WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 10 |
-- [ Страница 1 ] --

Г. Н. Дранник КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ и Одесса «АстроПринт» 1999 Моим слушателям, которые вдохновляли меня, и моей семье, которая, я надеюсь, все еще любит меня Автор с

удовольствием выражает свою искреннюю благодарность сотрудникам кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом детской клинической иммунологии и аллергологии НМУ и сотрудникам лаборатории иммунологии Института урологии и нефрологии АМН Украины В. Е. Казмирчук, Т. С. Монтаг, А. И. Курченко, А. А. Наконечной, Е. В. Свидро, Г. В. Федорук, И. Ю. Муратовой за помощь в подготовке отдельных разделов рукописи, а также за моральную поддержку в период работы над книгой. Особая благодарность автора Р. Е. Сухину, Н. В. Михайленко, Я. В. Пивовару за огромную техническую помощь, оказанную на всех этапах работы над рукописью. Автор выражает искреннюю признательность Институту иммунологических исследований Новой Англии, США (директор проф. Л. ДуБаски) за помощь, оказанную в подготовке и издании книги. Author sincerity thanks the Immunology Research Institute of New England (I. R. I. N. E.), U. S. A. (director prof. L. DuBuske) for assistance rendered in preparation and publishing of the book. Автор благодарит фирмы "Биотехнолог", "Solvay Pharma", "Glaxo Wellcome", "Novartis", "Mucos Pharma", "Pierre-Fabre Medicament", "Lek", "Polfa-Grodzisk", "Teva", "Shering-Plough" за спонсорскую помощь.

ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие...! Часть первая. ОБЩАЯ ИММУНОЛОГИЯ Глава 1. Основные задачи и проблемы клинической иммунологии Глава 2. Врожденный неспецифический (естественный) иммунитет Глава 3. Система комплемента 3.1. Классический путь активации системы комплемента 3.2. Альтернативный путь активации системы комплемента 3.3. Биологические последствия активации системы комплемента Глава 4. Антигены Глава 5. Приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет 13v 18 31» 3235> 37 43* 5.1. Основные сведения о структуре и функции специфического (адаптивного) иммунитета 50 5.1.1. Созревание Т- и В-лимфоцитов 52 5.1.2. Отбор (селекция) лимфоцитарного набора (репертуара);

отбор лимфоцитов, не реагирующих на собственные (self) антигены. Создание толерантности 54 5.2. Т-лимфоциты 56 5.2.1. Апоптоз 695.2.2. Т-лимфоциты-супрессоры 72 5.3. В-лимфоциты 73 5.3.1. Т-независимая продукция антител 75 5.3.2. Т-зависимая продукция антител 76 5.4. Дифференцировка Т-лимфоцитов 78 5.5. Дифференцировка В-лимфоцитов 80 Глава 6. Иммуноглобулины 6.1. Иммуноглобулин М 6.2. Иммуноглобулин G 6.3. Иммуноглобулин А 81, 85 87 6.4. Иммуноглобулин Е 6.5. Иммуноглобулин D Глава 7. Иммунные комплексы Глава 8. Цитокины — регуляторы и эффекторы иммунной системы 8.1. Интерлейкины 8.2. Ростовые факторы 8.3. Опухольнекротизирующие факторы 8.4. Хемокины 8.5. Краткая характеристика наиболее важных хемокинов Глава 9. Интерфероны Глава 10. Молекулы клеточной адгезии (адгезивные молекулы) Глава 11. Иммунная система слизистых оболочек •. 11.1. Лимфоидная ткань, ассоциированная с желудком и кишечником 11.2. Миграция лимфоцитов при развитии иммунного ответа в области слизистых оболочек 11.3. Толерантность, индуцируемая введением антигена per os 11.4. Секреция IgA 11.5. Транспорт секреторного IgA 11.6. Функциональное значение секреторного IgA 11.7. Гамма-, дельта-Т-лимфоциты Глава 12. Главный комплекс гистосовместимости: структура и функции 12.1. Взаимосвязь антигенов системы HLA с предрасположенностью к заболеваниям 12.2. Определение HLA-фенотипа Часть вторая. ИММУНОПАТОЛОГИЯ Раздел I. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ Глава 1 3. Первичные иммунодефициты 13.1. 13.2. 13.3. 13.4. 13.5. Дефицит гуморального (В-звена) иммунитета Дефицит клеточного (Т-звена) иммунитета Комбинированные Т- и В-иммунодефициты Дефицит системы фагоцитов : Взаимосвязи между видом иммунодефицита, возбудителем и клиническими проявлениями 13.6. Дефицит компонентов системы комплемента 13.6.1. Врожденный ангионевротический отек 13.6.2. Приобретенный ангионевротический отек 13.6.3. Лечение и профилактика врожденного ангионевротического отека 14.1. Классификация вторичных иммунодефицитов 14.2. Причины развития вторичных иммунодефицитов 89 91 91 96 98 101 102103 104 106 108 111 113 119 121 122 124 124 125 127 140 147 148 149 152 153 155 158 160 162 164 166 166 168 Глава 14. Вторичные иммунодефициты 14.3. Признаки, позволяющие заподозрить наличие иммунодефицита 14.4. План иммуно-лабораторного обследования Глава 15. Резюме к главам о первичных и вторичных иммунодефицитах 15.1. 15.2. 15.3. 15.4. Нарушения гуморального иммунитета Нарушения клеточного иммунитета Врожденный и приобретенный дефицит компонентов комплемента Нарушения системы фагоцитоза иммуноэндокринология) Глава 17. Экологический иммунодефицит Глава 1 8. Синдром повышенной утомляемости Глава 19. Синдром хронической усталости 172 174 177 177 180 182 185 186 189 191 Глава 16. Взаимосвязи нервной, иммунной и эндокринной систем (нейро Глава 20. Иммунитет и инфекция 202 20.1. Врожденный неспецифический иммунитет 204 20.2. Специфический адаптивный иммунитет 207 20.3. Вирусы и иммунный ответ 209 20.4. Прямое действие вирусов 213 20.5. Механизмы уклонения вирусов от иммунной реакции 214 20.6. Повреждения, вызванные иммунным ответом на вирусную инфекцию... 216 20.7. Бактерии и иммунный ответ 218 20.8. Механизмы уклонения бактерий от иммунной защиты 220 20.9. Повреждения, вызванные иммунным ответом на бактериальную инфекцию 221 Глава 2 1. Аутоиммунные заболевания 21.1. Системная красная волчанка 21.2. Тяжелая миастения 21.3. Рассеянный множественный склероз 21.4. Ревматоидный артрит Глава 22. Трансплантационный иммунитет 22.1. 22.2. 22.3. 22.4. Селекция пары донор — реципиент Механизмы отторжения аллотрансплантата Иммунологический мониторинг реципиента после трансплантации Иммуносупрессивная терапия при аллотрансплантации 22АЛ. Неадекватная иммуносупрессия и инфекционные осложнения у реципиентов аллотрансплантата 224 238251 255 263. 278 278 282 286 287 289 290 292 293 293 Глава 23. Иммунология опухолей 23.1. Опухольассоциированные антигены 23.2. Особенности иммунотерапии больных с онкопатологией 23.2.1. Собственно иммунотерапия опухолей Глава 24. Иммунология репродукции 24.1. Особенности системных и местных иммунных реакций при беременности... 294 24.2. Значение иммунологических факторов в развитии бесплодия 300 ' 24.2.1. Вторичный иммунодефицит у женщины как один из факторов риска бездетности в семье '. 30224.2.2. Местный иммунный конфликт, обусловленный антигаметным иммунитетом 304 24.2.2.1. Антиспермальные антитела и их функциональные особенности 306 24.2.2.2. Аутоиммунитет к женским половым клеткам 308 24.2.3. Роль антифосфолипидных антител в патогенезе спонтанных абортов 309 24.3. Относительное бесплодие. Роль иммуногенетических особенностей супругов при бесплодии в браке 311 24.3.1. Механизмы изосенсибилизации, их взаимосвязь с HLA и TLX 313 24.4. Методы лечения бесплодия в браке при повышенной гистосовместимости супругов по HLA 315 24.5. Иммунологические механизмы нарушения внутриутробного развития вследствие несовместимости супругов по системе Rh-антигенов 316 24.5.1. Конфликт по антигенам системы АВО между матерью и плодом... 318 24.5.2. Тромбоцитопения новорожденных 320 Глава 25. Иммунотропные препараты 320 25.1. Продукты физиологического (биологического) происхождения 322 25.2. Продукты микробного происхождения 335 25.3. Синтетические иммунотропные препараты 347, 25.4. Витамины, витаминные препараты и антиоксидантные комплексы 351 25.5. Растительные препараты 362 25.6. Иммуносупрессоры 365, 25.7. Интерфероны, 375 25.8. Энтеросорбенты 382 25.9. Некоторые рекомендации по принципам применения иммунотропных препаратов " 390 Раздел II. АЛЛЕРГОЛОГИЯ Глава 26. Механизмы развития аллергических реакций Глава 27. Аллергены 27.1. Неинфекционные аллергены 21.1.1. Пыльцевые аллергены 27.1.2. Пищевые аллергены 27.1.3. Бытовые аллергены 27.1.4. Эпидермальные аллергены 27.1.5. Инсектные аллергены 27.1.6. Лекарственные аллергены 27.1.7. Промышленные аллергены 27.2. Инфекционные аллергены 27.2.1. Бактериальные аллергены 27.2.2. Вирусные аллергены 27.2.3. Аллергены грибов 27.2.4. Аллергены гельминтов.• 392 392 406 406 406 407 410 410 411 412 412 412 412 412 413 Глава 28. Факторы, способствующие развитию аллергии Глава 29. Общие вопросы диагностики аллергических заболеваний Глава 30. Гистамин и антигистаминные препараты Глава 31. Лекарственная аллергия 31.1. Аллергия к пенициллину 31.2. Аллергия к йодсодержащим радиоконтрастным веществам 31.3. Аллергия к аспирину и нестероидным противовоспалительным препаратам 31.4. Аллергия к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента 31.5. Аллергия к бета-блокаторам 31.6. Аллергия к мышечным релаксантам Глава 32. Бронхиальная астма :

413 416 423 433 446 456 459 462 463 465 467 469 469 472 475 475 484 485 486 492 494 502 503 503 506 519 522 524 '. 528 529 532 533 534 535 535 537 538 538 32.1. Клиника 32.2. Факторы риска 32.3. Иммунные механизмы развития бронхиальной астмы 32.4. Патоморфология 32.5. Классификация и диагностика 32.6. Определение тяжести бронхиальной астмы 32.7. Профилактика 32.8. Лечение 32.8.1. Ступенчатый подход к фармакотерапии 32.8.2. Способы введения лекарственных средств Глава 33. Анафилактический шок 33.1. Патоморфология 33.2. Патогенез 33.3. Клиника и лечение 33.4. Анафилактические реакции на введение аллергенных экстрактов при кожном тестировании и проведении специфической иммунотерапии 33.5. Анафилактические реакции на пищевые продукты Глава 34. Поллиноз 34.1. Патогенез : 34.2. Клиническая картина 34.3. Диагностика Глава 35. Ринит 35.1. Определение и классификация ринитов 35.2. Патогенез 35.3. Клиника '. 35.4. Диагностика 35.5. Лечение 35.5.1. Элиминация (удаление) пыльцевых аллергенов 35.5.2. Фармакотерапия Г л а в а 36. Специфическая иммунотерапия Глава 37. Крапивница и ангионевротический отек 37.1. Патогенез и классификация 37.2. Острые крапивница и ангионевротический отек 37.3. Хронические крапивница и ангионевротический отек 37.4. Диагностика и лечение 38.1. 38.2. 38.3. 38.4. 38.5. 38.6. 38.7. Рецепторы к глюкокортикоидам Усиление транскрипции противовоспалительных генов Подавление транскрипции провоспалительных генов Влияние ингаляционных кортикостероидов на функцию клеток-мишеней в дыхательных путях Тканевая гиперреактивность Фармакокинетика ингаляционных кортикостероидов и возможности снижения их системного действия Механизмы резистентности к глюкокортикоидам 38.7.1. Первичная стероидная резистентность 38.7.2. Вторичная стероидная резистентность Современные тенденции в тактике использования ингаляционных кортикостероидов 545 552 553 556 557 562 568 572 572 574 577 577 578 578 580 580 586 Глава 38. Механизмы противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов. 38.8.

Краткий словарь иммунологических терминов Список рекомендуемой литературы ПРЕДИСЛОВИЕ Иммунология сегодня представляет собой бурно развивающуюся дисциплину, в которой за последние годы накоплено огромное количество фактов, позволяющих по-новому взглянуть на многие проблемы в биологии и медицине. Накопление новых знаний подчас идет так быстро, что даже ученым-иммунологам трудно уследить за ними. Клиническая иммунология представляет собой прикладную дисциплину, которая, используя достижения фундаментальной иммунологии, позволяет добиться лучшего понимания механизмов болезней человека, улучшить их диагностику и лечение. В настоящее время установлено, что в патогенезе огромного числа болезней принимают участие иммунные механизмы, вот почему базисные иммунологические знания нужны не только клиническому иммунологу, но и фактически всем врачам, занимающимся лечебной практикой. Сегодня ни у кого нет сомнений, что иммунология вносит и будет вносить существенный вклад в решение многих задач здравоохранения. Становление клинической иммунологии как самостоятельной дисциплины, возрастающее понимание ее важной роли во многих областях медицины поставило вопрос о необходимости ее преподавания студентам и практикующим врачам. В Украине и в бывшем СССР было издано несколько хороших учебников, освещающих общие вопросы иммунологии, однако учебника (или хотя бы учебного пособия) по клинической иммунологии для высших медицинских учебных заведений, который можно было бы использовать в учебном процессе, к сожалению, пока нет. Настоящая книга — попытка заполнить пустующую нишу. При ее написании автор основывался на собственном опыте чтения лекций врачам лечебного профиля в период с 1987 по 1994 гг., а с 1994 г. — на опыте преподавания дисциплины на первой в Украине кафедре клинической иммунологии и аллергологии с курсом детской клинической иммунологии. Материал, представленный в книге, осве щает основные вопросы программы по курсу клинической иммунологии и аллергологии (1998) и состоит из двух частей — в первой части изложены общие вопросы иммунологии и аллергологии, во второй — прикладные. В общей части даны базовые знания, без которых сегодня невозможно понять сложный механизм функционирования иммунной системы и ее роль в развитии иммунозависимых патологий. В доступной форме приведены современные данные, касающиеся: 1) строения и функции главного комплекса гистосовместимости (система HLA), его роли в иммунном ответе;

2) механизмов распознавания чужеродных антигенов с участием Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-киллеров/супрессоров;

3) цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул;

4) факторов врожденного неспецифического иммунитета;

5) созревания Т- и В-лимфоцитов и роли антигенраспознающих рецепторов в реализации их функции;

6) строения и функции иммуноглобулинов;

7) структуры и особенностей иммунной системы слизистых оболочек;

8) особенностей механизмов IgE-опосредованных аллергических реакций немедленного типа. В специальной прикладной части рассматриваются: 1) первичные и вторичные иммунодефициты;

2) инфекция и иммунитет;

3) взаимосвязь между нервной, иммунной и эндокринной системами;

4) синдром быстрой утомляемости и синдром хронической усталости;

5) аутоиммунные заболевания;

6) трансплантационный иммунитет;

7) иммунология опухолей;

8) иммунология репродукции;

9) общие вопросы развития и диагностики аллергических заболеваний;

10) лекарственная аллергия;

11) анафилактический шок;

12) бронхиальная астма;

13) врожденный и аллергический ангионевротический отек;

14) крапивница;

15) антигистаминные препараты первого и второго поколения;

16) классификация иммунотропных препаратов и некоторые рекомендации по их применению;

17) поллинозы;

18) риниты;

19) механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов. Поскольку при изложении материала уже с первых страниц используются иммунологические термины, которые могут затруднить восприятие материала непосвященным читателем, книга снабжена кратким толковым словарем иммунологических терминов. Автор с благодарностью примет все замечания и рекомендации по улучшению содержания книги.

Часть первая ОБЩАЯ ИММУНОЛОГИЯ Глава 1 ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ И ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ Благодаря исключительным успехам в области фундаментальной иммунологии за прошедшие 30—40 лет во всем мире в последнее время резко возросло понимание важной роли клинической иммунологии как самостоятельной научной и практической дисциплины. На сегодняшний день в большинстве экономически развитых стран определено место клинической иммунологии в системе охраны здоровья. Интенсивное развитие в этих странах клинической иммунологии, существование системы подготовки кадров — клинических иммунологов, высокий уровень образования позволяют решать огромное количество вопросов, важных для клинической практики, легко внедрять достижения клинической иммунологии в клиниках любого профиля. В странах с высокоразвитой промышленностью постоянно растет количество иммунозависимых и аллергических заболеваний. По прогнозам ВОЗ, в XXI веке аллергические и иммунодефицитные заболевания и состояния по распространенности выйдут на первое место. Принято считать, что наиболее подверженным развитию иммунозависимых заболеваний является городское население. К основным причинам роста иммунозависимых заболеваний и состояний относятся: экологические загрязнения, полипрагмазия, применение вакцин и сывороток, стрессовые ситуации, курение, злоупотребление алкоголем, прием наркотиков, ВИЧ-инфекция. Таким образом, вполне очевидно, что роль клинической иммунологии будет постоянно возрастать. В 1993 г. в Украине в номенклатуру врачебных специальностей впервые были включены специальности "врач-клинический иммунолог", "врач-педиатр иммунолог" и "врач-лаборант иммунолог". Согласно общепринятому на сегодня определению, клиническая иммунология — это клиническая и лабораторная дисциплина, которая за нимается обследованием, диагностикой и лечением больных с заболеваниями или патологическими процессами, развивающимися в результате нарушения иммунных механизмов, а также теми случаями, когда иммунологические манипуляции являются важной частью терапии и/или профилактики (коммюнике экспертов ВОЗ, МСИО, МААКИ, 1993). Выделяют четыре основные группы заболеваний, являющиеся прерогативой клинической иммунологии: 1. Связанные со снижением функции иммунной системы — генетически обусловленным или приобретенным (так называемые иммунодефициты, в том числе СПИД);

2. Развивающиеся в результате того, что специфические антитела и/или сенсибилизированные лимфоциты непосредственно сами или с помощью разных ассоциированных эффекторных систем приводят к повреждению тканей хозяина (аллергия и аутоиммунитет);

3. Случаи, когда повреждение тканей хозяина может быть результатом действия иммунной системы при защите хозяина против микроорганизмов (инфекция и иммунитет) или при отторжении органов и клеток;

4. Заболевания, лечение которых включает применение иммуногенетики и иммунотропной терапии. Клинический иммунолог — это врач, который имеет базовое образование, как правило, по внутренним болезням (для взрослого населения) или по педиатрии (для детей). Кроме базового последипломного образования, такой врач проходит специальное обучение, длительность которого в большинстве случаев составляет не менее 2 лет. У врача-лаборанта иммунолога (или иммунопатолога) базовое образование может быть не только медицинским, но и биологическим. Длительность специального образования в этом случае составляет не менее 3 лет. Таким образом, по специальности "клиническая иммунология" нужны не менее двух видов специалистов: 1) врачи, работающие с пациентами и непосредственно курирующие их (для взрослого и детского населения);

2) врачи, работающие в лаборатории. Эти специалисты работают в тесном контакте с врачами другой врачебной специализации в зависимости от профиля заболевания (например с ревматологом при лечении ревматоидного артрита, с дерматовенерологом — при иммунозависимых кожных заболеваниях, хирургом, урологом, офтальмологом и т. д.);

назовем такого специалиста "врач лечебного профиля, который проявляет интерес к иммунологии". В идеальном варианте все три врача обязаны работать рядом, а врач-лаборант-иммунолог и клинический иммунолог, кроме того, обя заны быть взаимозаменяемыми и в диагностическом и, желательно, в лечебном процессе. Таким образом, клиническая иммунология — это дисциплина, которая базируется на достижениях фундаментальной иммунологии и может применяться в разных областях медицины, и в которой лабораторный компонент является неотъемлемой частью. Международный опыт развития клинической иммунологии был изложен в совместном Коммюнике трех международных организаций: иммунологического отдела Всемирной организации здравоохранения, Международного союза иммунологических обществ и Международной ассоциации аллергологии и клинической иммунологии, которое было опубликовано в 1993 г. под названием "Клиническая иммунология: руководство по организации, тренингу и сертификации. Взаимосвязь с аллергологией и другими медицинскими дисциплинами". В этом документе обобщен опыт развития клинической иммунологии и аллергологии более чем в 30 странах и даны рекомендации о возможных путях развития этих дисциплин в тех странах, где они только начинают развиваться. Подчеркивается важность подготовки клинических иммунологов и аллергологов по вопросам фундаментальной и лабораторной иммунологии для формирования у клиницистов соответствующего мышления. Делается вывод, что общей тенденцией в развитии клинической иммунологии и аллергологии является сближение этих практических медицинских специальностей с появлением в будущем единого специалиста — врача иммунолога-аллерголога. Программа базовых знаний при подготовке клинического иммунолога-аллерголога 1. Знания по иммунной системе: — анатомия и клеточные элементы;

— механизмы иммунного ответа;

— механизмы гиперчувствительности;

— цитокины и иммуномодуляторы;

— иммунорегуляция;

— трансплантационная иммунология;

— онкоиммунология;

— иммунотоксикология;

— иммунотерапия;

— иммунология репродукции. 2. Знание лабораторных методов и умение провести иммунологическое обследование. Ниже перечисляются основные виды патологий, в диагностике и лечении которых требуется участие клинического иммунолога-аллерголога. Основные виды патологических состояний, в диагностике и лечении которых необходимо участие клинического иммунолога-аллерголога 1. Иммунодефициты: — первичные;

— вторичные;

— ВИЧ-индуцированные. 2. Аллергические заболевания (в том числе бронхиальная астма). 3. Болезни коллагена и соединительной ткани: — васкулиты;

— большие коллагенозы;

— синдром Шегрена;

— эозинофильный фасциит. 4. Иммунные эндокринопатии: — тиреоидит;

— тиреотоксикоз;

— сахарный диабет I типа (инсулинзависимый);

— первичная адреналовая недостаточность;

— полиэндокринопатия. 5. Болезни крови: — аутоиммунная гемолитическая анемия;

— идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

— пернициозная анемия (Аддисона-Бирмера анемия);

— болезни плазматической клетки;

— амилоидоз. 6. Болезни нервной системы: — множественный склероз;

— синдром Гулиана-Барре;

— тяжелая миастения. 7 Опухоли иммунной системы: V — лимфомы;

— неоплазия, которая ассоциируется с иммунодефицитом. 8. Иммуноопосредованная патология кожи. 9. Иммуноопосредованная патология почек. 10. Иммуноопосредованная патология органов пищеварения. 11. Болезни иммунных комплексов. 12. Иммунотерапия при злокачественных опухолях. 13. Пересадка органов и костного мозга.

Очень важную роль в правильной оценке иммунного статуса и назначении соответствующей иммунотропной терапии играет специальное иммунологическое обследование больного. Приводим перечень принципиальных лабораторных методов, применяемых сегодня в клинической иммунологии.

Принципиальные лабораторные методы, применяемые в клинической иммунологии и аллергологии 1. Определение специфических антител к: — микробным антигенам;

— аутоантигенам;

— аллоантигенам;

— аллергенам;

2. Иммунохимические: — определение цитокинов и их растворимых рецепторов;

— определение иммуноглобулинов, их фрагментов, иммунных комплексов;

— определение продуктов иммунных эффекторных клеток и воспалительных реакций;

— определение компонентов комплемента;

— определение белков острой фазы;

— определение других белков (например, микроглобулин, неоптерин). 3. Клеточные: — определение популяций и субпопуляций лимфоцитов;

— определение пролиферации in vitro, продукции Ig;

— определение функциональной активности популяций и субпопуляций лимфоцитов;

— определение функциональной активности макрофагов и нейтрофилов;

— определение функциональной активности мастоцитов, базофилов и эозинофилов. 4. Иммуногистологические. 5. Иммуногенетические: — HLA-типирование (серологическое и ДНК);

— определение аллотипов белка;

— пренатальная диагностика генетически детерминированных расстройств иммунной системы. Основные задачи учреждений клинической иммунологии: — выявление иммунозависимых и аллергических заболеваний и состояний;

— оценка иммунного статуса;

— лечение иммунозависимых и аллергических заболеваний;

— диспансерное наблюдение за больными с тяжелыми формами иммунозависимой патологии;

— иммунопрофилактика и иммунореабилитация;

— специализированная консультативная помощь лечебным учреждениям;

— методическая работа по учету иммунозависимых и аллергических заболеваний и состояний;

— пропаганда достижений клинической иммунологии и аллергологии среди медицинских работников и популяризация необходимых знаний среди населения;

Отсюда вытекают и основные задачи врача-клинического иммунолога-аллерголога: — диагностика иммунозависимых и аллергических состояний и заболеваний;

— оценка иммунного статуса;

— лечение больных и профилактика иммунозависимых заболеваний;

— иммунореабилитация;

— организация учета больных, определение потребности в диагностических и лечебных препаратах;

— разработка плана мероприятий по улучшению специализированной помощи больным, направление больных на стационарное лечение, на ВКК и МСЭК;

— изучение распространенности иммунозависимых и аллергических заболеваний;

— определение зависимости возникновения заболеваний от климатических, экологических, социально-экономических особенностей региона и условий жизни. На протяжении многих миллионов лет существования жизни на Земле природа создала сложную, но надежную систему, получившую название иммунной, или иммунокомпетентной. Основной задачей этой системы является создание условий для того, чтобы конкретный организм, конкретный индивидуум не погибал. Это значит, что под контролем иммунной системы находится функционирование очень многих органов и систем организма. Однако прежде всего было важно, чтобы организм не погибал от инфекционных заболеваний, которые развиваются под влиянием экзогенных инфекционных возбудителей, либо тех, которые населяют организм и относятся к так называемым сапрофитам. Общую систему иммунитета можно разделить на два больших отдела (части, подсистемы), совместное функционирование которых создает очень мощную, имеющую несколько звеньев, защиту: врожденный неспецифический (естественный) иммунитет (неспецифические факторы естественной резистентности) и приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет.

Глава 2 ВРОЖДЕННЫЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ (ЕСТЕСТВЕННЫЙ) ИММУНИТЕТ При возникновении необходимости защитить организм, например при попадании в него инфекционного возбудителя, в первую очередь "в бой" вступают факторы врожденного (естественного) иммунитета. Что же входит в понятие врожденного неспецифического (естественного) иммунитета, какие факторы и системы? Это, прежде всего, механические барьеры и физиологические факторы, которые препятствуют проникновению инфекционных агентов в организм. К ним относятся неповрежденная кожа, различные секреты, покрывающие эпителиальные клетки и предотвращающие контакт между разнообразными патогенами и организмом. К факторам естественной резистентности можно отнести слюну, слезы, мочу, мокроту и другие жидкие среды организма, которые способствуют выведению микробов. Здесь же и слущивающиеся с поверхности кожи клетки эпителия, ворсинки эпителиальных клеток дыхательных путей. К неспецифическим факторам резистентности можно отнести такие физиологические функции, как чихание, рвота, понос, которые также способствуют элиминации патогенных агентов из организма. Сюда же следует отнести такие физиологические факторы, как температура тела, концентрация кислорода, гормональный баланс. Этот последний фактор имеет большое значение для иммунного ответа. Например увеличение продукции кортикостероидов подавляет воспалительные процессы и снижает резистентность организма к инфекции. Известно, например, что при аутоиммунных заболеваниях или кризах отторжения пересаженных органов под влиянием лечения большими дозами кортикостероидов у пациентов развивается повышенная чувствительность к инфекционным агентам. Далее можно выделить химические и биохимические реакции, подавляющие инфекцию в организме. К факторам неспецифической защиты с таким действием относятся продукты жизнедеятельности сальных желез, содержащие антимикробные факторы в виде жирных кислот;

фермент лизоцим, который содержится в различных секретах организма и обладает способностью разрушать грамположительные бактерии;

низкая кислотность некоторых физиологических секретов, препятствующих колонизации организма различными микроорганизмами. Например кислая рН мочи, влагалищного секрета, желудочного сока поддерживает способность противостоять патогенным микроорганизмам. Следующим компонентом (звеном) врожденного иммунитета является клеточный, который включает мононуклеарные фагоциты (моноциты, тканевые макрофаги), гранулоциты — нейтрофилы, эозинофилы, базофилы (периферической крови и тканевые, или тучные клетки), а также киллерные клетки — естественные (ЕК-клетки), просто киллерные (К-) и лимфокинактивированные киллерные клетки (ЛАК-клетки). Клетки системы мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макрофагальной системы) выполняют в организме двоякую функцию. С од ной стороны, они участвуют в непосредственной защите организма от чужеродных веществ, главным образом за счет фагоцитоза и антителозависимого киллинга. Эти функции моноцитов и тканевых макрофагов реализуются в рамках врожденного неспецифического иммунитета. С другой стороны, клетки моноцитарно-макрофагальной системы способны взаимодействовать с лимфоидными, "включая" и регулируя механизмы специфического адаптивного иммунитета. Эти функции моноцитарно-макрофагальные клетки выполняют за счет способности презентировать (представлять) чужеродный антигенный материал для распознавания Т-лимфоцитам и продуцировать цитокины. Моноциты периферической крови и тканевые макрофаги происходят из полипотентной стволовой клетки. Попав в кровяное русло, моноциты в течение 2—3 суток расселяются в ткани, где они превращаются в тканевые макрофаги.

Тканевые макрофаги — производные моноцитов 1. Плевральные и пердтонеальные макрофаги. 2. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки) печени. 3. Альвеолярные макрофаги. 4. Интердигитарные клетки лимфатических узлов. 5. Макрофаги вилочковой железы (тимические). 6. Костномозговые макрофаги. 7. Остеокласты. 8. Синовиальные клетки (тип А). 9. Глиальные макрофаги (микроглиоциты) мозга. 10. Мезангиальные клетки почек. 11. Поддерживающие клетки (клетки Sertoli) яичка. 12. Дендритные клетки лимфатических узлов и селезенки. 13. Клетки Лангерганса кожи и слизистых оболочек.

Подсчитано, что суточная порция моноцитов, покидающих кровяное русло, в тканях распределяется следующим образом: 56,4% — печень;

14,9 — легкие;

7,6 — брюшная полость;

21,1% — другие ткани. Длительность жизни тканевых макрофагов от 40 до 60 суток. Одной из основных особенностей тканевых макрофагов является наличие гранул — лизосом диаметром 0,25—0,5 мкм, в которых содержатся следующие ферменты: кислые гидролазы, кислая фосфатаза, альфа-нафтилэстераза, кислая и другие эстеразы, липаза, катепсины, эластаза, лизоцим, миелопероксидаза, коллагеназа, а также катионные белки и лактоферрин. На своей поверхности тканевые макрофаги экспрессируют различные рецепторы, которые принимают участие в процессах адгезии, эндоцитоза, восприятия регуляторных воздействий, а также в межклеточном взаимодействии. В настоящее время доказано наличие на макрофагах рецепторов к Fc-фрагменту имму ноглобулинов классов А, М, Е и разным субклассам иммуноглобулина G, различным лимфокинам, гормонам и регуляторным пептидам, а также ко многим компонентам комплемента — СЗ, Clq, C4b, C5b, C5a. На мембране зрелых макрофагов выявлены различные дифференцировочные антигены. Тканевые макрофаги также несут дополнительно тканеспецифические антигены. Тканевые макрофаги обладают локомоторными функциями — миграцией и хемотаксисом. В отличие от ненаправленной миграции, хемотаксис макрофагов является целенаправленным, а ориентиром, определяющим направление движения, служит хемотаксическое вещество— хемоаттрактант. К хемоаттрактантам относят фрагменты системы комплемента, глобулины сыворотки крови, лимфокины, а также продукты деградации фибрина, коллагена и различных клеток. В процессе миграции тканевых макрофагов в очаг воспаления, последовательное подключение различных хемоаттрактантов обеспечивает перманентность поступления новых макрофагов из сосудистого русла. Факторы, ингибирующие миграцию тканевых макрофагов, задерживают клетки в очаге воспаления. К этим факторам относятся интерферон, гиалуроновая кислота, активатор плазминогена, ингибиторы трипсиноподобных протеиназ и др. Саморегуляторный механизм воспаления заключается в том, что одновременно с хемотаксическим привлечением макрофагов в очаг воспаления и их иммобилизацией начинается накопление ингибиторов хемотаксиса и миграции макрофагов. Весьма важной в регуляции гомеостаза является секреторная функция макрофагов. К секреторным продуктам макрофагов относятся ферменты (нейтральные протеазы и кислые гидролазы), компоненты комплемента, ингибиторы ферментов, реактогенные метаболиты кислорода, биоактивные липиды (простагландины, лейкотриены, факторы хемотаксиса для лейкоцитов). Одной из основных функций тканевых макрофагов и, одновременно, чрезвычайно важным механизмом врожденного иммунитета является фагоцитоз — процесс поглощения чужеродного материала, его разрушение и выведение из организма. Клетками, ответственными за эту функцию, являются моноциты и нейтрофилы. Точнее, они являются главными клетками, осуществляющими процесс фагоцитоза. Процесс завершенного фагоцитоза включает несколько этапов: 1) активацию фагоцитирующей клетки;

2) хемотаксис, т. е. ее продвижение по направлению к объекту, который вызвал ее активацию;

3) прикрепление к данному объекту (адгезия);

4) собственно заглатывание этого объекта;

5) переваривание, или процессинг, поглощенного объекта. При отсутствии последнего этапа фагоцитоз нарушается и носит название незавершенного. При этом фагоцитированные микроорганизмы выживают и могут длительно оставаться во вторичных лизосомах. После достаточно тесного прикрепления фагоцитирующей клетки к клетке-мишени (адгезии) она поглощает объект фагоцитоза. При этом образуется так называемая фагосома, или фагоцитарная вакуоль, которая формируется за счет мембраны фагоцитирующей клетки вокруг поглощаемой частицы. Такая фагосома продвигается внутри цитоплазмы клетки по направлению к лизосоме, и мембраны этих двух вакуолей сливаются в одну вакуоль — фаголизо«ому. После образования фаголизосомы начинается процесс переваривания поглощенного чужеродного материала. Содержимое лизосомальных гранул весьма важно для разрушения поглощенного материала и уничтожения микроорганизмов. Лизосомальные гранулы бывают двух типов: а) первичные, которые содержат много гидролитических ферментов, миелопероксидазу, лизоцим и катионные белки;

б) вторичные (специфические), которых больше, чем первичных и которые содержат щелочную фосфатазу, лактоферрин и лизоцим. Содержимое первичных и вторичных гранул при разрушении клеток-фагоцитов может попадать в интерстициальное (межуточное) пространство. Этот процесс называется экзоцитозом, он характеризуется повреждением тканей и воспалением. Вещества, содержащиеся в лизосомальных гранулах, могут разрушать чужеродные вещества двумя механизмами. Первый из них — кислороднезависимый механизм —включает гидролитические ферменты — протеиназы, катионные белки, лизоцим, который является мукопептидазой, способной разрушать пептидогликаны бактериальной клетки, и лактоферрин — белок, который активно связывает железо, необходимое для размножения бактерий. Второй— кислородзависимый механизм разрушения микроорганизмов — осуществляется при участии миелопероксидазы, которая катализирует развитие токсического воздействия на различные микроорганизмы перекисями водорода;

а также перекиси водорода, супероксидного аниона, синглетного кислорода и гидроксильных радикалов, атомарного хлора. Кроме внутриклеточного разрушения поглощенных микроорганизмов, фагоцитирующие клетки, прежде всего тканевые макрофаги, способны секретировать большое количество цитокинов — биологически активных веществ, обладающих регуляторными и защитными свойствами. Прежде всего к ним нужно отнести факторы, влияющие на клеточную дифференцировку и пролиферацию, например, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор. Далее следуют различные цитотоксические факторы, прежде всего, опухольнекроти зирующий, или фактор некроза опухолей (ФНО). Следующий важнейший фактор— интерлейкин-1 (ИЛ-1;

старое название— эндогенный пироген) синтезируется макрофагами и относится к факторам, которые имеют принципиально важное значение в развитии как специфических, так и неспецифических иммунных реакций. Далее к числу биологически активных веществ, обладающих защитным действием, относятся компоненты комплемента. И, наконец, такой фактор, как альфа-интерферон, который также важен как для поддержания неспецифических факторов защиты, так и развития специфического иммунного ответа. Характеристике различных цитокинов (про- и антивоспалительных) посвящен специальный раздел книги. Здесь же следует отметить, что цитокины, которые продуцируют макрофаги при встрече с чужеродными агентами, играют важную роль в поддержании резистентности организма. Метаболические изменения, которые развиваются в клетке, вовлеченной в процесс фагоцитоза, получили название респираторного взрыва. Он характеризуется следующими моментами: увеличением потребления кислорода, стимуляцией гексозомонофосфатного шунта, увеличением продукции перекиси водорода, супероксидного аниона и синглетного кислорода. Супероксидный анион является чрезвычайно токсичным для бактерий и тканей, однако он очень нестабилен и под влиянием супероксидцисмутазы быстро превращается в перекись водорода, которая все еще продолжает быть токсичной по отношению к бактериям. Сама же перекись водорода разрушается под действием фермента каталазы. Вещества, реализующие кислородзависимый механизм разрушения микроорганизмов, могут действовать как сами по себе, так и синергически, образуя в конечном итоге гипохлорид, который является одним из наиболее сильных антимикробных агентов. Процесс фагоцитоза можно наблюдать, например, со стороны нейтрофилов, даже в том случае, если они будут находиться в физиологическом растворе. Однако, если фагоцитирующие клетки поместить в сыворотку или плазму крови, то процесс фагоцитоза естественно усилится. Такое усиление получило название опсонизации, а вещества, которые усиливают фагоцитоз, — опсонинов. Какие же вещества могут быть опсонинами и усиливать процесс фагоцитоза? Прежде всего, это активированный 3-й компонент комплемента — СЗв. Фагоцитирующие клетки, в частности нейтрофилы и макрофаги, имеют на своей поверхности рецептор к СЗв. Таким образом, если бактерии или какие-то чужеродные частицы имеют на своей поверхности комплемент, в частности активированный СЗв, то это будет способствовать более тесному взаимодействию фагоцитов с такими микроорганизма ми или таким материалом. Сильными опсонинами являются также иммуноглобулины. Известно, что фагоцитирующие клетки имеют на своей поверхности рецептор к Fc-фрагменту IgG. Таким образом, взаимодействие микробов с иммуноглобулинами будет способствовать развитию так называемого опсонизирующего эффекта, после чего фагоцитирующим клеткам легче будет связываться через Fc-рецептор с такими подготовленными для поглощения чужеродными частицами. Наиболее селективными в этом процессе являются IgGl и IgG3. Определенный вклад в опсонизацию микробов вносит IgA. Еще одним веществом, которое усиливает фагоцитоз за счет опсонизации, является фибронектин — гликопротеин, который связывается с микроорганизмами, и к которому на поверхности нейтрофилов и макрофагов имеется рецептор, за счет чего происходит связывание микроорганизмов, обработанных фибронектином. Способностью осуществлять опсониноподобный эффект обладают также лейкотриены и тафтсин, представляющий собой продукт расщепления молекулы IgG, обладающий способностью стимулировать хемотаксис и фагоцитарную активность. В последние годы много внимания уделяется маннозосвязывающему белку и его роли в активации комплемента, опсонизации микроорганизмов и в усилении процессов фагоцитоза (о системе комплемента и феномене опсонизации подробнее речь пойдет ниже). Эффекторные функции макрофагов не ограничиваются фагоцитозом и секрецией биологически активных веществ, а включают еще и способность оказывать повреждающее действие на различные клеткимишени в клеточно-опосредованных реакциях иммунитета (спонтанной и антителозависимой цитотоксичности). Результаты изучения иммунорегуляторной функции макрофага показывают, что возможности этой клетки не исчерпываются ролью "клетки-мусорщика" и "клетки тревоги", а включают ряд важных функций, благодаря которым макрофаг занимает ключевые позиции во всех формах иммунного ответа: в продукции антител, индукции клеточных иммунных реакций, формировании иммунологической памяти и иммунологической толерантности и вполне оправдывает название "клетки-диспетчера" (И. С. Фрейдлин, 1986). В настоящее время общепризнано, что, захватывая антиген, макрофаг расщепляет и перерабатывает (процессирует) его, а затем презентирует (представляет) иммуногенный фрагмент антигена в виде пептида на своей поверхности вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II (механизмы распознавания будут рассмотрены в следующих главах). Только при таких условиях антиген будет распознан Т-лимфо Дитами. Процесс переработки антигена макрофагами и другими антигенпредставляющими клетками получил название процессинга. Наряду с моноцитами и тканевыми макрофагами, в реализации клеточных реакций врожденного иммунитета принимают участие гранулоциты. Эти клетки играют первостепенную роль в процессах иммунного воспаления, повреждения тканей, а также фагоцитоза. Гранулоциты — это полиморфноядерные лейкоциты, циркулирующие в крови и возникающие, как и моноцитарно-макрофагальные клетки, из миелоидной стволовой клетки в костном мозге. Различают три типа гранулоцитов — нейтрофильные, эозинофильные и базофильные. Нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) составляют наибольшую часть популяции полиморфноядерных лейкоцитов. Основные функции нейтрофилов — хемотаксис, фагоцитоз и секреция. Для выполнения этих функций имеются многочисленные ферменты, локализованные в специфических гранулах. Под влиянием фагоцитированных частиц или клеток, агрегированных иммуноглобулинов, иммунных комплексов, компонентов комплемента, лектинов и других митогенов происходит активация нейтрофилов. Активированные нейтрофилы являются продуцентами ферментов, ответственных за непосредственное повреждение тканей при иммунных воспалительных процессах. Участие нейтрофилов в патогенезе острого воспаления обусловлено следующими основными причинами: 1) богатым набором цитотоксических факторов;

2) высокой чувствительностью ко всевозможным локальным изменениям гомеостаза;

3) способностью, накапливаясь в очагах поражения, инициировать цепную реакцию с выделением цитотоксических веществ и созданием локального перевеса в балансе эффектор-ингибитор;

4) появлением при секреции нейтрофилов биологически активных веществ, активирующих предшественники медиаторов воспаления (эндогенные флогогены). Так, выделившиеся в окружающее пространство из нейтрофильных гранул нейтральные протеазы способны активировать калликреин-кининовую, свертывающую и противосвертывающую системы крови, а также оказывать непосредственное повреждающее воздействие на структурные белки окружающих тканей. Нейтрофилы также принимают участие в реализации иммунокомплексного повреждения тканей и в антителозависимых цитотоксических реакциях. Эозинофильные гранулоциты (эозинофллы) помогают организму избавиться от крупных паразитов типа гельминтов, которые физически не могут быть фагоцитированы. Эти клетки крови, как и нейтрофилы, относятся к полиморфноядерным лейкоцитам, но отличаются от них тем, что содержат в цитоплазме специальные гранулы. Способ ность гранул интенсивно окрашиваться кислыми красителями придает эозинофилам характерный вид при микроскопии. Гранулы состоят из ядра и матрикса. В ядре содержится основной белок эозинофилов, а в матриксе — катионные белки и пероксидаза. Кроме того, в гранулах содержатся также арилсульфатаза В, фосфолипаза D и гистаминаза, обладающие противоаллергической активностью. Активированные эозинофилы выделяют в большом количестве лейкотриен С4. Период полужизни эозинофилов в крови человека составляет около 5 ч. Кроме того, на поверхности эозинофилов имеются рецепторы к Fcфрагменту иммуноглобулинов классов G и Е, а также к активированному СЗЬ, при связывании с которым в этих клетках активируется кислородзависимый метаболизм с выработкой активных метаболитов кислорода. Поскольку большинство гельминтов активируют систему комплемента по альтернативному пути с образованием СЗЬ, это позволяет эозинофилам прикрепляться к поверхности паразитов за счет своего рецептора к СЗЬ. Активируясь таким образом, эозинофилы высвобождают описанные выше защитные факторы и повреждают внедрившийся в организм гельминт. Эозинофилы обладают способностью к хемотаксису и фагоцитозу. Следующими важными представителями врожденного иммунитета являются базофильные гранулоциты (базофилы) периферической крови и тканевые базофилы (тучные клетки). Они имеют много общего, по мнению некоторых авторов, относятся к одной клеточной системе и происходят из стволовой клетки костного мозга. Базофилы циркулируют в крови, где они составляют 0,1—1% лейкоцитов. Тканевые базофилы расположены преимущественно в слизистых оболочках и соединительной ткани, особенно вблизи сосудов. Наибольшее их количество находится в коже и ткани легких. Между тканевыми базофилами (тучными клетками) и базофилами периферической крови существует тесная функциональная связь. Замечено, что при снижении количества клеток одного типа число клеток другого типа увеличивается. Базофилы обоих типов являются основным депо гистамина, который содержится в них в специальных гранулах в комплексе с гепарином. Кроме гистамина и гепарина, в базофильных гранулоцитах и тканевых базофилах содержатся серотонин, медленно реагирующее вещество анафилаксии и факторы хемотаксиса нейтрофилов. Оба типа клеток обладают способностью к хемотаксису и фагоцитозу. Основной характерной особенностью этих клеток является наличие на их поверхности рецепторов для Fc-фрагмента IgE. Вырабатывающиеся в организме IgE связываются с этими рецепторами и, при последующем попадании в организм специфического антигена, вступают с ним во взаимодействие. Эта реакция антиген — антитело, происходящая на мембране базофилов обоих типов, приводит к их активации и высвобождению активных компонентов гранул во внеклеточную среду (реакция дегрануляции). Так запускается один из мощнейших защитных механизмов —реакция гиперчувствительности немедленного типа. В результате дегрануляции тканевых базофилов нарушается сосудисто-тканевая проницаемость с выходом из сосудистого русла через образовавшиеся в микрососудах "поры" форменных (клеточных) элементов и жидкой части крови, что приводит к появлению отека, гиперемии кожи, а также к возникновению зуда и боли. Есть данные, что тканевые базофилы способствуют стимуляции или торможению процессов свертывания крови, фибринолизу, запуску калликреин-кининовой системы, а также активации тромбоцитов за счет продукции специфического фактора. Фактор, активирующий тромбоциты, относится к группе медиаторов аллергических реакций немедленного типа. Наиболее изученным свойством этого фактора, продуцируемого, помимо базофилов, нейтрофилами, эозинофилами, макрофагами и эндотелиальными клетками сосудов легких, является его способность вызывать агрегацию тромбоцитов с последующим высвобождением из них серотонина. Кроме этого фактора, агрегации тромбоцитов могут содействовать метаболиты арахидоновой кислоты, в частности тромбоксан В2. Активация и аккумуляция тромбоцитов являются существенными компонентами аллергических реакций и процессов иммунного воспаления. Еще одну группу клеточных факторов, имеющих большое значение в механизме естественного иммунитета, составляют киллерные клетки. К ним относятся естественные киллерные (ЕК-клетки);

просто киллерные (К-клетки) и лимфокинактивированные киллерные (ЛАК-клетки). Общей особенности ЕК- и К-клеток является способность лизировать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что отличает их от цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров. Морфологически естественные киллерные клетки большого размера, с зернистостью и низкой плотностью, на основании чего их относят к большим гранулярным лимфоцитам (БГЛ). Клетками-мишенями для ЕК-клеток являются практически все ядросодержащие клетки, однако наибольшую активность ЕК-клетки проявляют по отношению к опухолевым и пораженным вирусом клеткам. Так как для разрушения клеток-мишеней ЕК-клеткам не требуется участия антител и присутствия комплемента, то этот тип цитолиза получил название спонтанной клеточно-опосредованноп цитотоксичности (СКЦ ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы к интерферону и интерлейкину-2 (ИЛ-2). По мнению большинства исследователей, роль ЕК-клеток в организме заключается в защите от развития опухолей, инфекционных заболеваний, что, по сути, является функцией иммунного надзора. До недавнего времени много внимания уделялось центральной роли Тлимфоцитов в иммунном надзоре, особенно при развитии опухолевого процесса. Однако со временем было установлено, что участием лишь Т-клеток в реализации иммунного ответа нельзя объяснить устойчивость некоторых индивидов к развитию опухолей, а также инфекционных заболеваний, вызываемых многими микробными агентами. При анализе процессов, необходимых для развития Т-клеточной защиты как единственно возможной, становится очевидным, что одних только Т-клеток явно недостаточно. Поэтому многие ученые совершенно справедливо предполагали существование широко реагирующей системы, которая в состоянии практически немедленно отвечать на посторонние раздражители и частично контролировать их до тех пор, пока им в ответ не включится более адекватно и специфически отвечающая иммунная система. Естественный клеточный аппарат, состоящий из ЕК-клеток, макрофагоцитов и полинуклеаров, наиболее соответствует системе, которая может играть важную роль в первичной иммунной защите. Активность каждого типа этих клеток зависит от разнообразия опухолевых клеток-мишеней, микробных и вирусных агентов, а также от конкретных условий той или иной ситуации. Кроме киллингового эффекта, ЕК-клетки могут осуществлять и регуляторную функцию, выделяя при этом различные биологические активные вещества, такие, как альфа- и гамма-интерфероны, интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2), лимфотоксин. Позитивная регуляция ЕК-клеточной активности осуществляется интерфероном и ИЛ-2, а негативная — простагландином Е2, сывороточными ингибиторами протеиназ. На мембране ЕК-клеток отсутствует Т-клеточный антигенраспознающий рецептор, но имеется рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобулинов;

это говорит о том, что ЕК-клетка может осуществлять антителозависимый клеточно-опосредованный киллинг. Кроме того, на поверхности ЕК-клеток есть специальный киллингактивирующий рецептор (КАР), с помощью которого ЕК-клетка распознает клетку-мишень. В последнее время получены доказательства того, что на поверхности ЕК-клеток имеются также киллингингибирующие рецепторы (КИР), которые, связываясь с соответствующим лигандом на поверхности клетки-мишени, не позволяют разрушить последнюю. Таким лигандом для всех ядросодержащих клеток организма человека являются антигены класса I главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Следующими клетками, участвующими в реализации механизмов врожденного (естественного) иммунитета являются просто киллерн ы е — К - к л е т к и. Они несут на своей поверхности рецепторы к Fcфрагменту IgG и способны к антителозависимой клеточной опосредованной цитотоксичнбсти. Открытию этих киллерных лимфоцитов предшествовали наблюдения Е. МбПег (1965), доказавшего, что клетки-мишени в присутствии минимальных количеств специфических антител против собственных антигенных детерминант могут разрушаться несенсибилизированными лимфоцитами без добавления комплемента. Этот феномен получил название антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ) и является своеобразным отражением связи между гуморальным и клеточным звеньями иммунной системы, в которой гуморальные антитела выступают в роли "наводчиков" клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чужеродные антигены. Помимо К-клеток, в реакциях АЗКОЦ в качестве клеток-эффекторов могут выступать моноциты и макрофаги, нейтрофилы, ЕК-клетки, а также эозинофилы. Участие К-клеток в реакциях АЗКОЦ сводится к разрушению клеток-мишеней, адсорбировавших на своей поверхности IgG. Взаимодействие между связанными с клетками-мишенями иммуноглобулинами и Fc-рецептором К-клеток служит пусковым механизмом цитолитического процесса. К-клеточный механизм обладает очень высокой чувствительностью. В оптимальных условиях достаточно несколько сотен молекул антител на клетку-мишень, чтобы вызвать лизис. Одна К-клетка способна последовательно разрушить несколько клеток-мишеней. В последнее время получены данные, согласно которым К-клетки принимают участие в развитии ряда аутоиммунных заболеваний — системной красной волчанки, гломерулонефрита, хронического гепатита. К-клетки больных хроническим гепатитом обладают способностью уничтожать изолированные гепатоциты. Установлена важная роль К-клеток при сальмонеллезе, дизентерии, онкологических заболеваниях и в реакции отторжения трансплантата. Эти данные легли в основу выделения особого типа иммунологических реакций, опосредованных антителами и К-клетками. И, наконец, в механизмах врожденного (естественного) иммунитета участвуют лимфокинактивированные киллерные — ЛАК-клетки. К ним относятся обычные лимфоциты, которые были активированы под влиянием ИЛ-2 и приобрели способность осуществлять киллинговый эффект. Следующим важным компонентом (звеном) врожденного (естественного) иммунитета является гуморальный. Давно известно, что нормальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать многие грамотрицательные бактерии. Это объясняют в первую очередь присутствием в сыворотке так называемых естественных антител. Эти естественные антитела, связываясь с попадающими в организм микробами, способствуют активации системы комплемента и разрушению таких микробов. Известно, что стенка (мембрана) бактериальной клетки состоит из двух слоев. Наружный слой содержит липополисахариды, а внутренний — пептидогликаны. Антитела и комплемент (за счет его эстеразной активности) разрушают липополисахаридный слой бактериальной клетки-мишени, после чего с помощью лизоцима, который присутствует в сыворотке крови, разрушается пептидогликановый слой. Важным гуморальным (сывороточным) фактором врожденного (естественного) иммунитета является пропердин — белок, который отличается от естественных антител и комплемента. Он активирует систему комплемента по альтернативному пути. Следующим фактором врожденного иммунитета служит бета-лизин — антибактериальный белок, который высвобождается из тромбоцитов при их разрушении. Он является активным первичным защитным фактором против грамположительных бактерий. Важную роль в антимикробном врожденном гуморальном иммунитете играют иптерфероны — белки, которые продуцируются вирусинфицированными клетками и защищают другие клетки данной области от инфицирования вирусом. Вырабатывающиеся в пораженной клетке интерфероны индуцируют у клеток-соседей продукцию антивирусных белков, которые воздействуют на транскрипцию вирусной м-РНК (матричной), подавляя таким образом репликацию вируса. Различают три типа интерферонов: альфа-интерферон, который секретируется лейкоцитами и индуцируется вирусами или синтетическими полинуклеотидами;

бета-интерферон, секретируемый фибробластами и продуцируемый под влиянием вирусов'или синтетических полинуклеотидов;

гамма-интерферон, или иммунный, который секретируется Т-лимфоцитами (хелперами 1-го типа) после стимуляции специфическим антигеном. Более подробно механизм противовирусного действия интерферонов описан в соответствующей главе. Интерфероны усиливают активность Т-клеток, макрофагов, цитотоксическую активность естественных киллерных клеток. Еще одним фактором, который определяет антимикробную гуморальную активность, является л актоферрин. Это белок, обладающий способностью связывать железо, необходимое для метаболизма бактериальной клетки. Подобным образом "работает" и трансферрин — сывороточный бета-глобулин, который содержится в фагоцитах. В слюне и материнском (грудном) молоке имеется также лактопероксидаза, механизм действия которой подобен миелопероксидазе, являющейся микробицидным агентом. И, наконец, лизоцим, который имеется не только в клетках, но и в жидких средах организма — слезах, слюне, назальном секрете и др., и, как известно, обладает большой активностью по отношению к различным бактериям. К недостаткам врожденного (естественного) иммунитета можно отнести следующие обстоятельства: 1) при попадании в организм чужеродного агента ему противостоят сразу все факторы врожденного иммунитета, что порой неадекватно и дает много побочных эффектов;

2) факторы врожденного иммунитета не обладают способностью приспосабливаться к особенностям возбудителя, распознавать его и поэтому нет тонкой специфики при реагировании;

3) не остается иммунологической памяти.

Глава 3 СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА Система комплемента — одна из важнейших защитных систем организма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности. Основной функцией системы комплемента является опсонизирующая, которая характеризуется выделением сразу вслед за активацией системы комплемента опсонизирующих компонентов, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, усиливая при этом процесс фагоцитоза. Второй важной функцией системы комплемента является участие в воспалительных реакциях. Доказано, например, что некоторые активированные компоненты комплемента приводят к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ, в том числе гистамина, который стимулирует воспалительную реакцию. Третья важная функция системы комплемента — цитотоксическая, или литическая. Известно, что в конечной стадии активации системы комплемента образуется так называемый мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее. Первые данные о существовании в сыворотке крови всех позвоночных термолабильного фактора, способного вызвать лизис мембран клеточных антигенов в присутствии специфических антител, были получены еще в конце XIX века. В дальнейшем были выявлены и другие биологические функции этого фактора, который позднее назвали комплементом, в частности активация фагоцитоза за счет опсонизации, освобождение из гранул тканевых базофилов (тучных клеток) таких биологически активных аминов как гистамин, серотонин, брадикинин, а также участие в развитии воспалительных реакций и, наконец, индукция повышения проницаемости клеточных мембран, снижение сосудистого тонуса, положительный хемотаксис, иммунное прилипание и другие феномены. Таким образом, система комплемента представляет собой комплекс белков сыворотки крови, способных к самоорганизации и опосредованию реакций гуморального иммунитета и фагоцитоза. В настоящее время известно, что систему комплемента составляют 9 основных белков и 3 ингибитора. Эта система белков активируется по типу ферментативно-каскадной реакции с образованием растворимых и нерастворимых ферментов и комплексов, способных вызывать различные биологические феномены. Компоненты, входящие в состав системы комплемента обозначаются прописной (большой) буквой С с порядковыми номерами от 1 до 9. Субъединицы и фрагменты, образующиеся при расщеплении компонентов комплемента, обозначаются порядковыми номерами с малыми буквами (например С2а, СЗЬ и т. д.). Активированную форму комплемента, обладающую ферментолитической активностью, обозначают штрихом сверху над указанием компонента комплемента с его субкомпонентами (например Cl, C142 и т. д.). Если активированный фрагмент компонента комплемента теряет свою активность, то для обозначения этого добавляется буква i (например СЗЫ). Компоненты комплемента циркулируют в крови в неактивном состоянии. Активация системы комплемента может осуществляться двумя путями — классическим, или иммунным, и альтернативным, или пропердиновым.

3.1. КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА Отличия классического пути активации системы комплемента (схема 1) от альтернативного прежде всего состоят в следующем: 1. Для активации системы комплемента по классическому пути необходимо образование специфических иммуноглобулинов (IgG или IgM) и иммунных комплексов, что требует определенного времени;

2. Классический путь активации системы комплемента начинается с первых, так называемых ранних, компонентов комплемента: С1, который состоит из трех субкомпонентов (Clq, Clr, Cls), и далее С4, С2 и СЗ.

Схема I Классический путь активации комплемента Имунный комплекс (ИК): клетка-мишень + IgG или IgM С4а С1-ингибитор ИК + СпБ C3tw Фактор ИК + С14Ь2аЗЬ С6789 ИК + С14Ь2аЗЬ5Ь Для активации системы комплемента иммунным комплексом необходимо, чтобы в его состав входили, как минимум, две молекулы IgG;

для IgM достаточно одной молекулы. Наибольшей активностью при этом обладают IgM, IgG и три его субтипа: IgG,, IgG 2, IgG 3. Активация системы комплемента происходит при связывании Clq со специфическим сайтом (участком) в области Fc-фрагмента иммуноглобулинов. Для IgG это СН2-домен, а для IgM — это СН4-домен, который входит в Fc-фрагмент иммуноглобулинов. Как упоминалось, система комплемента активируется по каскадному типу. Это значит, что при активации предыдущего компонента комплемента происходит его расщепление. Один из компонентов остается на поверхности клетки, которая участвует в образовании иммунного комплекса, а второй компонент является растворимым и "уходит" в жидкую фазу, т. е. в сыворотку крови. Тот компонент, который остался на иммунном комплексе, приобретает при этом свойство фермента и способность воздействовать на последующие компоненты комплемента, активируя их. Итак, активация комплемента по классическому пути (см. схему 1) начинается с первого субкомпонента комплемента (Clq), который фиксируется к Fc-фрагментам иммуноглобулинов. При этом в молекуле Clq возникают конформационные изменения, что дает возможность фиксироваться к нему Clr, который, в свою очередь, приобретает способность фиксировать и активировать С Is. В результате образуется активный комплекс из составных частей С1, который приобретает способность активировать С4. Образованию активного С1 препятствует С 1 - и н г и б и т о р. Его роль очень важна для контроля за активностью, с которой активируется комплемент по классическому пути. При врожденном дефиците (количества или функции) С1-ингибитора развивается болезнь, получившая название ангионевротического отека (см. специальный раздел). Образование активированного С1 приводит к активации С4, который распадается на два фрагмента — С4а, переходящий в растворенное состояние, и С4Ь, который остается на поверхности мембраны клетки, входящей в состав иммунного комплекса, и приббретает свойства фермента эстеразы, способного активировать С2. Образовавшийся активированный С4Ь в присутствии ионов магния расщепляет С2 на два фрагмента — С2а и С2Ь. При этом С2а присоединяется к С4Ь и образуется новое вещество, обладающее ферментными свойствами, — конвертаза 3-го компонента комплемента классического пути активации. Образовавшаяся СЗ-конвертаза (С4Ь2а) расщепляет СЗ на СЗа и СЗЬ. СЗа переходит в растворенное состояние, а СЗЬ является ключевым как для классического, так и для альтернативного пути активации комплемента, т. е. в этом месте оба пути активации комплемента сходятся и далее процесс происходит единым путем. На этом этапе также действует инактиватор (СЗЬ-инактиватор), который называют еще фактором I. Он препятствует избыточной активации СЗ комплемента. При этом СЗЬ расщепляется на неактивные фрагменты — СЗс и C3d. Активированный СЗЬ, связываясь с комплексом С4Ь и 2а, превращается в новый фермент — конвертазу 5-го компонента комплемента. С этого момента начинается сборка терминальных (конечных) компонентов системы комплемента С5 — С9, которые в конце концов формируются в мембраноатакующий комплекс (МАК). Под влиянием С5конвертазы (С4Ь2аЗЬ) происходит расщепление С5 на С5а — мелкий фрагмент и С5Ь — более крупный. С5а переходит в растворенное состояние, а С5Ь является первым компонентом мембраноатакующего комплекса, который имеет рецепторы к С6 и С7. Начиная с С6, белки в системе комплемента далее не расщепляются. Образовавшийся комплекс С5Ь67 приобретает способность прикрепляться к мембране клетки-мишени. Вслед за этим, к прикрепившемуся к мембране активированному комплексу С5Ь67 присоединяется С8 и, в принципе, в этом случае (т. е. даже в отсутствие С9) уже возможно начало лизиса стенки клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу С5Ь678 значительно усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс С5Ь6789 индуцирует появление в липидном белке мембраны клетки цилиндрических пор длиной около 15 мм и диаметром 8—12 мм, что позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембрану внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки. 3.2. АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА Отличия альтернативного пути активации системы комплемента (схема 2) от классического состоят в следующем: 1. Для активации системы комплемента не требуется образования иммунных комплексов, поэтому не уходит время на продукцию иммуноглобулинов;

2. Альтернативный путь не требует участия первых компонентов комплемента — С1, С 4 и С2;

3. Альтернативный путь срабатывает сразу же после внедрения антигенов и активаторами его могут выступать бактериальные полисахариды, липополисахариды, вирусы, вирусные частицы на поверхности клеточных мембран, опухолевые клетки, паразиты, а также агрегированные иммуноглобулины. Таким образом, альтернативный путь активации системы комплемента является своего рода "скорой помощью", которая включается в работу сразу же после попадания чужеродных агентов в организм, треСхема Альтернативный путь активации комплемента Ва C3b ~t СЗЬВ Г D • СЗЬВЬ Р С5а в \/ РСЗЬВЬ • СЗ СЗЬРСЗЬВЬ • С5 I С5Ь I С6 — 7 — 8 — 9 бующий немедленной защиты до того, как образуются специфические иммуноглобулины и специфические иммунные комплексы. Пропердиновая система, участвующая в активации первых этапов альтернативного пути, представлена в организме группой белков, имеющих буквенное обозначение, — факторами D и В. Ф а к т о р D находится в сыворотке крови в виде активного фермента, субстратом для которого является ф а к т о р В. Расщепление последнего под влиянием фактора D сопровождается образованием активного фрагмента — фактора ВЬ. Однако фактор D не оказывает протеолитического воздействия на неактивный фактор В, а способен осуществлять его протеолиз только после связывания фактора В с активированным фрагментом комплемента СЗЬ. Последний образуется в организме в результате перманентного медленного, но обязательного расщепления СЗ. Только после связывания активированного СЗЬ комплемента, имеющегося в организме в небольшом количестве, с фактором В, фактор D может оказать протеолитическое воздействие на образовавшийся комплекс. При этом фактор В расщепляется на Ва, переходящий в растворенное состояние, и ВЬ, который в комплексе с СЗЬ приобретает свойства фермента, получившего название конвертазы 3-го компонента комплемента альтернативного пути активации (см. схему 2). Таким образом, в организме существуют две СЗ-конвертазы: одна для классического пути активации — С4Ь2а, другая для альтернативного пути — СЗЬВЬ. Поскольку этот белок неустойчив, то белок пропердин (Р), соединяясь с СЗЬВЬ, стабилизирует этот комплекс и обеспечивает его длительное функционирование по отношению к СЗ альтернативного пути активации. РСЗЬВЬ активирует СЗ с последующим образованием С5-конвертазы и далее идет сборка мембраноатакующего комплекса (МАК). Активация терминальных компонентов комплемента при сборке МАК происходит так же, как и по классическому пути активации комплемента. Следует еще раз упомянуть о регуляторных механизмах, имеющихся в системе комплемента и контролирующих механизмы активации. Прежде всего это С 1 - и н г и б и т о р. Он относится к плазменным альфам-глобулинам и обладает способностью подавлять ферментативную активность активированного С1 комплемента путем диссоциации его на первоначальные субкомпоненты Clq, С1ги Cls. Кроме того, С1-ингибитор обладает способностью подавлять функцию плазмина, калликреина, активированного фактора Хагемана и фактора 11. Известно, что недостаточность С1-ингибитора приводит к развитию врожденного ангионевротического отека. К регуляторным компонентам комплемента относится также ф а к т о р I (или СЗЬ-инактиватор), который представляет собой инактиватор активированного СЗЬ комплемента. Это сывороточный фрагмент, который расщепляет СЗЬ на неактивные продукты — СЗс и C3d. Следующий инактиватор назван ф а к т о р о м Н.Он представляет собой бета-1-глобулин, который функционирует вместе с фактором I. Действие его направленно на отщепление альфа-цепи от СЗЬ, что приводит к потере ферментативной активности СЗ и переводит его в неактивное состояние СЗЫ. Существуют еще и так называемые и н а к т и в а т о р ы а н а ф и л о т о к с и н о в, которые представляют собой альфа-глобулины. Их механизм действия сводится к ферментативному разрушению биологической активности СЗа, С4а и С5а. 3.3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА Из приведенных выше данных видно, что активация системы комплемента приводит к образованию большого количества биологически активных компонентов. Какие же они? На схеме 3 представлены этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути и приведены ее основные биологические последствия. Прежде всего следует упомянуть о биологически активных компонентах, которые образуются при расщеплении СЗ и С5. Они являются анафилотоксинами и приводят к высвобождению вазоактивных аминов, прежде всего г и с т а м и н а, из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается сокращением гладкой мускулатуры и усилением сосудистой проницаемости. Интересно, что СЗа и С5а обладают способностью вызывать сокращения гладкой мускулатуры и повышать проницаемость капилляров непосредственно, без предварительного разрушения базофилов обоих типов, т. е. в данной ситуации проявляется двоякий эффект действия СЗа и С5а — прямой и опосредованный через тканевые базофилы и базофильные гранулоциты. СЗа способен функционировать как иммунорегуляторная молекула, демонстрируя иммунодепрессивную активность как в антигенспецифичном, так и в митогениндуцированном иммуноглобулиновом синтезе. С5а способен: 1) выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения;

2) индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу и, таким образом, приводить к нейтропении;

3) активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие дыхательного взрыва и дегрануляцию;

4) стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов. Несмотря на потерю своей Схема Этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути, биологические последствия С4а (анафилотоксин) С1 ингиб C1r + C1s С2С2Ь (предшественник кининов) СЗа (анафилотоксин) Дегрануляция базофилов / СЗЬ инакт (фактор i) С4 — - C4b — - С2а4Ь • СЗНейтрализа- Конвертаза ция вирусов классического/ пути Классический путь (активаторы: IgG, IgM) СЗЬВЬР Фактор Р Конвертаза СЗЬВЬ альтернативного пути Фактор D сзь С5- — С5а (анафилотоксин, хемотаксический фактор) Дегрануляция базофилов С5Ь С6 ембрано такующий комплекс Биологические последствия активации комплемента: 1) сокращение гладкой мускулатуры (СЗа, С5а);

2) увеличение проницаемости сосудов (СЗа, С4а, С5а);

3) дегрануляция базофилов (СЗа, С5а);

4) агрегация тромбоцитов (СЗа, С5а);

5) опсонизация и фагоцитоз (СЗЬ);

6) активация кининовой системы (С2Ь);

7) МАК (мембраноатакующий комплекс), лизис;

8) хемотаксис (С5а) СЗЬВ С7 Фактор В СЗЬ С Лизис Альтернативный путь С9 (активаторы: продукты мембран бактериальных клеток, агрегированные иммуноглобулины анафилактической активности под влиянием инактиватора анафилотоксинов, С5а все же продолжает сохранять хемотаксическую активность и способность активировать нейтрофилы. Следующий биологически активный компонент — СЗЬ. Его образование и покрытие им клеток-мишеней является одним из наиболее важных этапов активации системы комплемента. Кроме того, СЗЬ играет важнейшую роль в активации альтернативного пути системы комплемента, а также в явлениях опсонизации. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, Вклеток, базофилов, макрофагов и эритроцитов) рецептора к СЗЬ усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление СЗЬ-связанных клеток, или иммунных комплексов, к фагоцитирующим клеткам, получило название феномена иммунного прикрепления. Фактор СЗе, образующийся при расщеплении фактора СЗЬ, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза. Необходимо упомянуть о существовании так называемого СЗ-нефритического фактора, который представляет собой антитела против активированного СЗЬВЬ, т. е. СЗ-эстеразы альтернативного пути активации комплемента. Эти антитела, связываясь с СЗ-эстеразой, приводят к развитию гипокомплементемии, особенно у больных с ангиокапиллярным гломерулонефритом. Среди биологически активных компонентов комплемента следует отметить комплекс С5Ь67, обладающий хемотаксической активностью. Однако в организме он быстро разрушается, поэтому нельзя утверждать, что этот хемотаксический эффект играет важную роль. Следующий компонент комплемента — С4, продукты его расщепления выполняют важную биологическую функцию. Так, его субкомпонент С4Ь остается на мембране клетки-мишени, на которой происходит активация системы комплемента, и откладывается вблизи от активированного С1. Эти два компонента комплемента— С1 и С4 — обладают способностью связывать иммунный комплекс, в состав которого входит вирус, и приводить к нейтрализации вирусной активности. Предполагается, что таким образом молекула С4 (в частности С4Ь), предотвращает прикрепление вирусной частицы к клетке-мишени. С 4 а — еще один фрагмент активации С4, который переходит в растворимое состояние, также как СЗа и С5а, обладает анафилотоксической активностью, приводя к высвобождению гистамина из базофилов обоих типов. Следующий компонент комплемента — С2. Известно, что при его расщеплении С2Ь переходит в растворимое состояние и тесно связан с продукцией кининоподобных молекул, которые в свою очередь усиливают сосудистую проницаемость без сокращения гладкой мускулатуры. Этот эффект и лежит в основе развития врожденного ангионевротического отека — заболевания, которое контролируется присутствием в организме ингибитора С1. Следующий фактор — это фактор В альтернативного пути активации комплемента. Он расщепляется на два фрагмента: Ва и ВЬ. Фрагмент Ва, который переходит в растворенное состояние, является хемотаксическим фактором для нейтрофилов. Фрагмент ВЬ активирует макрофаги и способствует их прикреплению и распластыванию на поверхности клеток. Конечные компоненты системы комплемента вызывают бактериолиз, цитолиз и виролиз, т. е. разрушение клеток, входящих в состав иммунных комплексов. Важную роль играет система комплемента в патогенезе болезней иммунных комплексов, способствуя локализации и скорейшей элиминации антигена. Накопление же мелкодисперсных иммунных комплексов на базальных мембранах микроциркуляторного русла создает условия для длительной активации системы комплемента, приводит к отложению иммунных комплексов на мембранах и развитию воспаления. В заключении раздела о системе комплемента следует более подробно охарактеризовать механизмы опсонизации, учитывая исключительно важное значение этого процесса в защитных реакциях организма. Термин "опсонизация" означает процесс присоединения к микроорганизму различных молекул, выступающих впоследствии в роли лигандов (контррецепторов), к которым прикрепляются мононуклеарные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к этим лигандам. Впервые процесс опсонизации был описан Райтом и Дугласом в 1903 г., однако, долгие годы его молекулярные основы оставались неизвестными. В настоящее время этот процесс представляется довольно сложным, в нем участвуют по меньшей мере две большие группы опсонинов: 1) молекулы некоторых иммуноглобулинов;

2) 3-ий компонент комплемента (СЗ). На сегодняшний день описаны несколько рецепторов на фагоцитирующих клетках, которые способны связываться с Fc-фрагментами иммуноглобулинов. Так, например, Fc-raMMa-Rl-рецептор на мононуклеарных клетках связывается с Ig G,, G 3 и G 4. Другой рецептор — Fc-raMMa-R2 с низкой афинностью имеется на многих типах клеток, включая нейтрофилы;

он распознает Ig G 3 и G 4 и связывается с ними. Имеется также рецептор Fc-raMMa-R3. Он также отличается низкой афинностью, выявляется на нейтрофилах и макрофагах, взаимодействует с Fc-фрагментом Ig G, и G3. Недавно был описан Fc-альфарецептор для IgA. По имеющимся данным этот рецептор может связываться с Fc-фрагментом Ig А, и А,. Таким образом, первая большая группа опсонинов'— это молекулы иммуноглобулинов, прежде всего Ig G и его изотипов, а также Ig A. Другая большая группа молекул опсонинов представлена СЗ компонентом комплемента. В настоящее время описано по крайней мере три рецептора к СЗ, имеющиеся на мембране различных клеток (табл. 1), — CR,, CR2 и CR3. Доказано, что CR, связывается с активированным СЗ (СЗЬ);

CR2 с C3d, a CR3 — с инактивированным СЗ (СЗЫ). Но во всех случаях такое связывание приводит к усилению фагоцитоза опсонизированных микроорганизмов. Сложные взаимодействия между всеми этими опсонинами и соответствующими им рецепторами на клетках представляют собой главный защитный механизм, который играет важнейшую роль в антимикробном иммунитете. Антитела и комплемент проявляют как индивидуальную защиту, так и действуют синергически, дополняя друг друга и в некоторых случаях компенсируя недостаточность друг друга.

Таблица 1. Рецепторы к СЗ на мембране различных клеток человека Тип клеток Эритроциты Моноциты Эозинофилы Нейтрофилы Эпителиальные клетки почечных клубочков В-лимфоциты Рецептор CR, + + + + + + CR ;

+ CR, + + + Кроме описанных выше механизмов опсонизации в последние годы открыт еще один, способствующий этому процессу. Он имеет отношение к маннозосвязывающему белку. Установлено, что маннозосвязывающий белок является кальцийзависимым лектином, который секретируется печенью некоторых видов животных, в том числе и человека. При полимеризации, по структуре,он начинает напоминать первый субкомпонент системы комплемента— Clq. Подобно Clq, маннозосвязывающий белок способен взаимодействовать с Clr и Cls комплемента и активировать классический путь активации комплемента независимо от присутствия антител. Происходит это следующим образом: на мембране довольно большого количества различных инфекционных агентов, в том числе грамотрицательных бактерий, микобак терий, грибов, имеются манноза и N-ацетилглюкозоаминогликаны, к которым этот маннозосвязывающий белок за счет своей углеводородной группы может присоединяться. Кроме того, он может присоединяться и к сальмонеллам, на поверхности которых также есть манноза. Присоединившись к указанным инфекционным агентам, маннозосвязывающий белок, который, как указано выше, структурно напоминает Clq, присоединяет C l r n C l s n таким образом запускает классический путь активации комплемента, что в конце концов приводит к опсонизации тех бактерий, к которым он присоединился. В настоящее время считается, что активация классического пути комплемента за счет маннозосвязывающего белка представляет собой яркий пример неспецифических факторов защиты иммунной системы, в отсутствие которых могут развиваться различного рода нарушения в защитных реакциях организма. Например в раннем послеродовом периоде, после того, как количество материнских иммуноглобулинов в организме ребенка начинает снижаться, он становится подверженным различного рода инфекциям. У него в организме имеется недостаточный репертуар (набор) антител и сравнительно низкий уровень IgG, являющегося, как известно, опсонином и тем иммуноглобулином, который способен активировать систему комплемента и усилить опсонический эффект. Если в этот период у ребенка будет еще и снижен уровень маннозосвязывающего белка, что явится дополнительным фактором риска, то у большинства таких детей возможно развитие различного рода инфекционных осложнений (средний отит, воспаление верхних дыхательных путей и др.), особенно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет. Вполне возможно, что после этого транзиторного периода повышенной чувствительности к инфекционным агентам в организме ребенка появится достаточный репертуар зрелых антител, которые будут способны осуществить опсонический эффект. Тогда эффективность этих опсонических механизмов настолько повысится, что частота инфекционных осложнений у данного конкретного ребенка будет снижаться. Существует еще один первичный дефект в иммунной системе (конкретно в системе комплемента), который, даже несмотря на наличие в достаточном количестве опсонизирующих молекул иммуноглобулинов и манозосвязывающего белка, будет проявляться у детей большей частотой инфекционных осложнений. Такой дефект выявлен приблизительно у 8% людей белой расы в виде недостаточности двух из четырех возможных функционирующих генов С4 комплемента, а стало быть недостаточности классического пути активации комплемента. Установлено, что продукты генного локуса С4Ь функционально работают в четыре раза активнее, чем белки, ассоциирующиеся с генным локу сом С4а. Исходя из этого, гомозиготный дефицит по белковым продуктам С4Ь локусов будет реализовываться у детей в виде различных инфекционных осложнений, прежде всего бактериального менингита. Существуют две гипотезы, объясняющие причины низкой сывороточной концентрации маннозосвязывающего белка. Согласно одной из них, нормальный белок синтезируется, однако в низких количествах, что связано с ненормальным контролем экспрессии гена маннозосвязывающего белка. В соответствии со второй гипотезой, ген маннозосвязывающего белка у больных кодирует дефективный белок. В последнее время на основе изучения структуры гена маннозосвязывающего белка сделан вывод, что он является белком острой фазы и, по всей вероятности, продуцируется в ответ на такие цитокины, как ИЛ-1иИЛ-6.

Глава 4 АНТИГЕНЫ Чрезвычайно важным для понимания механизмов развития иммунного ответа как со стороны врожденного, так и приобретенного специфического иммунитета является понимание того, какое вещество может претендовать на название антиген. К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основными свойствами: 1) иммуиогенностъю — способностью индуцировать специфический иммунный ответ, в результате чего продуцируются антитела или иммунные лимфоциты;

2) антигенностью — способностью специфически реагировать с антителами или клетками, которые продуцировались на введение данного антигена. Иммуногенные вещества всегда являются антигенами, в то время как антигены не ввегда способны быть иммуногенами. Антигены, не обладающие иммуногенностъю, носят название гаптенов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие иммунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но они способны с ними реагировать. Кроме того гаптены, представляющие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет небольших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при соединении с большой белковой молекулой (которая в данном случае называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Носителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или синтетические полипептиды. Следующее понятие, которое необходимо расшифровать — это эпитоп, или антигенная детерминанта. Эпитоп (антигенная детерминанта) — это место на антигене или внутри него, которое специфически реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфичность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы чрезвычайно малы по размерам и составляют 4—5 аминокислотных или моносахаридных остатка. Антигены мультивалентны, т. е. имеют, как правило, большое количество эпитопов, к каждому из которых в организме продуцируются свои специфические антитела. Антигенные молекулы можно искусственно изменять с помощью добавления или удаления эпитопов. Это может происходить и естественным путем. Классическим примером в клинике является аллергическая реакция на пенициллин. Известно, что метаболит пенициллина — пеницилловая кислота — действует как гаптен, может соединяться с белками организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на такой новый эпитоп, в состав которого входят пеницилловая кислота и белки организма, при последующем введении пенициллина может вызывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока. Эпитопы на антигенах могут быть л и н е й н ы м и, т. е. представлять собой части аминокислотных последовательностей молекулы, или к о н ф о р м а ц и о н н ы м и, образующимися в результате свертывания молекулы в клубочек. В зависимости от пространственной конфигурации белковой молекулы конформационные эпитопы (антигенные детерминанты) могут включать несколько участков ее полипептидов, расположенных вблизи друг от друга. Такие детерминанты формируются при вторичной и третичной укладке (конформации) полипептида или при объединении нескольких полипептидов (четвертичная структура). Денатурация или гидролиз белка, как правило, разрушает конформационные эпитопы. Необходимо проанализировать условия, определяющие иммуногенность антигенов. Иммуногенность может быть выражена как совокупность следующих свойств данного вещества: 1) чужеродности;

2) химического состава;

3) молекулярной массы или размера молекулы. Чужеродность антигена является одним из основных условий, определяющих его иммуногенность. По степени чужеродности различают аутологичные, сингенные, аллогенные и ксеногенные антигены;

кроме того, существуют так называемые секвестрированные антигены, которые находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим, гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через поврежденные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказываются чужеродными для иммунной системы и развивается иммунный ответ. В случае нарушения гематоэнцефалического барьера такой иммунный ответ развивается против антигенов центральной нервной системы, а при нарушении гематоофтальмического барьера — против антигенов органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления. Если нарушается гематотестикулярный барьер, возможен иммунный ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д. Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) является его химический состав. Большинство иммуногенов — это белки, построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являющиеся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различными эпитопами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка. Бактериальные клетки и клетки млекопитающих также являются сильными иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отличаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток. Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или неполные иммуногены вследствие того, что не обладают достаточным химическим различием, а также, как правило, очень быстро разрушаются после попадания в организм. Однако полисахариды все же могут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные субстанции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие протективного иммунного ответа. Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемонстрирована наличием антител к антигенам групп крови. Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свойствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гормоны роста, инсулин. Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами, однако при некоторых условиях, в частности при преобразовании" в цепи, они могут выступать как иммуногены. Нуклеопротеины — более сильные иммуногены, потому что в них нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у больных системной красной волчанкой часто продуцируются антитела к нуклепротеинам. Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуногенами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены, например кардиолипин. Влияние молекулярной массы, размера молекулы на иммуногенность можно охарактеризовать следующим образом: чем больше размер молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны исключения. Как правило, молекулы с массой менее 5 • 103 D не являются иммуногенами. Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Вопервых, пропорционально увеличению размеров молекул белка увеличивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по размерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые антигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую иммуногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не может быть представлена информация об этих молекулах для последующего развития иммунного ответа. Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо упомянуть об адъювантах. Адъюванты — это субстанции, которые индуцируют неспецифическую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных молекул без изменения их химических свойств. Механизмы, с помощью которых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из классических примеров адъювантов является полный адъювант Фрейнда, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле. Характеризуя антигенность, т. е. способность антигенов связываться с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комплексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффинитет — это степень соответствия, определяющая прочность связи между эпитопом и антигенсвязывающим сайтом, или местами молекулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпитопу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем интенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электростатичные и др.), и тем выше аффинитет. Авидность — суммарная сила, с которой связываются между собой сложные антигенные молекулы со всей той популяцией антител, которые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имеющиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аффинности, так и от числа активных центров на молекулу антигена. Важным свойством антигенности является специфичность антиген о в — те особенности, благодаря которым они отличаются друг от друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Вид о в а я специфичность обеспечивает отличие представителей одного вида организмов от особей другого вида. Примером г р у п п о в о й спе цифичности могут служить антигены групп крови человека. Стадиоспецифичность обусловлена антигенными различиями между клетками, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Примером органной специфичности может быть тироглобулин, а тканевой — основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, существует еще так называемая органоидная специфичность антигенов — отражающая антигенные различия между отдельными клеточными органоидами — ядрами, митохондриями, микросомами. Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирующие, антигены, которые по своей специфичности являются общими для различных видов организмов. Примером служит антиген Форсмана (открытый им в 1911 г.) — общий для тканей морской свинки и эритроцитов барана. Установлено явление антигенной мимикрии (подобия) антигенов, некоторых видов бактерий и вирусов на антигены тканей человека (хозяина). Сейчас проблеме мимикрии антигенов бактерий и вирусов с антигенами человека уделяется большое внимание при объяснении механизмов развития аутоиммунных заболеваний. Своеобразной разновидностью антигенов являются так называемые промежуточные, или комплексные. Они возникают при интеграции вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей экспрессией такого антигена на клеточной мембране. Этот комплексный антиген может вызвать иммунологическую реакцию против клеток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатологического процесса. Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга, вызывают специфические иммунологические реакции. При этом формируется иммунный ответ в виде продукции гуморальных антител на все введенные антигены. Однако довольно часто случается так, что иммунный ответ на один какой-то антиген более выражен, чем на другие. Это явление получило название конкуренции антигенов. Конкуренция антигенов во многом зависит от количественных соотношений вводимых антигенов и от интервалов между введением (инъекциями). Чем больше разница в дозах антигенов, тем выраженнее конкуренция. Кроме того, преимущество получает тот антиген, который вводят первым. В антигенной конкуренции важную роль играют Т-лимфоциты, так как это явление характерно только для тимусзависимых антигенов. Здесь следует охарактеризовать понятия тимусзависимого и тимуснезависимого антигена. При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с иммунокомпетентными клетками — происходит так называемое распознавание антигена. В этом процессе принимают участие как Т-, так и В-лимфоциты. Тимуснезависимыми называются те антигены, выработка антител к которым осуществляется В-клетками без участия Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также митогены В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стимуляцию Вклеток. Определяющим в структуре тимуснезависимости антигена является жесткость структуры и множество тождественных друг другу эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой мультигаптенную обойму. Тимусзависимые антигены — это антигены, иммунный ответ на которые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелперов и макрофагов. Большинство известных природных и синтетических антигенов являются тимусзависимыми. К ним относятся трансплантационные антигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чужеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др. Деление антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в достаточной мере условно. Так, флагеллин — белок, выделенный из жгутиков сальмонелл в мономерной молекулярной форме, обладает высокой иммуногенностью и является тимусзависимым антигеном. В то же время, в форме полимера с молекулярной массой более 106 D он уже является тимуснезависимым антигеном и приобретает способность стимулировать синтез антител при отсутствии Т-лимфоцитов.

Глава 5 ПРИОБРЕТЕННЫЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ (АДАПТИВНЫЙ) ИММУНИТЕТ Приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет реализуется лимфоцитами, и его также можно разделить на два компонента (звена): гуморальный и клеточный. Гуморальный специфический иммунитет реализуется В-лимфоцитами и продуцируемыми ими иммуноглобулинами. Клеточный специфический иммунитет представлен популяцией Тлимфоцитов, среди которых выделяют хелперы, киллеры и супрессоры. Особенности специфического иммунитета состоят в том, что Т- и Влимфоциты снабжены специальными инструментами — антигенраспознающими рецепторами, с помощью которых осуществляется процесс распознавания антигена, дифференцировки (отличия) своего (self) от чужого (non-self). Затем, при необходимости, включаются механиз Схема Факторы врожденного и приобретенного иммунитета, механизмы их взаимодействия {по Playfair, 1998 в нашей модификации) Вирусы Интерферон Бактерии Подавление репликаций Лизоцим Лизис бактерий Нейтрализация (инактивация) препятствие генерализации Активация,..--}. Антитела Специфические антигены (бактерии, вирусы, грибы и т. д.) Врожденный, естественный, неспецифический Клеточные факторы: 1. Моноцитымакрофаги (МФ);

2. Нейтрофилы (НФ);

3. Базофилы;

4. Эозинофилы;

5. ЕК-клетки;

6. К-клетки Приобретенный (адаптивный) иммунитет Цитотоксич ность ""*• (вирусы) Фагоцитоз Цитотоксичность СО Гуморальные Факторы: Миелоидные клетки 1. Комплемент;

2. Лизоцим;

3. Естественные антитела;

4. Интерферон;

5. Фактор некроза опухолей (ФНО-а) Клеточные факторы: Т-лимфоциты — киллеры;

Лимфоциты — хелперы;

— супрессоры Гуморальные факторы: 1. В-лимфоциты;

2. Плазматические клетки;

3. Ig M, G, А, Е (специфические антитела) мы продукции антител — иммуноглобулинов или Т-лимфоцитов-киллеров, обладающих тонкой спецификой по отношению к антигенам, вызвавшим их образование. И, наконец, по мере стихания иммунной реакции остается специфическая иммунологическая память, существование которой позволяет иммунной системе намного быстрее среагировать при повторном попадании в организм уже "знакомого" антигена. Оба вида иммунитета — врожденный и приобретенный — очень тесно взаимодействуют и во многом дополняют и поддерживают работу друг друга. На схеме 4 представлены факторы врожденного и приобретенного иммунитета и показаны механизмы их взаимодействия. 5.1. ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (АДАПТИВНОГО) ИММУНИТЕТА Органы иммунной системы, обеспечивающие приобретенный иммунитет, делят на два типа: центральные (первичные) и периферические (вторичные). К центральным органам иммунитета относятся вилочковая железа (тимус) и костный мозг;

к периферическим •— селезенка, лимфатические узлы, лимфоглоточное кольцо, лимфоидная ткань слизистых оболочек, а также лимфоидные клетки, циркулирующие в периферической крови. Органы и клетки иммунной системы вместе составляют единый диффузный орган, объединенный общей функцией;

масса его около 1,5— 2 кг, а количество лимфоидных клеток находится в пределах 1—2 • 10'2. Основная функция иммунной системы — иммунный надзор, защита организма от экзо- или эндогенных веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации (Р. В. Петров, 1982). Все клетки иммунной системы (так же, как и все клетки крови) происходят из единого предшественника — гемопоэтической полипотентной стволовой клетки (схема 5). Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка в свою очередь происходит из эмбриональной стволовой клетки и обнаруживается у эмбриона вначале в желточном мешке, а затем в эмбриональной печени. После рождения местом ее пребывания является костный мозг. Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка дает начало лимфоидной стволовой клетке, из которой образуются Т- и В-лимфоциты, а также миелоидной стволовой клетке, дающей начало тромбоцитам, гранулоцитам и моноцитам. Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка располагается в прикостной части костного мозга в тесном контакте со специализиро Схема 5 Основные сведения о структуре иммунной системы Костный мозг О Кровь Т-лимфоцит Рециркуляция В-лимфоцит : Плазматическая клетка Тромбоциты С J Эритроцит Примечание: ЛСтКл — лимфоидная стволовая клетка;

ГСтКл -— гемопоэтическая стволовая клетка;

ЭрСтКл — эритроидная стволовая клетка;

ГМСтКл — гранулоцитарно-моноцитарная стволовая клетка;

МК — мегакариоцитарная стволовая клетка Тканевой базофил (тучная клетка) ванной стромой. Контакты стволовой клетки с клеткой стромы и локальная продукция цитокинов являются теми сигналами, которые регулируют пролиферацию и дифференцировку стволовой клетки. Различают два варианта деления гемопоэтической полипотентной стволовой клетки: 1. При делении материнской стволовой клетки одна дочерняя клетка остается стволовой, а другая дифференцируется в нужном направлении — дифференцировочное деление;

2. При делении материнской стволовой клетки обе дочерние клетки остаются стволовыми — так называемая "разогнанная" популяция. Такое наблюдается при резких воздействиях на костный мозг (например, при облучении), когда организму нужно срочно восполнить пул стволовой клетки. Одна из характерных особенностей клеток иммунной системы — способность мигрировать по организму: из крови в лимфу и обратно в кровь. Миграция лимфоцитов является чрезвычайно важным и обязательным событием не только для разных этапов ранней стадии развития, но и для более поздних стадий созревания иммунной системы при реализации функции иммунного надзора.

5.1.1. СОЗРЕВАНИЕ Т- И В-ЛИМФОЦИТОВ Часть лимфоидных стволовых клеток мигрирует в вилочковую железу (тимус) и созревает там до Т-лимфоцитов;

другая их часть остается в костном мозге и созревает до В-лимфоцитов. На пути созревания (дифференцировки) в центральных органах иммунитета стволовая клетка проходит несколько этапов. Эти этапы созревания Т- и В-лимфоцитов происходят без участия антигена и поэтому получили название антигеннезависимой дифференцировки. Первый этап —это появление на стволовой клетке структур, указывающих, по какому пути дифференцировки (Т- или В-лимфоцитов) пойдет ее развитие;

он происходит еще в костном мозге. Ранний предшественник В-лимфоцитов имеет на своей мембране так называемую суррогатную L-цепь молекулы иммуноглобулина, а ранний предшественник Т-лимфоцитов — гликопротеин с молекуляр4 ной массой 3,3 • 10 D (ГП-33), который впоследствии ассоциируется с бета-цепью Т-клеточного антигенраспознающего рецептора. Указанные структуры, определяющие дальнейшую судьбу гемопоэтической стволовой клетки, игр'ают важную роль: 1) задают путь дифференцировки Т- и В-лимфоцитов;

2) передают сигнал ранним предшественникам Т- и В-лимфоцитов, по которому начинается их пролиферация. Например, на этапе появления суррогатной L-цепи и ГП-33 таких клеток в костном мозге и тимусе у мышей насчитывается по 3—5 • 106. Однако уже через 4 недели их количество увеличивается в 10—100 раз и составляет 5-10 7 — 108 клеток. Таким образом, наличие суррогатной L-цепи и ГП-33 является тем инструментом, с помощью которого количество пре-В- и пре-Т-клеток достигает необходимого уровня. В т о р о й э т а п дифференцировки лимфоцитов—это появление незрелых предшественников В- и Т-лимфоцитов. Он определяется появлением на мембране В- и Т-лимфоцитов антигенраспознающих рецепторов, с помощью которых В- и Т-лимфоциты после этого этапа дифференцировки приобретают способность распознавать антигены. Для В-лимфоцита антигенраспознающим рецептором (ВАГРР) является мембранный IgM, а для Т-лимфоцита (ТАГРР) — специальная димерная молекула, имеющая альфа- и бета-цепи, и относящаяся к суперсемейству иммуноглобулинов (подробно об антигенраспознающих рецепторах будет сказано в разделах о Т- и В-лимфоцитах). Между I и II этапом есть еще несколько стадий дифференцировки, о которых здесь не упоминается. Таким образом, появление на поверхности ранних предшественников лимфоидных клеток определенных структур (рецепторов) служит тем сигналом, который позволяет клеткам дифференцироваться в специфическую линию лимфоцитов. Имеющие такие рецепторы клеткипредшественники мигрируют в определенную область центральных иммунных органов, а затем взаимодействуют со специфическим микроокружением, необходимым для того, чтобы в этой области произошла дифференцировка данной клетки. В ответ на контакт с клеткойпредшественником, в стромальных клетках локального микроокружения в свою очередь развиваются молекулярные процессы, которые направлены на "обучение" (коммитирование) клеток-предшественников для дальнейшей их дифференцировки в отдельно взятую линию. Показано, что клетки-предшественники в тесном контакте с их стромальным клеточным микроокружением сохраняют очередную стадию дифференцировки до тех пор, пока имеется достаточно пространства в соответствующей зоне (компартменте) центрального органа иммунитета (тимуса или костного мозга), и пока соответствующий цитокин, ответственный за пролиферацию и дифференцировку продуцируется в данной зоне. Таким образом, отсутствие контакта со стромальными клетками и потеря сигнала через цитокиновый рецептор являются теми условиями, при которых клетка-предшественник переходит к дальнейшей ста дии дифференцировки. Это позволяет ей осуществить новый контакт в следующем, новом месте микроокружения.

5.1.2. ОТБОР (СЕЛЕКЦИЯ) ЛИМФОЦИТАРНОГО НАБОРА (РЕПЕРТУАРА);

ОТБОР ЛИМФОЦИТОВ, НЕ РЕАГИРУЮЩИХ НА СОБСТВЕННЫЕ (SELF) АНТИГЕНЫ. СОЗДАНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ Описанный выше этап дифференцировки клеток характеризуется тем, что в организме появляется большое количество Т- и В-лимфоцитов, которые с помощью своих антигенраспознающих рецепторов (ТАГРР и ВАГРР) обладают способностью распознавать как собственные (self, ауто), так и чужие (non-self, алло) антигены. Это потенциально опасно, поскольку ауто-реактивные Т- и В-лимфоциты при определенных обстоятельствах могут стать причиной срыва толерантности и развития аутоиммунных заболеваний. Поэтому очередной этап развития иммунной системы состоит в том, чтобы среди большого пула Т- и В-лимфоцитов отобрать (селекционировать) такие, которые бы не реагировали с собственными антигенами, но при этом сохраняли способность различать чужеродные антигены. Итак, третий этап антигеннезависимой дифференцировки лимфоидных клеток —развитие (индукция) толерантности (ареактивности, терпимости) по отношению к аутоантигенам. Первичная функция ТАГРР на тимоцитах и ВАГРР на предшественниках В-лимфоцитов заключается в том, что с их помощью передается сигнал, который приводит к отбору (селекции) лимфоидных клеток, реагирующих на ауто-АГ. Вторичная функция ТАГРР и ВАГРР— участие в иммунном ответе на этапе распознавания чужеродных антигенов. Различают три пути отбора (селекции) лимфоидных клеток. 1. Разрушение (делеция) аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, обладающих высокой авидностью (сродством) к ауто-АГ, — негативная селекция;

происходит в центральных органах иммунитета. 2. Индукция (установление) анергии аутореактивных лимфоидных клеток. Этот путь селекции реализуется н^ периферии, лимфоциты при этом не погибают вследствие их невысокой авидности по отношению к ауто-АГ. Такая форма негативной селекции резервирует Т- и В-клетки в состоянии иммунологической толерантности (неотвечаемости), но при этом очень часто они сохраняют на своей поверхности аутореагирующие рецепторы. Поскольку этот период является периодом формирования толерантности иммунной системы, то можно достичь толерантности к чужеродным антигенам, если в этот период искуственно ввести их в организм. 3. Позитивная селекция;

состоит в том, что в тимусе и костном мозге контакт незрелых тимоцитов и пре-В-лимфоцитов с ауто-АГ индуцирует созревание Т- и В-лимфоцитов, но поскольку сигнал клеток получается недостаточным из-за низкой авидности, то пролиферация клеток не наступает, а значит не происходит и развитие иммунного ответа. Рассматривается также еще один — четвертый механизм толерантности за счет формирования на периферии активной супрессии в результате усиления функции Т-супрессоров либо дисбаланса Т-хелперов 1-го и 2-го типов, о чем речь будет идти ниже. Как уже упоминалось, сохранившиеся в организме аутореактивные Т- и В-лимфоциты при определенных обстоятельствах могут стать причиной срыва толерантности и развития аутоиммунного заболевания. На этапе индукции толерантности в вилочковой железе из тимоцитов, которые несут два дифференцировочных антигена CD4 и CD8 и являются так называемыми CD4+CD8+ клетками, образуются субпопуляции Т-лимфоцитов: Т-хелперы (CD4+CD8- клетки) и Т-киллеры/супрессоры (CD4-CD8+ клетки). На этом заканчивается период антигеннезависимой дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, они покидают вилочковую железу и костный мозг и расселяются в Т- и В-зонах (соответственно) периферических органов иммунной системы. Расселяющиеся лимфоциты называются зрелыми покоящимися клетками, готовыми к иммунному ответу. Все они находятся в G(0) фазе клеточного цикла. Следует помнить, что Т- и В-клетки на своей поверхности экспрессируют антигенраспознающие рецепторы, которые способны распознать только один антиген (точнее, одну детерминанту (эпитоп)).

Таким образом, специальными органами, где происходит дифференцировка гемопоэтических стволовых клеток, служат: для Т-лимфоцитов — тимус, для В-лимфоцитов — в эмбриональном периоде — печень, во взрослом организме — костный мозг. Различают следующие основные этапы развития и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов. П е р в ы й э т а п — продуцирование большого числа Т- и В-лимфоцитов, обладающих специфичностью к различным антигенам (в том числе и к антигенам собственного организма). Этот этап имеет две важные стадии: 1. Стадию раннего предшественника, когда на поверхности будущего В-лимфоцита появляется суррогатная L-цепь иммуноглобулина, а на поверхности будущего Т-лимфоцита — ГП-33 (один из элементов ТАГРР);

2. Стадию незрелого предшественника, когда на В-лимфоцитах появляется молекула иммуноглобулина или ВГРАР, а на поверхности Т-лимфоцита — ТАГРР с альфа-, бета- или гамма-, дельта-цепями. В т о р о й э т а п — элиминация из громадного количества зрелых предшественников тех клеток, которые являются реактивными по отношению к собственным антигенам. В результате такого "обучения" иммунной системы развивается состояние толерантности. Т р е т и й э т а п —дозревание оставшихся лимфоидных клеток и превращение их в зрелые покоящиеся Т- и В-лимфоциты, способные реагировать на чужеродные антигены. Далее более подробно рассматриваются морфологические и функциональные свойства двух основных популяций лимфоцитов, реализующих приобретенный (специфический) иммунитет. 5.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ Как упоминалось выше, часть иммунологически незрелых стволовых клеток мигрирует из костного мозга в вилочковую железу (тимус), где под влиянием тимического микроокружения, прежде всего эпителиальных клеток и гормонов тимуса, созревают до иммунокомпетентных Т-лимфоцитов. Созревание тимоцитов (незрелых лимфоцитов, попавших в тимус из костного мозга) происходит последовательно, по мере их перемещения из коркового слоя железы в мозговое вещество, т. е. из наружного слоя тимуса во внутренний. У эмбриона человека тимус закладывается на 6-й неделе гестации и представляет собой эпителиальные клетки, окруженные мезенхимальной тканью. Лимфоидные клетки начинают определяться в тимусе человека на 13—14-й гестационной неделе. Т и м у с — источник Т-лимфоцитов;

подсчитано, что у крыс массой 100 г он продуцирует за 1 ч ~ 20 млн. лимфоцитов. Созревает тимус к 12—15 годам, после чего начинается так называемая физиологическая инволюция: уменьшается зона коркового вещества, снижается тимоцитопоэз, продукция гормонов тимуса. Кроме возрастной, физиологической, необратимой инволюции различают еще акцидентальную, обратимую, инволюцию тимуса, которая может развиться в любом возрасте (особенно это важно в младшем детском возрасте) под влиянием различных стрессовых воздействий (психоэмоциональных, экологических, лекарственных и др.). Возрастная, также как и акцидентальная инволюция тимуса могут быть причиной развития вторичной иммунологической недостаточности. Тимус продуцирует несколько гормонов, из них наиболее изучены следующие: 1. Тимозин (фракция 5) содержит около 30 термостабильных полипептидов с различной молекулярной массой. По миграционным свойствам разделен на 3 класса: 1) альфа-тимозины — альфа-1, альфа-5 и альфа-7 (изоэлектр. точка — < 5,5);

2) бета-тимозины — бета-3 и бета4 (5,5—7,0);

3) гамма-тимозины (> 7,0). Таким образом, тимозин 5 включает: а) продукты разрушения тимоцитов;

б) лимфокины, продуцируемые тимоцитами;

в) истинные гормоны, продуцируемые эпителиальными клетками тимуса — альфа-1, 5, 7- и бета-3, 4-полипептиды. Тимозин 5 восстанавливает иммунный ответ, усиливает лимфоцитопоэз, вызывает лимфоцитоз, стимулирует антителообразование, противоопухолевый иммунитет, функцию Т-хелперов, супрессоров и киллеров. Тимозин, в отличие от других активных веществ тимуса, повышает уровень цГМФ и не влияет на цАМФ. 2. Тимопоэтин — I и II — различаются по двум аминокислотным остаткам. Активный центр тимопоэтина — пептид, соответствующий 20—41-й позициям аминокислот. Синтезирован минимальный фрагмент (32—36-я позиции аминокислот), сохраняющий активность тимопоэтина, — ТР5. Под влиянием тимопоэтина в претимических лимфоцитах повышается уровень цАМФ, а в периферических — цГМФ. На В-клетки гормон не действует. Тимопоэтин — иммуномодулятор, поскольку способен стимулировать и угнетать иммунные реакции. Видимо, для проявления биоактивности тимопоэтина необходимы еще какие-то вещества тимической природы, поскольку он не восстанавливает иммунокомпетентность неонатально тимэктомированных животных. 3. Тимический гуморальный фактор (ТГФ) — термолабильный по3 липептид, массой 3,2 • 10 D, имеет 31 аминокислотный остаток. Стимулирует Т-систему: реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ), реакцию бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин (КонА), миграцию Т-клеток, отменяет вастинг-синдром у тимэктомированных животных, усиливает Т-киллеры и Т-хелперы. Клетка-мишень для него — Т-лимфоцит. Механизм действия типичный для пептидных гормонов — через аденилатциклазную систему. 4. Тимулин, или сывороточный тимический фактор (СТФ), — выделен из сыворотки крови;

молекулярная м а с с а — 8,57-102 D. Получен синтетический аналог. У человека постоянный уровень СТФ держится до 20 лет, затем начинает снижаться и к 50 годам исчезает. Нужен цинк для его синтеза. В сыворотке крови есть специальный белок-носитель для СТФ (похож на альбумин или преальбумин). Участвует в дифференцировке как претимических, так и посттимиче ских лимфоцитов;

in vitro стимулирует образование Т-супрессоров и Т-хелперов. Итак, общим для всех перечисленных гормонов тимуса является их участие в процессах дифференцировки Т-лимфоцитов, возможно, на разных его этапах. Группой украинских ученых во главе с И. А. Безвершенко из тимуса выделено так называемое лимфоцитозстимулирующее вещество (ЛСВ)— низкомолекулярный неполипептидный фактор. Состоит из 2 групп веществ с молекулярной массой 6—7'• 102 D и 1,5—2-102 D. ЛСВ обнаружен в 5-й фракции, поскольку он не осаждается аммония сульфатом. Основная функция ЛВС — индукция пролиферации Т-лимфоцитов как в тимусе, так и на периферии;

активация репаративной регенерации Т-лимфоцитов (увеличение количества Т-клеток в тимусе) и повышение их миграции в селезенку и лимфатические узлы. Под влиянием ЛСВ образуются все классы Т-лимфоцитов — киллеры, супрессоры и хелперы. Эффект — дозозависимый. Малые дозы стимулируют, большие — угнетают. Ингибиция идет за счет увеличения числа Т-лимфоцитов-супрессоров. Это свойство ЛСВ — усиливать функцию Т-лимфоцитов-супрессоров — легло в основу механизма действия препарата "Вилозен", полученного в Украине из ЛСВ и используемого при лечении аллергических заболеваний для подавления продукции реагиновых (IgE) антител. После окончания этапа антигеннезависимой дифференцировки в тимусе покоящиеся зрелые Т-лимфоциты, готовые к встрече с антигеном, через кровоток расселяются в определенных областях периферической лимфатической системы. Эти места получили название тимусзависимых зон (Т-зон) вторичных лимфоидных органов. К ним относятся паракортикальная зона лимфатических узлов, богатая посткапиллярными венулами, обеспечивающими рециркуляцию лимфоцитов, а также периартериальные муфты лимфатических фолликулов селезенки (белая пульпа). Как уже упоминалось, на поверхности всех Т-лимфоцитов имеется специальный инструмент, с помощью которого происходит распознавание чужеродного материала — Т-клеточный антигенраспознающий рецептор (ТАГРР) (рис. 1). Этот рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из двух полипептидных цепей. Большая часть каждой из двух цепей рецептора находится вне клетки и свернута в виде двух доменов — вариабельного (V) и константного (С). Большинство Т-лимфоцитов несет рецепторы, состоящие из альфа- и бета-цепей (рис. 1, а). Иногда такие Т-лимфоциты называют "альфа-бета-Т-лимфоциты". Именно вариабельный а-цепь р-цепь CD3 структура Вариабельный домен Константный домен в П р и м е ч а н и е. С целью упрощения "картинки" на последующих рисунках будет использоваться только стилизованное изображение Т-лимфоцита с его антигенраспознающим рецептором (в);

с этой целью на схеме CD3 структура изображена в виде трех, а не пяти пептидов. Рис. 1. Схематическое изображение строения Т-клеточного антигенраспознающего рецептора (ТАГГР) (объяснение в тексте) домен обеспечивает существование огромного числа рецепторов разной специфичности, позволяющего распознать любой чужеродный материал, попавший в организм. Обязательным условием является наличие на одном Т-лимфоците рецептора (точнее, рецепторов), способного распознать только один антиген. Уже после распознавания для реализации полноценного иммунного ответа такой Т-лимфоцит подвергается пролиферации (делению), в результате чего из одного Тлимфоцита образуется целый клон (группа) клеток, обладающих той же специфичность, что и первоначальный Т-лимфоцит. У всех Т-лимфоцитов, несущих ТАГРР, последний нековалентно связан в единый комплекс с пятью трансмембранными белками: гамма (у), дельта (8), эпсилон (е), дзета (Q, эта (г\) (см. рис. 1, б), которые в настоящее время обозначаются как единая дифференцировочная молекула CD3. Важнейшая функциональная роль молекулы CD3 состоит в том, что она участвует в передаче сигнала от собственно распознающих антиген альфа-, бета-цепей внутрь клетки, запуская процесс ее активации с последующей пролиферацией. Таким образом, ТАГРР представляет собой комплекс, состоящий из альфа-, бета-цепей и молекулы CD3, включающей пять мембранных белков, и весь этот комплекс следует рассматривать как единую функциональную структуру. (В со ответствии с международной классификацией все основные антигенные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы сведены в группу и обозначены как кластеры дифференцировки, или CD (claster of differentiation). Набор различных CD на поверхности отдельной клетки составляет ее фенотип (поверхностную характеристику). Суммируя выше изложенное, можно отметить следующее: 1. На мембране зрелых покоящихся Т-лимфоцитов имеется ТАГРР с определенной антигенной специфичностью, не зависящей от того, встречался ли ранее организм с данным антигеном или нет;

2. Встреча Т-лимфоцита со специфическим антигеном включает новый этап в жизни Т-лимфоцита— этап антигензависимой дифференцировки (в отличие от антигеннезависимой, которая прошла в тимусе);

3. Распознавание специфического антигена приводит к активации Т-лимфоцита и последующей его пролиферации, заканчивающейся появлением в организме большого количества (клона) Т-лимфоцитов определенной специфичности, способной реализовывать иммунный ответ. Процесс распознавания чужеродного материала Т-лимфоцитом своеобразный, и отличается от процесса распознавания В-лимфоцитом. Для распознавания крупной чужеродной (бактериальная, вирусная и другие клетки) или аутологичной структуры Т-лимфоцитам необходим промежуточный этап, на котором макрофаг или другая антиген-представляющая клетка специальным образом "подготавливает" чужеродный материал для распознавания. Этот процесс подготовки носит название процессиига (переваривания) и заключается в ферментативном расщеплении поглощенного макрофагом чужеродного материала/Образующиеся в результате процессинга отдельные блоки, или пептиды, представляют собой определенной длины аминокислотные остатки — эпитопы чужеродного антигена. Именно эти пептиды и способны распознавать Т-лимфоциты в тот момент, когда они попадают на мембрану макрофага в сочетании с молекулами главного комплекса гиспювместимости (ГКГ), или трансплантационными антигенами. Более подробно механизмы распознавания будут описаны в специальной главе. Т-лимфоциты относятся, в основном, к долгоживущей и медленно рециркулирующей популяции лимфоидных клеток. Есть данные о том, что длительность жизни для некоторых Т-лимфоцитов составляет 15— 20 лет. Поскольку во взрослом состоянии замещаемость среди популяции Т-лимфоцитов невелика, то повреждения в этой части иммунной системы трудно восстанавливаются и имеют серьезные последствия. Например удаление тимуса в период онтогенеза приводит к нарушению в иммунной системе, что проявляется нарушением клеточных реакций организма и снижением продукции иммуноглобулинов (антител) на тимусзависимые антигены. На долю Т-лимфоцитов в периферической крови приходится 55—75% от общего числа лимфоцитов, в селезенке — 60, а в лимфатическом узле — 70%. Кроме ТАГРР, на поверхности всех Т-лимфоцитов также имеются: — рецептор к эритроциту барана (в настоящее время его отождествляют с СР2-структурой);

— рецептор к Т-митогенам: фитогемагглютинину (белок растительного происхождения, полученный из фасоли) и конканавалину А;

— рецепторы к интерлейкину 1, 2 (ИЛ-1, ИЛ-2);

— трансплантационные антигены класса I. Это далеко не полный перечень антигенов и рецепторов, имеющихся на поверхности Т-лимфоцитов. Многообразие функций, которые выполняют Т-лимфоциты в рамках иммунного ответа организма, связано с существованием различных субпопуляций Т-лимфоцитов, "запрограммированных" на реализацию конкретной задачи в целях поддержания иммуногомеостаза. Т-клетки по их поверхностным гликопротеинам CD4 и CD8 подразделяют на две большие категории. Известно, что зрелые Т-клетки имеют только один из этих белков — л и б о CD4, либо CD8, но не оба. В отличие от этого, незрелые Т-лимфоциты, находящиеся в тимусе, могут быть одновременно CD4- и СО8-прложительными (двупозитивными CD4+ CD8+). CD4+ Лимфоциты получили название Т-лимфоциты-хелперы/индукторы, их количество в периферической крови достигает 55—60% от общего числа Т-лимфоцитов. CD8+ Лимфоциты названы Т-лимфоцитамикиллерами/супрессорами, их содержание в периферической крови составляет 20—30%. Обе субпопуляции Т-лимфоцитов относятся к так называемым иммунорегуляторным клеткам, и от их соотношения в организме во многом зависит сила иммунного ответа. По некоторым данным, соотношение иммунорегуляторных клеток генетически детерминировано и у каждого человека сугубо индивидуально. Все же, принято считать, что в среднем соотношение клеток в норме составляет 1,5—3,5. Молекулы CD4+ и CD8+ являются трансмембранными гликопротеинами, они относятся к так называемым адгезивным молекулам и участвуют в распознавании аутологичных молекул главного комплекса гистосовместимости, а также в механизмах передачи сигнала внутрь лимфоцита в момент кооперации Т-лимфоцитов и антигенпредставляющих клеток при антигенном распознавании. CD4+ Лимфоциты выполняют главным образом хелперную функ цию, однако следует отметить, что при некоторых обстоятельствах CD4+ клетки могут выполнять и киллерную функцию. Выполняя свою основную хелперную функцию, они помогают, во-первых, В-клеткам превращаться в антителопродуцирующую плазматическую клетку;

во-вторых, CD8+ лимфоцитам — в зрелую цитотоксическую Т-клетку;

в-третьих, макрофагам осуществлять эффекты гиперчувствительности замедленного типа. Указанные функции Т-лимфоцитов-хелперов реализуются за счет того, что они в свою очередь разделяются на две субпопуляции — 1-го и 2-го типа, выполняющие разные хелперные функции за счет продукции разных цитокинов — интерлейкинов. Т-Лимфоциты-хелперы 1-го типа (Txl) продуцируют гамма-интерферон (ИНФ), ИЛ-2 и альфа-опухольнекротизирующий фактор (ОНФ). Указанные цитокины активируют макрофаги, ЕК-клетки, созревание цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров, обеспечивая преимущественное развитие клеточного иммунного ответа, в том числе, при внутриклеточной инфекции. Напротив, Т-лимфоциты-хеллеры 2-го типа (Тх2) продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые отвечают за развитие гуморального ответа, в том числе, за продукцию IgE. Кроме того, ИЛ-10 обладает ингибирующим эффектом по отношению к Txl. Txl и Тх2 различаются не только по способности продуцировать различные цитокины, но и по наличию на своей поверхности различных активационных маркеров. Так, после активации на мембране Тх2 экспрессируется CD30 (молекула, относящаяся к семейству рецепторов для опухольнекротизирующего фактора), а на поверхности активированных Txl появляется LAG-3 (молекула, относящаяся к суперсемейству иммуноглобулинов). Одним из важнейших регуляторных цитокинов, поддерживающих баланс между Т-хелперами 1-го и 2-го типа, является ИЛ-12, который продуцируется макрофагами. ИЛ-12 увеличивает количество Т-хелперов 1-го типа, помогая таким образом хозяину защититься против микроорганизмов, которые контролируются клеточным иммунным ответом. Другой важный регуляторный компонент — это гамма-интерферон, который подавляет функционирование Т-хелперов 2-го типа. Со своей стороны, Т-хелперы 2-го типа могут продуцировать ИЛ-10, который является супрессивным интерлейкином и подавляет функцию Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. В настоящее время принято считать, что цитокины, которые продуцируются Txl и Тх2, используются как аутокринные факторы, и как факторы, способные вызывать реципрокную супрессию (взаимное подавление функции). На схеме 6 представлена дифференцировка Т-хелперов 1-го и 2-го Схема 6 Дифференцировка Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа (Txl и Тх2) Антиген Базофильные гранулоциты Наивный Т-лимфоцит-хелпер ТхО Гамма-интерферон аОНФ/ I Гамма\ ИЛ-2 интерферон Активирвванный макрофаг ЕК-клетки ИЛ-5 ИЛ-4 ИЛ-13 Плазматическая клетка (макрофаг) -" ИЛИ CD8+ Цитотоксический ) ( В-лимфоцит Т-лимфоцит типа из покоящейся недифференцированной хелперной клетки. Как видно из схемы, на ранних этапах иммунного ответа под влиянием ИЛ-12, который продуцируется антигенпредставляющей клеткой (АПК), дифференцировка ТхО идет преимущественно в сторону созревания Txl, которые начинают продуцировать ИЛ-2, гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. В случае воздействия на ТхО ИЛ-4, который продуцируется тканевыми базофилами (тучными клетками) и базофильными гранулоцитами крови, ТхО начинают дифференцироваться в Тх2 и продуцировать свой цитокиновый профиль: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13. Гамма-ИНФ и ИЛ-10 способны рецикпрокно подавлять функционирование Txl и Тх2. ИЛ-12 обладает способностью не только влиять на созревание Txl, но и стимулировать их пролиферацию как паракринный фактор. Точно так же действует и ИЛ-4 на Тх2: он сначала индуцирует дифференцировку Тх2, а затем уже как аутокринный фактор способствует их пролиферации. Обнаружено, что Txl и Тх2 ответственны за развитие различных иммунопатологических реакций у человека. Так, например, функция Txl преобладает при развитии множественного (рассеянного) склероза, инсулинозависимого сахарного диабета, аутоиммунного тиреоидита, болезни Крона, острого отторжения аллотрансплантата, при вычного невынашивания плода и др. В свою очередь, функция Тх2 преобладает при нормально протекающей беременности, трансплантационной толерантности, идиопатическом легочном фиброзе, прогрессирующем системном склерозе, у ВИЧ-инфицированных больных с быстрым прогрессированием заболевания, а также при аллергической патологии. Таким образом, Т-лимфоциты-хелперы 1-го и 2-го типа представляют собой важнейшие субпопуляции Т-лимфоцитов, от функционального баланса которых зависит направленность иммунного ответа в норме и особенности клинических проявлений при развитии иммунопатологии. На этом основании Т-хелперы получили название "дирижеры иммунного ответа". В табл. 2 приведена сравнительная характеристика Т-лимфоцитов-хелперов обоих типов.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 10 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.