WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 |

«УДК 616.4 ББК 54.15 Д26 Дедов И.И., Шестакова М.В. ...»

-- [ Страница 5 ] --

у получавших по поводу основного заболевания те или иные виды лечения. Дополни­ тельный анализ, проведенный у 1 502 больных с сопутствующим са­ харным диабетом в рамках дополнительного исследования PERSUADE (PERindopril SUbstudy in coronary Artery disease and DiabEtics), подтвер­ дил эффективность периндоприла — риск смерти вследствие сердеч­ но-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и остановки сердца снизился на 19 %, нефатального инфаркта миокарда без зубца Q — на 34 % и госпитализации вследствие ХСН — на 46 %. Этот ре­ зультат не зависел от уровня АД и был значим у всех пациентов, вклю­ чая больных с нормальными цифрами АД, что еще раз подтвержда­ ет протективные и антиатеросклеротические эффекты периндоприла, независимо от его антигипертензивного действия. Профессор Kim Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Fox на конгрессе Американского кардиологического колледжа в марте 2001 года подчеркнул значимость результатов для больных сахарным диабетом, получавших возможность избежать самых грозных ослож­ нений — ИМ и сердечной недостаточности, которые являются глав­ ными причинами смерти этих пациентов. Он отметил, что эти резуль­ таты подтверждают эффективность периндоприла в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений, как уже было продемонстрировано главными результатами исследования EUROPA.

Данные сравнительных исследований иАПФ Целый ряд рандомизированных контролируемых исследований ставили задачей определить место иАПФ среди других антигипертен зивных препаратов для лечения осложненной АГ. В табл. 10.25 пред­ ставлены данные некоторых из этих исследований: сравниваемые Таблица 10.25. Исследования кардиопротективной эффективности иАПФ в срав­ нении с другими группами препаратов у больных с АГ Результаты Пациенты Пациенты Исследо­ Сравниваемые Исследо­ Сравниваемые Равная эф­ Преимущес­ всего (из них всего (из них Преимущес­ вание препараты вание препараты фектив­ тва других сСД) сСД) тва иАПФ ность препаратов STOP-2 6614(720) Фелодипин/ис радипин + Эналаприл/ли зиноприл Диуретик/ББ САРРР 10985 (572) Каптоприл + (у больных + (у больных Диуретик + ББ с СД) без СД) UKPDS39 758 (все с СД) Каптоприл Атенолол + ABCD 470 (все с СД) Эналаприл + Нисолдипин FACET 380 (все с СД) Фозиноприл + Амлодипин ALLHAT 33 357(12 063) Лизиноприл + (преиму­ Хлорталидон щество Амлодипин диуретиков) Сахарный диабет и артериальная гипертензия препараты и результаты в отношении снижения риска сердечно-со­ судистых осложнений в пользу иАПФ или другой терапии.

Следует отметить, что во всех приведенных исследованиях анти гипертензивная активность сравниваемых препаратов была одина­ кова (за исключением исследования FACET, где амлодипин вызывал значимо большее снижение АД, чем фозиноприл). В качестве конеч­ ных точек в указанных исследованиях оценивали частоту фатально­ го и нефатального инфаркта, инсульта, общей и сердечно-сосудистой смертности. Как следует из таблицы, все исследования в равных частях разделились: в одних была доказана большая эффективность иАПФ, в других иАПФ были равноэффективны с другим антигипертензивным препаратом. Бесспорное преимущество иАПФ наблюдалось в тех ис­ следованиях, в которых анализируемую популяцию составляли боль­ ные с СД. В исследовании UKPDS причиной равной эффективности иАПФ каптоприла и ББ атенолола у больных СД типа 2 может служить тот факт, что сравнивались 2 препарата с разной фармакодинамикой:

каптоприл — препарат короткого действия с требуемой кратностью назначений 3-4 раза в сутки и атенолол — препарат суточного профи­ ля действия. Между тем в данном исследовании каптоприл назначался лишь 2 раза в день, что и могло обусловить меньшую эффективность препарата. В исследовании ALLHAT впервые были получены данные о меньшей эффективности иАПФ по сравнению с диуретиками. При интерпретации результатов этого исследования необходимо учиты­ вать, что оно проводилось только в медицинских центрах США, где 35 % рандомизированных больных составляли лица негроидной расы.

Известно, что патофизиологические особенности АГ у этих лиц обус­ ловливают высокую эффективность терапии диуретиками (вследствие сверхвысокой чувствительности к соли) и низкую эффективность те­ рапии иАПФ [12]. Поэтому результаты исследования ALLHAT нельзя однозначно переносить на европейскую популяцию.

иАПФ и острый инфаркт миокарда К настоящему времени завершено несколько рандомизирован­ ных клинических исследований, позволяющих оценить эффектив­ ность иАПФ в остром периоде инфаркта миокарда, в т. ч. у больных СД. К таким исследованиям относятся AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy study) и HEART (Healing and Early Afterload Reducing Therapy) с применением рамиприла, SAVE (Survival And Ventricular Enlargement Глава 10, Лечение артериальной гипертензии при СД Рис. 10.25. Летальность при остром инфаркте миокарда в исследованиях SAVE, TRACE, AIRE study) с применением каптоприла, TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) с применением трандолаприла, FAMIS (Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study) с использованием фозиноприла, GISSI- (Gruppo italiano per lo Studio della Sopravvivenza nelVInfarto miocardico) с использованием лизиноприла, CONSENSUS 2 (2nd Cooprerative New Scandinavian Enalapril Survival Study) с использоваием эналаприла. Ре­ зультаты этих и других аналогичных исследований были обобщены в метаанализе ACE-I Myocardial Infarction Collaborative group [82]. По­ казано, что применение иАПФ в первые часы после инфаркта мио­ карда (0-36 ч) и продолжающееся в течение 4-6 нед. снижает смерт­ ность в первый месяц от 7,6 до 7,1 %, снижает нефатальную сердечную недостаточность (14,6 % против 15,2 %). Эффект был более выражен у лиц с высоким риском смерти. Суммарные данные о преимущест­ ве применения иАПФ в остром периоде ИМ по сравнению с плацебо представлены на рис. 10.25.

В наиболее крупном исследовании, включавшем больных СД, GISSI-3 [83] сравнивали летальность при остром инфаркте миокарда у больных, получавших либо лизиноприл, либо глицерилтринитрат. Из включенных в исследование 19 394 больных 14 % составляли пациен­ ты с СД, из них 496 человек с СД типа 1 и 2294 с СД типа 2. В группе Сахарный диабет и артериальная гипертензия больных СД лечение лизиноприлом привело к достоверному сниже­ нию летальности через 6 нед. после инфаркта на 44 % у больных СД типа 1 и на 26,7 % у больных СД типа 2. У больных, получавших нит­ раты, летальность снизилась лишь на 5 %. Несмотря на отмену лече­ ния через 6 нед. после инфаркта, летальность через 6 мес. наблюдения в группе больных, получавших лизиноприл, была на 23 % ниже, чем в группе на нитратах.

В сентябре 2005 года на Европейском конгрессе кардиологов в Стокгольме были представлены результаты исследования PREAMI (Perindopril Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction), ко­ торые заполнили ранее неизвестную «нишу» целесообразности на­ значения ингибиторов АПФ у больных ИБС, а именно у пожилых пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) и имею­ щих сохранную систолическую функцию ЛЖ. Действительно, эти пациенты составляют более 40% всех госпитализаций по поводу ОИМ. Хорошо известно, что ингибиторы АПФ снижают смертность у больных с ИМ.

В исследование PREAMI были включены 1 252 пациента (631 боль­ ной в группу периндоприла 8 мг и 621 — в группу плацебо), в сред­ нем на 11 ± 4 сутки после ОИМ. Средний возраст больных составил 73 года. Длительность терапии равнялась 12 месяцам. В качестве кри­ терия ремоделирования было выбрано увеличение КДО ЛЖ более 8 % (выявляемое по данным двухмерной эхокаграфии). Было установле­ но, что периндоприл 8 мг хорошо переносится пожилыми пациента­ ми с ОИМ. Более того, не отмечено негативного взаимодействия пре­ парата с другими компонентами стандартной терапии, принятой для лечения ОИМ.

Терапия Престариумом в дозе 8 мг/сут. на протяжении 12 меся­ цев достоверно (на 38 %) снизила риск развития первичной конечной точки (смерть + госпитализация по поводу ХСН + развитие ремоде­ лирования ЛЖ), а развитие самого ремоделирования — на 46 %.

Результаты рандомизированных исследований позволили внести иАПФ в список рекомендованных в остром периоде инфаркта мио­ карда, в т. ч. у больных СД [73].

иАПФ и инсульт Возможность терапии иАПФ в профилактике повторного инсульта была оценена в исследовании PROGRESS (Perindopril Protection against Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Recurrent Stroke Study) [84]. Исследование включало 6105 больных с ранее перенесенным инсультом или преходящим нарушением мозго­ вого кровообращения. Среди рандомизированных больных 48 % име­ ли АГ и 52 % — нормальный уровень АД. Слепым методом больные были подразделены на 2 группы: одна половина получала активное лечение периндоприлом (4 мг/сут) и индапамидом (2,5 мг/сут), дру­ гая — плацебо. Длительность наблюдения составила 4 года. В группе активного лечения периндоприлом к концу наблюдения риск инсуль­ та был на 28 % ниже, а в группе комбинированного лечения периндо­ прилом и индапамидом — на 43 % ниже по сравнению с группой на плацебо. Относительный риск инсульта при активном лечении сни­ жался в равной степени у больных с АГ и с нормальным уровнем АД.

иАПФ и сердечная недостаточность Результаты контролируемых исследований позволили включить иАПФ в препараты 1-го ряда выбора в лечении больных с недостаточ­ ной функцией ЛЖ сердца (фракция выброса < 40-45 %) при наличии симптомов сердечной недостаточности или без таковых. Преимущес­ тва этих препаратов доказаны у всех категорий больных: у мужчин и женщин, у лиц разной расовой принадлежности, у больных с СД и без него. Исследования CONSENSUS и SOLVD показали, что иАПФ повы­ шают выживаемость больных с хронической сердечной недостаточ­ ностью при любой ее тяжести (классы от I до IV по NYHA).

Несколько исследований были проведены по анализу смертнос­ ти от сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда:

SAVE, AIRE, TRACE. По результатам этих исследований опубликован метаанализ М. D. Flather и соавт. [85], в котором показано, что у лиц с левожелудочковой недостаточностью иАПФ снижают на 28 % леталь­ ность, частоту повторного инфаркта миокарда и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. В исследовании TRACE отдельно была проанализирована подгруппа больных с СД и постинфарктной сердечной недостаточностью. Оказалось, что у больных СД примене­ ние иАПФ трандолаприла снижало риск прогрессирования постин­ фарктной сердечной недостаточности в 2 раза более эффективно, чем у больных без СД (рис. 10.26).

Принципы терапии сердечной недостаточности, в т. ч. препара­ тами группы иАПФ, подробно освещены в книге Ю. Н. Беленкова и В. Ю. Мареева [86].

266 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.26. Влияние трандолаприла на прогрессирование постинфарктной сер­ дечной недостаточности (исследование TRACE): RR — относительный риск иАПФ и дисфункция эндотелия Дисфункция эндотелия сосудов является одним из наиболее важ­ ных механизмов развития патологии того или иного органа при воз­ действии гипергликемии, артериальной гипертензии, дислипидемии и других факторов. Поэтому при анализе эффективности и безопас­ ности действия лекарственных средств в настоящее время всегда про­ водятся исследования по изучению влияния препаратов на показате­ ли функционального состояния эндотелия сосудов. Предпочтения в лечении патологических состояний отдаются тем препаратам, кото­ рые «защищают» эндотелий и нормализуют его функцию. Такие ис­ следования проводились и в отношении иАПФ.

В 1996 г. было опубликовано исследование TREND (Trial on revers­ ing endothelial dysfunction) [87], в которое были включены больные, имеющие высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (сахарный диабет, гиперхолестеринемию, коронарный атеросклероз).

У этих больных исследовали эндотелийзависимую вазодилатацию до и через 6 месяцев после лечения препаратом из группы иАПФ квина прилом или плацебо. Результаты исследования показали что только в группе больных, получавших квинаприл, отмечалось достоверное снижение вазоконстрикции, вызванной введением ацетилхолина, что Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД 26 Рис. 10.27. иАПФ в профилактике и лечении заболеваний почек (рандомизиро­ ванные клинические исследования) свидетельствовало о восстановлении под действием квинаприла NO продуцирующей функции эндотелия. Критерием улучшения эндоте лиальной функции служило расширение сосуда > 5 % от исходного уровня. При оценке всех факторов риска (АГ, ИБС, курения, дисли пидемии) только лечение квинаприлом показало себя независимым маркёром улучшения функции эндотелия.

Аналогичные результаты были получены у больных СД 1 типа при лечении эналаприлом в течение 1 месяца [88].

Эндотелий-позитивный эффект иАПФ может быть обусловлен тем, что эти препараты, блокируя АПФ одновременно пролонгируют пе­ риод полужизни брадикинина, который является стимулятором син­ теза NO и простациклина.

2. иАПФ в лечении патологии почек Нефропротективные свойства иАПФ в настоящее время не вызы­ вают сомнений как в общей нефрологической практике (у больных с первично почечными заболеваниями), так и при ДН. Убедительные данные о нефропротективной активности иАПФ были получены в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (рис. 10.27).

иАПФ при недиабетическом поражении почек Проспективные клинические исследования (AIPRI, REIN) убеди­ тельно показали, что применение иАПФ позволяет на несколько лет Сахарный диабет и артериальная гипертензия замедлить прогрессирование почечной патологии на додиализной стадии (вне зависимости от ее этиологии) и затормозить развитие терминальной почечной недостаточности у больных с уже существу­ ющей ХПН. В соответствии с этим иАПФ на сегодняшний день со­ ставляют основу нефропротективной терапии.

В исследовании REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) [89] был наиболее убедительно обоснован нефропротективный, в т. ч. анти протеинурический, эффект иАПФ рамиприла. В это исследование было включено 352 больных с хроническими диффузными заболе­ ваниями почек с умеренной степенью ХПН (клиренс креатинина в пределах 70-20 мл/мин). Всех больных по уровню ПУ раздели­ ли на 2 подгруппы: с ПУ более 3 г/ сут (166 человек) и менее 3 г/сут (186 пациентов). Больных наблюдали в течение 36 мес, сравнивая в каждой из подгрупп темп прогрессирования почечной недоста­ точности на фоне лечения рамиприлом или плацебо. К контроль­ ному сроку выявлен достоверно более медленный темп прогресси­ рования ХПН при лечении иАПФ: снижение СКФ в месяц на фоне терапии рамиприлом составило 0,55 мл/мин, в группе плацебо — 0,88 мл/мин. Рамиприл оказался эффективным и безопасным ан тигипертензивным препаратом, обладающим выраженным ан типротеинурическим свойством, особенно в группе пациентов с нефротическим уровнем протеинурии (> 3 г/сут). За время наблю­ дения удвоение исходного уровня креатинина крови или развитие тХПН было у 18 пациентов в группе, получавших рамиприл, и у 40 — в группе плацебо. В группе леченных рамиприлом в 2 раза увеличился додиализный период: в контрольной группе потреб­ ность в лечении диализом наступила через 3,06 года, при лечении рамиприлом — через 6,65 лет. Убедительность полученных резуль­ татов позволила назвать исследование REIN «золотым стандартом» клинических испытаний, посвященных изучению нефропротек тивного действия иАПФ.

В исследовании AIPRI (Angiotensin-converting enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency) [90] возможность затормозить развитие ХПН изучали в группе больных хроническими недиабетическими за­ болеваниями почек с умеренно выраженной почечной недостаточ­ ностью (СКФ менее 50 мл/мин), сравнивая воздействие иАПФ бе назеприла с плацебо. Показано, что расчетный срок лечения иАПФ в течение 11 лет продлевает жизнь больных без диализа на 4 года.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД иАПФ при диабетической нефропатии Аналогичные результаты доказательная медицина представляет и при ДН.

ACEi-I Trial [91] было первым в серии доказательной медицины ис­ следованием, убедительно продемонстрировавшим нефропротектив ную роль иАПФ у больных СД типа 1 с выраженной ПУ и умеренной ХПН (уровень креатинина сыворотки крови — до 221 мкмоль/л). Ле­ чение каптоприлом (в отличие от плацебо) в течение 4 лет привело к 2-кратному уменьшению скорости прогрессирования ХПН и двукрат­ ному снижению потребности в лечении гемодиализом. В этом иссле­ довании впервые было обращено внимание на то, что нефропротек тивный эффект каптоприла не зависел от его гипотензивного эффекта, а был самостоятельным специфическим действием препарата. Именно это исследование у больных с ДН положило начало гипотезе об «уни­ версальном» нефропротективном действии препаратов группы иАПФ.

EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabetes Mellitus) [92] — плацебоконтролируемое лечение лизиноп рилом больных СД типа 1 с НАУ или МАУ и нормальным АД. Це­ лью исследования было оценить возможность остановить прогрес­ сирование ДН на стадии МАУ (или НАУ). Дополнительно ставился вопрос о влиянии иАПФ на развитие ДР. Через 2 года лечения до­ стоверно снизилась экскреция альбумина с мочой на 46 % в группе с МАУ и на 13 % в группе с НАУ Антипротеинурический эффект ле­ чения лизиноприлом был отчетливо выражен, несмотря на то что у всех больных исходно было нормальное АД и оно достоверно не из­ менилось в ходе исследования. Риск прогрессирования ДР у больных, получавших лизиноприл, снизился на 82 %. Данное исследование еще раз подтвердило специфическое нефропротективное действие иАПФ, не зависимое от их антигипертензивной активности.

BENEDICT (Bergamo nephrologic diabetes complication study) [93] — плацебоконтролируемое исследование возможности профилактики ДН у больных СД типа 2 с АГ и исходной НАУ (п = 1204) при лече­ нии иАПФ трандолаприлом (2 мг/сут), или АК продленного действия верапамилом (240 мг/сут), или их комбинацией (2 мг трандолапри ла + 180 мг верапамила). Длительность наблюдения составила 3 года.

Результаты показали, что при равном антигипертензивном эффекте трандолаприл и комбинация трандолаприла с верапамилом одинако­ во снижают риск МАУ по сравнению с плацебо (в 2,1 и 2,6 раза со Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.28. Темп прогрессирования ХПН в зависимости от лечения иАПФ (п данным ЭНЦ РАМН) ответственно). Верапамил пролонгированного действия не оказывал протективного действия в отношении МАУ. Результаты данного ис­ следования могут послужить основанием для внесения иАПФ в спи­ сок препаратов 1-го ряда выбора для лечения АГ у больных СД типа даже без сопутствующей нефропатии, поскольку обеспечивают пер­ вичную профилактику поражения почек.

MICRO-HOPE [80] — это исследование является субисследовани­ ем крупного испытания HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) и обсуждалось выше. Результаты его показали, что у больных СД типа 2 с МАУ, получавших рамиприл в течение 4,5 лет, помимо значимого снижения сердечно-сосудистых осложнений на 24 % сни­ зился риск ДН. Этот эффект был также независим от силы антиги пертензивного действия препарата.

Наш собственный опыт основывается на многолетнем (более 20 лет) использовании иАПФ в лечении ДН [94]. За эти годы анали­ зу подвергнуты результаты лечения иАПФ более чем у 350 больных ДН. У обследованных больных оценивали все факторы прогресси­ рования почечной патологии и эффективность терапии иАПФ (кап топрил, эналаприл, рамиприл, фозиноприл) на основании динамики системного АД, показателей внутриклубочковой гемодинамики, ПУ и темпов прогрессирования заболевания. При анализе факторов рис­ ка прогрессирования ДН от стадии МАУ и ПУ к стадии ХПН пока Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД зано, что отсутствие лечения иАПФ является одним из наиболее ве­ сомых факторов прогрессирования почечной патологии при СД [95].

Ретроспективный анализ ДН у больных СД типа 1 в течение 15 лет показал, что своевременное назначение иАПФ на стадии МАУ позво­ лило снизить темп падения СКФ в 7,5 раз по сравнению с больными, которые иАПФ не получали или применяли их нерегулярно: в группе без лечения иАПФ темп снижения СКФ составил 11,2 мл/мин/ год, в группе, получавшей иАПФ, — 1,5 мл/мин/год (рис. 10.28).

Применение иАПФ на стадии ХПН Наиболее дискутабельным является вопрос о применении иАПФ на стадии ХПН, поскольку имеются данные о том, что эти препараты спо­ собны резко снижать СКФ, увеличивать содержание креатинина сы­ воротки крови и повышать гиперкалиемию. Действительно, при ХПН, развившейся вследствие ишемического повреждения почек, или сочета­ ющейся с тяжелой сердечной недостаточностью, при длительно сущес­ твующей АГ на фоне выраженного нефросклероза назначение иАПФ и других препаратов, обладающих сильным гипотензивным свойством, мо­ жет сопровождаться риском резкого ухудшения фильтрационной функ­ ции почек. Отчасти эта проблема была изучена в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases) [96]. В этом исследовании изучалась необходимость жесткого контроля АД для замедления развития тХПН в зависимости от исходной степени почечной недостаточности. В данном исследовании для контроля АД иАПФ не применялись. Были получены следующие данные. У больных с исходным уровнем СКФ < 25 мл/мин жесткий контроль АД не успевал существенно затормозить приближе­ ние тХПН;

у больных с уровнем СКФ от 25 до 55 мл/мин жесткий кон­ троль АД (< 130/80 мм рт. ст., среднее АД < 92 мм рт. ст.) вызывал тран зиторное ухудшение фильтрационной функции почек в течение первых 4 мес. лечения с последующей стабилизацией процесса и замедлением прогрессирования ХПН в течение последующих 3 лет наблюдения. Ины­ ми словами, додиализный период был продлен на 1,2 года по сравнению с группой больных, в которой АД жестко не контролировалось. Таким образом, транзиторное ухудшение функции почек у больных с умерен­ ной почечной недостаточностью на фоне интенсивной антигипертен зивной терапии не указывает на неблагоприятный прогноз.

Аналогичные данные были получены и в отношении применения иАПФ на стадии ХПН. В исследовании G. L. Bakris и соавт. [97] при Сахарный диабет и артериальная гипертензия менение иАПФ у больных с ХПН вызвало транзиторное снижение фильтрационной функции почек и повышение уровня креатинина сыворотки крови на 30 % от исходного, затем, в течение следующих 4 мес. функция почек стабилизировалась, и в течение дальнейших 3 лет наблюдения отмечалось значимое снижение прогрессирования почечной недостаточности (темп снижения СКФ снизился от 9,4 до 1,3 мл/мин/год). Следовательно, транзиторное ухудшение функции почек у больных с ХПН на фоне терапии иАПФ не является противо­ показанием для продолжения лечения этими препаратами, защитное действие которых превышает опасность кратковременного ухудше­ ния функции почек.

В то же время выраженное снижение СКФ при применении иАПФ больными с ХПН, и повышение уровня креатинина сыворотки крови более чем на 30 % от исходного, являются показанием для их отмены.

Как правило, такая ситуация возникает у больных с двусторонним стенозом почечных артерий. Группу риска в отношении ишемическо го поражения почек вследствие двустороннего стеноза почечных ар­ терий представляют пациенты с признаками генерализованного ате­ росклероза [98] (см. гл. 7.2).

Возможные причины неудачи при лечении иАПФ В ряде случаев прогрессирование патологического процесса в поч­ ках продолжается достаточно быстрыми темпами, несмотря на дли­ тельное применение иАПФ в терапевтических дозах. Также иногда можно заметить прогрессирование процесса ремоделирования сте­ нок сосудов и миокарда на фоне стабильной терапии иАПФ. При­ чин неэффективности иАПФ как нефро- и кардиопротекторов может быть несколько.

Злоупотребление поваренной солью Доказательством сользависимого действия иАПФ может служить очень давнее, но очень убедительное клиническое исследование J. E. Heeg и соавт. [99], в котором больные с недиабетическим пора­ жением почек длительное время получали иАПФ лизиноприл с хо­ рошим эффектом: отмечалось достоверное снижение ПУ и нормали­ зация АД. При этом все больные в обязательном порядке соблюдали низкосолевую диету (не более 50 ммоль Na в день, что эквивалент­ но 3 г соли). Затем, при сохранении прежнего режима терапии ли зиноприлом, все больные были переведены на высокосолевую диету Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД (200 ммоль Na в день, что эквивалентно 6 г соли). В результате было отмечено увеличение ПУ и повышение АД до исходных значений, т. е.

нефропротективный и антигипертензивный эффекты иАПФ нивели­ ровались высоким употреблением соли (см. рис. 8.1).

Поэтому важно всегда помнить о том, что нефропротективный эф­ фект иАПФ проявляется при обязательном ограничении потребле­ ния соли с пищей (не более 3 г/сут). В противном случае, несмотря на применение препаратов в больших дозах, ПУ будет нарастать, и у врача может сложиться ложное впечатление о неэффективности ле­ чения.

Генетическая детерминированность Нельзя отрицать данные о возможной генетической детерминиро­ ванности нефропротективного эффекта иАПФ. Не всегда отсутствие эффекта от лечения этими препаратами можно объяснить нарушени­ ем солевого режима. Эффективность лечения может зависеть и от ак­ тивности самого АПФ в крови. Интенсивное развитие молекулярной биологии и генетики позволило обнаружить существование полимор­ физма гена, кодирующего активность АПФ в крови и тканях. Так, гено­ тип II гена АПФ обусловливает низкую активность фермента в крови, генотип DD — напротив, высокую активность фермента. В исследо­ вании EUCLID [100], включавшем больных СД типа 1 с ДН на стадии МАУ, была четко выявлена зависимость антипротеинурического лече­ ния лизиноприлом в дозе 10 мг /сут в течение 2 лет от генотипа АПФ (табл. 10.26).

Таким образом, лица имеющие генотип II гена АПФ хорошо отве­ чают на лечение среднетерапевтическими дозами препарата, в то вре­ мя как пациенты с генотипом DD резистентны к нефропротективно му действию и АПФ (или же им требуется булыная доза препарата).

Аналогичные данные получены и при анализе эффективности лече­ ния поражения почек недиабетического генеза.

Таблица 10.26. Зависимость нефропротективного эффекта иАПФ от полиморфизма гена АПФ (по [100]) Генотип АПФ Динамика алы II -57(п = 13) Ю -19(п = 26) DD +19(п = 21) 18. 3- 274 Сахарный диабет и артериальная гипертензия 0.29. Феномен «ускользания» при длительном применении иАПФ Активация альтернативных путей образования AT II За последнее десятилетие получено много неопровержимых доказа­ тельств существования альтернативного пути образования AT II, ми­ нуя АПФ. К альтернативных ферментам относятся химаза, катепсин G, тонин и другие, которые участвуют в образовании AT II из AT I или ан гиотензиногена (см. гл. 4). При активации этих ферментов наступает эффект «ускользания» от действия иАПФ, т. е. снижение его антиги пертензивного и антипротеинурического действия, поскольку синтез AT II сохраняется. В исследовании J. Biollaz и соавт. [101] убедительно продемонстрировано, что при длительном применении иАПФ, несмот­ ря на эффективное подавление активности АПФ, происходит увеличе­ ние концентрации AT II в плазме (рис. 10.29), которое можно объяс­ нить существованием альтернативных путей формирования AT II.

Параллельно происходит и увеличение концентрации альдостеро на, синтез которого находится под контролем AT II. В свою очередь альдостерон оказывает нежелательные воздействия на почки, серд­ це и сосуды, стимулируя склерозирование тканей и ремоделирование стенки сосудов и миокарда.

Одной из причин активации альтернативного фермента химазы может служить злоупотребление солью. Этот факт еще раз подчер Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД 275 I кивает необходимость строго ограничивать употребление соли при лечении иАПФ.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ ингибиторами АПФ • иАПФ не оказывают негативного воздействия на углеводный и липидный обмен, снижают ИР периферических тканей. Доказана профилактическая роль иАПФ в отношении развития СД типа 2.

• иАПФ являются препаратами 1-го ряда выбора для лечения сер­ дечной недостаточности любой степени тяжести, в т. ч. у больных с СД.

• и АПФ являются препаратами 1-го ряда выбора для лечения ДН, поскольку оказывают специфическое нефропротективное дейс­ твие, не зависящее от их антигипертензивного эффекта. У больных СД типа 1 и 2 с целью нефропротекции иАПФ назначают при МАУ и ПУ даже при нормальном АД.

• Терапию иАПФ следует проводить под контролем уровня АД, кре атинина и калия сыворотки крови (особенно при наличии ХПН).

• На стадии ХПН при развитии гиперкалиемии > 6 ммоль/л или по­ вышении уровня креатинина сыворотки крови > 30 % от исходного иАПФ следует отменить.

• При лечении иАПФ требуется обязательно соблюдать низкосоле­ вую диету (менее 3 г/сут).

• Требуется осторожность в лечении иАПФ пожилых больных с рас­ пространенным атеросклерозом (учитывая опасность наличия двустороннего стеноза почечных артерий).

• иАПФ отменяются в период беременности и лактации.

10.2.6. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II АРА являются новой группой препаратов, подавляющих актив­ ность РАС в циркулирующей крови и в тканях. Они были внедрены в клиническую практику около 10 лет назад. В отличие от и АПФ эти препараты блокируют не фермент, участвующий в образовании AT II, а связывание самого AT II со своими рецепторами типа 1 (рис. 10.30).

Различия между рецепторами к AT II типа 1 и 2 были подробно рас­ смотрены в гл. 4. Рецепторы АТХ опосредуют сосудосуживающее, про лиферативное и, соответственно, атерогенное действие AT II, рецеп 2 76 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.30. Место действия АРА торы АТ2 — напротив, сосудорасширяющее, антипролиферативное и антиатерогенное действие пептида.

Преимущества АРА перед иАПФ заключаются в более полной бло­ каде действия AT II, поскольку при блокаде АТ^-рецепторов образую­ щийся AT II не может оказать своего патологического воздействия на органы-мишени независимо от того, посредством какого фермента он образовался: вследствие ли активности АПФ, или химазы, или ка тепсина G, тонина, или любого другого (может быть еще неизвестно­ го) фермента. При блокаде AT -рецепторов происходит избыточное накопление AT II, в результате чего он начинает оказывать воздейс­ твие на АТ2-рецепторы, стимуляция которых приводит к сосудорас­ ширяющим и антиатерогенным эффектам.

По химическому строению АРА можно разделить на 4 группы [102] (табл. 10.27).

По фармакокинетическим свойствам АРА подразделяются на ак­ тивные лекарственные формы (валсартан, ирбесартан, телмисартан) и пролекарства (лозартан, кандесартан), образующие активные мета­ болиты после их трансформации в печени;

на липофильные и гидро­ фильные;

на препараты с большим или меньшим сродством к AT -ре цепторам (табл. 10.28).

Очень важной характеристикой сартанов является их гидро-/ли пофильность. Как и в случае иАПФ, чем липофильнее препарат, чем свободнее он проникает в ткани-мишени, тем эффективнее блокиру Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Таблица 10.27. Классификация антагонистов AT -рецепторов Химическая структура Название препарата Бифениловые производные тетразола Лозартан (козаар) Ирбесартан (апровель) Кандесартан (атаканд) Олмесартан Тазосартан Небифениловые производные тетразола Телмисартан (микардис) Небифениловые нететразоловые соединения Эпросартан (теветен) Негетероциклические соединения Вальсартан (диован) Фонсартан Таблица 10.28. Основные фармакологические характеристики АРА Показатель Активный Липофиль- Период Выведение Препарат АТ1-селек­ метаболит ность полужизни, ч с мочой, % тивности Лозартан ЕХР-3174 20000:1 6-9 Вальсартан Нет 20000:1 - 5-9 15- Ирбесартан Нет > 10000:1 ++ 11-15 Кандесартан > 10000:1 ++ 9-13 Да Эпросартан Нет > 10000:1 +/- 5-9 30- Телмисартан Нет > 10000:1 +++ 16-24 Примечание: показатель селективности — степень связи с AT-рецептором по сравнению с AT ^р тором;

«-» — гидрофильный препарат;

«+»—липофильный препарат.

ет действие локального AT П. Наиболее липофильным препаратом из группы АРА является телмисартан.

Основной путь элиминации сартанов из организма — метаболизм в печени (на 70-80%). Активный метаболит лозартана ЕХР-3174 имеет двойной путь выведения (через желудочно-кишечный тракт 50 % и поч­ ки 50 %). Телмисартан — единственный из препаратов группы АРА, ко­ торый метаболизируется только в печени и практически совсем не выво­ дится почками, что делает его препаратом выбора при патологии почек.

Гемодинамические и кардиальные эффекты. Сартаны, блокируя АТ^рецепторы в стенках сосудов, препятствуют вазоспастическому Сахарный диабет и артериальная гипертензия действию AT II, тем самым вызывая сосудорасширяющий эффект.

При длительной блокаде АТ^-рецепторов происходит увеличение кон­ центрации AT II, который начинает вступать в связь с АТ2-рецепто рами, стимуляция которых усиливает сосудорасширяющее действие сартанов (см. рис. 10.30). Антигипертензивное действие сартанов от­ части дополняется их способностью блокировать активность преси наптических АТ^рецепторов симпатических нейронов. В результа­ те этой блокады снижается выброс норадреналина и его воздействие на постсинаптические с^-АР сосудистой стенки. С этим механизмом связывают и отсутствие тахикардии в ответ на вазодилатацию, вы­ званную воздействием АРА.

АРА являются препаратами, которые наиболее эффективно (по сравнению с антигипертензивными препаратами других групп) уменьшают ГЛЖ сердца и гипертрофию стенок сосудов. Этот эффект связывают не только с блокадой АТ^рецепторов, но и со стимули­ рующим воздействием AT II на АТ2-рецепторы, активация которых обеспечивает антипролиферативный эффект [7].

АРА не снижают сердечный выброс. Многочисленные рандомизи­ рованные исследования доказали высокую эффективность АРА не только в лечении АГ, но других сердечно-сосудистых осложнений, включая сердечную недостаточность [103].

Почечные эффекты. Почечные эффекты АРА сходны с таковы­ ми иАПФ. Блокада АТ^рецепторов приводит к расширению как при­ носящих (афферентных), так и выносящих (эфферентных) артери ол клубочков, но эфферентных в гораздо большей степени. При этом почечный кровоток практически не изменяется, но существенно сни­ жается внутриклубочковое гидростатическое давление, что может привести к уменьшению СКФ [104].

В клинических исследованиях показано, что АРА стабилизируют фильтрационную функцию почек, снижают степень ПУ, уменьшают индекс гломерулосклероза при первично-почечных заболеваниях и при ДН, тормозят развитие терминальной ХПН, продлевая додиализ ный период [103].

Нейрогуморальные эффекты. АРА блокируют АТ^рецепторы, на­ ходящиеся на пресинаптических окончаниях нейронов, тем самым снижая выброс норадреналина и его воздействие на постсинаптичес­ кие рецепторы. Таким образом, АРА способны снижать активность СНС, что имеет позитивное значение в лечении больных с ИР, кото Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД рая всегда сопровождается гиперактивацией симпатоадреналовой системы.

Метаболические эффекты. Многочисленные исследования показа­ ли, что АРА, как и иАПФ, метаболически нейтральны, т. е. не оказыва­ ют негативного воздействия на углеводный и липидный обмен. Более того, в ряде исследований продемонстрировано, что АРА эффективно снижают индекс ИР у больных с метаболическим синдромом и АГ, а также могут вызывать гиполипидемический эффект [105, 106].

Из всех препаратов из группы АРА наиболее выраженное положи­ тельное воздействие на метаболизм углеводов и индекс инсулиноре зистентности наблюдается у препарата телмисартан (Микардис). При сравнительном исследовании телмисартана (Микардис) и лозарта на (Козаар) оказалось, что именно телмисартан, но не лозартан зна­ чимо снижал уровень гликемии натощак, инсулина плазмы натощак, НвА1с И индекс инсулинорезистентности [107]. Предполагают, что благоприятный метаболический эффект телмисартана связан с его уникальным свойством частично активировать PPARy-рецепторы [108]. Эти свойства телмисартана делают его применение более пред­ почтительным у больных с метаболическим синдромом или СД.

Чрезвычайно обнадеживающими являются завершившиеся рандо­ мизированные исследования, в которых длительное применение АРА у больных с АГ, не имевших нарушений углеводного обмена, приве­ ло к достоверному снижению риска СД типа 2 de novo: исследования LIFE с применением лозартана, CHARM с применением кандесартана, VALUE с применением вальсартана. Иными словами, блокада РАС с помощью как иАПФ, так и АРА, позволяет предупреждать СД типа 2, что также свидетельствует о существенной роли этой системы в раз­ витии нарушений углеводного обмена (см. гл. 12).

Побочные эффекты. На настоящий период времени препара­ ты из группы АРА отличаются самой лучшей переносимостью при длительном применении по сравнению с другими классами антиги пертензивных средств. Хорошая переносимость и безопасность этих препаратов связаны не только с их благоприятными метаболически­ ми эффектами, но и с меньшей частотой побочных эффектов, опос­ редованных блокадой РАС. Частота нежелательных явлений при ле­ чении АРА существенно ниже, чем при лечении иАПФ, несмотря на схожесть механизмов действия. Хорошо известно, что в результате воздействия иАПФ происходит накопление брадикинина, который, 280 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.29. Частота побочных эффектов иАПФ и АРА,( Побочный эффект Кашель 5-20 1- Ангионевротический отек До 1 Единичные случаи Повышение креатинина (группы риска: ишемия почек, ХПН) Около 10 Около Гиперкалиемия (группы риска: СД, ХПН) 10-20 До 1, Анемия (группы риска: ХПН-диализ, у больных после До 1 До трансплантации почки) в свою очередь, стимулирует высвобождение провоспалительных ве­ ществ (гистамин, субстанция Р, нейрокинин А и др.). Эти вещества провоцируют сухой непродуктивный кашель, раздражая рецепторы кашлевого центра [102]. Действием брадикинина объясняют и отно­ сительно высокую частоту ангионевротического отека при лечении иАПФ. В отличие от иАПФ, применение АРА не приводит к накоп­ лению брадикинина, поскольку эти препараты не ингибируют АПФ или кининазу II (см. рис. 10.30). Поэтому такие осложнения, как ка­ шель и ангионевротический отек, при применении АРА встречаются не чаще, чем при приеме плацебо (табл. 10.29).

Преимуществом АРА перед иАПФ является также более редкое развитие гиперкалиемии, превышающей 5,5 ммоль/л.

Возможность ухудшения фильтрационной функции почек и повы­ шения уровня креатинина сыворотки крови более чем на 30 % от ис­ ходных значений (особенно у больных, впервые начавших терапию блокаторами РАС на стадии ХПН) одинакова как для иАПФ, так и для АРА. Чем тяжелее стадия ХПН, тем больше вероятность значимого увеличения креатининемии. С одинаковой частотой обе группы пре­ паратов могут провоцировать почечную анемию вследствие угнетения эритропоэза (это осложнение встречается не чаще, чем у 1 % больных) и вызывать резистентность к терапии эритропоэтином [109].

Противопоказания к применению АРА Противопоказания к применению этой группы препаратов те же, что и для иАПФ: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз арте­ рии единственной почки, беременность и лактация, гиперкалиемия > 6 ммоль/л, нарастание концентрации креатинина сыворотки крови бо­ лее чем на 30 % от исходного уровня через неделю от начала лечения.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Рис. 10.31. АРА в профилактике и лечении ССЗ (рандомизированные клиничес­ кие исследования) Опасность быстрого ухудшения функции почек и гиперкалиемии воз­ растает при сочетанном применении иАПФ и НПВП, калийсберегающих диуретиков или препаратов, содержащих калий. Поэтому при назначе­ нии АРА следует отменить НПВП и дополнительные источники калия.

Доказательная медицина об эффективности АРА при СД 1. АРА в лечении ССЗ Наиболее крупные международные рандомизированные клини­ ческие исследования, посвященные изучению эффективности и безо­ пасности применения АРА у больных с различными ССЗ, представ­ лены на рис. 10.31, большинство из них включали пациентов с СД.

АРА и артериальная гипертензия Одним из первых исследований, поставивших задачу оценить эффек­ тивность АРА в лечении АГ и сопряженной с ней ГЛЖ, явилось двойное слепое рандомизированное исследование LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension) [ПО]. Критериями включения паци­ ентов в исследование служили умеренная АГ и выраженная ГЛЖ при наличии дополнительно хотя бы одного фактора риска, в т. ч. включа­ лись больные с СД типа 2. Сравнивались 2 режима терапии: лозартан в дозе 50-100 мг/сут (п = 4605) и атенолол в дозе 50-100 мг/сут (п = 4588).

Длительность наблюдения составила 4,8 лет. Анализ конечных точек показал, что при абсолютно равной степени снижение САД и ДАД в Сахарный диабет и артериальная гипертензия обеих группах у больных на лозартане ОР сердечно-сосудистой забо­ леваемости и смертности был на 13 % ниже (р < 0,021), риск фаталь­ ного и нефатального инсульта — на 24,9 % ниже (р = 0,001), риск раз­ вития СД типа 2 — на 25 % ниже (р = 0,001) по сравнению с больными на атенололе. Отдельно была проанализирована группа больных с СД типа 2 (п = 1195), у которых назначение лозартана снижало риск вне­ запной смерти на 50 % больше, чем атенолол (р = 0,027). Достоверные различия в конечных точках, достигнутые на лозартане и атенололе при идентичном контроле АД в обеих группах, свидетельствует о том, что АРА обладают специфическим кардиопротективным свойством, не зависимым от его антигипертензивного эффекта.

В отличие от исследования LIFE, исследование SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Eldery) [111], изучавшее влияние канде сартана в сравнении с традиционной антигипертензивной терапией (диуретики, ББ) на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в течение 3,7 лет, не показало очевидных преимуществ препарата из группы АРА. Исключение составила частота инсуль­ та, которая была достоверно ниже на 27,8 % в группе кандесартана {р = 0,04). Кроме того, было отмечено достоверное снижение частоты новых случаев СД типа 2 на 20 % в группе, получавшей кандесартан.

Исследование VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) [112] является наиболее крупным из завершенных ис­ следований, изучавших эффективность АРА валсартана (в дозе 80-160 мг/сут) в сравнении с АК амлодипином (в дозе 5-10 мг/сут) у больных с АГ. Результаты этого исследования были впервые доло­ жены в июне 2004 г. в Париже на Международном конгрессе по ар­ териальной гипертензии. Было включено более 15 000 больных с АГ, несколькими факторами риска сосудистых осложнений (СД, дисли пидемия, курение) и/или наличием того или иного ССЗ (ИБС, пе­ ренесенный инсульт или инфаркт). Из всех рандомизированных больных 31,6 % (т. е. около 4,8 тыс.) составляли больные СД типа 2.

Наблюдение длилось 4,2 года и завершилось в 2003 г. Результаты этого исследования не показали достоверных различий в достижении ко­ нечных точек по сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности между двумя группами сравнения. В то же время частота достиже­ ния целевого уровня была выше при амлодипине по сравнению с вал сартаном: САД < 140 мм рт. ст. достигалась у 64 и 58 % соответствен­ но, ДАД < 90 мм рт. ст. — у 92 и 88 % соответственно. Суммарно 40 % Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД больных на валсартане не достигли целевых значений АД. Кроме того, гипотензивный эффект развивался быстрее и был выражен сильнее в группе амлодипина, особенно в первые месяцы терапии. Позже раз­ личия в достигнутом уровне АД стирались. Предполагают, что у кате­ гории лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и перенесенными осложнениями скорость наступления гипотензивного эффекта име­ ет принципиальное значение для прогноза сердечно-сосудистого ис­ хода. Однако долгосрочный эффект валсартана проявился в том, что у больных, получавших именно этот препарат, риск СД типа 2 был ниже на 23 % по сравнению с лицами на терапии амлодипином. Пере­ носимость валсартана была достоверно выше, чем амлодипина.

Обнадеживающие результаты в отношении больных СД типа позволили относительно недавно начать новое исследование — ABCD-2V (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes — Part 2 with Valsartan), включающее только больных СД типа 2 (215 человек) с АГ или без нее. Целью исследования является исследовать эффектив­ ность валсартана у больных СД типа 2 в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений и нефропатии. Предполагаемый период наблюдения составит 5 лет. В настоящее время исследование продолжается.

Препаратом из группы АРА с максимальной длительностью дейс­ твия является телмисартан (Микардис), период полувыведения ко­ торого составляет 24 ч. Это свойство телмисартана позволяет кон­ тролировать уровень АД в течение суток при однократном приеме.

При этом, наиболее важным является тот факт, что телмисартан позволяет устранять подъем АД в ранние утренние часы, что было продемонстрировано в сравнительном исследовании телмисарта­ на и антагониста Са амлодипина. Сравнение эффективности обоих препаратов проводили с использованием СМАД [113]. Через 12 не­ дель лечения показатели СМАД убедительно продемонстрировали преимущества телмисартана перед амлодипином в каждом из пери­ одов мониторирования : дневные, ночные, утренние часы и послед­ ние 4 часа перед приемом очередной дозы. Телмисартан (Микардис) приводил к достоверно большему снижению ДАД в ночные и ран­ ние утренние часы, чем амлодипин. Между тем, хорошо известно, что именно утренний пик АД является наиболее опасным фактором риска развития острого коронарного синдрома и цереброваскуляр ных нарушений.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия АРА и инфаркт миокарда К настоящему времени завершены 2 исследования, изучавшие эф­ фективность применения АРА у больных в остром периоде инфарк­ та миокарда.

Исследование OPTIMAAL (Optimal trial in myocardial infarction with the angiotensin II antagonist Losartan) [114] включало около 5,5 тыс.

больных в остром периоде инфаркта миокарда. Двойным слепым методом больные были разделены на 2 группы: лозартан в дозе до 50 мг/сут (однократно) или каптоприл в дозе по 50 мг 3 раза в день.

Наблюдение длилось 2,7 лет. К концу наблюдения смертность соста­ вила 18,2 % на лозартане и 16,4 % на каптоприле. Был сделан вывод о преимуществах иАПФ перед АРА в лечении острого инфаркта ми­ окарда. В качестве комментария хотелось бы отметить, что, на наш взгляд, не вполне корректным является сопоставление препара­ тов, отличающихся по длительности действия: каптоприл — препа­ рат, имеющий короткий срок действия и, следовательно, более опе­ ративно контролирующий уровень АД и сердечную гемодинамику;

лозартан — препарат суточного профиля действия. Доза лозартана 50 мг/сут однократно могла быть недостаточной для столь тяжелой категории больных. Возможно, более справедливым было бы назна­ чение 100 мг лозартана в 2 приема? Не исключено, что этими разли­ чиями могли быть обусловлены и полученные результаты исследо­ вания.

Исследование VALIANT (Valsartan in acute myocardial infarction) [115], напротив, продемонстрировало высокую эффективность АРА валсартана (в дозе по 160 мг 2 раза в день), равную иАПФ каптопри лу (по 50 мг 3 раза в день), в снижении сердечно-сосудистой заболе­ ваемости и смертности. Было включено более 14 000 больных из стран мира, включая Россию. Из них 23 % (3400 человек) составля­ ли больные СД типа 2. Длительность наблюдения составила 1,5 года.

В обеих группах наблюдалось достоверное снижение постинфарк­ тной смертности на 19,9 и 19,5 % (валсартан и каптоприл соответс­ твенно). При комбинированной терапии валсартаном и каптопри лом смертность была такой же, как при монотерапии препаратами, однако переносимость этой комбинации была хуже, чем при моно­ терапии валсартаном. Предполагают, что высокая эффективность валсартана в данном исследовании была обусловлена его адекват­ ной дозой.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД АРА и сердечная недостаточность В исследованиях, изучающих эффективность АРА при сердечной недостаточности, также были получены противоречивые результаты.

Так, в исследовании ELITE {Evaluation oflosartan in the eldery) [116], срав­ нивавшем лозартан (50 мг/сут) и каптоприл (по 50 мг 3 раза в день) у больных с сердечной недостаточностью (I класс по NYHA) и фракци­ ей выброса < 40 %, суммарная смертность и частота госпитализаций была значимо ниже в группе лозартана, чем каптоприла — 9,4 % про­ тив 13,2 % соответственно. Однако последующее исследование ELITE II [117], включившее 3152 больных с аналогичной степенью сердечной недостаточности, не показало значимых различий смертности в обеих группах больных. Предполагают, что доза лозартана 50 мг/сут одно­ кратно недостаточна для оказания выраженного эффекта на сердечно­ сосудистую смертность у больных с сердечной недостаточностью.

В исследовании Val-HeFT (Valsartan heart failure study) [118] добав­ ление полноценной терапевтической дозы препарата валсартан (по 160 мг 2 раза в день) к стандартной терапии сердечной недостаточ­ ности (диуретики, ББ, но без иАПФ) привело к значимому снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 34 %, а также к уменьшению симптомов сердечной недостаточности, повышению фракции выброса.

Исследование CHARM (Candesartan in heart failure: assessment of reduction in morbidity and mortality) [119] показало, что даже в отсутс­ твии лечения иАПФ кандесартан в дозе 32 мг/сут однократно спо­ собен снижать кардиальную смертность и проявления сердечной не­ достаточности (суммарно на 23 %). Кандесартан обладает хорошей переносимостью и может применяться для лечения сердечной не­ достаточности при непереносимости иАПФ. Исследование включа­ ло 27 % больных СД типа 2. В ходе исследования было показано, что в группе пациентов, получавших кандесартан, отмечалось снижение риска развития СД типа 2 на 22 %.

Таким образом, данные рандомизированных клинических иссле­ дований показали высокую эффективность и переносимость раз­ личных препаратов из группы АРА в лечении больных с АГ, ИБС, с острым инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью. Практи­ чески все проведенные исследования включали больных с СД типа (до 25-30 %), поэтому все результаты могут быть экстраполированы и на них.

286 Сахарный диабет и артериальная гипертензия АРА в профилактике и лечении заболеваний почек (рандомизир ванные клинические исследования) 2. АРА в лечении патологии почек Завершенных исследований, изучающих нефропротективные свойства группы АРА существенно меньше, чем таковых с исполь­ зованием иАПФ, и это понятно, поскольку АРА еще очень молодая группа препаратов (рис. 10.32). В связи с тем, что иАПФ уже прочно вошли в практику эндокринологов и нефрологов как наиболее мощ­ ные нефропротекторы, вызывал интерес вопрос: вызывают ли анало­ гичный эффект препараты новой группы, блокирующие РАС на уров­ не АТ^рецепторов, и каков этот эффект по сравнению с иАПФ?

Все исследования по изучению нефропротективных свойств АРА, завершившиеся к настоящему времени, касаются оценки их эффек­ тивности исключительно при ДН.

Несколько исследований ставили целью определить способность АРА предупредить прогрессирование наиболее ранней стадии ДН — МАУ — в стадии ПУ и ХПН. Базовыми испытуемыми препаратами были ирбесартан (исследование IRMA-2), телмисартан (DETAIL), вальсартан (MARVAL), кандесартан (CALM).

В плацебоконтролируемом исследовании IRMA-2 (Irbesartan inpatients with type 2 diabetes and microalbuminuria) [120] оценивали динамику МАУ у 590 больных СД типа 2 на фоне лечения ирбесартаном в дозе 150 или 300 мг/сут. По истечении 2 лет наблюдения оказалось, что в сравнении с плацебо частота ПУ снизилась на 39 % на фоне применения ирбесарта на в дозе 150 мг/сут и на 70 % — в дозе 300 мг/сут (рис. 10.33).

Более того, лечение ирбесартаном позволило снизить МАУ до нор­ мальных значений экскреции альбумина с мочой (< 30 мг/сут) у 24 % Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Рис. 10.33. Эффект ирбесартана у пациентов с СД типа 2 и МАУ (IRMA-2) больных, получавших 150 мг/сут, и у 34 % больных, получавших 300 мг/сут. При этом САД и ДАД снижались в равной степени в обе­ их группах. Таким образом, был подтвержден дозозависимый анти протеинурический эффект ирбесартана, независимый от его антиги пертензивного эффекта.

Дополнительно в указанном исследовании в подгруппе пациентов анализировали темп снижения СКФ (в начале и через 2 года лечения), а также динамику альбуминурии через 1 мес. после отмены препара­ та [121]. В исследуемых группах темп снижения СКФ замедлился при­ близительно в 2 раза. Отмена препарата привела к увеличению МАУ на 14 % выше исходных значений в группе плацебо, на 11 % — в груп­ пе, получавшей 150 мг ирбесартана, и оставалась ниже исходных зна­ чений на 47 % в группе, получавшей 300 мг ирбесартана (рис. 10.34).

Этот эффект наблюдался, несмотря на повышение уровня АД в груп­ пах ирбесартана до исходных значений.

Полученные данные свидетельствуют о выраженном нефропротек тивном эффекте ирбесартана как представителя класса АРА. Сохра­ няющийся антипротеинурический эффект даже после отмены препа­ рата говорит о том, что структурные изменения в почках на стадии Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10,34. Динамика экскреции альбумина с мочой (IRMA-2) МАУ могут быть обратимыми при длительном воздействии высоки­ ми терапевтическими дозами АРА.

В сравнительном исследовании MARVAL (Microalbuminuria reduction with valsartan inpatients with type 2 diabetes mellitus) [122] больные СД типа 2 (n = 332) в течение 6 мес. получали препарат из группы АРА вальсартан (в дозе 80-160 мг/сут) или АК амлодипин (в до­ зе 5-10 мг/сут). При абсолютно равном снижении уровня АД (САД на 10-11 мм рт. ст., ДАД на 7-8 мм рт. ст.) вальсартан значимо эф­ фективнее снижал МАУ (на 44 % по сравнению с 8 % на амлодипине).

При этом к нормальным значениям вернулась экскреция альбумина с мочой 30 % больных на вальсартане и только 14,5 % на амлодипине.

Таким образом, исследование MARVAL еще раз продемонстрировало антипротеинурический эффект препарата из группы АРА, не зависи­ мый от его антигипертензивного действия.

Одно из недавно завершенных исследований — TRENDY — показа­ ло, что механизм нефропротективного действия препаратов из груп­ пы АРА заключается в улучшении функционального состояния эндо­ телия почечных сосудов. В этом исследовании у больных СД 2 типа с микроальбуминурией (п = 96) сравнивали воздействие препарата из группы АРА телмисартана (Микардис) и иАПФ рамиприла на изме­ нение почечного кровотока, сопротивление почечных сосудов и экс Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД крецию альбумина с мочой через 9 недель лечения тем или другим препаратом. В обеих группах лечения отмечалось снижение сопротив­ ления почечных сосудов, повышение почечного плазматока и сниже­ ние микроальубминурии, однако в группе, получавшей телмисартан эти положительные изменения были достоверно более выраженны­ ми. Возможно большая эффективность телмисартана по сравнению с рамиприлом в данном исследовании объясняется его большей липо фильностью, соответственно лучшим проникновением в ткани и бо­ лее полной блокадой РАС, повреждающей почечный эндотелий.

Долгое время оставался открытым вопрос о том, какая же группа препаратов — иАПФ или АРА — имеют преимущества в отношении нефропротекции у лиц с СД. В 2004 г. завершилось 5-летнее междуна­ родное рандомизированное исследование DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And Enalapril) [123], в котором впервые сравнивалась не фропротективная активность препарата из группы АРА телмисарта­ на (в дозе 80 мг/сут) и препарата из группы иАПФ эналаприла (в дозе 20 мг/сут) у больных СД типа 2 с МАУ или ПУ Это исследование так­ же было первым, в котором динамическая оценка прогрессирования почечной патологии проводилась на основании прямого измерения СКФ. Величина снижения СКФ через 5 лет была сходной в обеих груп­ пах наблюдения: на 17 мл/мин/1,73м2 в группе, получавшей телмисар­ тан, и на 15 мл/мин/ 1,73м2 в группе, получавшей эналаприл. При этом темп снижения СКФ в обеих группах к 3-му году наблюдения сни­ зился до 2-3 мл/мин/год и оставался таковым до конца исследования (рис. 10.35).

Рис. 10.35. Динамика СКФ в исследовании DETAIL 290 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.30. Исследования RENAAL и IDNT: сравнение конечных точек Снижение ОР, % Показатель RENAAL IDNT (лозартан vs контроль) (ирбесартан vs контроль) Развитие тХПН или смерть 20 (р = 0,02) 16(р = 0,02) Удвоение креатинина 33 (р - 0,003) 25 (р = 0,006) Развитие тХПН 23 (р - 0,07) 28 (р = 0,002) Смерть -2 (р = 0,88) 8 (р-0,57) Сердечно-сосудистые 10 (р = 0,26) 9 (р = 0,4) события и смертность Результаты исследования DETAIL показали, что у больных СД типа 2 с ДН применение телмисартана в дозе 80 мг/сут не уступает по эффективности нефропротекции иАПФ эналаприлом в дозе 20 мг/сут.

Более того, переносимость телмисартана была выше, чем эналаприла:

реже возникали побочные явления, в т. ч. и кашель. Кроме того, было отмечено достоверное и сопоставимое в обеих группах снижение сер­ дечно-сосудистой смертности.

Два исследования (RENAAL и IDNT) ставили сходные задачи: оце­ нить возможность замедления темпов прогрессирования ХПН до терминальной стадии и увеличения додиализного периода жизни у больных СД типа 2 с ХПН на фоне лечения препаратами из группы АРА — лозартаном (100 мг/сут) и ирбесартаном (300 мг/сут) [124, 73].

Оба исследования были плацебоконтролируемыми и продолжались 3, (RENAAL) и 2,6 года (IDNT). Критерии включения больных в оба ис­ следования были сходными: больные СД типа 2 с ПУ и начальной ХПН (креатинин сыворотки крови от 1,5 до 3 мг%), не получающие иАПФ или АРА. Результаты обоих исследований представлены в табл. 10.30.

Таким образом, в обоих исследованиях показано очевидное пре­ имущество назначения антагонистов АТ^рецепторов у больных СД типа 2 с уже имеющейся ХПН по сравнению со стандартным контро­ лем АД, не включающем блокаторов РАС. Риск тХПН снижался на и 23 % (RENAAL и IDNT соответственно), а следовательно, сущест­ венно продлевался додиализный период жизни больных СД.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД После завершения вышеуказанных исследований АРА были при­ знаны препаратами 1-го ряда выбора в лечении ДН у больных СД типа 2, в то время как иАПФ остались препаратами 1-го ряда выбора для лечения ДН при СД типа 1 [125]. Такое решение было связано с тем, что практически все рандомизированные клинические исследо­ вания по терапии ДН с использованием АРА были проведены только у больных СД типа 2 и не проводились у больных СД типа 1. И наобо­ рот, нефропротективная активность иАПФ оценивалась в основном у больных СД типа 1 и только в 2 исследованиях (UKPDS и MICRO HOPE) у больных СД типа 2. Учитывая сходные фармакодинамичес кие эффекты иАПФ и АРА, особенно в отношении воздействия на ткань почек и почечную гемодинамику, Комитет экспертов Всерос­ сийского научного общества кардиологов во 2-м пересмотре Россий­ ских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артери­ альной гипертензии счел целесообразным рекомендовать обе группы препаратов (иАПФ и АРА) как препараты 1-го ряда выбора для лече­ ния диабетической нефропатии при любом типе СД [126].

В настоящее время, согласно общемировым этическим нормам, не разрешается проводить плацебоконтролируемых или сравнительных исследований у больных с ДН, если по условиям протокола они не должны получать блокаторы РАС. Показанием к назначению блока торов РАС является любая стадия ДН (стадия МАУ, ПУ и ХПН при уровне креатинина сыворотки крови не выше 300 мкмоль/л). При бо­ лее высокой креатининемии вопрос о назначении блокаторов РАС ре­ шается индивидуально при строгом контроле за креатининемией и уровнем К+ сыворотки крови.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ антагонистами рецепторов AT II • АРА не оказывают негативного воздействия на углеводный и ли­ пидный обмен, снижают ИР периферических тканей. Доказана профилактическая роль АРА в отношении СД типа 2.

• АРА являются препаратами, обладающими максимальной способ­ ностью уменьшать ГЛЖ сердца (по сравнению с другими антиги пертензивными препаратами).

• АРА являются препаратами 1-го ряда выбора (наряду с иАПФ) в лечении ДН, поскольку обладают специфическим нефропротек тивным свойством, не зависящим от их антигипертензивного эф Сахарный диабет и артериальная гипертензия фекта. Эти препараты необходимо назначать даже при нормальном уровне АД при любой стадии нефропатии: МАУ, ПУ и ХПН.

• Терапию АРА следует проводить под контролем уровня АД, креа тинина и калия сыворотки крови (особенно при наличии ХПН).

• На стадии ХПН при развитии гиперкалиемии > 6 ммоль/л или по­ вышении уровня креатинина сыворотки крови > 30 % от исходного терапию АРА следует отменить.

• АРА противопоказаны при наличии двустороннего стеноза почеч­ ных артерий, беременности и лактации.

• АРА обладают наилучшей переносимостью по сравнению с иАПФ и другими антигипертензивными препаратами.

10.2.7. Препараты центрального действия Современная классификация препаратов центрального действия представлена в табл. 10.31.

В 60-70-е годы XX в. препараты центрального действия (клони дин, гуанфацин, гуанабенз, а-метилдофа) занимали 1-е место среди средств выбора в лечении эссенциальной АГ. Такой подход к лечению АГ был абсолютно оправдан, поскольку роль ЦНС в развитии АГ, де­ тально разработанная отечественным ученым Г. Ф. Лангом, не вызы­ вает сомнений. Приблизительно у 30 % больных АГ обнаруживается гиперактивность СНС, которая проявляется повышением АД, тахи­ кардией, увеличением сердечного выброса, антинатрийурезом [127].

У больных СД типа 2 гиперактивность СНС играет ключевую роль в развитии АГ. Причиной столь высокой активности СНС при СД типа 2 является выраженная ИР периферических тканей. ИР выявля­ ется у 90-95 % больных, имеющих сочетание СД типа 2 и АГ. Долгое Таблица 10.31. Классификация препаратов центрального действия Названия аратов Селективные агонисты а2-АР а-метилдофа (допегит) Гуанфацин (эстулик) Гуанабенз Смешанные агонисты а2-АР и ^-ИР Клофелин (клонидин, гемитон) Селективные агонисты ^-ИР Моксонидин (цинт, физиотенз) Рилменидин (альбарел) Примечание: 1-ИР — ^-имидазолиновые рецепторы.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД время сохраняющаяся ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина (3-клетками поджелудочной железы (гиперинсулинемией).

В свою очередь, инсулин является мощным стимулятором СНС. Спо­ собность инсулина активировать СНС была установлена в 1980-х го­ дах, когда в исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что длительная инфузия инсулина вызывает дозозависимое повы­ шение уровня норадреналина в крови приблизительно в 1,5-2 раза.

У больных СД типа 2 инфузия инсулина в течение 45 мин (в условиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа) повышает кон­ центрацию норадреналина в артериальной крови на 64 % [128]. Мак­ симальная стимуляция СНС наблюдается у лиц с ИР, АГ и ожирени­ ем, у которых дополнительная инфузия инсулина уже не приводит к еще большей активации СНС [129]. В исследовании К. D. Ward [130] у больных ожирением была продемонстрирована прямая корреляци­ онная зависимость между концентрацией инсулина в крови, уровнем АД и экскрецией норадреналина с мочой, что лишний раз подтверж­ дает несомненную патогенетическую взаимосвязь между активнос­ тью СНС, гиперинсулинемией и АГ.

Механизм влияния инсулина на СНС до конца не ясен. Предпола­ гают, что инсулин может активировать СНС путем прямого воздейс­ твия на ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер в пе ривентрикулярную область гипоталамуса, где связываясь со своими рецепторами на поверхности нейронов, блокирует активность пара­ симпатической нервной системы и, напротив, активирует СНС [131].

G. M. Reaven [132] — основоположник метаболического синдрома — предположил, что причиной гиперактивации СНС может быть ИР.

Эта теория связана с мнением о том, что СНС вовлечена в регуляцию адаптивного термогенеза в ответ на прием пищи (пищевой термоге нез). В состоянии голодания необходима экономия пищевой энергии, поэтому СНС находится в заторможенном состоянии (замедляется ЧСС, снижается обмен катехоламинов). Напротив, если человек по­ лучает избыточное количество калорий, то организму необходимо их истратить для поддержания стабильного гомеостаза. Для этого акти­ вируется СНС (повышается выброс катехоламинов), и калории сжи­ гаются. Аналогичная ситуация наблюдается в условиях ИР, когда глю­ коза в избытке поступает в ядра гипоталамуса, что тормозит передачу блокирующих импульсов на симпатические центры продолговатого мозга (рис. 10.36).

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.36. Роль инсулина в регуляции активности СНС,,..,..,.,,. ^,,,..,..;

г....

В то же время существует и обратная гипотеза о том, что не ИР яв­ ляется первопричиной гиперактивации СНС, а высокая активность СНС приводит к развитию ИР. В пользу этой гипотезы свидетельству­ ет снижение индекса ИР на фоне применения АБ.

Столь очевидная взимосвязь гиперактивности СНС с наличием ИР и АГ у лиц с метаболическим синдромом и у больных СД типа 2 дела­ ет обоснованным и необходимым применение препаратов централь­ ного действия, блокирующих гиперактивность СНС, в лечении АГ.

По мере накопления опыта применения препаратов центрально­ го действия I поколения (клонидин, метилдофа) стало очевидным, что спектр нежелательных побочных явлений, связанных с приемом этих препаратов (седативный эффект, сонливость, депрессия, голов­ ная боль, сухость во рту, развитие эректильной дисфункции, синд­ ром отмены), препятствует их широкому назначению у больных с АГ, особенно у больных СД. Основная причина перечисленных побоч­ ных реакций препаратов центрального действия старой генерации заключается в том, что они селективно (а-метилдофа) или неселек­ тивно (клонидин) активируют а2-АР как в различных ядрах головно Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Рис. 10.37. Локализация действия препаратов с центральным механизмом ак­ тивности го мозга, так и в периферических железах. Седативный эффект этих препаратов обусловлен активацией <х2-АР nucleus caeruleus (голубова­ тое ядро) головного мозга, а сухость во рту — воздействием на а2-АР слюнных желез (рис. 10.37).

В конце 1980-х годов было обнаружено, что в ростральном вентро латеральном ядре продолговатого мозга, которое нередко называют вазомоторным центром, помимо ct2-AP локализуются и ^-ИР, стиму­ ляция которых приводит к блокаде импульсов, идущих по эфферен­ тным симпатическим нервным волокнам к надпочечникам, почкам, сердцу и сосудам. В результате снижается выброс катехоламинов в надпочечниках, повышается экскреция натрия почками, снижают­ ся сердечный выброс и ЧСС. Суммарно блокада центрального звена СНС на уровне продолговатого мозга приводит к выраженному гипо­ тензивному эффекту.

Помимо центральных J^-ИР, локализующихся в ядрах продолгова­ того мозга, были обнаружены и периферические ^-ИР: в почках, над Сахарный диабет и артериальная гипертензия почечниках, поджелудочной железе, жировой ткани. При стимуля­ ции ^-ИР в почках происходит уменьшение почечной реабсорбции натрия и воды, в надпочечниках — снижение выброса катехоламинов, в поджелудочной железе — увеличение секреции инсулина (3-клетка ми, в адипоцитах — усиление липолиза. Таким образом, стимуляция периферических ^-ИР усиливает гипотензивный эффект, вызванный блокадой центральной СНС, и обеспечивает дополнительное благо­ приятное метаболическое действие — повышение секреции инсули­ на и усиление липолиза, что особенно важно при лечении больных с метаболическим синдромом и СД типа 2.

Обнаружение центральных ^-ИР послужило основанием для со­ здания нового поколения препаратов центрального действия — селек­ тивных агонистов ^-ИР, не имеющих перекрестного взаимодействия с а2-АР, что обеспечило этим препаратам высокую антигипертензив ную активность без сопутствующих побочных эффектов. Сегодня в клинической практике применяются два препарата этой группы — моксонидин (цинт, физиотенз) и рилменидин (альбарел).

К настоящему времени проведено несколько клинических исследо­ ваний по оценке эффективности одного из первых препаратов груп­ пы агонистов 1^-ИР — моксонидина — у больных с метаболическим синдромом. В исследовании TOPIC {Trial OfPhysiotens in Combination) [133], проводившемся в нескольких центрах Великобритании, оцени­ вали эффективность моно- и комбинированной терапии физиотен зом (моксонидин) у 650 больных с АГ в течение 3 мес. лечения. У 52 % больных отмечался удовлетворительный гипотензивный эффект при монотерапии физиотензом в дозе 0,4 мг/сут;

48 % больных были пе­ реведены на комбинированную терапию (дополнительно 10 мг энала прила, или 5 мг амлодипина, или 12,5 мг гипотиазида). Комбинация препаратов позволила дополнительно достичь целевых значений АД у 22 % больных в комбинации с гипотиазидом, у 27 % больных в ком­ бинации с эналаприлом и у 47 % больных в комбинации с амлодипи ном. Частота побочных эффектов во всех группах больных была низ­ кой. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что физиотенз (моксонидин) является эффективным и хорошо перено­ симым препаратом как при монотерапии, так и в комбинации с дру­ гими препаратами.

Исследование A. R Sanjuliani и соавт. [134] ставило задачу опреде­ лить не только антигипертензивную активность моксонидина, но и Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД его воздействие на показатели активности СНС, РАС, лептина и мета­ болический профиль у 40 больных с ожирением и АГ. Исследование длилось 4 мес. Было показано, что моксонидин эффективно снижает АД, подавляет активность СНС (снизилась концентрация адреналина и норадреналина плазмы), уменьшает проявления ИР (индекс НОМА снизился на 18 %), не влияя на активность РАС. Показатели липидно­ го обмена не изменялись. Таким образом, проведенные исследования показали, что моксонидин является не только эффективным антиги пертензивным средством, но и препаратом, снижающим индекс ИР и не оказывающим негативного воздействия липидный обмен. По дан­ ным исследования Е. С. Каап и соавт. [135], этот препарат достоверно снижал уровень гипергликемии натощак, что вероятнее всего связа­ но со стимуляцией ^-ИР в инсулинсекретирующих клетках поджелу­ дочной железы.

Учитывая положительный профиль метаболического действия агонистов ^-ИР — устранение ИР, снижение гипергликемии, ней­ тральность по отношению к липидному обмену, наиболее оправда­ но применять эти препараты у больных СД типа 2. В последние годы активно изучается эффективность и безопасность применения ново­ го препарата этой группы — рилменидина (альбарела) — у больных СД типа 2.

В 2000 г. было проведено многоцентровое контролируемое двойное слепое пилотное сравнительное исследование эффективности рилме­ нидина (в дозе 1 мг/сут однократно) и каптоприла (в дозе 50 мг/сут в 2 приема) у больных СД типа 2 и АГ [136]. Через 6 мес. наблюдения в обеих группах отмечены равный антигипертензивный эффект и рав­ ная степень снижения МАУ (от 160 до 56 мг/сут в группе рилмениди­ на и от 144 до 54 мг/сут в группе каптоприла).

В 2004 г. был завершен крупный ретроспективный анализ эффек­ тивности и переносимости 12-месячного лечения рилменидином в популяции больных с АГ, включавшей более 18 тыс. человек, из ко­ торых около 3 тыс. больных имели СД типа 2 [137]. По окончании наблюдения почти 80 % больных оставались на монотерапии препа­ ратом, 12,5 % больных получали комбинацию 2 препаратов и 2,3 % — комбинацию 3 препаратов. Сопутствующая терапия включала в ос­ новном диуретики (37 %), ББ (11,5 %), АК (15,6 %) и иАПФ (18,7 %).

Доза рилменидина составляла 1-2 мг/сут. У 70 % больных при моно­ терапии рилменидином ДАД нормализовалось уже через 3 мес. от на Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.32. Частота побочных явлений при лечении рилменидином, моксони дином и клонидином, % Рилменидин Моксонидин Побочный эффект Клонидин Сухость во рту 10,5 Сонливость 3,3 4, Головная боль 4,3 3, Головокружение 2,6 3, Ортостатическая 1 1 гипотония Синдром отмены Отсутствует Отсутствует +++ чала лечения. При этом средний уровень гликемии натощак снизился с 7,2 до 6,8 ммоль/л, уровень ТГ крови — с 1,76 до 1,63 ммоль/л. Сум­ марно количество больных с гипертриглицеридемией на фоне приема рилменидина снизилось на 25 %.

Переносимость рилменидина у больных СД типа 2 в указанном ис­ следовании была высокой. Только 2,9 % больных прекратили лечения из-за побочных эффектов. Сравнение спектра нежелательных явле­ ний на фоне применения рилменидина [137], моксонидина [138] и клонидина представлено в табл. 10.32.

Как следует из представленных данных, рилменидин характеризу­ ется хорошей переносимостью, не уступающей моксонидину. Часто­ та такого распространенного побочного явления, как сухость во рту даже ниже, чем на фоне приема моксонидина. Вероятно, это связано с чрезвычайно высоким сродством и специфичностью рилменидина в отношении I -ИР.

Органопротективные свойства агонистов ИР Агонисты ^-ИР, и в частности рилменидин, зарекомендовали себя как высокоэффективные кардиопротекторы, способствующие уменьшению ГЛЖ [139]. В литературе существуют эксперименталь­ ные доказательства возможной нейропротективной активности аго­ нистов ^-ИР. Так, в исследовании D. J. Reis и соавт. [140] с помощью рилменидина удалось уменьшить объем участка ишемии мозга у ги пертензивных крыс. Пока остается малоизученным нефропротектив Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД ный эффект этих препаратов. Патофизиологические исследования свидетельствуют о важной роли СНС и катехоламинов в регуляции внутрипочечной гемодинамики, микроциркуляции и функциональ­ ной активности клеток почечных клубочков [141]. Проведенные экс­ периментальные работы показали, что агонисты ^-ИР тормозят раз­ витие гломерулосклероза у крыс с субтотальной нефрэктомией [141].

Однако обширных клинических исследований, подтверждающих эту гипотезу, пока не проводилось.

Таким образом, агонисты ^-ИР при СД типа 2 или метаболическом синдроме в настоящее время находят все большее применение. Эти препараты, обладая высокой антигипертензивной активностью, наде­ лены минимальным спектром побочных эффектов и благоприятным воздействием на метаболические параметры. Поэтому при антиги­ пертензивной терапии больных СД типа 2 эти препараты практичес­ ки не имеют противопоказаний в отличие от некоторых других групп препаратов (табл. 10.33).

В заключение хотелось бы отметить, что «ренессанс» интереса к препаратам центрального действия, а именно к препаратам нового поколения — агонистам 1Х-ИР— неслучаен. Он основывается на ог­ ромной доказательной базе, свидетельствующей об эффективности и безопасности применения этих препаратов у больных с АГ, особен­ но у больных с метаболическим синдромом и СД типа 2. Полученные Таблица 10.33. Выбор антигипертензивных препаратов СД типа 2 в зависимости от сопутствующих осложнений | Осложнение 1 оказаны IНежелательны | иАПФ/АРА Тиазиды дн/хпн АК (недигидропиридины) Калийсберегающие ди­ Агонисты ^-ИР уретики Нарушения липидного иАПФ/АРА Тиазиды (в больших дозах) АК обмена ББ (неселективные) Агонисты ^-ИР иАПФ/АРА ГЛЖ сердца Вазодилататоры АК Агонисты ^-ИР иАПФ/АРА Ортостатическая гипото­ АБ АК ния Препараты центрального Агонисты ^-ИР действия (агонисты а -АР) Сахарный диабет и артериальная гипертензия в краткосрочных исследованиях данные о хорошей переносимости этих препаратов (в частности, рилменидина), их способности повы­ шать чувствительность тканей к инсулину, снижать МАУ у больных СД типа 2, уменьшать ГЛЖ обосновывают целесообразность дли­ тельных рандомизированных контролируемых исследований с це­ лью изучения органопротективных свойств этой группы препаратов у больных СД и АГ.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ препаратами центрального действия • Препараты центрального действия старого поколения (клонидин, а-метилдофа и др.) не рекомендуется применять у больных СД в связи с высокой частотой нежелательных побочных явлений.

• Препараты центрального действия из группы агонистов ^-ИР (моксонидин, рилменидин) не оказывают побочного действия, ха­ рактерного для препаратов старого поколения, и обладают благо­ приятным метаболическим профилем действия: снижают ИР, ги­ пергликемию, нейтральны по отношению к липидному обмену.

В связи с этим их можно рекомендовать для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом и СД типа 2.

• Монотерапия агонистами ^-ИР эффективна у 40-50 % больных, в связи с чем рекомендуется применение этих препаратов в соста­ ве комбинированной терапии с другими антигипертензивными средствами.

• Органопротективные свойства препаратов нуждаются в дополни­ тельном изучении в ходе рандомизированных клинических иссле­ дований.

10.2.8. Стратегия антигипертензивной терапии при сахарном диабете. Комбинированная терапия Традиционный подход к терапии больных с АГ заключается в пер­ воначальном назначении монотерапии антигипертензивным препа­ ратом с титрацией дозы до максимально эффективной, затем добав­ лении второго и третьего препарата. Однако этот подход достаточно долог и не всегда эффективен. В процессе накопления клиническо­ го опыта лечения АГ стало очевидно, что монотерапия эффективна лишь у 50 % больных и только при умеренном повышении уровня АД [142]. Нередко в развитии АГ лежат различные патогенетические ме Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД ханизмы, в связи с чем монотерапия не может оказать воздействие на все причины повышения АД у каждого конкретного больного. Кроме того, достижение целевых значений АД (< 140/90 мм рт. ст. для лиц без СД и < 130/80 мм рт. ст. для больных СД) требует назначения мак­ симально эффективных доз препарата. Однако при увеличении дозы лекарственного средства возрастает не только его эффективность, но и побочное действие. Дозозависимость побочных эффектов лекарств не позволяет увеличивать их дозу до максимально эффективной. Так, при увеличении дозы традиционных антигипертензивных средств, таких как тиазидные диуретики и ББ, достоверно возрастает риск СД типа 2 [5, 1431].

При СД достижение целевых значений АД представляет крайне сложную задачу. Развитие АГ при СД всегда определяется несколь­ кими механизмами: гиперактивностью РАС, увеличением ОЦК, ак­ тивацией симпатоадреноловой системы и др. (см. гл. 3), поэтому мо­ нотерапия больных СД с АГ практически неэффективна. Между тем превышение целевого уровня АД грозит быстрым прогрессирова­ нием сосудистых осложнений. Несмотря на это, комбинированную антигипертензивную терапию получает лишь незначительное коли­ чество больных СД. Так, проведенный в ГУ ЭНЦ РАМН в 2002 г. ам­ булаторный скрининг более 300 больных СД типа 1 и 2, имеющих различную выраженность АГ, показал, что только у 13 % больных те­ рапия АГ была комбинированной, а 15 % вовсе не получали необхо­ димого лечения (рис. 10.38).

Многоцентровые клинические рандомизированные исследования указывают на то, что для достижения целевых значений АД требуется назначение от 2 до 4 препаратов различных групп (рис. 10.39).

Преимущества комбинированной терапии АГ перед монотерапи­ ей очевидны:

• комбинированная терапия позволяет воздействовать на несколько механизмов развития АГ, что делает ее более эффективной;

• комбинированная терапия позволяет использовать меньшие дозы назначаемых препаратов без ущерба для антигипертензивного действия;

• некоторые комбинации препаратов устраняют (или ослабляют) по­ бочные эффекты отдельно взятых компонентов.

Согласно рекомендациям от 2003 г. VII Объединенного националь­ ного комитета США по профилактике и лечению артериальной гипер Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.38. Структура антигипертензивной терапии у больных СД с АД > > 140/90 мм рт. ст.

Рис. 10.39. Количество антигипертензивных препаратов, назначенных для до­ стижения целевого АД тензии (JNC 7) [144], комбинированную терапию следует назначать любому пациенту, у которого АД превышает на 20/10 мм рт. ст. целе­ вые значения, т. е. 140/90 мм рт. ст. у больных без СД и 130/80 мм рт. ст.

у больных с СД.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Рис. 10.40. Стратегия антигипертензивного лечения при СД Стратегия подбора антигиперетнзивной терапии больным СД представлена на рис. 10.40.

Монотерапия возможна только при умеренном повышении АД > > 130/80 мм рт. ст., но < 140/90 мм рт. ст. Препаратами 1-го ряда вы­ бора для больных СД как типа 1, так и 2, являются блокаторы РАС (иАПФ или АРА), поскольку именно эти две группы препаратов об­ ладают максимальными органопротективными (в первую очередь, нефропротективными) свойствами (см. разд. 10.2.5 и 10.2.6). Если монотерапия блокаторами РАС в эффективных дозах не привела к достижению целевого уровня АД, то наиболее оправдано добавить диуретик, выбор которого зависит от сохранности азотвыделитель ной функции почек: при отсутствии ХПН можно добавить тиазиды, при наличии ХПН — «петлевые» диуретики. В некоторых случаях можно назначить фиксированную комбинацию препаратов, состоя­ щих из иАПФ или АРА и тиазидного диуретика в низких дозах (на­ пример: коренитек = эналаприл (ренитек) + гипотиазид ЭНАП Н и ЭНАП HL = эналаприл (ЭНАП) + гипотиазид, фозид = фозиноприл (моноприл) + гипотиазид, гизаар = лозартан (козаар) + гипотиазид.

При неэффективности данной комбинации рекомендуется добавить Сахарный диабет и артериальная гипертензия Диуретики р-блокаторы АРА Антагонисты а-блокаторы кальция иАПФ ""——-" Наиболее рациональные комбинации - • Возможные комбинации J Hypertensi on, 2003;

21:1011- Рис. 10.41. Комбинация антигипертензивных препаратов (ESH, ESC guidelines, 2003) 3-й препарат, выбор которого зависит от того, какое осложнение СД доминирует. Для достижения максимальной нефропротекции целе­ сообразно в качестве 3-го препарата добавить АК недигидропириди нового ряда (верапамил, дилтиазем), поскольку эти препараты усили­ вают нефропротективное действие блокаторов РАС (см. разд. 10.2.4).

Взаимоусиливающий эффект иАПФ и верапамила был учтен при со­ здании комбинированного препарата Тарка, состоящего из трандо лаприла (гоптен) 2 мг и верапамила SR 180 мг. Если в клинической картине сосудистых осложнений доминирует ИБС, то наиболее эф­ фективна комбинация с кардиоселективным ББ. Необходимо пом­ нить, что комбинировать ББ и недигидропиридины нельзя, посколь­ ку обе группы препаратов подавляют проводящую систему сердца, урежая ЧСС. Для профилактики инсульта наиболее эффективна ком­ бинация блокаторов РАС и АК группы дигидропиридинов.

Если комбинация из 3 препаратов не привела к достижению це­ левого уровня АД, то добавляют препарат из группы АБ, препараты центрального действия. Как правило, в комбинированной терапии из 4 препаратов нуждаются пациенты СД с выраженной ХПН.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД В последних рекомендациях Европейского общества гипертензио логов и кардиологов от 2003 г. [129] предлагается схема наиболее оп­ тимальных и возможных комбинаций антигипертензивных препара­ тов для рациональной терапии АГ (рис. 10.41).

В ходе клинических исследований установлено, что наиболее эф­ фективными и безопасными являются комбинации:

• диуретика и ББ;

• диуретика и иАПФ (или АРА);

• АК (дигидропиридина) и ББ;

• АК и иАПФ (или АРА);

• АК и диуретика;

• АБиББ.

Тиазидный диуретик + ББ. Эта комбинация зарекомендовала себя во многих исследованиях (ALLHAT, STOP, MRC) как оптимальная для больных с неосложненной АГ без поражения органов-мишеней. Для удобства применения выпускается фиксированная комбинация ББ и тиазида: бисопролол (2,5, 5, 10 мг) + тиазид (6,25 мг). Поскольку эта комбинация содержит высокоселективный ББ и низкую дозу тиазида, она не вызывает опасений в отношении риска СД и может эффектив­ но применяться также и у больных с проявлениями метаболического синдрома. Преимуществом такой комбинации служит тот факт, что ББ предотвращает активацию РАС, вызываемую диуретиком.

Тиазидный диуретик + иАПФ. Эта комбинация эффективна у больных с АГ и застойной сердечной недостаточностью, изолирован­ ной систолической АГ, а также у пожилых лиц. Эта комбинация дает достаточно выраженный антигипертензивный эффект, поэтому на­ значается осторожно во избежание быстрого снижения АД. Имеются препараты с фиксированным содержанием иАПФ и тиазида. Напри­ мер, каптоприл (25, 50 мг) + тиазид (12,5 мг), эналаприл (10, 20 мг) + тиазид (12,5 мг), фозиноприл (10 мг) + тиазид (12,5 мг), беназеприл (10 мг) + тиазид (12,5 мг), лизиноприл (10,20 мг) + тиазид (12,5 мг).

Используется высокоэффективная комбинация иАПФ периндопри ла с тиазидоподобным диуретиком индапамидом, носящая названия «Нолипрел» (периндоприл 2,4 мг + индапамид 0,625 мг), а также «Но липрел форте» (периндоприл 2,4 мг + индапамид 1,25 мг).

В 2001 г. в 20 странах Европы (включая Россию) стартовало мно­ гоцентровое рандомизированное контролируемое исследование ADVADCE (Action in Diabetes and VAscular Disease: Controlled Evaluation) 20. 3- 306 Сахарный диабет и артериальная гипертензия [145], целью которого является определить эффективность более ин­ тенсивного контроля гликемии и более интенсивного контроля уровня АД у больных СД 2 типа, имеющих высокий риск развития сосудистых осложнений. Антигипертензивная стратегия в этом исследовании на­ значается вне зависимости от исходного уровня АД (даже нормотен зивным больным) и базируется на добавлении препарата Нолипрел к стандартной терапии АГ. Длительность исследования рассчитана на 4,5 года (результаты ожидаются после 2006 г.). Исследование позволит дать ответ на еще нерешенные вопросы: достижима ли не только вто­ ричная, но и первичная профилактика сосудистых осложнений у на­ иболее тяжелой категории больных — пациентов с СД 2 типа.

Преимущество комбинации иАПФ и диуретика заключается в том, что иАПФ предотвращает активацию РАС, вызываемую диуретиком, а диуретик способствует выведению калия, тем самым предупреждая гиперкалиемию, вызываемую иАПФ.

Тиазидный диуретик + АРА. Эта комбинация также может быть эффективна при АГ и застойной сердечной недостаточности, изоли­ рованной систолической гипертонии, а также при ГЛЖ, поскольку препараты из группы АРА являются наиболее мощными средствами, уменьшающими гипертрофию. К фиксированным комбинациям пре­ паратов относятся: лозартан (50,100 мг) + тиазид (12,5, 25 мг), валсар тан (80, 160 мг) + тиазид (12,5 мг), ирбесартан (150, 300 мг) + тиазид (12,5 мг). Преимущества такой комбинации те же, что и комбинации иАПФ и тиазидного диуретика.

Диуретик + АК (дигидропиридин). И диуретики, и АК эффектив­ но контролируют АД при изолированной систолической гипертонии у пожилых лиц, поэтому предположительно эта комбинация может с успехом применяться в лечении вышеуказанного состояния. Допол­ нительным преимуществом комбинации является устранение отеч­ ности голеней, вызываемой АК.

Диуретик + агонист ^-ИР. Эта комбинация пока не испытывалась в крупных рандомизированных исследованиях. Однако можно пред­ положить, что она будет эффективна у лиц с синдромом ИР, посколь­ ку имидазолины повышают чувствительность периферических тка­ ней к инсулину, а также у больных с наличием противопоказаний к применению ББ.

ББ + АБ. Показанием к применению такой комбинации препара­ тов служит АГ на фоне гиперактивности симпатоадреноловой систе Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД мы, сопровождающейся выраженной тахикардией и другими прояв­ лениями симпатокотонии.

ББ + иАПФ. Антигипертензивная активность такой комбинации слабее, чем сочетания иАПФ и диуретиков. В то же время сочетан ное назначение иАПФ и ББ оправдано в постинфарктном периоде, у больных с ИБС или с застойной сердечной недостаточностью, пос­ кольку в клинических исследованиях доказана эффективность обоих классов препаратов при данных патологиях.

ББ + АК (дигидропиридины). Данная комбинация назначает­ ся больным с АГ и ИБС. И тот, и другой класс препаратов оказыва­ ет антиишемический эффект, и их сочетанное применение приводит к взаимоусиливающему действию. Дополнительным преимуществом такой комбинации является устранение тахикардии, вызываемой ди гидропиридинами.

иАПФ + АК (дигидропиридины). За последнее десятилетие эту комбинацию назначают наиболее часто. Обе группы препаратов сни­ жают АД, воздействуя на различные механизмы, поэтому дополняют друг друга. Обоснование сочетания иАПФ и АК представлено ниже.

Механизмы действия иАПФ и АК иАПФ АК Блокируют РАС Блокируют СНС Эффективны при высокорениновой Эффективны при низкорениновой гипер­ гипертонии тонии Вызывают расширение артерий и вен Вызывают расширение артерий Эффективны у лиц европейской расы Эффективны у лиц негроидной расы Эффективны у молодых Эффективны у пожилых Кроме дополняющего друг друга антигипертензивного механизма действия, эти препараты в комбинации вызывают более мощный ор ганопротективный эффект в отношении снижения ГЛЖ, антиишеми ческого и антиатеросклеротического влияния. Эти данные получены при анализе результатов крупнейших рандомизированных клини­ ческих исследований НОТ [61] и Syst-Eur [146].

В настоящее время существует несколько фиксированных комби­ наций этих двух групп препаратов: эналаприл (5 мг) + фелодипин (5 мг), беназеприл (10, 20 мг) + амлодипин (2,5, 5 мг). Последняя ком­ бинация носит название Лотрел. Эффективность Лотрела для лече Сахарный диабет и артериальная гипертензия ния больных с осложненной и неосложненной АГ была изучена в не­ скольких международных исследованиях: ALERT (Lotrel Evaluation in Hypertensive patients with arterial stiffness and left ventricular hypertrophy), SELECT (Systolic evaluation of Lotrel and comparative therapies), SOLACE (Safety of Lotrel versus Amlodipine in a comparative efficacy trial). Во всех исследованиях антигипертензивная активность Лотрела превышала монотерапию отдельными препаратами почти в 2 раза. Дополнитель­ но в исследовании SOLACE показано, что частота периферических отеков, осложняющих лечение амлодипином, была в 2 раза ниже при использовании Лотрела (27 % против 13 %). Таким образом, комби­ нация иАПФ и АК позволяет избежать нежелательных побочных эф­ фектов, характерных для монотерапии.

иАПФ + АК (недигидропиридины). Эта комбинация оказывает непревзойденное (по сравнению с другими комбинациями препара­ тов) нефропротективное действие. Обе группы препаратов снижают пролиферацию и склерозирование мезангиального матрикса в поч­ ках и восстанавливают нормальную проницаемость базальных мемб­ ран клубочков для альбумина. При этом иАПФ, расширяя выносящую (эфферентную) артериолу клубочков, снижают внутриклубочковое давление, которое оказывает механическое воздействие на почечные мембраны, вызывая их повреждение. Максимальное нефропротектив­ ное действие комбинации иАПФ и недигидропиридинов наблюдается при ДН. Множество клинических исследований подтверждает эффек­ тивность данной комбинации. Так, в исследовании G. L. Bakris и соавт.

[147] комбинация иАПФ трандолаприла и верапамила SR у больных СД типа 2 с ДН привела к достоверно большему снижению ПУ через год лечения по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отде­ льности. Снижение ПУ составило 58,7 % при комбинации препаратов, 34 % при трандолаприле и 23,9 % при верапамиле. При этом различий в качестве контроля АД между группами не отмечалось. Аналогичные данные получены в других исследованиях при комбинации лизинопри ла и верапамила, цилазаприла и верапамила, эналаприла и дилтиазема.

В настоящее время на рынке существует два препарата с фиксиро­ ванной комбинацией иАПФ и недигидропиридина: эналаприл (5 мг) + дилтиазем (180 мг) и трандолаприл (2 мг) + верапамил SR (180 мг).

Последний препарат выпускается под названием Тарка. Он имеет це­ лый ряд преимуществ перед каждым отдельно взятым компонентом (табл. 10.34).

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Таблица 10.34. Механизм действия препарата Тарка Снижение АД 1 I ТГ 0 0 0/ Глюкоза о/1 0 0/ Гипертрофия сосу диетой стенки Индекс гломеру- 1 1 Ц лосклероза ПУ 1 0/1 Примечание: 0 — нейтральный эффект.

Преимущества данной комбинации препаратов особенно выраже­ ны у больных СД. Проведены исследования, доказывающие безопас­ ность и эффективность применения Тарки у больных СД для лече­ ния АГ и ДН. Препарат не влияет на углеводный и липидный обмен.

По данным исследования М. Schneider и соавт. [148], лечение Таркой больных СД типа 2 не повлияло на показатели метаболизма углево­ дов (гликемию натощак, HbAlc, индекс ИР) и улучшили показатели липидного обмена (ХС ЛПНП и ТГ снизились на 4 и 11% соответс­ твенно, ХС ЛПВП повысился на 5 %). Более того, в крупнейшем не­ давно завершенном исследовании INVEST (International Verapamil SR Trandolapril Study), изучавшем сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных с АГ и ИБС на фоне терапии верапамилом SR в сочетании с трандолаприлом (в различных дозах), оказалось, что данная комбинация дает не только выраженный кардиопротектив ный эффект, но и снижает риск СД типа 2 на 15 % (по сравнению с комбинацией атенолол + тиазид) [67]. Кроме антидиабетическогго и кардиопротективного действия, комбинация верапамил SR + трандо лаприл (Тарка) обладает выраженной нефропротективной активнос­ тью у больных с ДН — снижает протеинурию почти на 60 % [147].

АК + АРА. Эта комбинация обладает свойствами, сходными с ком­ бинацией иАПФ + АК, и применяется для лечения больных с АГ и ИБС, ДН, прогрессирующим атеросклерозом.

иАПФ + агонисты ^-ИР. Теоретически эта комбинация обладает огромным потенциалом у больных с АГ вследствие гиперактивности Сахарный диабет и артериальная гипертензия РАС и симпатоадреналовой системы. Наиболее показана пациентам с метаболическим синдромом (ИР, ожирение и АГ), у которых уста­ новлена высокая активность обоих систем.

иАПФ + АРА. В настоящее время эта комбинация наиболее дис кутабельна. С одной стороны, она чрезвычайно привлекательна с позиции наиболее полной блокады РАС и возможности устранения патологического воздействия AT II и альдостерона при сохранении стимуляции сосудорасширяющего брадикинина, с другой — вызыва­ ет опасения в отношении побочных эффектов со стороны почек (на­ растание концентрации креатинина и калия сыворотки крови).

В настоящее время проводятся как экспериментальные, так и кли­ нические исследования, испытывающие безопасность и эффектив­ ность данной комбинации препаратов. В эксперименте на крысах было показано, что комбинация лозартан + эналаприл [149] или вал сартан + беназеприл [150] обладает более мощным антигипертензив ным свойством и способностью уменьшать ГЛЖ, чем отдельно взятые компоненты. У животных с СД комбинация иАПФ и АРА в большей степени снижала альбуминурию и индекс гломерулосклероза, чем мо­ нотерапия препаратами [151].

Клинические испытания эффективности комбинации иАПФ и АРА, выполненные к настоящему времени у больных СД типа 1 и с выраженной ДН, подтвердили высокую антигипертензивную и ан типротеинурическую силу комбинации препаратов [152]. Однако эти исследования были непродолжительными (2-3 мес).

На сегодня мы имеем результаты лишь одного длительного ран­ домизированного контролируемого клинического исследования COOPERATE (Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease), проведенного у больных с заболеваниями почек недиабетического ге неза [153]. В этом исследовании риск тХПН у больных с заболевани­ ями почек, получавших лечение комбинацией лозартана (100 мг/сут) и трандолаприла (3 мг/сут) в течение 3 лет, был в 2 раза ниже, чем при монотерапии отдельно взятыми препаратами (11 % против 23 %).

При этом контроль АД не различался между группами.

Результаты завершившихся исследований по оценке кардиопро тективной эффективности комбинации блокаторов РАС у боль­ ных с АГ достаточно противоречивы: ряд исследований подтверж­ дает большую эффективность комбинации иАПФ и АРА (Val-HeFT, CHARM), другие не находят ее преимуществ (VALIANT).

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Для окончательного решения вопроса о целесообразности ком­ бинации блокаторов РАС у больных с АГ инициировано несколь­ ко крупных рандомизированных клинических исследований: CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria study), ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), которые ставят цель определить клиническую эффек­ тивность и побочные эффекты комбинации иАПФ и АРА как при СД, так и у лиц без нарушений углеводного обмена.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ I.Sacks Е М., Svetkey L. P., Vollmer W. М. et al. Effects on blood pressure of reduced di­ etary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet // New Engl. J. Med. — 2001. — № 344. — P. 3-10.

2.Higgins M., Kamel W., Garrison R. et al. Hazards of obesity — the Framingham experi­ ence // Acta. Med. Scand. — 1998. — № 723 (Suppl). — P. 23-6.

3.Mogensen C. E. Hypertension & Diabetes: Vol. 3. — London: Lippincott Williams & Wilkins, 2002.

4. Campbell N. R., Ashley M. J., Carruthers S. G. et al. Lifestyle modifications to prevent and control hypertension. Recommendations on alcohol consumption // Can. Assoc.

Med. J. — 1999. — № 160 (Suppl. 9). — P. 13-20.

S.Gress T. W., Nieto E J., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study // New Engl. J. Med. — 2000. — № 342. — P. 905-12.

6.Moser M. Clinical management of hypertension. Fourth edition. — Professional Com­ munications, Inc., 1999.

7. Oparil S., Weber M. Hypertension: a companion to Brenner and Rector s The Kidney. — Philadelphia: W. B. Saunders Company, 2000.

8. Нефрология: рук. для врачей / Под ред. И. Е. Тареевой. — М.: Медицина, 2000.

9. Curb J. D., Pressel S. L., Cutler J. A. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treat­ ment on cardiovascular risk in older diabetic patients with isolated systolic hyperten­ sion. Systolic Hypertension in the Eldery Program Cooperativa Research Group // JAMA. — 1996. — № 276. — P. 1886-92.

10. Gosse P., Sheridan D. J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study // Hypertension. — 2000. — № 18. — P. 1465-75.

11. The ALLHAT Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial (ALLHAT). Major cardiovascular events in hypertensive patients ran­ domized to doxazosin vs. chlortalidone // JAMA. — 2000. — № 283. — P. 1967-75.

12. He E J., Markandu N. D., Sangnella G. A. et al. Importance of the renin system in deter­ mining blood pressure fall with salt restriction in black and white hypertensives // Hy­ pertension. — 1998. — № 32. — P. 820-4.

13.Marre M., Fernandez M., Garcia-Puig J. et al. Value of natrilix SR in hypertensive type diabetic patients with microalbuminuria // Hypertension. — 2002. — № 20 (Suppl. 4). — P. 338-42.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 14. Expert consensus document on (3-adrenergic receptor blockers. The task force on Beta-Block ers of the European society of cardiology // Europ. Heart. J. — 2004. — № 25. — P. 1341-62.

IS.Giugliano D., Acampora R., Marfella R. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension.

A randomized, controlled trial // Ann. Int. Med. — 1997. — № 126. — P. 955-9.

16. Dahlof В., Devereux R. В., Kjeldsen S. E. et al. Cardiovascular morbidity and morta­ lity in the Lozartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE):

a randomized trial against atenolol // Lancet. — 2002. — № 359. — P. 995-1003.

17. Jacob S., Rett K., Henriksen E. J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-bloking agents? // Amer. J. Hypertens. — 1998. — №11. —P. 1258-65.

lS.de Groot A., Mathy M., van Zwieten P. et al. Involvement of the betta 3 adrenoceptor in nebivolol-induced vasorelaxation in the rat aorta // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2003. — № 42. — P. 232-6.

19. Дедов И. К, БондаренкоИ. 3. Метаболические эффекты небиволола у больных инсулин независимым сахарным диабетом // Кардиология. — 2001. — № 5. — С. 35-7.

20. Соляник Ю. А. Суперселективные бета-блокаторы в лечении ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: Дис. канд. мед. наук. — М., 2004.

21. Шестакова М. В., Ярек-Мартынова И. R, Дедов И. И. Кардиоренальная патоло­ гия при сахарном диабете типа 1: механизмы развития и возможности медика­ ментозной коррекции // Тер. арх. — 2005. — № 6. — Р. 43-7.

22. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of mac rovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. — 1998.— №317.— P. 703-13.

23. Формулярная система. Федеральное руководство по использованию лекарствен­ ных средств: Вып. 4 / Под ред. А. Г. Чучалина и др. — М., 2003.

24. Bakris G. L. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. A randomized controlled trial // JAMA. — 2004. — № 292. — P. 2227-36.

25.MERIT-HT Study group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metopro­ lol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart failure (MERIT-HT) // Lancet. — 1999. — № 353. — P. 2001-7.

26.CIBIS-II investigators and committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized study // Lancet. — 1999. — № 353. — P. 9-13.

27.FlatherM. D.} Shibata M. G, Coats A. et al. FASTTRACK Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in eldery pa­ tients with heart failure (SENIORS) // Europ. Heart. J. — 2005. — № 26. — P. 215-25.

28. The MIAMI trial research group. Metoprolol in acute myocardial infarction // New Engl. J. Med. — 1985. — № 6. — P. 199-226.

29. ISIS-1 (First International Study on Infarct Survival) Collaborative Group. Random­ ized trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial in­ farction // Lancet. — 1986. — № ii. — P. 57-66.

30. Dargie H. J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infaction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial // Lancet. — 2001. — № 357. — P. 1385-90.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД 31. Jonas М., Reicher-Reiss Н., Воуко V. et al. Usefulness of beta-blocker therapy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and coronary artery disease // Amer. J.

Cardiol. — 1996. — № 771. — P. 1273-7.

32. Gu K., Cowie C. G, Harris M. I. Diabetes and decline in heart disease mortality in US adults // JAMA. — 1999. — № 281. — P. 1291-7.

33. ParvingH. K, RossingR The use of antihypertensive agents in prevention and treatment of diabetic nephropathy // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 1994. — № 3. — P. 292-300.

34. Weidmann P., Boehlen M., de Courten M. Effects of different antihypertensive drugs on human proteinuria // Nephrol. Dial. Transplant. — 1993. — № 8. — P. 582-4.

35.Mulec H., Johnsen S., Bjorck S. Long-term enalapril treatment in diabetic nephropa­ thy // Kidney Int. — 1994. — № 45. — P. 141-4.

36.Slataper R., Vicknair N., Sadler R. et al. Comparative effects of different antihyperten­ sive treatments on progression of diabetic renal disease // Arch. Int. Med. — 1993. — № 153. — P. 973-80.

37'.Bakris G. L., Copley J. В., Vicknair N. et al. Calcium channel blockers versus other an­ tihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy // Kidney Int. — 1996. — № 50. — P. 1641-50.

38. ElvingL. D., Wetzels J. M. E, van Her H. et al. Captopril and atenolol are equally effective in re­ tarding progression of diabetic nephropathy // Diabetologia. — 1994. — № 37. — P. 604-9.

39. Sawicki P. T. For the diabetes teaching and treatment programmes working group. Stabili­ sation of glomerular filtration rate over 2 years in patients with diabetic nephropathy under intensified therapy regimens // Nephrol. Dial. Transplant. — 1997. — № 12. — P. 1890-9.

40. RudbergS., Osterby R., Bangstad et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibitor or beta blocker on glomerular structural changes in young microalbuminuric patients with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. — 1999. № 42. — P. 589-95.

41. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей: Т. 6 / Под ред. Е. И. Чазова, Ю. Н. Беленкова. — М.:

Литтерра, 2005. — С. 88-97.

42. Barzilay ]. L, Davis В. R., Bettencourt J. et al. Cardiovascular outcomes using doxazosin vs.

Chlortalidon for the treatment of hypertension in older adults with and without glucose dis­ orders: a report from the ALLHAT study // J. Clin. Hypertens. — 2004. — № 6. — P. 116-25.

43. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей / Под ред. Е. И. Чазова, Ю. Н. Беленкова. — М.:

Литтерра, 2005. — 972 с.

44. Ferrari R., Cucchini E, Bolognesi R. et al. How do calcium antagonists differ in clinical practice? // Cardiovasc. Drugs. Ther. — 1994. — № 8. — P. 565-75.

45. Triggle D. J. Calcium-channel antagonists: mechanisms of action, vascular selectivities, and clinical relevance // Clev. Clin. J. Med. — 1992. — № 59. — P. 617-27.

A6.Purcell H., Kaddoura S. Angina, a systematic guide to investigation and treatment. — London: Mosby Publishers, 2001.

47.Devis G„ Somers G. E., van Obberghen et al. Calcium antagonists and islet function. I.

Inhibition of insulin release by verapamil // Diabetes. — 1975. — № 24. — P. 247-51.

48. OhnedaA., Kobayashi Т., NiheiJ. Effects of Ca antagonists, nifedipine, niludipine and verapamil on endocrine function of pancreas // Tohoku. J. Exp. Med. — 1983. — № 140. — P. 153-9.

49. Gristwood R. W., Furman B. L., Llenas J. et al. The calcium channel dloker LAS 30538, unlike nifedipine, verapamil, diltiazem of flunarizine, potently inhibits insulin secre­ tion in-vivo in rats and dogs // J. Pharm. Pharmacol. — 1992. — № 44. — P. 851-5.

314 Сахарный диабет и артериальная гипертензия 50. Kenny J. Treating overdose with calcium channel blokers // BMJ. — 1994. — № 308. — P. 992-3.

51. Paoletti R., Bernini R, Corsini A. et al. The antiatherosclerotic effects of calcium antago­ nists // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1995. — № 25 (Suppl. 3). — P. 6-10.

52.Furberg C. D., Psaty В. M., Meyer]. V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease // Circulation. — 1995. — № 92. — P. 1326-31.

53.Pachor M., Psaty В., Aldman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of random­ ized controlled trials // Lancet. — 2000. — № 356. — P. 1949-54.

54. Blood pressure Lowering treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. — 2000. — № 356. — P. 1955-64.

55. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhagen W H. et al. Effect of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators // New Engl. J. Med. — 1999. — № 340. — P. 677-84.

56. Li L., Wang J. G, GongL. et al. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese pa­ tients with isolated systolic hypertension // J. Hum. Hypertens. — 1998. — № 16. — P. 1823-9.

57. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers et al. Effects of intensive blood-pressure lower­ ing and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hyper­ tension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. HOT study group // Lancet. — 1998. — № 351. — P. 1755-62.

58. Sowers J. Comorbidity of hypertension and diabetes: the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET) // Amer. J. Cardiol. — 1998. — № 82. — P. 15-9.

59. Estacio R. O., Schrier R. W. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) trial // Amer. J. Car­ diol. — 1998. — № 82. — P. 9-14.

60. Hansson L.> Lindholm L. H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihyper­ tensive drugs in eldery patients: cardiovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 // Lancet. — 1999. — № 354. — P. 1751-6.

61. Brown M. J., Palmer C. R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients ran­ domized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or di­ uretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hyperten­ sion Treatment (INSIGHT) // Lancet. — 2000. — № 356. — P. 366-72.

62. Hansson L., Hedner X, Lund-Johansen P. et al. Randomised trial of effects of calcium antago­ nists compared with diuretics and (3-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hy­ pertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet. — 2000. — № 356. — P. 359-65.

63.Pepine C. J., HanbergE. M., Cooper-DeHoff R. M. et al. A calcium antagonist vs a non calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The Intrenational Verapamil-Trandolapril Study (INVEST);

a randomized controlled trial // JAMA. — 2003. — № 290. — P. 2805-16.

64. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic // JAMA. — 2002. — № 288. — P. 2981-97.

65.Hernandez R. Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension // Amer. J. Ther. — 2003. — № 10. — P. 409-14.

66. Wright J. Т., Agodoa L., Contreras G. et al. Study group. Successful blood pressure con­ trol in the African-American study of kidney disease and hypertension // Arch. Int.

Med. — 2002. — № 162. — P. 1636-43.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД 67.Herlitz Н., Harris К., Risler Т. et al. The effects of an ACE inhibitor and a calcium an­ tagonist on the progression of renal disease: the Nephros study // Nephrol. Dial. Nrans plant. — 2001. — № 16. — P. 2158-65.

6S.Agardh C. D., Garcia-Puig J., Charbonnel B. et al. Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with incipient nephropathy by lisino pril than by nifedipine // J. Hum. Hypertens. — 1996. — № 10. — P. 185-92.

69. Lewis E. /., HunsickerL. G., Clarke W. R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // New Engl.

J. Med. — 2001. — № 345. — P. 851-60.

70. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. 2004.

71. Bakris G. L., Weir M., Seek M. et al. Differential effects of calcium antagonists subclasses on markers of nephropathy progression // Kidney Int. — 2004. — № 65. — P. 1991-2002.

H.Zaman M. A., Oparil S.y Calhoun D. A. Drugs targeting the renin-angiotensin-aldoste­ rone system // Nat. Rev. — 2002. — № 1. — P. 621-36.

73.ESC Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in car­ diovascular disease. The task force on ACE-inhibitors of the European society of cardi­ ology // Europ. Heart. J. — 2004. — № 25. — P. 1454-70.

74. Oksa A., Gajdos M., Fedelesova V. et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhib­ itors on glucose and lipid metabolism in essential hypertension // J. Cardiovasc. Phar­ macol. — 1994. — № 23. — P. 79-86.

75.Kudoh A., Matsuki A. Effect of angiotensin converting enzyme inhibitors on glucose uptake // Hypertension. — 2000. — № 36. — P. 239-44.

76.Galletti E, Dtrazzallo P., Capaldo B. et al. Controlled study of the effect of angiotensin converting enzyme inhibition versus calcium-entry blockade on insulin sensitivity in overweight hypertensive patients: Trandolapril Italian Study (TRIS) // Hypertension. — 1999. — № 17. — P. 439-45.

77.Shiuchi Т., Cui T.-X., Wu L. et al. ACE inhibitor improves insulin resistance in diabetic mouse via bradykinine and NO // Hypertension. — 2002. — № 40. — P. 329-33.

78. Chaturvedi N., Fuller J. H. ACE inhibitors and risk of hypoglycemia in people with dia­ betes // Diabetes, care. — 1997. — № 20. — P. 1363-7.

79. Thamer M., Ray N. E, Taylor T. Association between antihypertensive drug use and hypoglycemia: a case-control study of diabetic uses of insulin or sulfonylureas // Clin.

Ther. — 1999. — № 21. — P. 1387-400.

80. HOPE Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE and MICROHOPE substudy // Lancet. — 2000. — № 355. — P. 253-9.

81. EURO PA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease : randomized, double-blind, pla­ cebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA^ study) // Lancet. — 2003. — № 362. — P. 782-788.

82.ACE-I Myocardial Infarction Collaborative group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myovardial infarction: systematic overview of individual data from 100 000 patients in randomized trials // Circulation. — 1998. — № 97. — P. 2202-12.

83. Gruppo italiano per lo Studio della Soprawivenza nell'Infarto miocardico. GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6 week mortality and ventricular function after myocardial infarction // Lancet. — 1994. — № 343. — P. 1115-22.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 84. Collaborative group randomized trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack // Lancet. — 2001. — № 358. — P. 1033-41.

85.FlatherM. D., YusufS., Kober L. et al. For the ACE-inhibitor myocardial infarction col­ laborative group. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients // Lan­ cet. — 2000. — № 355. — P. 1575-81.

Ы.Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. — М.: Медиа медика, 2000.

87.Mancini G. В. ]., Henry G. С, Масауа С, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibi­ tion with Quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coro­ nary artery disease: the TREND study (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) // Circulation. — 1996. — № 94. — P. 258-265.

88.0'Driscoll G., Green D., Rankin J. et al. Improvement in endothelial function by angio­ tensin converting enzyme inhibition in insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin.

Invest. — 1997. — № 100. — P. 678-684.

S9.Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial // Lan­ cet. — 1998. — № 352. — P. 1252-6.

90. Locatelli R, Carhans L, Maschio G. et al. Long-term progression of chronic renal insufficiency in the AIPRI Extension Study // Kidney Int. — 1997. — № 52 (Suppl. 63). — P. 63-6.

91. Lewis E. J., Hunsicker L., Bain R. et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme in­ hibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group // New Engl. J. Med. — 1993. — № 329. — P. 1456-62.

92. EUCLID study group. Randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normoten sive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbu­ minuria // Lancet. — 1997. — № 349. — P. 1787-92.

93.Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A. et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes // New Engl. J. Med. — 2004. — № 351. — P. 1941-51.

94.Дедов И. И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. — М.: Универсум Паблишинг, 2000. — 250 с.

95. Шестакова М. В., Дирочка Ю. А., Шамхалова М. Ш. и др. Факторы риска быстрого развития почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией // Сахарный диабет. — 1999. — № 1. — Р. 35-9.

96. Klahr S., Levey A. S., Beck G. J. et al. The Modification of Diet in Renal Disease Study Group. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on the pro­ gression of renal disease // New Engl. J. Med. — 1994. — № 330. — P. 877-84.

97'.Bakris G. L., Weir M. R. ACE inhibitor-assocoated elevations in serum creatinine: Is this a cause for concern? // Arch. Int. Med. — 2000. — № 160. — P. 685-93.

98. van de Ven P., BeutlerJ., Kaatee R. et al. Angiotensin converting enzyme inhibitor-induced renal dysfunction in atherosclerotic renovascular disease // Kidney Int. — 1998. — № 53. — P. 986-93.

99. Heeg J. E., Jong P. E., van der Hem G. K. et al. Efficacy and variability of the antiprotein uric effect of ACE inhibition by lisinopril // Kidney Int. — 1989. — № 36. — P. 272-9.

100. The EUCLID Study Co-ordinating Centre E. Differences in albumin excretion rate response to lisisnipril by ACE genotype in insulin dependent diabetes (IDDM) (ab­ stract) // Diabetologia. — 1996. — № 39. — P. A60.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД 101. BiollazJ., Brunner H. R., Gavras I. et al. Antihypertensive therapy with MK 421: angio­ tensin II-renin relationships to evaluate efficacy of converting enzyme blocade // J. Car diovasc. Pharmacol. — 1982. — № 4. — P. 966-72.

102. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Блокаторы АТ^ангиотензиновых рецепторов. — М.: ЗАО «Информатик», 2001. — 200 с.

103. WeirM. R. Angiotensin II receptor blockers: the importance of dose in cardiovascular and renal risk reduction // J. Clin. Hypertens. — 2004. — № 6. — P. 315-25.

104. Hollenberg N. K. Impact of angiotensin II on the kidney: does an angiotensin II recep­ tor blocker make sense? // Amer. J. Kid. Dis. — 2000. — № 36. — P. S18-23.

105. Оганов Р. Г., Небиеридзе Д. В. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов к ангиотензину II // Кардиология. — 2002. — № 3. — Р. 35-9.

106. Tuck M. L„ Corry D. В. The metabolic effects of angiotensin receptor blockers // Curr.

Hypertens. Rep. — 2005. — № 2. — P. 85-7.

107. Vitale C, Mercuro G., Castiglioni C. et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome // Cardiovasc. Diabetology. — 2005.

№4. —P. 6-13.

108. Benson S. G, Pershadsingh H. A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARy-modulating activity // Hyper­ tension. — 2004. — № 43. — P. 993-1002.

109. Macdougal I. C. The role of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers in the response to epoetin // Nephrol. Dial. Transplant. — 1999. — № 14. — P. 1836-41.

110. Dahlof В., Devereux R. В., Kjeldsen S. E. et al. Cardiovascular morbidity and mortal­ ity in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE):

a randomized trial against atenolol // Lancet. — 2002. — № 359. — P. 995-1003.

111.Lithell H., Hansson L., SkoogI. et al. The Study on Cognition and Prognosis in the El dery (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial // Hy­ pertens. — 2003. — № 21. — P. 875-86.

112. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high car­ diovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. — 2004. — № 363. — P. 1198-204.

113.Арутюнов Г.П. Зачем практикующему врачу нужно знать о вариабельности артериального давления // MmcapAHcnews. — 2005. — № 1. — С. 1-4.

114. Dickstein К., Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients with myocardial infarction: the OPTIMAAL randomized trial // Lancet. — 2002. — № 360. — P. 752-60.

115. Pfeffer M. A., McMurray J. ]., Velazquez E. ]. et al. Valsartan, captopril, or both in myo­ cardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both // New Engl. J. Med. — 2003. — № 349. — P. 1892-906.

116. Pitt В., Segal R., Martinez F. A. et al. Randomized trial of losartan versus captopril in pa­ tients over 65 with heart failure (Evaluation of losartan in the eldery, ELITE) // Lancet. — 1997. — № 349. — P. 747-52.

117. Pitt В., Poole-Wilson P. A., Segal R. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial: the Losartan heart failure survival study ELITE II // Lancet. — 2000. — № 355. — P. 1582-7.

118. Maggioni A. P., Anand I., Gottlieb S. O. et al. Effects of valsartan on morbidity and mor­ tality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhib­ itors // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2002. — № 40. — P. 1414-21.

318 Сахарный диабет и артериальная гипертензия 119. Granger С. В., VcMurray /., YusufS. et al. Effect of candesartan in patients with chron­ ic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative study) // Lancet. — 2003. — № 362. — P. 772-6.

120. Parving H. H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // New Engl. J.

Med. — 2001. — № 345. — P. 870-8.

121. Andersen S., Brochner-Mortensen /., Parving H. H. et al. Kidney function during and af­ ter withdrawal of long-term irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria // Diabetes, care. — 2003. — № 26. — P. 3296-302.

122. Viberti G., Wheeldon N. M. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus // Circulation. — 2002. — № 106. — P. 672-8.

123. Barnet A. H., Bain S. G, Bouter P. et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy // New Engl. J. Med. —2004. — № 351. —P. 1952-61.

124. Brenner B. M., Cooper M. E., de Zeeuw D. et al. Effect of losartan on renal and cardio­ vascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // New Engl. J.

Med. — 2001. — № 345. — P. 861-9.

125. Guidelines Committee. 2003 European society of hypertension- European society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // Hypertension. — 2003. —№21. —P. 1011-53.

126. Комитет экспертов ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (2-й пересмотр). — М., 2004.

127. Ernsberger P., Koletsky R. J., Friedman J. E. Contribution of sympathetic nervous system overactivity to cardiovascular and metabolic disease // Rev. Contem. Pharmacother. — 1998. — № 9. — P. 411-28.

128. Tack C. /., Smits P., Willemsen J. J. et al. Effects of insulin on vascular tone and sympa­ thetic nervous system in NIDDM // Diabetes. — 1996. — № 45. — P. 15-22.

129. Vollenweider P., Randin D., Tappy L. et al. Impaired insulin-induced sympathetic neu­ ral activation and vasodilation in sceletal muscle in obese humans // J. Clin. Invest. — 1994. — №93. — P. 2365-71.

130. Ward K. D., Sparrow D., LandsbergL. et al. The influence of obesity, insulin, and sympathet­ ic nervous system activity on blood pressure // Clin. Res. — 1993. — № 41. — P. 168 A.

131. Munzel M. S., Anderson E. A., Johnson A. K. et al. Mechanisms of insulin action on sym­ pathetic nerve activity // Clin. Exp. Hypertens. — 1995. — № 17. — P. 39-50.

132. Reaven G. M., Lithell H., LandsbergL. Mechanism of disease: hypertension and associ­ ated metabolic abnormalities — the role of insulin resistance in the sympathoadrenal system // NEJM. — 1996. — № 334. — P. 374-81.

133. Waters J., Ashford ]., Jager B. et al. Trial of Physiotens in combination // J. Clin. Basic.

Cardiol. — 1999. — № 2. — P. 219-24.

134. Sanjuliani A. E, Francischetti E. A., Genelhu de Abreu V. Effects of moxonidine on the sympathetic nervous system, blood pressure, plasma rennin activity, plasma aldosterone, leptin, and metabolic profile in obese hypertensive patients // J. Clin. Basic. Cardiol. — 2004. — № 7. — P. 19-25.

135. Kaan E., Zeigler D., Frohly P. et al. Effect of moxonidine and agmantine on glucose me­ tabolism // Cardiovasc. Risk. Factors. — 1996. — № 5 (Suppl. 1). — P. 331-8.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД 136. Bauduceau В., Mayaudon К, Dupuy О. Rilmenidine in the hypertensive type-2 diabetic: a controlled pilot study versus captopril // J. Cardiovasc. Risk. — 2000. — № 7. — P. 57-61.

137. Meredith P., ReidJ. Efficacy and tolerability of long-term rilmenidine treatment in hep ertensive diabetic patients: a retrospective analysis of a general practice study // Amer.

J. Cardiovasc. Drugs. — 2004. — № 4. — P. 195-200.

138. Jager В., Verboom C, BrunnerH. The clinical efficacy of moxonidine in hypertension // Rev. Contem. Pharmacother. — 1998. — № 9. — P. 463-71.

139. Trimarco В., Rosiello G., Sarno D. et al. Effects of one-year treatment with rilmenidine on systemic hypertension- induced left ventricular hypertrophy in hypertensive pa­ tients // Amer. J. Cardiol. — 1994. — № 74. — P. 36A-42A.

140. Reis D. /., Regunathan S., Golanov E. V. et al. Protection of focal ischemic infarction by rilmenidine in the animal: evidence that interactions with central imidazoline recep­ tors maybe neuroprotective // Amer. J. Cardiol. — 1994. — № 74. — P. 25A-30A.

141. Pavenstadt H. New aspects concerning the role of catecholamines in the pathogenesis of glomerular diseases // Nephrol. Dial. Transplant. — 1998. — № 13. — P. 1916-9.

142. Materson B. /., Reda D. J., Cushman W C. et al. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antuhypertensive agents with placebo // New Engl. J. Med. — 1993. — №328. — P. 914-21.

143.The ALLHAT Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — № 288. — P. 2981-97.

144. The Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC 7) // JAMA. — 2003. — № 289. — P. 2560-75.

145. ADVANCE Collaborative Group. ADVANCE — action in diabetes and vascular dis­ ease: patient recrutment and characteristics of the study population at baseline // Diab.

Med. — 2005. — № 22. — P. 1-7.

146. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhagen W H. et al. Effect of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators // New Engl. J. Med. — 1999. — № 340. — P. 677-84.

147. Bakris G. L., Weir M. R., DeQuattro V. et al. Effects of an ACE inhibitor/calcium an­ tagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy // Kidney Int. — 1998. — № 54. — P. 1283-9.

US.SchneiderM. et al. // Hypertension. — 1996. — № 14. — P. 669-77.

149. Menard /., Campbell D. /., Azizi M. et al. Synergistic effects of ACE inhibition and Ang II antagonism on blood pressure, cardiac weight, and rennin in spontaneously hyper­ tensive rats // Circulation. — 1997. — № 96. — P. 3072-8.

150. Webb R. L., Navarrete A. E., Davis S. et al. Synergistic effects of combined converting en­ zyme inhibition and angiotensin II antagonism on blood pressure in conscious teleme­ tered spontaneously hypertensive rats // Hypertension. — 1998. — № 16. — P. 843-52.

151. Cao Z., Bonnet E, Davis B. et al. Additive hypotensive and antialbuminuric effects of angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin receptor antagonism in dia­ betic spontaneously hypertensive rat // Clin. Sci. — 2001. — № 100. — P. 591-9.

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.