и Холодовых агглютининов;

3. Определение уровня СЗ и С4;

4. Развернутый анализ крови (анемия — СКВ, лимфопения — СКВ, эозинофилия — паразитарная инфекция);

5. Определение СОЭ и С-реактивного белка— (уртикарный васкулит);

6. Выявление вируса гепатита В и вируса Эпштейна — Барра;

7. Функциональные печеночные пробы;

8. Анализ кала (гельминты, дисбактериоз);

9. Рентгенография грудной клетки;

10. Биопсия кожи при подозрении на уртикарный васкулит;

11. Анализ мочи. Необходимо проводить дифференциальную диагностику между крапивницей и почесухой (пруриго), которую иногда отождествляют со стойкой хронической крапивницей, мастоцитозом (пигментная крапивница), многоформной экссудативной эритемой (синдром Стивенса — Джонсона), дерматозом Дюринга, паразитарными заболеваниями кожи (чесотка, демодикоз) и некоторыми другими кожными заболеваниями. Дифференциальная диагностика проводится между отеком Квинке и микседемой, дерматомиозитом, компрессионным синдромом средостения, врожденной слоновостью (синдром Мейжа). Нередко ошибочно за отек Квинке принимаются патологические состояния (заболевания сердечно-сосудистой системы, хронические заболевания почек), которые протекают с диффузной пастозностью и отеками, на что нужно обращать внимание при постановке диагноза. Лечение. Идеальным вариантом лечения при крапивнице и ангионевротическом отеке является элиминация или избегание причинного агента, если он обнаружен. Обычно это относится к тем случаям заболевания, в этиологии которых определяющую роль играют продукты питания, лекарственные средства, ингаляционные аллергены, а также другие вещества, с которыми контактирует больной. Необходимо помнить, что ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства имеют перекрестные свойства. Поэтому, если у больных причиной развития крапивницы явля ется какой-либо препарат из указанных выше групп, то их этиотропное лечение будет сводиться к элиминации следующих препаратов: анальгин, пенталгин, баралгин, андипал, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, цитрамон, седалгин, аскофен, бутадион, бруфен, ибупрофен, вольтарен, индометацин, метиндол, пресоцил и др. Известно также, что во многих продуктах содержатся природные салицилаты, что может быть причиной развития крапивницы у таких больных. Такие продукты должны быть исключены из рациона питания. К ним относятся малина, клубника, земляника, виноград, яблоки, вишня, персики, абрикосы, слива, томаты, картофель, морковь, огурцы. Кроме того, таким больным следует избегать продуктов питания, при изготовлении которых в качестве консерванта используются салицилаты. Известно, что более, чем у 50% больных с крапивницей и ангионевротическим отеком, несмотря на всестороннее клиническое и лабораторное обследование, выявить причину заболевания не удается. Нередко в таких случаях при подозрении на пищевые продукты прибегают к элиминационным диетам, и они могут быть использованы как терапевтический, так и диагностический инструмент. Существуют разные подходы к проведению элиминационных диет. Приведем описание одной из них в изложении В. И. Пыцкого и соавт. (1999). Больного с признаками крапивницы госпитализируют и назначают полное голодание на 3—5 суток с приемом воды до 1,5 л в сутки, ежедневные очистительные клизмы, двухразовый душ, легкую физическую зарядку. Перед голоданием назначается однократно солевое слабительное (например карловарская соль — Гст. ложка в 1/2 стакана воды комнатной температуры или магния сульфат — 30 г соли разводят в 1/2 стакана теплой воды или др.). Следует помнить о противопоказаниях к назначению голодания. Абсолютные противопоказания: 1) туберкулез в стадии обострения;

2) заболевания крови;

3) сепсис;

4) злокачественные опухоли. Относительные противопоказания: 1) сопутствующие острые воспалительные процессы (острая или хроническая пневмония, гнойный обструктивный бронхит, ангины, ОРВИ и т. д.);

2) недостаточность кровообращения, почечная недостаточность, заболевания эндокринной и гепатобилиарной систем в стадии декомпенсации;

3) обострение психических заболеваний;

4) беременность и период лактации;

5) гормонозависимость. Оценка элиминационной пробы проводится по данным клинического осмотра. При положительном эффекте элиминации исчезают или значительно уменьшаются симптомы заболевания, прекращаются новые высыпания. На фоне исчезновения или улучшения заболевания можно начать проведение провокационных проб с целью выявления вызывающего крапивницу продукта. Питание больного начинается с одного вида продукта, который принимают утром натощак в количестве 100 г и в последующем по 200 г 4 раза в день в течение 2 суток. Через каждые 2 дня к ранее назначенному продукту добавляется новый (в чистом виде) на двое суток, при этом каждый раз утром натощак проводится провокационный пероральный тест с вновь подключенным продуктом. Начинают исследование с овощей, например с картофеля, затем через 2 дня добавляют морковь, в последующем — молочные продукты, хлебные изделия, говядину, рыбу, курицу или яйцо;

и в последнюю очередь исследуются те продукты, которые по данным анамнеза обусловливали обострение заболевания. Появление свежих высыпаний в виде волдырей после приема какого-либо исследуемого продукта подтверждает этиологическую значимость данного продукта в развитии крапивницы. В тот день назначаются голодание, питьевой режим, очистительные клизмы без применения медикаментов. Утром следующего дня после исчезновения высыпаний проводится провокационный пероральный тест с другим, новым, ранее неисследованным продуктом. При этом последующие двое суток разрешается употреблять прежде исследованные и хорошо переносимые продукты с вновь подключенными. Таким образом, в стационаре подбираются 7—8 пищевых продуктов (картофель, морковь, хлеб, молоко, говядина, рыба и т. д.), а остальные по этому же принципу — в амбулаторных условиях с введением новых пищевых продуктов не чаще, чем 1 раз в 3 дня. При выявлении причинных продуктов они (а также все другие продукты имеющие с ними перекрестные свойства) должны быть исключены (элиминированы) из диеты больного. При проведении элиминационной диеты и особенно при оценке ее результатов чрезвычайно важно учитывать наличие в пищевых продуктах салицилатов, красителей и консервантов. При наличии противопоказаний к проведению голодания назначают другие варианты элиминационной диеты, например вариант № 1 — отварная говядина с бульоном и хлеб или вариант № 2 — мо лочные продукты и хлеб. Такие элиминационные диеты назначаются на более продолжительный срок — 7—10 дней и сопровождаются теми же процедурами,что и полное голодание. В тех случаях, когда предполагают, что причиной крапивницы является лекарственный препарат, отменяеют всю плановую медикаментозную терапию, назначают голодание на 1—3 суток, солевое слабительное (однократно), очистительные клизмы (2 раза в день) в течение 3 дней и душ 2 раза в день, прием воды 2 л в сутки. При развитии крапивницы и ангионевротического отека на парентеральное введение лекарственного препарата (как и других реакций) показано, если это возможно, наложение жгута выше места инъекции и обкалывание его раствором адреналина (0,1% — по 0,5 мл подкожно). При установлении причинного лекарственного препарата он и другие вещества, имеющие с ним перекрестные свойства, должны быть пожизненно запрещены к использованию у данного больного. Очень важно помнить, что у такого больного впредь назначение любых лекарственных средств должно быть очень осторожным, строго по жизненным показаниям, после предварительного аллергологического обследования, не допуская при этом полипрагмазию. Патогенетическая терапия больных с крапивницей и ангионевротическим отеком включает назначение антигистаминных препаратов (подробнее о препаратах см. соответствующую главу). Антигистаминные препараты назначают до получения терапевтического эффекта в основном, у тех больных, у которых не удается выявить причину заболевания, а стало быть и провести элиминационную терапию. В случае высыпания сильно зудящих элементов (например, при холинергической крапивнице) возможно назначение антигистаминных препаратов 1-го поколения на ночь. Из антигистаминных препаратов 2-го поколения противозудный эффект наиболее выражен у цетиризина и лоратадина. Установлена выраженная эффективность ципрогептидина при холодовой крапивнице. Цетиризин, обладая способностью подавлять раннюю и позднюю фазы аллергических реакций, выявил достаточно высокую эффективность при лечении крапивницы и ангионевротического отека, индуцированной механическим давлением. Следует помнить о значительных индивидуальных разбросах в эффективности антигистаминных препаратов. При лечении больных с хроническими крапивницей (в частности, холодовой) и ангионевротическим отеком возможен более выраженный терапевтический эффект в случае комбинированного назначения Н-, — Н-2-блокаторов гистаминовых рецепторов (из числа последних — ранитидин, циметидин, фоматидин). При хронической крапивнице, сопровождающейся выраженным психо-эмоциональным стрессом, хороший эффект получен при назначении доксепина — трициклического антидепрессанта со свойствами блокатора Н-, рецепторов гистамина. Возможно назначение препаратов, стабилизирующих мембрану тканевых базофилов (тучных клеток), например кетотифен. По данным разных авторов, у 90% больных с хроническими крапивницей и ангионевротическим отеком отмечен хороший терапевтический эффект при назначении кортикостероидов (20—40 мг в день, per os). Эти препараты обычно используют непродолжительное время и отменяют постепенно, контролируя уртикарный процесс. Больным с хроническими крапивницей и ангионевротическим отеком следует избегать с максимальной возможностью таких потенцирующих факторов заболевания, как прием алкоголя, перегревание, переохлаждение, эмоциональные стрессы и прием ацетилсалициловой кислоты (аспирина). С учетом последних данных о том, что в основе крапивницы и ангионевротического отека может лежать аутоиммунный процесс, у таких больных был с успехом применен плазмаферез. Больным, у которых крапивница и ангионевротический отек протекают тяжело и сопровождаются системными реакциями, следует порекомендовать иметь при себе индивидуальный шприц с 0,1% раствором адреналина для оказания скорой самопомощи. В тех случаях, когда в основе крапивницы и ангионевротического отека лежат аллергические реакции на бытовые и пыльцевые аллергены проведение постоянной эффективной этиотропной (элиминационной) терапии затруднительно. Таким больным можно рекомендовать проведение в фазе ремиссии специфической иммунотерапии. При крапивнице и ангионевротическом отеке, сопровождающимся явлениями анафилактического шока, вводят подкожно 0,5 мл 0,1% раствора мезотона подкожно, 1 мл норадреналина подкожно, кортикостероиды (внутривенно 75—125 мг гидрокортизона или 30—60 мг преднизолона) (подробное лечение анафилактического шока см. соответствующую главу).

Глава 38 МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТА ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Гормоны коры надпочечников — кортикостероиды — давно нашли применение в лечении иммунозависимой патологии: острого и хронического криза отторжения пересаженных органов, аутоиммунных и аллергических заболеваний. В последнее десятилетие появление на фармакологическом рынке топических кортикостероидов (прежде всего, ингаляционных) революционизировало подходы в лечении бронхиальной астмы и аллергического ринита. За эти же годы появилось огромное количество новых фундаментальных данных, которые углубили понимание молекулярных механизмов, с помощью которых кортикостероиды, в частности гликокортикоиды подавляют развитие иммунозависимого воспаления. Рассмотрение некоторых механизмов противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов начнем с рецепторов к глюкокортикоидам. 38.1. РЕЦЕПТОРЫ К ГЛЮКОКОРТИКОИДАМ Известно, что кортикостероиды пассивно проникают через клеточную мембрану и связываются с глюкокортикоидным рецептором, который находится в цитоплазме клетки. В настоящее время открыт только один класс глюкокортикоидных рецепторов, встречающийся в клетках различных тканей. Показано, что наибольшее количество глюкокортикоидных рецепторов имеется на эпителиальных клетках дыхательных путей и эндотелиальных клетках бронхиальных сосудов. Структурно глюкокортикоидный рецептор состоит из нескольких частей (доменов), каждый из которых выполняет свою функцию (рис. 45). Та часть молекулы глюкокортикоидного рецептора, которая связывается с гормоном, находится в С-концевом участке. В средней части глюкокортикоидного рецептора имеются два пальцевидных отростка, роль которых состоит в связывании с ядерной ДНК клеткимишени. Каждый из этих отростков сформирован молекулой Zn, связанной с четырьмя цистеиновыми остатками, получивших образное название "цинковые пальцы". Функция N-концевой части молекулы глюкокортикоидного рецептора сводится к связыванию с факторами транскрипции и активации генов после встраивания комплекса рецептор — гормон в ядерную Участок, а к т вирующий гены Участок, связывания с ДНК Участок, связывания с гормоном "Цинковые пальцы" hsp Рис. 45. Структура глюкокортикоидного рецептора.

ДНК. Активация генов приводит к реализации клеткой специфических кортикостероидных эффектов. Таким образом, у глюкокортикоидного рецептора можно выделить три основные функции: 1. Связывание гормона;

2. Связывание с определенными участками ДНК (фиксация);

3. Активация генов. Неактивированый глюкокортикоидный рецептор (не связанный с гормоном) входит в состав белкового комплекса, который состоит из молекулы белка теплового шока молекулярной массой 90 KD (hsp90), белка под названием иммунофиллин и нескольких белков, обладающих ингибиторным влиянием на глюкокортикоидный рецептор. Молекула hsp90 действует как молекулярный шаперон — не позволяет рецептору проникнуть в ядро клетки, не связавшись прежде с гормоном (шаперон — в старину пожилая дама или кавалер, сопровождающие и поддерживающие молодую девушку на светском балу). При связывании гормона с рецептором происходит диссоциация молекулы hsp90, после чего активированный комплекс рецептор — гормон может проникнуть в ядро и связаться с ДНК. Таким образом, глкжокортикоиды реализуют свое действие на соответствующие клетки, связываясь с рецепторами и активируя их. Последние прямым или непрямым способом регулируют транскрипцию определенных генов. Установлено, что, обладая способностью к транслокации (передвижению) в ядре, активированный комплекс гормон-рецептор "держит" под своим прямым контролем от 10 до 100 генов на клетку, либо индуцируя "работу" гена, либо подавляя (репрессируя) ее (рис. 46). На рисунке показано, что после связывания гормона с рецептором, молекула hsp90 диссоциирует и активированный комплекс гормон — рецептор связывается с ядерной ДНК. Здесь, "пе Гормон Клеточная мембрана Глюкокортикоидный рецептор Лилокортин-1 р2-адренорецептор Цитокины iNOS СОХ- мРНкААЛЛ Ж Ядро ДНК Рис. 46. Классическая модель действия глюкокортикоидов (геномный эффект).

редвигаясь" по ДНК, комплекс гормон — рецептор может либо индуцировать гены, повышая продукцию соответствующих белков (например, липокортина-1;

бета2-адренорецепторов);

либо репрессировать продукцию других белков (например, цитокинов, индуцибельной NOсинтетазы, индуцибельной циклоксигеназы-2). Такой механизм действия назван геномный эффект глюкокортикоидов.

Активированный комплекс гормон — рецептор может связываться с другими транскрипционными факторами, находящимися в цитоплазме, и "включать" так называемый негеномный противовоспалительный эффект.

Одним из таких цитоплазматических факторов транскрипции является нуклеарнып фактор каппа-В (рис. 47). Этот NF-kB активируется очень многими провоспалительными сигналами, такими как провоспалительные цитокины, активаторы протеинкиназы С, вирусы, ок Провоспалительные цитокины, (ИЛ-1,ОНФа, ИЛ-6) Активаторы протеинкиназы С Вирусы ^У Оксиданты (О3, NO2,0~2) Глюкокортикоид Эпителиальная клетка.Ядро Индуцибель- N ные гены N / У мРНКАЛА Цитокины ОНФа, ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-8, МСР-1, RANTES Ферменты iNOS, iCOX-2, PLA, адгезии ICAM-1, VCAM- Молекулы Рис. 47. Подавление некоторых провоспалительных эффектов в результате связывания активированного комплекса гормон — рецептор с фактором транскрипции NF-kB (негеномный эффект глюкокортикоидов): iNOS — индуцибельная NO-синтаза;

iCOX-2 PLA, — фосфолипаза А2. индуцибельная циклоксигеназа-2;

сиданты. В настоящее время считается, что NF-kB играет важнейшую роль в развитии хронического воспаления, в том числе при бронхиальной астме. После активации NF-kB индуцирует "работу" самых различных генов, включая гены провоспалительных цитокинов, хемокинов, воспалительных ферментов, адгезивных молекул и воспалительных рецепторов. Активированный комплекс глюкокортикоидный рецепторгормон, связываясь с NF-kB, не позволяет ему фиксироваться в ядерной ДНК, что подавляет развитие различных аспектов воспаления (негеномный эффект глюкокортикоидов).

Сегодня принято считать, что противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен двумя механизмами: 1. Усилением транскрипции противовоспалительных генов;

2. Подавлением транскрипции провоспалительных генов.

38.2. УСИЛЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ГЕНОВ I. Усиление синтеза противовоспалительных белков. Кортикостероиды подавляют воспаление, усиливая синтез анти-воспалительных белков. К ним относятся: 1. Липокортин-1, который подавляет активность фосфолипазы А2 и, следовательно, снижает продукцию липидных медиаторов воспаления;

2. Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (secretory leukocyte protease inhibitor — SLPI), который обладает антипротеазной активностью и способен подавлять активность таких ферментов, как триптаза;

3. Ингибитор kB (IkB), который способен связываться с NF-kB и подавлять его функцию;

4. Интерлейкин-10 — супрессивный цитокин, роль которого в подавлении иммунного воспаления хорошо известна;

5. Антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1 Ra), который, связывая ИЛ-1, уменьшает провоспалительный потенциал последнего;

6. Нейтральные эндопептидазы — ферменты, принимающие участие в разрушении бронхоконстрикторов и воспалительных белков, например, брадикинина и тахикинина. II. Усиление экспрессии бета2-адренорецепторов. Кортикостероиды в два раза усиливают экспрессию бета2-адренорецепторов, на всех типах клеток, включая эпителиальные и гладкомышечные клетки дыхательных путей. Это повышает чувствительность клеток к эндогенным и лекарственным бета-агонистам, что объясняет один из важных механизмов терапевтического действия кортикостероидов. 38.3. ПОДАВЛЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЫНЫХ ГЕНОВ I. Подавление продукции провоспалительных цитокинов. Кортикостероиды подавляют продукцию провоспалитёяьных цитокинов, в том числе нескольких хемокинов, принимающих участие в развитии иммунного (аллергического) воспаления. К ним относятся: 1. Интерлейкин-1 (ИЛ-1);

2. Опухольнекротизирующий фактор альфа (ОНФ-альфа);

3. Гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ);

4. ИЛ-2 (подавляется за счет предварительного связывания с АР-1);

5. ИЛ-3;

6. ИЛ-4;

7. ИЛ-5;

8. ИЛ-6;

9. ИЛ-11;

10. ИЛ-8 (подавляется за счет предварительного связывания NF-kB);

11. RANTES (подавляется за счет предварительного связывания NF-kB);

12. МСР-1;

13. МСР-3;

14. Эотаксин. Есть только один противовоспалительный цитокин, секреция которого усиливается под влиянием глюкокортикоидов (в том числе, под влиянием ингаляционных глюкокортикоидов в дыхательных путях). Это ИЛ-12, который усиливает функцию Т-хелперов 1-го типа, продукцию ими гамма-интерферона и, как следствие, подавление активности Т-хелперов 2-го типа. II. Ингибирование воспалительных ферментов. Под влиянием кортикостероидов ингибируются следующие воспалительные ферменты. 1. Оксид азота (NO). Известно, что NO синтезируется в клетках под влиянием синтазы N 0. Образующийся NO оказывает выраженное провоспалительное действие: увеличивается тканевой кровоток, экссудация плазмы, усиливается пролиферация Т-хелперов 2-го типа, увеличивается хемотаксис эозинофилов. Глюкокортикоиды тормозят индукцию синтазы N0 и тем самым снижают количество N 0. 2. Индуцибельная циклоксигеназа-2. 3. Фосфолипаза А2. 4. Эндотелии-1. III. Влияние на клеточные рецепторы. Кортикостероиды подавляют экспрессию рецептора NR, который, связываясь с субстанцией Р, реализует воспалительный эффект последней.. Кортикостероиды усиливают продукцию растворимой формы рецептора к ИЛ-1 (так называемый рецептор II т и п а — ИЛ-lrII). Связываясь с ИЛ-1, этот рецептор снижает провоспалительный потенциал последнего. IV. Выживаемость клеток. Стероиды существенно снижают продолжительность жизни таких клеток, как эозинофилы. Это связано с подавлением под влиянием стероидов продукции ИЛ-5 и ГМ-КСФ, что приводит к гибели эозинофилов по механизмам апоптоза. Кроме того, кортикостероиды усиливают продукцию специфических эндонуклеаз, которые также участвуют в разрушении эозинофилов и тканевых базофилов, в частности, в дыхательных путях. V. Подавление экспрессии молекул адгезии. Под влиянием кортикостероидов подавляется экспрессия на эпителиальных клетках и моноцитах таких молекул адгезии как ICAM-1 (межклеточная адгезивная молекула-1) и Е-селектин. Поскольку известно, что адгезивные молекулы играют главную роль в миграции клеток воспаления в места воспаления, становится очевидной важность подавления экспрессии молекул адгезии в механизмах противовоспалительного эффекта кортикостероидов. 38.4. ВЛИЯНИЕ ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ФУНКЦИЮ КЛЕТОК-МИШЕНЕЙ В ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЯХ Суммарный эффект ингаляционных кортикостероидов на функцию клеток-мишеней представлен на рис. 49. Рассмотрим их влияние на каждый вид клеток. Эозинофилы. Под влиянием кортикостероидов количество эозинофилов в дыхательных путях уменьшается. Это связано с уменьшением продукции ИЛ-5 и ГМ-КСФ. Кроме того, кортикостероиды уменьшают продукцию эозинофилов в костном мозге. Кортикостероиды обладают прямым ингибирующим эффектом на высвобождение медиаторов из эозинофилов (в меньшей степени реактивных вариантов кислорода и основного белка). Т-лимфоциты. Одной из важнейших мишеней для кортикостероидов являются Т-лимфоциты. Под влиянием этих гормонов очень эффективно подавляется активация Т-лимфоцитов и их способность продуцировать цитокины, играющие важную роль в развитии воспаления. Прежде всего, это касается подавления продукции ИЛ-4 и ИЛ-5 в большей степени, чем гамма-интерферона, т. е. под влиянием кортикостероидов в большей степени страдает функция Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа. Тканевые базофилы (тучные клетки). Кортикостероиды не обладают прямым ингибирующим эффектом на высвобождение медиаторов из тканевых базофилов легких. Однако при длительном приеме ингаляционных кортикостероидов количество тканевых базофилов в слизистой оболочке дыхательных путей достоверно уменьшается. Предполагают, что это связано с подавлением продукции ИЛ-4 и ИЛ-3. Макрофаги. Кортикостероиды подавляют высвобождение цитокинов из альвеолярных макрофагов, в частности, ИЛ-1. Вместе с тем, продукция ИЛ-10 возрастает. Дендритные клетки. Известно, что дендритные клетки, локализую Клетки воспаления Эозинофилы Количество, (апоптоз) Структурные клетки Эпителиоциты ICAM-1, эндотвпин-1, цитокины ИЛ-8, ИЛ-6, эотаксин, RANTES, MIP-1, iNOS, iCOX-2, ФЛА Цитокины Эндотелиоциты Проницаемость Количество Гладкомышечные клетки верхних отделов дыхательных путей р2-рецепторы Слизистые железы Секреция слизи Дендритные клетки Цитокины Количество Рис. 48. Действие кортикостероидов на функцию клеток-мишеней (объяснение в тексте).

щиеся в эпителии дыхательных путей, являются чрезвычайно активными антигенпредставляющими клетками. Они поглощают аллерген, процессируют его до пептидов, и презентируют пептид с помощью молекул гистосовместимости класса II для распознавания Т-лимфоцитам. Топические стероиды достоверно уменьшают количество ден дритных клеток в слизистой оболочке не только бронхов, но и полости носа. Для ингаляционных кортикостероидов мишенями являются не только клетки воспаления, но и структурные клетки. Эпителиальные клетки. Эпителиоциты являются важным источником воспалительных медиаторов в дыхательных путях при бронхиальной астме, которые могут поддерживать и усиливать процесс воспаления. Кортикостероиды подавляют продукцию эпителиальными клетками таких важных хемоаттрактантов, как ИЛ-8, RANTES, эотаксин, М1Р-1,ГМ-КСФ. Известно, что в выдыхаемом больным бронхиальной астмой воздухе повышено содержание NO. Это связано с тем, что в эпителиальных клетках дыхательных путей усилена функция индуцибельной NOсинтазы. Под влиянием ингаляционных кортикостероидов подавляется активность NO-синтазы и снижается количество N 0. Кроме того, под влиянием кортикостероидов снижается продукция других воспалительных белков в эпителиальных клетках, включая индуцибельную циклоксигеназу— 2 (СОХ-2), фосфолипазу А2 (ФЛА2), эндотелии-1, а также экспрессия молекул адгезии ICAM-1. Таким образом, эпителиальные клетки дыхательных путей являются важнейшей мишенью для ингаляционных кортикостероидов, через которые в большой мере реализуется противовоспалительный потенциал последних. Клетки эндотелия. Стероиды подавляют микрососудистую проницаемость на уровне посткапиллярных венул эпителиальных клеток. Предполагается, что это связано с синтезом под влиянием стероидов белка, получившего названние вазокортина. Кроме того, снижается экспрессия молекул адгезии ICAM-1.

Гладкомышечные клетки дыхательных путей. Под влиянием инга ляционных кортикостероидов усиливается экспрессия бета2-адренорецепторов на гладкомышечных клетках дыхательных путей, что соответственно, приводит к снижению потребности в использовании агонистов этих рецепторов и является хорошо известным результатом ингаляционного применения кортикостероидов. Этот эффект сопровождается повышением пиковой скорости выдоха и удерживается продолжительное время. Слизистые железы. Под влиянием ингаляционных кортикостероидов подавляется секреция слизи из слизистых желез дыхательных путей. Считают, что это не прямой эффект кортикостероидов, а результат действия последних на снижение воспалительных медиаторов, которые стимулируют секрецию слизи. 38.5. ТКАНЕВАЯ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ Поскольку кортикостероиды подавляют выраженность аллергического воспаления, то они эффективны в угнетении не только аллергенспецифической, но и неспецифической тканевой (бронхиальной, в частности) гиперреактивности. Такое угнетение гиперреактивности наступает через несколько недель после начала использования топических кортикостероидов и проявляется в снижении чувствительности к ингаляции гистамина, метахолина, брадикинина, аденозина, двуокиси серы, раздражающих дымов, холодного воздуха. Перечисленные выше эффекты ингаляционных кортикостероидов являются серьезным обоснованием их топического применения в комбинации с агонистами бета2-адренорецепторов при бронхиальной астме. Глюкокортикоиды являются на сегодня наиболее эффективными противоастматическими фармакологическими средствами. Их клиническое действие выражается в угнетении ранней (при достаточно продолжительном использовании), и поздней фазы аллергического ответа, в улучшении показателей функции внешнего дыхания, в снижении потребности в бета2-агонистах, в торможении неспецифической бронхиальной гиперреактивности, в уменьшении частоты обострений заболевания и в предотвращении (в некоторой степени) необратимых изменений в бронхах и легких.

38.6. ФАРМАКОКИНЕТИКА ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ И ВОЗМОЖНОСТИ СНИЖЕНИЯ ИХ СИСТЕМНОГО ДЕЙСТВИЯ Фармакокинетика топического (ингаляционного) кортикостероида определяется соотношением доли препарата, воздействующей на воздухоносные пути, и той, которая оказывает системное действие. Поэтому наилучшими свойствами обладают ингаляционные глюкокортикоиды, которые имеют сильное местное действие, низкую системную биодоступность заглатываемой части препарата, быстрый метаболизм и клиренс поступающего в систему кровообращения стероида. На рис. 49 изображена схема этапов фармакокинетики ингаляционных стероидов. Как видно из рисунка, большая часть ингалируемого препарата (80—90%) оседает в полости рта и гортани, а затем заглатывается и после прохождения через печень поступает в систему кровообращения. Именно доля заглатываемого препарата может быть значительно уменьшена использованием "Спейсеров", дозированных "Инхалеров", полосканием полости рта. Метаболизм препарата при первичном его прохождении через пе fee 1 n ррч Пищевой канал J Системные побочные эффекты Инактивация в печени Рис. 49. Этапы, определяющие фармакокинетику ингаляционных стероидов.

чень — важнейший фактор снижения системного действия кортикостероида. Около 10% ингалируемого кортикостероида поступает в дыхательные пути, откуда он также может проникнуть в систему кровообращения (не подвергаясь метаболизму в печени). По мере уменьшения доли вещества, абсорбируемого через желудочно-кишечный тракт, большее значение в оказании системного воздействия приобретает доля препарата, поступающая в общий кровоток из легочной ткани. 38.7. МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ГЛЮКОКОРТИКОИДАМ Известно, что некоторая часть популяции резистентна к противовоспалительному действию кортикостероидов даже при введении их в больших дозах. Это установлено при различных иммунозависимых заболеваниях, в том числе при бронхиальной астме. В настоящее время выделяют первичную и вторичную резистентность к воздействию кортикостероидов.

38.7.1. ПЕРВИЧНАЯ СТЕРОИДНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ Семейная глкжокортикостероидная резистентность. Характеризуется высоким уровнем кортизола без признаков синдрома Кушинга, вы соким уровнем кортикотропина (АКГ), артериальной гипертензией с гипокалиемией, избытком андрогенов. У таких больных обнаружено снижение аффинитета глюкокортикоидных рецепторов к кортизолу, снижение количества глюкокортикоидных рецепторов, повышение их термолабильности, снижение способности комплекса рецептор — гормон связываться с ДНК. Резистентность к противовоспалительному действию кортикостероидов. При этом виде резистентности отсутствуют признаки, описанные выше. Возможными причинами этого вида резистентности могут быть: 1. Нарушение фармакокинетики кортикостероидов, что может быть связано с повышением их метаболизма, например, под влиянием ферментов р-450;

2. Нарушение ответа клеток периферической крови на воздействие гликокортикостероидов. При этом не подавляется: а) экспрессия рецептора к комплементу на мононуклеарных клетках;

б) активационные молекулы, например, молекулы HLA класса II;

пролиферация Т-лимфоцитов, продукция ИЛ-2, гамма-интерферон и др;

3. Нарушение функции глюкокортикоидных рецепторов, в частности, способности их связываться со специальными структурами в ДНК (глюкокортикоидраспознающими сайтами), что приводит к нарушению последующего этапа активации генов;

4. Взаимодействие между глюкокортикоидными рецепторами и транскрипционными факторами. Уже упоминалось, что помимо геномного эффекта кортикостероидов, который реализуется после связывания активированного комплекса рецептор-гормон с ДНК, выделяют также и негеномный эффект. Он обусловлен связыванием комплекса рецептор — гормон с транскрипционными факторами, находящимися в цитоплазме клетки. Одним из них является NR-kB. Транскрипционные факторы, приняв сигнал от различных индукторов (см. рис. 46), способны активировать гены, приводя к продукции большого количества провоспалительных веществ. Другим известным цитоплазматическим транскрипционным фактором, кроме NR-kB, является АР-1-активатор белка 1, активирующийся под влиянием различных воздействий (например ОНФ-альфа). После активации транскрипционный фактор АР-1 способен связываться с ДНК клетки и активировать ген коллагеназы. В свою очередь, коллагеназа способствует ускорению продукции коллагена, что может закончиться развитием склероза больного органа. Активированный комплекс рецептор — гормон связываясь с АР-1, блокирует его и таким образом предотвращает последующее связывание АР-1 с ДНК и транскрипцию гена коллагеназы. Установлено, что при этом виде кортикоидной резистентности может быть нарушена способность комплекса рецептор — гормон связываться с АР-1.

38.7.2. ВТОРИЧНАЯ СТЕРОИДНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ Вторичная стероидная резистентность может быть обусловлена несколькими механизмами, которые связаны либо с активностью самого заболевания, либо с воздействием терапии. 1. Снижение количества глюкокортикоидных рецепторов под влиянием введения гликокортикоидных гормонов. 2. Влияние цитокинов. Установлено повышение резитентности к кортикостероидам под влиянием таких цитокинов, как ИЛ-2 и ИЛ-4. Это связано со снижением аффинитета глюкокортикоидных рецепторов (снижением их способности связываться с гормоном). 3. Влияние |32-агонистов. Установлено, что высокие дозы ингаляционных [32-агонистов снижают противовоспалительный эффект ингаляционных кортикостероидов за счет развития резистентности к действию последних. При снижении дозы Р2-агонистов отвечаемость на глюкокортикоиды восстанавливается. 4. Резистентность к стероидам у женщин с предменструальной астмой. Известно, что у некоторых женщин в предменструальном периоде усиливаются симптомы бронхиальной астмы, причем это сопровождается снижением эффекта кортикостероидных гормонов, даже при введении их в высоких дозах. Вместе с тем, сохраняется ответ на прогестерон. Считается, что в этом случае имеет место определенная конкуренция между глюкокортикоидами и женскими половыми гормонами (прогестероном и эстрогеном) за счет связывания с глюкокортикостероидными рецепторами, поскольку последние структурно весьма сходны с рецепторами к женским половым гормонам. 5. Влияние вирусной инфекции. Полагают, что стероидная резистентность может быть следствием вирусной инфекции, поскольку последние, как известно, являются активаторами транскрипционных факторов. Активированные вирусной инфекцией транскрипционные факторы способны избегать блокирующего действия кортикостероидов.

38.8. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ТАКТИКЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ Изначально ингаляционные кортикостероиды были предложены для лечения больных с бронхиальной астмой в качестве препаратов, с помощью которых предполагалось снизить дозу системных кортикостероидов. Однако, довольно скоро ингаляционные кортикостерои ды показали свою эффективность и в настоящее время они признаны препаратами первой линии в базисной терапии больных с бронхиальной астмой тяжелой и средней степени тяжести, а также тяжелого и среднетяжелого аллергического и неаллергического ринита. В настоящее время существует несколько групп глюкокортикоидов для ингаляционной терапии (табл. 49).

Таблица 49. Кортикос герои ды для ингаляционной терапии Генерическое название Торговое название Альдецин, беклат, бекломет, бекотид, беклокорт-форте, бекБеклометазон лофорт, бекодиск, беконазе, бекломет-назаль, гнадион Флунизолид Ингакорт, синтарис Будезонид Пульмикорт, бенакорт, ринокорт Триамцинолон Азмакорт, назакорт Флютиказон Фликсотид, фликсоназе При создании топических ингаляционных глюкокортикоидов стремятся к тому, чтобы они обладали следующими свойствами: 1) высокой липофильностью;

2) низкой гидрофильностью;

3) высоким сродством к гликокортикоидным рецепторам. Наличие указанных свойств обеспечивает более эффективный фармакологический профиль препарата, который характеризуется: 1) повышенным проникновением и накоплением в ткани легкого;

2) созданием депо в липидных структурах легкого с постепенным выделением препарата;

3) пролонгированное взаимодействие с гликокортикоидными рецепторами. Кроме того, одним из важнейших свойств топического глюкокортикостероида, определяющих его эффективность, а также потенциальную возможность вызвать системный эффект, является биодоступность. Мы уже писали о том, что под биодоступностью понимается та доля топического ингаляционного глюкокортикостероида, которая попадает в циркулирующую кровь. Сравнительные исследования показали, что наиболее высокой липофильностью, высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и наименьшей биодоступностью обладает один из препаратов последнего поколения — флютиказон пропионат. Это нашло свое отражение в клинике. При сравнении эффективности лечения бронхиальной астмы с помощью топических ингаляционных глюкокортикоидов выяснили, что наиболее эффективным оказался флютиказон пропионат. На втором месте были бекламетазон дипропионат и будезонид, которые по эффективности уступали флютиказо ну пропионату почти в 2 раза. И, наконец, на третьем месте были триамцинолон ацетонид и флунисомид, которые в свою очередь были в 1,5 раза менее эффективны, чем беклометазон и будезонид. Более того, как видно из табл. 50 рекомендованные дозы для флютиказона пропионата почти в 2 раза меньше, чем для остальных ингаляционных глюкокортикоидов.

Таблица 50. Градация суточных доз ингаляционных кортикостероидов (в микрограммах) Препараты Возраст Дозы Низкие 188—604 84—336 200—400 100—200 500—1000 500—750 88—264 88—176 400—1000 400—800 Средние 604—«40 336—672 400—600 200^00 1000—2000 1000—1250 264—660 174—440 1000—2000 800—1200 Высокие > 840 >672 >600 >400 >2000 > 1250 >660 >440 >2000 > Беклометазона дипропионат Будезонид турбохалер Флунизолид Флютиказона пропионат Триамциналона ацетонид Взрослые Дети Взрослые Дети Взрослые Дети Взрослые Дети Взрослые Дети Большинство специалистов рекомендуют начинать применение ингаляционных кортикостероидов у тех больных бронхиальной астмой, которые уже нуждаются в регулярном использовании ингаляционных Ь2-агонистов. Большинство больных с бронхиальной астмой могут начинать лечение ингаляционными глюкокортикостероидами с дозы 400 мг дважды в день и продолжать такое лечение в течение по крайней мере 3 месяцев (считается, что именно за такой период времени может быть достигнут максимальный эффект). После этого доза ингаляционных кортикостероидов должна быть снижена в соответствии с обычным графиком постепенного снижения. Особо следует отметить важность индивидуального подхода. У одних больных стартовая доза может быть ниже указанной, а у других — может понадобиться комбинированное лечение пероральными и ингаляционными кортикостероидами. В любом случае очень важно установить оптимальную легочную функцию у каждого больного индивидуально с тем, чтобы использовать ее в качестве контроля при оценке эффективности лечения. В первые годы применения ингаляционных кортикостероидов рекомендовалось начинать лечение с низких доз и постепенно их увеличивать, пока не будет достигнут эффект контроля над заболеванием. В настоящее время одним из современных принципов назначения ингаляционных кортикостероидов является принцип от больших стартовых доз — к последующим низким дозам (start high — go low). В основу этого подхода положены современные знания о механизмах действия стероидов. Как упоминалось, стероиды активируют глюкокортикоидные рецепторы, которые действуют как функциональные антагонисты транскрипционных факторов, усиливающих транскрипцию противовоспалительных генов. При наличии активного воспаления дыхательных путей, большое количество транскрипционных факторов связывается с глюкокортикоидными рецепторами, в связи с чем эффективность кортикостероидов снижается, и их малые дозы не способны контролировать воспаление. Назначение высоких доз стероидов блокирует активацию транскрипционных факторов и освобождает большое количество глюкокортикоидных рецепторов для реализации противовоспалительного эффекта. После достижения контроля над воспалением (клинически это проявится улучшением состояния больного и уменьшением бронхолегочной обструкции) его можно поддерживать малыми дозами. При назначении ингаляционных глюкокортикоидов особую важность приобретают образовательные программы для пациентов. Врач должен объяснить больному современные взгляды на патогенез воспаления при бронхиальной астме и на этом основании убедить больного в необходимости регулярного и длительного применения ингаляционных препаратов. Известно, что уменьшение гиперреактивности бронхов наступает у больных в разный период после начала лечения (в течение нескольких месяцев) и зависит от стартового состояния пациента и сопутствующей терапии. Важно помнить, что прекращение приема ингаляционных глюкокортикоидов, как правило, приводит к рецидиву аллергического воспаления, усилению гиперреактивности бронхов и утяжелению выраженности симптомов бронхиальной астмы. Напротив, адекватная по дозам и длительности применения ингаляционная терапия глюкокортикоидами во многих случаях, особенно на ранних стадиях заболевания, способна дать выраженный эффект и предотвратить на долгие годы прогрессирование бронхиальной астмы. По мнению специалистов, учитывая фармакологические свойства препаратов и их клиническую эффективность, подходы к назначению ингаляционных глюкокортикоидов формируются следующим образом: 1. Препаратом первой линии является флютиказон пропионат, имея в виду наиболее благоприятное соотношение его эффективности и безопасности (например, фликсотид). 2. В случае необходимости назначения другого ингаляционного глюкокортикоида предлагается выбрать беклометазон дипропионат (например, бекотид или беклофорт). 3. Если есть обоснованная необходимость замены предыдущего препарата, считают целесообразным назначить будезонид (например, будезонид мите или форте). Вместе с тем, важно помнить о существовании различной индивидуальной чувствительности пациентов к ингаляционным глюкокортикоидным препаратам. 4. При достижении контролированного клинического эффекта рекомендуют подобрать минимальную клинически эффективную дозу и ее придерживаться. 5. В случае плохого контроля за течением бронхиальной астмы у больных, которые получают средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов, рекомендуют вместо увеличения дозы глюкокортикоидов дополнительно назначить селективный агонист Ь2-адренорецептора длительного действия — сальметерол. Следующим современным принципом применения ингаляционных кортикостероидов является их раннее назначение больным с бронхиальной астмой. В настоящее время рекомендуется назначать ингаляционные кортикостероиды тем больным, у которых частота использования ингаляционных Ь2-агонистов короткого действия превышает три раза в неделю. Более того, некоторые ученые считают, что применение ингаляционных кортикостероидов оправдано с момента самых первых симптомов бронхиальной астмы, поскольку уже в это время в дыхательных путях отмечается наличие воспаления. И, наконец, следует помнить о важности контроля за эффективностью кортикостероидов. С этой целью в настоящее время предлагается использовать: 1. Определение концентрации NO в выдыхаемом воздухе;

2. Определение наличия эозинофилов в мокроте (в том числе в мокроте, которая искусственно индуцируется у больных);

3. Определение состояния гиперреактивности дыхательных путей;

4. Определение пиковой скорости выдоха;

5. Снижение частоты приступов бронхиальной астмы. При введении ингаляционных кортикостероидов возможны следующие локальные побочные эффекты, выраженность которых зависит от дозы, частоты применения, системы доставки препарата. 1. Дисфония — наиболее частый локальный побочный эффект, который является обратимым и встречается у 1/3 больных. 2. Кандидоз полости рта, который: — чаще встречается у больных, использующих ингаляционные кортикостероиды более 2-х раз в день;

— чаще наблюдается у лиц пожилого возраста;

— предотвращается использованием спейсеров (специальных устройств, которые облегчают доставку препарата) и полосканием полости рта после ингаляции. 3. Спорадический кашель вследствие раздражения верхних отделов дыхательных путей. Возможны также системные побочные эффекты применения ингаляционных кортикостероидов. Среди клинически важных выделяют следующие: 1. Влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему (развитие адреналовой недостаточности);

2. Влияние на костную ткань (увеличение случаев переломов);

3. Влияние на рост (снижение роста);

4. Влияние на орган зрения (катаракта, глаукома). Что касается пероральных кортикостероидов, то их рекомендуют назначать только в случаях, когда оказываются неэффективными другие методы лечения, в том числе ингаляционные кортикостероиды в высоких дозах. Лечение пероральными кортикостероидами следует продолжать только в том случае, если удается существенно уменьшить хроническую симптоматику или снизить частоту возникновения тяжелых обострений. Длительная терапия пероральными кортикостероидами при тяжелой астме ограничена высоким риском развития серьезных побочных эффектов. Хотя и редко, но возможно развитие недостаточности надпочечников (в случае внезапного прекращения приема препарата после длительного приема супрессивных доз системных кортикостероидов).

КРАТКИЙ СЛОВАРЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ТЕРМИНОВ Авидность (функциональный аффинитет) — суммарная сила, с которой связываются между собой молекулы антигена и антитела;

при этом учитывается валентность взаимоотношений. Авидность зависит как от аффинности, так и от числа активных центров на молекулу антитела. Адьювант — любое вещество, неспецифически усиливающее иммунный ответ на конкретный антиген. Аллель — вариант полиморфного гена, имеющийся в данном конкретном локусе. Аллерген — антиген, являющийся причиной развития аллергии. Аллергия — повышение чувствительности иммунной системы организма к аллергену (антигену) при повторном с ним контакте, что клинически проявляется повреждением тканей организма. Аллогенный — термин, обозначающий генетические различия между индивидуумами одного вида. Аллотип — аллельный вариант антигена, который в силу того, что он присутствует не у всех индивидуумов, может быть иммуногенен для представителей данного вида, имеющих другой отличный вариант данного аллеля. Аллотрансплатат — тканевый или органный трансплантат между аллогенными индивидуумами, т. е. пересадка органов или тканей в пределах одного вида. Альтернативный путь активации комплемента — отличается тем, что активация системы комплемента начинается с третьего компонента. Для активации по альтернативному пути не требуется наличия в сыворотке крови циркулирующих иммунных комплексов. Активатором альтернативного пути системы комплемента, как правило, являются микробные полисахариды. Механизм активации сводится к следующему: небольшие количества активированного 3-го компонента комплемента СЗЬ в присутствии фактора В, фактора D и пропердина соединяются и в конечном итоге образуется активированная конвертаза 3-го компонента комплемента альтернативного пути активации комплемента — СЗЬВЬ. Анафилотоксины — субстанции, как правило, СЗА и С5А, которые способны прямо включать дегрануляцию тканевых базофилов (тучных клеток). Анергия — потенциально обратимая, специфическая иммунологическая толерантность, при которой лимфоциты становятся функционально неотвечающими по отношению к конкретному антигену. Антиген —любая молекула, которая может быть распознана антителами, или антигенраспознающим Т-клеточным рецептором;

может иметь как экзогенное, так и эндогенное происхождение. Антигенная детерминанта — см. эпитоп. Антигенпрезентирующая (антигенпредставляющая) клетка (АПК) — клетка, способная презентировать (представлять) процессированный антигенный пептид вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса II для распознавания Т-клеточным антигенраспознающим рецептором на Т-лимфоцитах-хелперах (CD4+ клетки). В этом случае речь идет о макрофагах-моноцитах, В-лимфоцитах и дендритных клетках. Однако большинство ядерных клеток организма имеет на своей поверхности антигены ГКГ класса I, также способные представлять антиген в виде пептида, который имеется в пептидсвязывающей бороздке антигенов ГКГ класса I;

этот пептид, как известно, распознается Т-лимфоцитами-киллерами (CD8+ клетки). Точно также распознаются и вирусинфицированные клетки. Антисыворотка — сыворотка, содержащая антитела. Антитело — иммуноглобулин (растворимый белок), продуцируемый плазматическими клетками и способный специфически связываться с антигеном.

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АЗКОЦ) одна из цитотоксических киллинговых реакций, при которой клетки-мишени, покрытые --амителами, разрушаются благодаря тому, что к Fc-рецептору антител, покрывающих клетку-мишень, прикрепляются цитотоксические клетки, имеющие рецептор к Fc-фрагменту Ig — макрофаги, нейтрофилы и естественные киллерные клетки. Апоптоз — одна из форм программированной клеточной смерти, которая характеризуется повреждением ДНК под влиянием эндонуклеазы. Образующиеся при этом апоптотические тельца подвергаются фагоцитозу. В отличие от некроза, апоптоз представляет собой физиологический механизм смерти клетки, закончившей свою программу жизни. Апоптотическая гибель клеток не сопровождается воспалением. Аутоантитела — антитела, реагирующие с антигенами собственного организма. Аутоиммунное заболевание — заболевание, которое является результатом того, что иммунная система "ошибочно" атакует ткани собственного организма. Аутокринный — термин используется в тех случаях, когда хотят подчеркнуть, что вещество, продуцируемое конкретной клеткой необходимо для воздействия и поддержания функций той клетки, которая это вещество продуцировала. Аутологичный — имеющий отношение к данному конкретному индивидууму, например, аутологичный трансплантат — трансплантат, который пересажен в пределах одного индивидуума. Аффинитет — обозначает понятие, характеризующее степень соответствия, которая определяет силу (прочность) связи между антигеном и антителом, рецептором и лигандом. Базофил — одна из разновидностей лейкоцитов периферической крови, отличающаяся содержанием большого количества лизосом и гранул (секреторных пузырьков). На поверхности базофила имеется рецептор к Fc-фрагменту IgE. После связывания IgE, находящегося на поверхности базофила, со специфическим аллергеном происходит реакция дегрануляции с высвобождением большого количества биологически активных компонентов из гранул базофила. К ним относятся, прежде всего, гистамин, простагландины и лейкотриены, тромбоцит-активирующий фактор. Тканевые базофилы получили название тучных клеток. Белки теплового шока (heat shok protein — hsp) — белковые молекулы, появляющиеся на поверхности клеток при экстремальных изменениях среды обитания — повышении температуры, изменение рН, осмотического давления и т. д. Получили название стрессовых белков. Появляются как на клетках хозяина, так и возбудителя, имея при этом порой высокую схожесть (гомологию) по аминокислотным остаткам. Белок А — белок клеточной стенки Stafilococcus aureus, обладающий способностью связываться с Fc-фрегментом IgG. Большие гранулярные лимфоциты — содержат в своей цитоплазме гранулы и функционируют как естественные киллеры и К-клетки. Активированные CD8+ цитотоксические лимфоциты также имеют морфологическую картину больших гранулярных лимфоцитов. В-лимфоциты — одна из популяций лимфоидных клеток, принимающих непосредственное участие в специфических иммунных защитных реакциях организма. Созревание В-лимфоцитов происходит в костном мозге. На поверхности В-лимфоцитов имеется В-клеточный антигенраспознающий рецептор, представляющий собой молекулу мономерного мембранного IgM. После контакта с антигеном В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки, которые начинают продуцировать специфические иммуноглобулины — антитела. Вариабельный домен — регион молекулы иммуноглобулина, амино-кислотные последовательности которого непостоянны и меняются от одной молекулы иммуноглобулина к другой. Вариабельных сегментов гены (V-гены) — гены, оранжировка которых вместе с генами сегментов D (diversity-различие) и G (joing-связывание) кодирует аминокислотные последовательности вариабельных регионов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Поражает преимущественно Т-лимфоциты-хелперы. Врожденный иммунитет — (неспецифические факторы иммунитета, естественная резистентность) — совокупность защитных механизмов организма, которые реализуются без участия лимфоцитов. Вторичные мессенджеры — внутриклеточные сигнальные медиаторы, которые, будучи активированы, приводят к изменению поведения других клеточных белков, что в конечном счете реализуется в виде клеточной активации. Вторичный иммунодефицит — клинико-иммунологический синдром, который развивается на фоне ранее нормально функционировавшей иммунной системы;

характеризуется устойчивым выраженным снижением количественных и функциональных показателей специфических и/или неспецифических факторов иммунитета и является зоной риска развития хронических инфекционных воспалительных заболеваний, аутоиммунной патологии, аллергических заболеваний и опухолей. Высокие эндотелиальные венулы — капиллярные венулы, содержащие специализированные клетки, которые позволяют лимфоцитам мигрировать в лимфоидные органы. Гаплотип — определенные генетические детерминанты, локализующиеся на одной хромосоме. Гаптен — молекула с низкой молекулярной массой, которая может быть распознана антителами, но не является иммунногенной до тех пор, пока не будет коньюгирована с молекулой носителя. Молекула носителя совместно с гаптеном образует общий эпитоп, который распознается Т-лимфоцитами-хелперами и это приводит к включению иммунного ответа. Ген — единица генетического материала (ДНК), которая занимает определенное место в хромосоме и содержит информацию, используемую клеткой для выполнения ее специфической функции (например, для продукции определенного белка). Гены иммунного ответа (IR-гены) — совокупность генов, расположенных в ГКГ, функциональная активность которых суммарно обеспечивает степень иммунного ответа на конкретный антиген у конкретного индивидуума. Герминативный (зародышевый) центр — дискретные области в пределах лимфатических узлов и селезенки, где происходит индуцированное антигеном созревание В-клеток и накопление В-клеток памяти. Гибридома — гибридная клеточная линия, получаемая после слияния опухолевой лимфоидной клетки с нормальным лимфоцитом. В результате полученная гибридная клетка приобретает "бессмертие" от опухолевой клетки и способность осуществлять эффекторную функцию, например синтез антител, от нормального лимфоцита. Описанная ситуация лежит в основе технологии получения моноклональных антител. Гидроксильный радикал — токсическая форма кислорода (ОН), которая продуцируется фагоцитами. Гипервариабельные участки — участки (или зоны) аминокислотных последовательностей в пределах вариабельных регионов иммуноглобулина и а, (З-Т-клеточного распознающего рецептора, которые проявляют наибольшую изменчивость. Это создает очень большое разнообразие специфических иммуноглобулинов и Т-клеточных антигенраспознающих рецепторов. Гиперчувствительность — иммунный ответ, в результате которого наступает повреждение органов или тканей. Обусловлен повышением реактивности организма в результате предшествующей сенсибилизации. Различают гиперчувствительность немедленного и замедленного типа. По классификации Джелла и Кумбса выделяют четыре типа реакции гиперчувствительности: 1-й, 2-й, 3-й и 4-й. Гиперчувствительность замедленного типа — иммунная реакция, которая развивается через 48—72 ч после контакта с антигеном и опосредуется высвобождением цитокинов из сенсибилизированных Т-лимфоцитов с последующим привлечением в очаг воспалительных клеток. Гистамин — главный вазоактивный амин, который высвобождается из гранул базофилов периферической крови и тканевых базофилов (тучных клеток). Один из основных реагентов, участвующих в развитии аллергических реакций немедленного типа. Гистосовместимость — совместимость по антигенам главного комплекса гистосовместимости, т. н. тканевая совместимость;

обозначает способность реципиента воспринять трансплантат от донора. При определении гистосовместимости между донором и реципиентом выявляют их фенотипы по антигенам локусов А, В, С, DR, DP и DQ. Для этой цели используется как серологическое типирование, так и, в последнее время, ДНК-типирование с помощью полимеразной цепной реакции. Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ) (major histocompatibility complex — МНС) — генный комплекс, расположенный на коротком плече 6-й хромосомы, который кодирует молекулы белков, часть из которых принимает участие в презентации антигенов при иммунном распознавании. Помимо общего для всех видов млекопитающих названия ГКГ — МНС (major histocompatibility complex), принято также название для каждого вида: у человека — HLA (Human Leukocyte Antigens), у собак — DLA, у мышей — Н2 и т. д. Белки, которые кодируются генами ГКГ, играют чрезвычайно важную роль в иммунной системе. Прежде всего, они являются маркерами "своего" (self) для иммунной системы. С помощью этих белков ГКГ иммунная система отличает "свое" (self) от "не-своего", "чужого" (nonself). Различают три класса молекул гистосовместимости. Молекулы ГКГ класса I присутствуют на всех ядерных клетках организма и кодируются у человека преимущественно локусами А, В и С. Класс I антигенов гистосовместимости принимает участие в презентации антигена для предшественников Т-лимфоцитов-киллеров/супрессоров (CD8+ клеток). Молекулы ГКГ класса II экспрессируются на антигенпредставляющих клетках — макрофагах, В-лимфоцитах и дендритных клетках и кодируются у человека локусами DR, DQ и DP. Класс II антигенов гистосовместимости принимает участие в презентации антигенов для Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+ клетки). Голые (nude) мыши — мыши, у которых наблюдается отсутствие Т-клеток в результате гомозиготности по гену, приводящему к отсутствию у них тимуса, а также шерсти, волос на теле. Гранулема — тканевой узелок, содержащий пролиферирующие лимфоциты, фибробласты, а также гигантские и эпителиоидные клетки. Два последних представителя клеток относятся к активированным макрофагам, которые формируются в результате воспаления в ответ на хроническую инфекцию или персистенцию антигена в тканях. Гранулоциты — лимфоидные клетки, содержащие цитоплазматические гранулы. Различают три вида гранулоцитов — нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.

Гуморальный иммунитет (гуморальный фактор иммунитета, гуморальное зве но иммунитета) — защитные иммунные реакции, выполняемые с помощью иммуноглобулинов (антител). В некоторых ситуациях это звено иммунитета является преобладающим. Примером такой ситуации может быть антибактериальный иммунный ответ. Дендритные клетки — различают фолликулярные и интердигитальные дендритные клетки. Первые обнаруживаются в герминативных центрах лимфатических узлов и селезенки (В-зонах), имеют на своей поверхности рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобулинов, но не имеют антигенов гистосовместимости класса II. Предполагается, что они несут на своей поверхности иммунные комплексы и способствуют развитию генерации антителопродуцирующих клеток, презентируя антиген В-лимфоцитам. Напротив, интердигитальные дендритные клетки обнаруживаются в Т-клеточных областях лимфатических узлов и селезенки. Имеют на своей поверхности антигены ГКГ класса II, но не имеют рецепторов к Fc-фрагменту. Интердигитальные дендритные клетки участвуют в презентации антигена для Т-лимфоцитов. Дифференцировка Т- и В-клеток антигензависимая — процесс превращения зрелых покоящихся Т- и В-лимфоцитов под влиянием антигена в эффекторные клетки: для Т-лимфоцитов — это Т-хелперы-индукторы и Т-киллеры-супрессоры;

для В-лимфоцитов — плазматические клетки. Дифференцировка Т- и В-клеток антигеннезависимая — процесс развития из стволовой клетки зрелого покоящегося Т- или В-лимфоцита, готового к встрече с антигеном. Процесс антиген-независимой дифференцировки Т-лимфоцитов проходит в тимусе, а В-лимфоцитов — в костном мозге, не требует участия антигена, но находится в зависимости от микроокружения и цитокинового профиля. Дифференцировочный антиген — молекула на поверхности клетки, которая экспрессируется на определенных стадиях развития данной клетки. Естественные антитела — совокупность молекул мономерного IgM, служившихся с поверхности зрелых покоящихся В-лимфоцитов. Обладают поливалентной специфичностью и представляют собой один из гуморальных факторов естественной резистенстности организма. Естественные ки. мерные клетки ЕК(1ЧК)-клетки — большие гранулярные лимфоциты, не имеющие на своей поверхности ни иммуноглобулинового рецептора, ни антигенраспознающего Т-клеточного рецептора, однако способны распознавать и разрушать определенные опухолевые и вирусинфицированные клетки. Этот киллинговый эффект осуществляется ЕК-клетками независимо от антител и комплемента. Описаны киллинг-ингибирующие и киллинг-активирующие рецепторы для ЕК-клеток, в качестве которых могут выступать молекулы ГКГ. Идиотип — участок аминокислотных последовательностей в пределах вариабельного региона антител или Т-клеточного распознающего рецептора, который является для них специфическим и способен вызвать продукцию антиидиотипических антител. Идиотипическая сеть — регуляторное сетевое взаимодействие, основанное на том, что антиидиотипические антитела и идиотипы, имеющиеся на иммуноглобулинах и Т-клеточных распознающих рецепторах, взаимодействуют между собой. Таким образом регулируется выраженность иммунного ответа. Ин тер лей к и мы — группа молекул, входящих в состав цитокинов, которые продуцируются клетками иммунной системы и получили название "гормоны клеток иммунной системы". Необходимы для кооперации клеток иммунной системы в реализации этапов иммунного ответа. В настоящее время описано около 20 видов интерлейкинов, наиболее важными из них являются следующие:. ИЛ-1 — продуцируется макрофагальными клетками. Известен ранее как эндогенный пироген. Под влиянием ИЛ-1 инициируются важные биологические эффекты. С точки зрения иммунного ответа, ИЛ-1 способствует тому, что Т-лимфоциты-хелперы начинают продуцировать ИЛ-2;

одновременно с этим под влиянием ИЛ-1 на Т-лимфоцитах экспрессируется рецептор к ИЛ-2. ИЛ-2 — известен как фактор роста лимфоцитов, т. е. белок, способствующий пролиферации лимфоцитов. Продуцируется Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа. ИЛ-3 — продуцируется активированными Т-клетками и обладает способностью усиливать пролиферацию всех гемопоэтических клеток. ИЛ-4— продуцируется Т-лимфоцитами хелперами 2-го типа. Основная его роль — усиление развития гуморального иммунного ответа и переключение продукции IgM на продукцию IgG4 или IgE. Таким образом, повышенная выработка ИЛ-4 способствует в свою очередь повышенной продукции IgE. ИЛ-5 — эозинофильный фактор. Способствует активации эозинофилов и удлиняет срок их персистенции в очагах эозинофильного воспаления. ИЛ-10 — супрессорный интерлейкин, продуцируется так же, как ИЛ-4 и ИЛ-5, Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа. Является цитокином, подавляющим функционирование Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. Иммунный комплекс — антиген, связанный с антителом. Образование иммун ного комплекса — один из этапов нормального иммунного ответа. Образовавшиеся иммунные комплексы могут содержать компоненты комплемента. Иммунный ответ — реакция иммунной системы организма на чужеродные субстанции или, другими словами, на вещества, несущие признаки генетически чужеродной информации. Иммуноадсорбция — метод удаления антител или антигена, в основе которого лежит способность антигена и антитела связываться между собой. Иммуноген — любая субстанция, вызывающая иммунный ответ. Следует учитывать, что все иммуногены являются антигенами, но не все антигены обладают свойствами иммуногенов (см. гаптен). i Иммуноглобулинов суперсемейство — большая группа белков, характеризующихся одинаковым, так называемым иммуноглобулиновым, типом строения, который заключается в наличии участка состоящего из приблизительно 110 аминокислот и позволяющего связываться с чужеродными антигенными субстанциями. Семейство иммуноглобулинов включает собственно иммуноглобулины, В- и Т-клеточный антиген-распознающий рецептор, молекулы ГКГ и др. Иммунокомпетентность — способность организма развивать иммунный ответ. Иммунопатология — патологические процессы и заболевания, в патогенезе которых принимают участие иммунные механизмы. Аллергические заболевания представляют собой часть иммунопатологии. Иммуносупрессия — подавление иммунного ответа, например, с помощью лекарственных средств, предотвращающих трансплантационную реакцию отторжения. Иммунотоксин — моноклональные антитела, связанные с токсическим веществом или радиоактивной субстанцией. Получение таких антител — один из подходов к созданию специфически действующих на клетки препаратов. В этом случае моноклональное антитело распознает нежелательный объект, например, опухолевую клетку, а коньюгированный с моноклональным антителом токсин, например, дифтерийный токсин, разрушает этот нежелательный объект (клетку опухоли). Интерферон — группа цитокинов, которые увеличивают резистентность клеток к вирусной инфекции, обладают антипролиферативным эффектом, а также способны регулировать иммунный ответ. Различают три вида интерферонов: а — продуцируемый лейкоцитами;

Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 ||



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.