152. Jacobsen P., RossingK., ParvingH.-H. Single versus dual blockade of the rennin-angiotensin system (angiotensin-converting enzyme inhibitors and/or angiotensin II receptor blockers) in diabetic nephropathy// Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2004. — № 13. — P. 319-24.
153. Nakao N„ Yoshimura A. S., Morta H. et al. Combination treatment of angiotensin-II re ceptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial // Lancet. — 2003. — № 361. — P. 117-24.
Многофакторный подход к лечению сахарного диабета и его осложнений Согласно алгоритму оценки степени риска сердечно-сосудистых заболеваний, выработанному Комитетом Национальной образова тельной программы по холестерину США (NCEP-ATP III) в 2002 г. [1], всех людей подразделяют на три группы риска:
I — группа высокого риска (> 20 % за 10 лет) — это лица с клини ческими проявлениями ИБС или эквивалентом ИБС;
II — группа среднего риска (от 10 до 20 % за 10 лет) — лица, у кото рых имеется 2 фактора риска и более;
III — группа низкого риска (< 10 % за 10 лет) — лица, у которых нет факторов риска или не больше одного.
Больные с СД всегда относятся к группе высокого риска сердеч но-сосудистых осложнений даже при отсутствии клинических про явлений ИБС или других факторов риска, поскольку сам СД прирав нивается к эквивалентам ИБС. Установлено, что при СД риск ИБС повышается в 2-4 раза, инсульта — в 2-3 раза, полной потери зре ния — в 10-25 раз, уремии — в 15-20 раз, гангрены нижних конеч ностей — в 20 раз.
Почему же столь стремительно развивается патология пере численных органов-мишеней при СД? Причина заключается в том, что при СД, как правило, одномоментно сосуществует сразу несколь ко факторов, повреждающих сосудистую стенку. Эти факторы ус ловно можно подразделить на модифицируемые (которые можно корректировать) и немодифицируемые. Кроме того, при СД, поми мо общих факторов риска, характерных для всей популяции, допол Глава 11. Многофакторный подход к лечению СД и его осложнений нительно имеются и специфические факторы, определяемые только у лиц с метаболическими нарушениями.
Модифицируемые Немодифицируемые Характерные для популяции в целом Старший возраст Мужской пол Артериальная гипертензия Менопауза Дислипидемия Наследственная отягощенность по АГ и Протеинурия ССЗ Анемия Наследственная отягощенность по СД Курение Специфические для СД типа 2 и/или лиц с метаболическим синдромом Гипергликемия Гиперинсулинемия Инсулинорезистентность Первым слоем клеток, берущих на себя как метаболический, так и гидравлический (артериальное давление) «удар» является эндотелий сосудов. Эти клетки, подвергаясь длительному воздействию гиперг ликемии и дислипидемии, а также механическому давлению изнут ри вследствие высокого АД, постепенно «выходят из строя», начи ная продуцировать факторы, ускоряющие процесс атерогенеза (см.
рис. 5.1): снижается синтез эндотелиального фактора релаксации сосудов (NO), повышается секреция мощного сосудосуживающе го фактора эндотелина-1, активируется экспрессия молекул адгезии, усиливаются агрегация тромбоцитов, окислительный стресс, про лиферация гладкомышечных клеток сосудов. Одновременно проис ходит процесс неферментативного гликозилирования белков сосу дистой стенки, что приводит к ее утолщению, деформации, потере эластичности и повышению проницаемости для белков, липидов и других компонентов плазмы.
Учитывая все перечисленные выше факторы, ускоряющие развитие сосудистых осложнений при СД, Международная диабетическая фе дерация (IDF) (1998-1999), Американская диабетическая ассоциация (ADA) (2003-2005), Европейское общество кардиологов (ESC) (2003), Комитет Национальной образовательной программы по холестерину 21. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 11.1. Целевые значения контроля гликемии, липидного обмена и АД у больных СД Гликемия Гликемия через 2 ч после еды, НЬА1с,% натощак, Контроль ммоль/л ммоль/л Контроль ОХ, ммоль/л ХСЛПНП, Т ОХ, ммоль/л ХСЛПНП, ОХ, ммоль/л ХСЛПНП, ОХ, ммоль/л ХСЛПНП, Г, ммоль/л хслпвп, дислипидемии ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л <4,5 <2,6(<1,8)* <4,5 <2,6(<1,8)* <4,5 <2,6(<1,8)* > 1,0 (муж.) <4,5 <2,6(<1,8)* > 1,0 (муж.) <1, > 1,3 (жен.) > 1,3 (жен.) Контроль АД САД, мм рт. ст. ДАД САД, мм рт. ст.
САД, мм рт. ст. мм рт.ст.
САД, мм рт. ст. ДАД < < < < 130 < * 5. M. Grundy и соавт, — дополнение к NCEP-ANP III [2].
, (2004) — дополнение к NCEP-ANP III [2].
, (2004), (2004) — дополнение к NCEP-ANP III [2].
, (2004) — дополнение к NCEP-ANP III [2].
США (NCEP-ATP III) (2002-2004) установили жесткие требования к контролю гликемии, дислипидемии и АД для лиц с СД (табл. 11.1).
Более того, эти требования год от года ужесточаются. Так, Европей ское общество по формированию политики в области СД уже пред лагает установить целевые значения HbAlc на уровне < 6,1 %. Группа экспертов NCEP-ANP III в 2004 г. подготовила дополнения к Треть ему докладу, учитывая результаты завершившихся исследований по контролю дислипидемии, в которых предлагает установить в качест ве целевого значения ХС ЛПНП уровень < 1,8 ммоль/л для лиц с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, к которым в пер вую очередь относятся больные СД [2]. Уровень АД при СД не должен превышать 130/80 мм рт. ст.
Достаточно ли контролировать только один из факторов рис ка для эффективной профилактики сосудистых осложнений при СД? На этот вопрос уже получен ответ, вытекающий из результатов многоцентровых контролируемых исследований. Так, в исследовании UKPDS 33 [3] было показано, что интенсивный контроль гликемии (достижение HbAlc < 7 %) позволило значимо снизить риск микро ангиопатий (ДН, ДР), но практически не повлияло на риск макросо судистых осложнений (рис. 11.1).
В другом фрагменте этого же исследования — UKPDS 38 [4] — было установлено, что при эффективном контроле АД (снижении САД на 10 мм рт. ст. и ДАД на 5 мм рт. ст.) достоверно снижается риск микро Глава 11. Многофакторный подход к лечению СД и его осложнений Рис. 11.1. Контроль гипергликемии в профилактике сосудистых осложнений, Контроль АД в профилактике сосудистых осложнений ангиопатии, инсульта и сердечной недостаточности, но не изменяется риск инфаркта миокарда (рис. 11.2).
Результаты исследования 4S [5], изучавшего влияние липидсни жающей терапии на сердечно-сосудистую смертность, в т. ч. у боль ных СД типа 2, показали, что достижение целевых значений ОХ и ХС ЛПНП значимо снижало риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (на 42 %) и инсульта (на 62 %). Влияние контроля дисли Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 11.2. Сравнительная эффективность контроля факторов риска в профи лактике сосудистых осложнений СД Фактор риска | ИБС Инсульт ДН, ДР Гипергликемия + + +++ АГ + +++ +++ Дислипидемия +++ +++ +/?
пидемии на микрососудистые изменения при СД не анализировалось, предположительно — влияет, но не достоверно.
Таким образом, если обобщить данные клинических исследований по эффективности контроля различных факторов риска в профилак тике сосудистых осложнений СД, то напрашивается вывод о том, что воздействие только на один из факторов риска не может полностью предупредить поражение всего сосудистого русла при СД (табл. 11.2).
Следовательно, только при соблюдении всех трех условий (конт роль АД, гликемии и липидного обмена) можно ожидать существен ного предупреждения или замедления развития микро- и макрососу дистой патологии при СД.
Для подтверждения этой гипотезы было предпринято рандоми зированное слепое контролируемое исследование STENO-2, целью которого являлось оценить эффект многофакторного подхода к ле чению модифицируемых факторов риска на развитие сердечно-сосу дистых осложнений у больных СД типа 2 с МАУ [6]. Согласно ди зайну, больные были разделены на 2 группы. Одна группа (п = 80) получала стандартное лечение, не ставившее целью достичь идеаль ного контроля всех факторов риска: контроль гликемии допускался на уровне HbAlc < 7,5 %, АД < 160/95 мм рт. ст., ОХ < 6,5 ммоль/л, ТГ < 2,2 ммоль/л. В другой группе (п - 80) была поставлена задача дости жения жестких целевых значений гликемии (HbAlc < 6,5 %), уров ня АД (< 130/80 мм рт. ст.), липидного обмена (ОХ < 4,5 ммоль/л и ТГ < 1,7 ммоль/л). Для этого во второй группе применялась интенсив ная схема лечения, которая подразумевала усиленную медикаментоз ную коррекцию всех факторов риска: инсулин получали 90 % боль ных, иАПФ — 79 %, статины — 85 %, аспирин — S7 % (75, 51, 22 ж 56 % в первой группе соответственно). Исследование продолжалось Глава 11. Многофакторный подход к лечению СД и его осложнений Рис. 11.3. Снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений (смерть, ик фаркт, инсульт, ампутация, операции на коронарных сосудах) (по данным STE N0-2) почти 8 лет — с 1993 по 2001 г. Первичными конечными точками ис следования была частота макрососудистых осложнений СД (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, операции на коронарных сосудах, ампутация). В качестве вторичных точек оценивали частоту микрососудистых осложнений (ДР, ДН), а также нейропатии.
Через 8 лет наблюдения в группе интенсивного многофакторного лечения частота сердечно-сосудистых осложнений была на 53 % ниже, чем в группе стандартного контроля (рис. 11.3). При этом целевые значения контроля САД достигли 50 % больных, ДАД — 72 % боль ных, ОХ и ТГ — 71 и 58 % соответственно. Это в 2-3 раза больше, чем в группе стандартного лечения. Самой труднодостижимой задачей оказалась идеальная компенсация углеводных нарушений. Несмот ря на то что 90 % больных получали инсулинотерапию, только у 16 % удалось достичь уровня HbAlc < 6,5 %. Снижения макрососудистых осложнений СД более чем на 50 %, не было достигнуто практически ни в одном из исследований, в которых основные усилия направля лись на контроль только одного из факторов риска (табл. 11.3).
В отношении микрососудистых осложнений эффект был еще более выраженным. В группе интенсивного контроля частота ДН снизилась на 61 %, ДР — на 58 %, нейропатии — на 63 %. Такой эффект не был достигнут ни в одном из предшествующих исследований.
Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 11.3. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений СД при контроле одного фактора риска Снижение риска сосудистых Фактор р Исследование (препарат) осложнении, 7о Артериальная НОТ (фелодипин) гипертензия НОРЕ (рамиприл) LIFE (лозартан) BIP (р-блокатор) Дислипидемия 4S (симвастатин) CARE (правастатин) VA-HIT (гемфиброзил) DIAS (фенофибрат) Гипергликемия UKPDS (сульфомочевина/инсулин) Гиперкоагуляция Antitrombotic Trialists Collaboration (аспирин) Таблица 11.4. Частота достижения целевых значений контроля гликемии, АД и дислипидемии у больных СД типа 1 и 2 при длительности болезни более 20 лет (по данным ГУ ЭНЦ РАМН) [7] СДтипа1,% СДтипа2,% Показатель (п = 141) (п = 149) САД < 130 мм рт. ст. 36 ДАД < 80 мм рт. ст. 43 ОХ < 4,8 ммоль/л 27 ТГ< 1,7 ммоль/л 66 НЬА1с<7% 3 К сожалению, в реальной жизни достичь целевых значений всех трех факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при СД чрез вычайно сложно. По данным ретроспективного анализа историй бо лезни 290 пациентов с СД типа 1 и 2, наблюдавшихся более 20 лет Глава 11. Многофакторный подход к лечению СД и его осложнений в ГУ ЭНЦ РАМН, целевых значений контроля одновременно всех трех факторов риска достигнуто не было. Анализ компенсации паци ентов по отдельным факторам риска представлен в табл. 11.4 [7].
В Финляндии относительной компенсации метаболических и дру гих показателей у больных СД типа 2 достигают по контролю [8]:
- гликемии (HbAlc < 8,5 %) — 50 % больных;
- АД (< 140/90 мм рт. ст.) — 20 % больных;
- дислипидемии (ХС ЛПНП < 3,4 ммоль/л, ТГ < 1,7 ммоль/л) — 55 и 37 % больных соответственно.
В США, по оценкам последнего популяционного исследования На ционального комитета по здоровью США 1999-2000 гг. [9], оказалось, что у больных СД целевых значений достигают по контролю:
Как следует из представленных данных, в рутинной клинической практике достижение жесткой цели компенсации представляет до статочно сложную задачу не только в России, но и в США и других развитых странах мира, особенно в отношении адекватного контро ля гипергликемии.
Клинические наблюдения говорят о том, что трудно не толь ко достичь желаемых целей, но и удержать их в течение длитель ного времени. В исследовании UKPDS удержать HbAlc на уров не < 7 % через 9 лет наблюдения смогли только 5 % больных СД типа 2, получавших диетотерапию, 13 % больных на метформине, 20 % — на препаратах сульфомочевины и 30 % — на инсулиноте рапии. Как только больной выходит из контролируемого исследо вания и, следовательно, из-под жесткого надзора врачей, в скором времени достигнутые метаболические и гемодинамические показа тели компенсации начинают ухудшаться [10]. Это связано не толь ко с ослаблением мотивации и комплайентности пациентов, вы нужденных принимать сразу от 3 до 5-6 препаратов, но и высокой стоимостью лечения, доступной не каждому больному и не каж дой системе здравоохранения. Поэтому основные усилия врачей и организаторов здравоохранения должны быть направлены на про филактику — предупреждение сосудистых осложнений на этапе их обратимого развития.
Сахарный диабет и артериальная гипертензия СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ l.NCEP Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation. — 2002. — № 106. — P. 3143-421.
2. Grundy S. M., Cleeman J. I., Merz N. B. et al. Implications of recent clinical trials for the NCEP-ATP III guidelines // Circulation. — 2004. — № 110. — P. 227-39.
3.UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulpho nylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. — 1998. — № 352. — P. 837-53.
4. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of mac rovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. — 1998.— №317.— P. 703-13.
5. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart dis ease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. — 1994. — № 344. — P. 1383-9.
6. Gaede P., Vedel P., Parving H. H. et al. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomized study // Lancet. — 1999. — № 353. — P. 617-22.
7.Шестакова М. В., Кошелъ Л. В., Миленькая Т. М., Александров А. А., Дедов И. И.
Факторы риска развития микро- и макрососудистых осложнений сахарного диа бета по данным ретроспективного анализа // Сахарный диабет. — 2006. — № 2.
8. Valle Т., Koivisto V. A., Reunanen A. et al. Glycemic control in pantients with diabetes in Finland // Diabetes. Care. — 1999. — № 22. — P. 575-9.
9. Say dak S. K, Fradkin /., Cowie С. С. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes // JAMA. — 2004. — № 291. — P. 335-42.
10. Lauritzen Т., Mainz J., Lassen J. R From science to everyday clinical practice. Need to systematic evaluation of research findings // Scand J Prim Health Care. — 1999. — №17.— P. 6-10.
Антигипертензивная терапия:
риск и профилактика сахарного диабета типа В предыдущих главах при характеристике антигипертензивных препаратов указывались их метаболические свойства, т. е. влияние на углеводный и липидный обмен. При анализе длительного опыта при менения тех или иных антигипертензивных средств установлено, что одни препараты могут повышать риск метаболических нарушений (большие дозы тиазидов, неселективные ББ), другие — метаболичес ки нейтральны (АК), третьи, напротив, способны улучшать чувстви тельность тканей к инсулину (АБ, иАПФ, АРА). Эту характеристику препаратов необходимо учитывать в первую очередь при назначении антигипертензивной терапии у больных с проявлениями метаболи ческого синдрома (НТГ, ожирение, дислипидемия), поскольку риск СД типа 2 у этих лиц чрезвычайно велик.
Наиболее опасными с точки зрения риска СД типа 2 традиционно считались препараты из группы тиазидов и ББ.
Тиазидные диуретики в больших дозах (50-100 мг/сут) действи тельно усиливают ИР периферических тканей, приводят к развитию гипергликемии и дислипидемии, что нередко завершается развити ем СД типа 2. Диабетогенный эффект тиазидов продемонстрирован в исследованиях ALLHAT [1] и ALPINE [2] при сравнении тиазидов с иАПФ или АК. Однако в исследовании ARIC [3] тиазиды, в отли чие от ББ, не усиливали риска СД типа 2. В более ранних исследова ниях MRFIT, SHEP и TOMHS было установлено, что дисметаболиче 330 Сахарный диабет и артериальная гипертензия ский эффект тиазидных диуретиков носит дозозависимый характер [4]. Таким образом, доказано, что применение препаратов в неболь ших дозах (менее 25-12,5 мг/сут) не сопровождается диабетогенным и дислипидемическим эффектами при сохранении достаточно выра женного антигипертензивного действия.
/}-блокаторы могут повышать риск СД типа 2 у лиц с отчетливыми проявлениями метаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, наличие ИР). Диабетогенный эффект наиболее характерен для неселек тивных ББ, что связывают с блокадой (32-адренорецепторов (см. гл. 10, разд. 10.2.2). В исследовании ARIC [3] риск СД типа 2 у пациентов, полу чавших ББ, через 6 лет наблюдения был на 28 % выше, чем у лиц без ан тигипертензивной терапии. У р -селективных ББ диабетогенный эффект выражен в меньшей степени, однако увеличение дозы препарата может привести к потере его селективности и развитию дисметаболических на рушений. Препараты, сочетающие в себе свойства не только (3-, но и а-адреноблокаторов (карведилол, целипролол, дилеволол), что обеспе чивает им сосудорасширяющее действие, способны снижать ИР тка ней и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Приведет ли это к профилактике СД типа 2, пока предсказать трудно. Для этого потребуются долгосрочные рандомизированные клинические иссле дования.
а-блокаторы оказывают благоприятное воздействие на показате ли углеводного и липидного обмена: снижают ИР, нормализуют дис липидемию [5]. Однако недавно завершившееся рандомизированное клиническое исследование ALLHAT [1] показало, что применение АБ доксазозина у больных с АГ приводит к увеличению частоты сер дечно-сосудистых событий, включая сердечную недостаточность, в связи с чем эта группа препаратов в настоящее время не рекоменду ется как базовая терапия для лечения АГ. Преждевременное прекра щение лечения больных доксазозином в исследовании ALLHAT не позволило оценить его влияния на риск развития СД типа 2.
Антагонисты кальция в среднетерапевтических дозах не оказыва ют влияния на углеводный и липидный обмен. Более того, несколько недавно завершившихся крупных клинических исследований проде монстрировали снижение риска СД типа 2 при длительном их приме нении. Так, в исследовании INSIGHT [6] через 3 года наблюдения риск СД типа 2 в группе пациентов, получавших АК группы дигидропири дина нифедипин GITS, был на 24 % ниже, чем у больных, получавших Глава 12, Антигипертензивная терапия: риск и профилактика СД типа 2 диуретик ко-амилозид. В двух других исследованиях (CONVINCE и INVEST), основанных на применении АК из группы недигидропири динов верапамила частота СД типа 2 была значимо ниже, чем у боль ных, получавших терапию ББ [7, 8].
Блокаторы РАС. К блокаторам РАС, используемым в клиничес кой практике в настоящее время, относятся 2 группы препаратов — иАПФ и АРА. Долгое время эти препараты считались метаболичес ки нейтральными, не оказывающими существенного воздействия на показатели углеводного и липидного обмена. Однако данные деталь ного анализа крупных рандомизированных клинических исследова ний, основанных на применении этих препаратов у лиц с АГ и други ми проявлениями метаболического синдрома, заставили с надеждой и оптимизмом пересмотреть отношение клиницистов к блокаторам РАС. Практически все исследования продемонстрировали достовер ное снижение риска СД типа 2 при длительном применении иАПФ или АРА. И этому есть весомые теоретические обоснования, под твержденные экспериментальными исследованиями.
Механизмы «антидиабетического» действия блокаторов РАС Принципиально новые знания, полученные в последнее десяти летие о строении и функционировании локальной тканевой РАС, позволили предположить, что главный компонент РАС — AT II — может угнетать синтез инсулина островковыми клетками, а также регулировать чувствительность тканей к действию инсулина. В эк спериментальных исследованиях доказано, что возрастающие дозы AT II угнетают синтез инсулина в ответ на введение глюкозы вы сокой концентрации [9]. При инкубации изолированных островков поджелудочной железы мышей, помещенных в гипергликемический раствор (16,7 ммоль/л) с AT II, происходило дозозависимое подав ление секреции инсулина (рис. 12.1). Концентрация AT II, равная 100 нмоль/л, полностью блокировала секрецию инсулина. Если же к инкубационной среде добавляли блокатор АТ^рецепторов лоза ратан, то секреция инсулина полностью восстанавливалась [9]. Был сделан вывод о том, что AT II специфически блокирует секрецию инсулина (3-клетками островков поджелудочной железы путем со единения с АТ^рецепторами.
В эксперименте С. Tikellis и соавт. [10] показано, что высокая экс прессия компонентов РАС в поджелудочной железе крыс тесно корре 332 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 12.1. Ангиотензин II снижает секрецию инсулина поджелудочной железы лирует с нарушением архитектоники островковых клеток, что прояв ляется усилением фиброза и апоптоза (3-клеток, а также повышенной активностью маркеров окислительного стресса.
Высокая активность компонентов РАС лежит в основе и другого механизма, участвующего в развитии СД типа 2, — инсулинорезис тентности. Установлено, что AT II блокирует основной метаболичес кий эффект инсулина — транспорт глюкозы в клетки — и усиливает пролиферативное и атерогенное действие инсулина (рис. 4.6) [11].
Таким образом, высокая активность компонентов РАС влияет на два ведущих патогенетических механизма, лежащих в основе разви тия СД типа 2: усиливает ИР периферических тканей и снижает син тез инсулина поджелудочной железой. Поэтому вполне оправдано предполагать, что блокада РАС будет оказывать профилактическое воздействие на развитие СД типа 2.
Обсуждается также и роль локальной РАС жировой ткани в возник новении СД типа 2. Адипоциты висцеральной жировой ткани необычай но богаты рецепторами к AT П. Блокада этих рецепторов приводит к на рушению дифференцировки и созревания жировых клеток. В результате больших зрелых клеток становится больше по сравнению с количеством новых незрелых адипоцитов. Зрелые клетки в большей степени способны Глава 12. Антигипертензивная терапия: риск и профилактика СД типа 2 Снижение относительного риска развития СД типа 2 (RRR) на фоне применения иАПФ или антагонистов АТ^рецепторов Исследование Блокатор РАС Группа сравнения RRR, % иАПФ НОРЕ Рамиприл 34, Плацебо САРРР Каптоприл 14, ББтиазид ALLHAT Лизиноприл 21, Амлодипин ALLHAT Лизиноприл Хлорталидон 39, SOLVD Эналаприл Плацебо 22, INVEST Трандолаприл + верапамил Гипотиазид + атенолол 15, ASCOT Периндоприл + амлодипин Атенолол + тиазид 30, Антагонисты АТ^ре поров LIFE Лоза рта н Атенолол 25, SCOPE Кандесартан Плацебо 20, CHARM Кандесартан Плацебо 22, VALUE Валсартан Амлодипин 23, захватывать и аккумулировать в себе жир, что соответственно сопровож дается меньшим накоплением жира в клетках печени и скелетной муску латуры. Таким образом, изменение дифференцировки жировой ткани и перераспределение жира под воздействием блокаторов РАС может повы сить чувствительность периферических тканей к инсулину. Однако спра ведливость этих предположений требует подтверждения методом маг нитно-резонансной спектрометрии абдоминального жира, жира печени и скелетных мышц при длительном лечении блокаторами РАС.
Между тем в клинической практике большое количество рандоми зированных исследований, оценивающих эффективность блокаторов РАС у больных с АГ, уже доказали, что у больных, получавших бло каторы РАС (иАПФ или АРА), риск развития СД типа 2 был значимо ниже, чем у больных, получающих другую антигипертензивную тера пию или плацебо (см. таблицу).
Суммируя данные перечисленных выше исследований, можно ут верждать, что иАПФ и АРА оказывают схожий превентивный эффект в отношении развития СД типа 2, снижая его риск в среднем на 23 %.
Сахарный диабет и артериальная гипертензия При анализе первых данных о снижении риска СД типа 2 в исследо ваниях САРРР и НОРЕ предполагали, что этот эффект связан с сосудо расширяющим действием иАПФ, улучшением микроциркуляции тка ней (в основном, мышечной) и усилением захвата глюкозы мышцами.
Однако не всегда устранение ИР при лечении блокаторами РАС можно объяснить изменениями микроциркуляции. Клеточные механизмы воз действия блокаторов РАС на чувствительность тканей к инсулину были расшифрованы в экспериментальных исследованиях. Было показано, что улучшение чувствительности тканей к инсулину при воздействии блока торов РАС происходит также и в культуре клеток, что не может быть обус ловлено изменением микроциркуляции [12]. В этом случае снижение ИР культуры мышечных клеток происходило вследствие повышения актив ности транспортера глюкозы типа 4 (GLUT-4) и активности гексокина зы — ключевого фермента метаболизма глюкозы в мышцах. Кроме того, на модели ZDF-крыс (с ожирением и диабетом) блокаторы РАС устраня ли ингибирующий эффект AT II на PI3-K (фермент, необходимый для пе редачи внутриклеточного сигнала от инсулина к транспортерам глюко зы) [13], что также повышало эффективность эндогенного инсулина.
Другое экспериментальное исследование на модели крыс, имею щих СД и ожирение, показало, что применение блокаторов РАС (пе риндоприл или ирбесартан) не только восстанавливало первую фазу секреции инсулина, но и сопровождалось улучшением архитектони ки (3-клеток поджелудочной железы: отмечалось снижение фиброза и усиление их пролиферации [10].
Таким образом, экспериментальные исследования объясняют ме ханизм защитного действия блокаторов РАС в отношении развития СД типа 2.
В настоящее время интерес к блокаторам активности РАС как по тенциальным «защитникам» от СД типа 2 еще более возрос. Иниции рованы новые широкомасштабные рандомизированные клинические исследования у больных с АГ, базирующиеся на применении наиболее перспективной группы препаратов — АРА, которые обладают рядом преимуществ по сравнению с широко используемыми ныне иАПФ.
Важнейшими из них являются:
• более полная блокада тканевого AT II;
• одновременная стимуляция АТ2-рецепторов на фоне блокады АТХ рецепторов, что приводит к дополнительному сосудорасширяюще му эффекту;
Глава 12. Антигипертензивная терапия: риск и профилактика СД типа 2 • отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать та ких побочных реакций, свойственных иАПФ, как кашель, крапив ница, аллергические отеки;
• отсутствие «эффекта ускользания» от действия АРА, характерного для иАПФ и проявляющегося в снижении их эффективности при длительном применении.
Перспективные клинические исследования К новым долгосрочным исследованиям, изучающим эффектив ность применения АРА не только как кардиопротекторов, но и как препаратов, способных предупредить развитие СД типа 2, относятся NAVIGATOR, ONTARGET, TRANSCEND.
В исследовании NAVIGATOR базовым препаратом является вал сартан (Диован), который уже доказал свою высокую антигипер тензивную, кардиопротективную и нефропротективную активность в завершившихся крупнейших исследованиях VAL-Syst, MARVAL, ABCD-2V, VALIANT, VAL-HeFT В исследовании VALUE, длившемся 4 года и включавшем больных с артериальной гипертензией, примене ние валсартана в дозе 80-160 мг/сут привело к достоверному сниже нию риска развития СД типа 2 на 23 % по сравнению с применением амлодипина в дозе 5-10 мг/сут [14]. Кроме того, антидиабетический эффект валсартана был тем более выражен, чем больше факторов риска СД имели пациенты.
В новом исследовании NAVIGATOR впервые первостепенной ста вится задача оценить эффективность валсартана в профилактике СД типа 2 у больных в состоянии предиабета, т. е. НТГ. В качестве вто ричных конечных точек оценивается риск сердечно-сосудистых ос ложнений. Валсартан назначается в дозе 160 мг/сут. Длительность на блюдения составит 6 лет. Результаты ожидаются к 2008 г.
В исследованиях ONTARGET и TRANSCEND базовым препаратом является телмисартан (Микардис). Данный препарат последнего по коления АРА имеет целый ряд принципиальных преимуществ перед другими представителями этого класса. Телмисартан отличается вы сокой специфичностью и высокой силой связывания (аффинность) к АТ^рецепторам, является липофильным препаратом, проникающим непосредственно в ткани-мишени с высокой активностью локальной РАС, практически не выводится почками, что делает его безопасным 336 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 12.2. Телмисартан активирует PPARY-рецепторы у больных с почечной недостаточностью, и обладает 24-часовым про филем действия.
Кроме того, в исследованиях Benson S. С. и соавт. [15] было обнаруже но, что телмисартан в отличие от других сартанов обладает дополнитель ным свойством устранять инсулинорезистентность тканей. Это свойство связано не только с блокадой РАС, но и с дополнительным воздействием препарата на специфические PPARy-рецепторы клеток, играющих клю чевую роль в развитии инсулинорезистентности. Эти рецепторы распо лагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани.
В лечении СД 2 типа применяются препараты — тиазолидиндионы — которые соединяются с PPARy-рецепторами в ядрах клеток и изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм жиров и углеводов. В результате повышается транспорт глюкозы и свободных жирных кислот из крови в ткани. К тиазолидиндионам, зарегистрированным для лече ния СД 2 типа, относятся пиоглитазон (Актос) и розиглитазон (Аван дия). Benson S. С. и соавт. [15] показали, что телмисартан, как и тиазоли диндионы, является агонистом РРАRу-рецепторов. По силе связывания с этими рецепторами он уступает тиазолидиндионам только в 3 раза, од нако превосходит все другие сартаны в 10 и более раз (рис. 12.2).
Учитывая способность телмисартана устранять инсулинорезистен тность, становится понятным его положительное воздействие на ме Глава 12. Антигипертензивная терапия: риск и профилактика СД типа 2 33 таболизм липидов, продемонстрированный в исследованиях G. Dero sa (2004), где при лечении телмисартаном наблюдалось достоверное (на 20%) снижение уровня триглицеридов крови без применения дру гих гиполипидемических средств.
В проводимых в настоящее время исследованиях ONTARGET и TRANSCEND, где в качестве базового препарата применяется тел мисартан, особое внимание будет уделено оценке риска развития СД типа 2. Результаты исследования планируется получить к 2007 году.
Таким образом, в настоящее время результаты применения бло каторов РАС, полученные в ходе рандомизированных клинических исследований, вселяют надежду, что назначение препаратов этой группы у больных с АГ с риском развития метаболических наруше ний позволит осуществлять своевременную профилактику не только ССЗ, но и нависшей угрозы всемирной эпидемии СД.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ l.The ALLHAT Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — № 288. — P. 2981-97.
l.Lindholm L. H., Persson M., Alaupovic P. et al. Metabolic outcome during 1 year in new ly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study) // Hypertension. — 2003. — № 21. — P. 563-74.
3.Gress T. W., Nieto F. J., Shahar E. et al. Hypertension and anthihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study // New Engl. J. Med. — 2000. — № 342. — P. 905-12.
A.Moser M. Clinical management of hypertension. 4th edition. — Professional Commu nications, Inc., 1999.
Ъ.РоИаге Т., Lithell H., Selinus I. et al. Application of prazosin is associated with an in crease of insulin sensitivity in obese patients with hypertension // Diabetologia. — 1988.— №31. —P. 415-20.
6. Brown M. J., Palmer C. R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients ran domized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or di uretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hyperten sion Treatment (INSIGHT) // Lancet. — 2000. — № 356. — P. 366-72.
7. Black H. R., Elliott W. /., Graudits G. et al. CONVINCE Research group. Principal re sults of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial // JAMA. — 2003. — № 289. — P. 2073-82.
S.Pepine C. J., HanbergE. M„ Cooper-DeHoff R. M. et al. A calcium antagonist vs a non calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The Intrenational Verapamil-Trandolapril Study (INVEST);
a randomized controlled trial // JAMA. — 2003. — № 290. — P. 2805-16.
22. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Э.Lаи Т., Carlsson Р О., Leung P. S. Evidence for a local angiotensin-generating system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets // Diabetologia. — 2004. — № 47. — P. 240-8.
10. Tikellis G, Wookey P., Candido R. Improved islet morphology after blockade of the ren nin-angiotensin system in the ZDF rat // Diabetes. — 2004. — № 53. — P. 989-97.
11. Folli R, Saad M. J. A., Velloso L. et al. Crosstalk between insulin and angiotensin II sig naling systems // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 1999. — № 107. — P. 133-9.
12. Kudoh A., Matsuki A. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on glucose uptake // Hypertension. — 2000. — № 36. — P. 239-44.
13.Nawano M., Anai M., Funaki M. et al. Imidapril, an angiotensin-converting enzyme in hibitor, improves insulin sensitivity by enhancing signal transduction via insulin recep tor substrate proteins and improving vascular resistance in the Zucker fatty rat // Me tabolism. — 1999. — № 48. — P. 1248-55.
14. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. Outcomes in hypertensive patientrs at high cardiovas cular risk trated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE random ized trial // Lancet. — 2004. — № 363. — P. 2022-31.
15.Benson S. G, Pershadsingh H. A., Ho C. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARy-modulating activity // Hyper tension. — 2004. — № 43. — P. 993-1002.
