WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |

«УДК 616.4 ББК 54.15 Д26 Дедов И.И., Шестакова М.В. ...»

-- [ Страница 4 ] --

Целевые значения артериального давления при сахарном диабете Основной задачей в лечении больных СД является предупреждение возможности развития или быстрого прогрессирования сосудистых осложнений, характерных для этого заболевания (ДН, ДР, поражения сосудов сердца, мозга и других крупных магистральных артерий). Бес­ спорно, что ведущей причиной указанных осложнений является дли­ тельно существующая гипергликемия и вызванные ею метаболические изменения. Исследование DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) [1] убедительно доказало, что стремление к идеальной компенса­ ции при СД типа 1 снижает риск диабетической микроангиопатии (ДН, ДР) на 50-70 %. Аналогичные данные были получены и у больных СД типа 2 в исследовании UKPDS 33 (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [2]. Однако в этих исследованиях жесткий контроль гликемии не оказал практически никакого достоверного влияния на предупрежде­ ние макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт и др.).

В исследовании UKPDS 38 [3] дополнительно была поставлена за­ дача сравнить профилактическую значимость жесткого контроля гликемии (т. е. снижения уровня HbAlc до 7 % и менее) и жесткого контроля АД (т. е. снижения АД до уровня менее 150/85 мм рт. ст.)1 на развитие и прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений СД. В группе жесткого контроля АД удалось достичь среднего уровня В 1977 г., когда было начато исследование UKPDS, такие значения АД считались целевыми.

Глава 9. Целевые значения артериального давления при СД АД 144/82 мм рт. ст. При статистическом анализе результатов данного исследования оказалось, что снижение САД на 10 мм рт. ст. и ДАД на 5 мм рт. ст. достоверно более эффективно уменьшало риск прогрес­ сирования любого сосудистого осложнения СД, а также смертности, связанной с диабетом, чем снижение HbAlc на 1 % (см. рис. 7.12).

Эти данные свидетельствуют о том, что если мы ставим целью не допустить развития осложнений СД, то все усилия должны напра­ вить на достижение идеальной компенсации углеводного обмена, но если сосудистые осложнения уже есть и им сопутствует АГ, то успех лечения в большей степени зависит от качества контроля АД.

Исследования, установившие целевой уровень АД при СД Три исследования, проводившиеся по правилам доказательной ме­ дицины, ставили задачей определить целевой уровень АД при СД, при котором минимален риск сосудистых осложнений: исследование UKPDS, ABCD и НОТ.

Исследование UKPDS подробно было описано выше. Это исследо­ вание начиналось в 1977 г., когда целевым уровнем АД считались зна­ чения, не превышающие 150/85 мм рт. ст. В этом исследовании было доказано, что снижение САД на 10 мм рт. с.т и ДАД на 5 мм рт. ст.

снижает риск инфаркта миокарда на 21 %, а инсульта на 44 %.

Исследование ABCD включало 470 больных СД типа 2 и было спла­ нировано по двум направлениям. Первое ставило целью определить оптимальный уровень АД, при котором минимален риск сердечно­ сосудистых осложнений (ABCD-HT) [4];

второе — определить уро­ вень АД, при котором минимален риск ДН (ABCD-NT) [5]. В первом направлении удалось достичь уровня АД в среднем 132/78 мм рт. ст.;

во втором — 128/75 мм рт. ст. В группе сравнения (где проводилась менее интенсивная антигипертензивная терапия) уровень АД состав­ лял в среднем 138/86 мм рт. ст. (при этом уровень ДАД не превышал 89 мм рт. ст.). Через 5 лет наблюдения не было выявлено достовер­ ных различий между группами по риску МАУ, ДР и нейропатии. Од­ нако общая смертность в группе интенсивного контроля АД была в раза ниже (5,5 %) по сравнению с группой умеренного контроля АД (10,7 %). Кроме того, в группе ABCD-NT достоверно снизилась часто­ та инсультов.

Исследование НОТ (Hypertension Optimal Treatment) [6] рандо мизировало 1501 пациента с СД типа 2. Больные были разделены на Сахарный диабет и артериальная гипертензия Сердечно-сосудистые осложнения у больных СД типа 2 в зависимости от уровня ДАД (по [6]) 3 группы в зависимости от поставленной задачи достичь уровня ДАД < 90, < 85 и <80 мм рт. ст. В конце исследования в первой группе оно в среднем составило 85,2 мм рт. ст., во второй — 83 мм рт. ст. и в тре­ тьей — 81,1 мм рт. ст. В третьей группе (где уровень ДАД стремился к 80 мм рт. ст.) риск сердечно-сосудистых осложнений был на 51 % ниже, чем в группе с его уровнем от 85 до 90 мм рт. ст. (см. рисунок).

Таким образом, завершенные клинические исследования четко пока­ зали, что целевой уровень ДАД у больных СД, при котором наблюдает­ ся наименьшее количество сердечно-сосудистых осложнений, состав­ ляет 80 мм рт. ст. В настоящее время пока не проведены исследования, доказавшие бы преимущество еще большего снижения ДАД. В отно­ шении САД четких данных о наиболее безопасном уровне нет. Из при­ веденных выше исследований следует, что оптимальным уровнем САД, при котором определяется минимальная частота сосудистых осложне­ ний СД, является 130-135 мм рт. ст. Основываясь на этих данных, Аме­ риканское терапевтическое общество признало для больных СД целе­ вым уровнем САД < 135 мм рт. ст. [7]. Однако Европейское общество по артериальной гипертензии и Европейское общество кардиологов [8], Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета, Всероссий­ ское научное общество кардиологов [9] и Российская ассоциация эн­ докринологов [10] посчитали необходимым установить более низкие Глава 9. Целевые значения артериального давления при СД значения целевого уровня САД (< 130 мм рт. ст.). Это решение было принято в связи с тем, что проведенные патофизиологические исследо­ вания доказали, что сосуды у больных СД подвержены большему пов­ реждению даже при незначительном изменении системной гемодина­ мики, поэтому уровень САД у них должен быть более низким.

Таким образом, Европейские и американские клинические реко­ мендации установили, что целевой уровень АД для больных СД составляет 130/80 мм рт. ст.

При этом необходимо помнить, что достичь уровня САД ниже 140 мм рт. ст. чрезвычайно сложно. При определении индивидуаль­ ной цели (у каждого конкретного больного) необходимо учитывать уровень АД, предшествующий началу антигипертензивной терапии.

Достижение рекомендуемой цели должно быть постепенным, ступен­ чатым. Снижение от исходного уровня САД на 10 мм рт. ст. и ДАД на 5 мм рт. ст. уже дает выраженный кардиопротективный эффект (со­ гласно данным исследования UKPDS).Особую осторожность в дости­ жении целевого значения АД необходимо соблюдать у пожилых лиц.

Отдельно экспертами различных стран обсуждается целевой уро­ вень АД для больных с патологией почек. Этот уровень также пре­ терпевал изменения по мере накопления клинического опыта лече­ ния больных с заболеваниями почек и по мере получения результатов рандомизированных клинических исследований. Хронологическая последовательность этих изменений представлена в таблице.

Целевые значения АД для больных с АГ и заболеваниями почек САД, мм рт. ст. J 1АД, мм | •н^вм Joint National Committee (JNC VI) 1997 <125 < WHO & International Society 1999 <130 < of Hypertension British Hypertension Society 1999 <140 < Canadian Hypertension Society 1999 <130 < National Kidney Foundation 2000 <130 < American Diabetes Association 2001 <130 < European Society of Hypertension 2003 <130 < Сахарный диабет и артериальная гипертензия В рекомендациях, принятых JNC VI (США) от 1997 г., предлагался на­ иболее жесткий контроль АД для больных с ПУ более 1 г или призна­ ками ХПН. Этот уровень составлял менее 125/75 мм рт. ст. Однако не все экспертные комитеты придерживались такого мнения, поскольку стремление к столь низкому уровню АД у больных с тяжелой патологией почек нередко приводило к гипоперфузии других органов-мишеней, в частности головного мозга. Абсолютное большинство экспертных орга­ низаций пришли к мнению, что наиболее безопасным и эффективным с точки зрения нефропротекции является уровень АД < 130/80 мм рт. ст., что нашло отражение и в Российских рекомендациях.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ l.The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // New Engl. J. Med. — 1993. — № 329. — P. 977-86.

2. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulpho nylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. — 1998. — № 352. — P. 837-53.

3.UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of mac rovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. — 1998. — № 317. — P. 703-13.

A.Estacio R. O., Jeffers B. W., Hiatt W. R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin dependent diabetes and hypertension // New Engl. J. Med. — 1998. — № 338. — P. 645-52.

5.Estacio R. O., Jeffers B. W., Gifford N. et al. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes // Dia­ betes Care. — 2000. — № 23 (Suppl. 2). — P. B54-64.

e.Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. G. et al. Effects of intensive blood-pressure low­ ering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hy­ pertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. HOT study group // Lancet. — 1998.— №351. —P. 1755-62.

7. Snow V, Weiss K., Mottur-Pilson С The evidence base for tight blood pressure control in the management of type 2 diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. — 2003. — № 138. — P. 587-92.

8. Guidelines Committee. 2003 European society of hypertension — European society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // Hypertension. — 2003.— №21. —P. 1011-53.

9. Чазова И. Е., Бойцов С. А., Небиеридзе Д. В. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВМОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваск. тер. и профилактика. — 2004. — № 4. — С. 50-58.

10. Дедов И. И., Шестакова М. В., Максимова М. А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: Метод, рекомендации. — М., 2002.

Лечение артериальной гипертензии при сахарном диабете Согласно стратификации групп риска ССЗ, предложенных в 2003 г.

Европейским обществом гипертензиологов совместно с Европейским обществом кардиологов, наличие СД, даже при отсутствии других факторов риска и нормальных значениях АД (САД 120-129 мм рт. ст.

и ДАД 80-84 мм рт. ст.) делает риск ССЗ умеренным. При высоких нормальных значениях АД (130-139 и 85-89 мм рт. ст.) и СД этот риск становится высоким. Следовательно, при значениях АД выше 130/80-85 мм рт. ст. у больных СД обязательно требуется медика­ ментозное лечение АГ. При значениях АД менее 130/80-85 мм рт. ст.

можно предпринять попытку коррекции АД немедикаментозными методами.

10.1. НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ Ограничение сопи. К немедикаментозным методам коррекции АД относится ограничение употребления соли и натрийсодержащих про­ дуктов. Этой рекомендации должен следовать любой пациент с АГ (независимо от наличия СД), однако при СД она может оказаться на­ иболее эффективной, поскольку больные СД отличаются сверхвысо­ кой соль-чувствительностью (см. гл. 8). При этом пациенту необходи­ мо очень подробно объяснить, в каких именно продуктах содержится 13. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.1. Содержание соли и натрия в разных солевых диетах Характеристика солевой диеты Потребление 1 1 с пищей в сутки Низкосолевая Умеренного- Среднесолевая Высокосолевая Na, ммоль 50 150 > Na,r 3,6 > 1,2 2, NaCI, г 3,0 6,0 9,0 > NaCI, ч. л. 1,0 2,0 3,0 >3, соль (натрий). Нередко пациенты ограничивают себя в очень соленых продуктах (селедка, соленые огурцы и др.), но не подозревают, что соль содержится во всех консервированных продуктах, квашеной капусте, газированной минеральной воде и др. Согласно последним Европейс­ ким рекомендациям, основанным на результатах исследования DASH {the Dietary Approaches to Stop Hypertension) [1], даже при нормальных значениях АД следует ограничивать употребление соли до 5-6 г/сут, однако при повышении АД (даже умеренном) ограничение должно быть более строгим (до 3 г/сут или не более 1 ч. л. в день). Только лишь ограничение соли может повысить эффективность ранее применяе­ мой антигипертензивной терапии, которая (по мнению пациента или врача) уже утратила силу.

В табл. 10.1 представлены количественные соотношения соли (NaCI) и натрия (Na), соответствующие низкому, умеренному и высо­ кому употреблению соли.

Снижение массы тепа. У больных СД типа 2 эффективно кон­ тролировать АД помогает снижение массы тела. Избыточная масса тела и сопутствующая ей высокая ИР поддерживают высокие значе­ ния АД (см. гл. 3, разд. 3.2). По данным Фремингемского исследова­ ния [2], при увеличении массы тела на каждые 4,5 кг САД повышает­ ся на 4 мм рт. ст. И наоборот, похудение неизбежно влечет за собой снижение уровня АД. Так, по данным различных исследований, у больных с ожирением и АГ без СД при снижении массы тела на 8,8 кг за 6 мес. наблюдения целевых значений АД достигли 75 % больных даже без применения антигипертензивных препаратов;

в другом ис­ следовании при снижении массы тела на 5 кг за год АД снизилось на Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Таблица 10.2. Антигипертензивная эффективность немедикаментозных методов коррекции АД Снижение Рекомендация САД, мм рт. ст.

Снижение массы тела Поддержание нормальной массы тела На 5-20/10 кг сни­ (ИМТ= 18,5-24,9 кг/м2) жения массы тела Здоровая диета Ограничение употребления жиров На 8- (особенно насыщенных), увеличение употребления овощей и фруктов Ограничение соли Добг На 2- Увеличение физической Регулярная аэробная физическая нагруз- На 4- активности ка (минимум по 30 мин/день) Снижение употребле- Мужчинам — не более 30 мл спирта/день. На 2- ния алкоголя Женщинам — не более 15 мл спирта/ день 12/7 мм рт. ст. (также без применения антигипертензивных средств) [3]. Однако у больных СД антигипертензивные препараты необходи­ мо назначать одновременно с программой по снижению массы тела, поскольку осложнения от длительно неконтролируемой АГ наступа­ ют быстрее, чем у лиц без СД.

Ограничение алкоголя. Контролируемые исследования у больных без СД показали, что избыточное употребление алкоголя способству­ ет поддержанию высоких значений АД, ограничение употребления спиртных напитков приводит к снижению АД. На основании полу­ ченных данных были предложены Европейские рекомендации по ог­ раничению употребления алкоголя [4]. У больных СД рандомизиро­ ванных клинических исследований по влиянию алкоголя на уровень АД не проведено. Общие рекомендации допускают прием не более 30 г/сут в расчете на спирт.

VII объединенный национальный конгресс США (JNC VII) (2003) приводит данные о приблизительном антигипертензивном эффекте различных немедикаментозных методов коррекции АД (табл. 10.2).

Если при соблюдении указанных выше рекомендаций неме­ дикаментозного лечения АГ уровень АД стабильно превышает 130/80 мм рт. ст., то необходима антигипертензивная терапия.

196 Сахарный диабет и артериальная гипертензия 10.2. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ Выбор антигипертензивной терапии у больных СД непрост, пос­ кольку при этом заболевании существует целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства с учетом спек­ тра его побочных действий и, прежде всего, его воздействия на уг­ леводный и липидный обмен. При выборе оптимального антигипер тензивного препарата для больного СД всегда необходимо учитывать сопутствующие сосудистые осложнения. Поэтому антигипертензив ные препараты, используемые в практике для лечения больных СД, должны соответствовать определенным требованиям:

а) обладать высокой антигипертензивной активностью при мини­ мальном количестве побочных эффектов;

б) не нарушать углеводный и липидный обмен;

в) обладать органопротективным свойством (кардио- и нефропро текция).

В настоящее время современные антигипертензивные препараты на отечественном и мировом фармацевтическом рынке представле­ ны 7 основными группами:

1. Диуретики.

2. (З-Блокаторы.

3. а-Блокаторы.

4. Антагонисты кальция.

5. Ингибиторы АПФ.

6. Антагонисты рецепторов типа 1 к AT П.

7. Препараты центрального действия.

10.2.1. Диуретики Поскольку в генезе АГ при СД типа 1 и 2 существенную роль иг­ рают задержка Na и жидкости и развивающаяся вследствие этого ги перволемия, то применение диуретиков для нормализации АД вполне оправдано. Однако не все группы диуретиков одинаково безопасны и эффективны у больных СД. В табл. 10.3 указаны основные группы ди­ уретиков.

Почечная локализация действия и механизм действия диуретиков представлены на рис. 10.1.

Тиазидные диуретики. Эти препараты действуют в основном на клетки дистального извитого канальца изнутри, где они блокируют Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Таблица 10.3. Классификация диуретиков Название препаратов Тиазиды Гипотиазид,хлортиазид Индапамид ретард (арифон ретард), ксипамид (аквафор), Тиазидоподобные диуретики оксодолин (хлорталидон) Фуросемид (лазикс), буфенокс (буметанид), этакриновая «Петлевые» диуретики кислота (урегит) Спиронолактон (верошпирон, альдактон), триамтерен, Калийсберегающие диуретики амилорид Осмотические диуретики Маннит (маннитол) Ингибиторы карбоангидразы Диакарб (ацетазоламид) реабсорбцию NaCl (рис. 10.1). При этом снижаются объем циркули­ рующей крови (ОЦК), сердечный выброс и уровень АД. Кроме того, имеются доказательства их сосудорасширяющей способности. Одна­ ко уменьшение ОЦК при постоянном воздействии тиазидов неизбеж­ но сопровождается активацией РАС, что вновь повышает сопротив­ ление сосудов и уровень АД. Натрийуретический эффект тиазидов по силе уступает их калийуретическому эффекту. Эффект тиазидных Рис. 10.1. Место действия диуретиков и его механизм Сахарный диабет и артериальная гипертензия диуретиков наступает через 1-2 ч после перорального приема и длит­ ся, как правило, 12-18 ч (гипотиазид) и до 24 ч (хлорталидон).

Тиазидные диуретики являются самыми сильными калийуре тиками. Этот и другие побочные эффекты тиазидов с давних вре­ мен вызывали опасения клиницистов при их применении у боль­ ных СД.

Побочные действия тиазиднык диуретиков Электролитные м< Поражение органов нарушения нарушения ИР Гипокалиемия Снижение СКФ Гипергликемия Гипонатриемия (противопоказаны Гиперлипидемия Гипохлоремия при СКФ < 40 мл/мин) Гиперурикемия Гиперкальциемия Диабетогенный эффект тиазидных диуретиков долгое время был препятствием для их назначения у больных с высоким риском СД типа 2. Этот эффект связан с усилением ИР тканей и развитием гипергликемии под влиянием тиазидов. Механизм диабетогенного эффекта тиазидов обусловлен выраженным калийвыводящим дейс­ твием этих препаратов. Потеря внеклеточного и внутриклеточно­ го калия в (3-клетках поджелудочной железы под воздействием тиа­ зидов приводит к нарушению секреции инсулина и гипергликемии.

Чем больше диуретик выводит калий, тем выше его диабетогенный эффект. При детальном изучении тиазидных диуретиков оказалось, что калийвыводящий эффект тиазидов носит исключительно дозоза висимый характер. Дозозависимость калийвыводящего эффекта ги потиазида (наиболее широко используемого в России тиазидного ди­ уретика) представлена в табл. 10.4.

Следовательно, при дозе гипотиазида 12,5 мг/сут и менее его ка­ лийвыводящий эффект незначителен.

Если сила калийвыводящего эффекта тиазидов зависит от дозы препарата, то и диабетогенное действие этих диуретиков (напрямую связанное с концентрацией калия) также должно быть дозозависи мым, т. е. быть максимальным при высоких дозах препарата и мини­ мальным при низких. Действительно, многоцентровые исследования показали, что чем меньше доза принимаемого тиазида, тем меньше его влияние на углеводный обмен. При дозе гипотиазида выше 50 мг/сут Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Таблица 10.4. Зависимость кал и ивы водящего эффекта гипотиазида от его дозы Доза, мг/сут Снижение уровня К сыворотки крови, ммоль/л 50-100 На 0,5-0, 25 На 0,3-0, 12,5 Незначительно Таблица 10.5. Зависимость метаболизма глюкозы от дозы тиазидных диуретиков Длительность Гипергликемия Исследование Препарат (доза) Гипотиазид MRFIT 7и2с 6 лет 50-100 мг Хлорталидон SHEP Згода Различия недостоверны 12,5-25 мг Хлорталидон TOMHS 2 года Различия недостоверны 15 мг Примечание: MRFIT — Multiple Risk Factor Intervention trial;

SHEP — Systolic Hypertension in Eldery Project;

TOMHS — Treatment of Mild Hypertension Study.

риск СД типа 2 достигал 7 % (исследование MRFIT), при дозе 25 мг и менее достоверного увеличения риска СД типа 2 не отмечено (иссле­ дования SHEP, TOMHS) (табл. 10.5).

В масштабном популяционном исследовании ARIC [5], которое включало более 12 000 лиц без СД, было показано, что прием тиазид­ ных диуретиков в дозе 12,5-25 мг/сут в течение 6 лет не сопровожда­ ется увеличением риска СД типа 2 (ОР = 0,91).

Таким образом, многоцентровые контролируемые исследования подтвердили, что опасность развития СД типа 2 de novo при длитель­ ном применении тиазидных диуретиков минимальна при их дозе не выше 25 мг/сут.

Влияние тиазидных диуретиков на липидный обмен зависит в большей степени от длительности приема препарата и в меньшей от его дозы. Так, при приеме тиазидов в течение 3-12 мес. уровень ХС сыворотки крови повышается на 5-7 % [6].

В то же время рандомизированные плацебоконтролируемые кли­ нические исследования показали, что длительный прием препаратов (в течение 3-5 лет) практически не влияет на показатели липидно Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.6. Влияние длительного применения тиазидных диуретиков на липид­ ный обмен HAPPHY Гипотиазид 50 мг 4 0 (нд) EWPHE Гипотиазид 25 мг 3 -18 (нд) MRC у пожилых Гипотиазид 25 мг 5 +4(нд) SHEP Хлорталидон < 25 мг 3 +1 (нд) Примечание: HAPPHY— Heart Attack Primary Prevention in Hypertension;

EWPHE — European Working Party on High Blood pressure in the Elderly;

MRC—Medical Research Council Study;

SHEP—Systolic Hypertension in the Elderly Program;

нд — недостоверно.

то обмена (табл. 10.6). При этом в исследованиях HAPPHY и EWPHE отмечалась исходная гиперхолестеринемия (уровень ОХ сыворотки крови превышал 6,5 ммоль/л).

Таким образом, нет убедительных данных о том, что тиазидные ди­ уретики нельзя назначать лицам с дислипидемией, если они необхо­ димы для снижения уровня АД.

Гиперурикемия. У 5-15 % пациентов, длительно применяющих ти­ азидные диуретики, повышается уровень МК в сыворотке крови, что иногда может спровоцировать типичную картину подагры. Проис­ ходит это, возможно, из-за конкурентного связывания диуретиками места канальцевой экскреции МК. Кроме того, уменьшение объема циркулирующей жидкости повышает реабсорбцию уратов [7]. Вли­ яние тиазидов на уровень мочевой кислоты также дозозависимое и выражено незначительно при лечении низкими дозами тиазидов (12,5-25 мг гипотиазида, 12,5 мг хлорталидона).

Гиперкальциемия. Тиазидные диуретики вызывают кальцийзадер живающий эффект, что у женщин в менопаузе и пожилых лиц может дать положительный эффект как профилактика остеопороза. Име­ ются данные, что длительный прием тиазидных диуретиков снижает частоту переломов у лиц с остеопорозом.

Снижение фильтрационной функции почек. Тиазидные диуретики, активируя канальцевоклубочковый механизм обратной связи, снижа­ ют СКФ, в связи с чем противопоказаны при ХПН (СКФ < 40 мл/мин).

Антигипертензивный эффект тиазидов также дозозависимый.

При дозе гипотиазида 50-100 мг/сут гипотензивный эффект отме Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД чается у 80-90 % больных, при дозе 25 мг — у 60-75 %, а при дозе 12,5 мг/сут — только у 50-60 % больных. Таким образом, низкие дозы тиазидов метаболически нейтральны (не вызывают диабетогенного и дислипидемического эффектов), но при монотерапии недостаточно эффективны как антигипертензивные средства. Поэтому при СД ти азидные диуретики не применяются как монотерапия АГ, а использу­ ются в малых дозах в комбинации с другими антигипертензивными препаратами: иАПФ (для подавления активности РАС) или с ББ (для угнетения активности СНС).

Тиазидоподобные диуретики. К этой категории относятся новые препараты, структурно схожие с тиазидными диуретиками, но су­ щественно отличающиеся от них по своим свойствам.

Одним из наиболее эффективных представителей тиазидоподобных диуретиков является индапамид (арифон ретард). Этот препарат об­ ладает незначительной диуретической активностью, но выраженным антигипертензивным свойством, связанным с прямым сосудорасши­ ряющим действием. В начале 1970-х годов этот препарат был зарегис­ трирован в дозе 2,5 мг и характеризовался быстрым высвобождением и относительно коротким периодом действия. В настоящее время на рынке представлен препарат индапамид-ретард (арифон ретард) в дозе 1,5 мг с замедленным высвобождением и суточным периодом действия.

Этот препарат обладает минимальным калийвыводящим свойством и, следовательно, не оказывает диабетогенного действия, абсолютно бе­ зопасен не только у больных СД, но и у пациентов с высоким риском СД. Благодаря уменьшенной суточной дозе при применении формы Арифона ретард замедленного высвобождения частота развития гипо калиемии ниже на 62,4 % в сравнении с индапамидом 2,5 мг.

На фоне терапии Арифоном ретард в начале лечения может наблю­ даться клинически незначимое повышение уровня мочевой кислоты, который в дальнейшем возвращается к исходному значению.

В двух крупных рандомизированных исследованиях показано, что индапамид-ретард не только является эффективным и метабо­ лически нейтральным антигипертензивным препаратом, но и обла­ дает свойствами кардио- и нефропротекции (исследования LIFE и NESTOR (см. ниже).

«Петлевые» диуретики. Эти препараты воздействуют на толстые восходящие отделы петли Генле (отсюда название «петлевые»), где со стороны просвета канальца блокируют реабсорбцию ионов натрия, Сахарный диабет и артериальная гипертензия хлора и воды, что вызывает выраженный диурез и натрийурез (рис. 10.1). Основным показанием для назначения «петлевых» диуре­ тиков служит выраженный отечный синдром, поскольку эти препа­ раты являются самыми мощными диуретическими средствами. В от­ личие от тиазидов, неэффективных при ХПН, «петлевые» диуретики показаны не только при сохранной фильтрационной функции почек, но и на выраженной стадии ХПН. Эти препараты попадают в просвет нефрона в результате секреции в проксимальном канальце. Однако при тяжелой стадии ХПН (СКФ < 40-50 мл/мин) процесс канальце вой секреции «петлевых» диуретиков резко снижается. Поэтому для обеспечения высокого диуретического эффекта необходимо исполь­ зовать большие дозы фуросемида — иногда до 600-800 мг/сут [8].

Длительность действия зарегистрированных в России «петлевых» диуретиков (фуросемид, буфенокс, урегит) не превышает 4-6 ч при пероральном приеме и 1,5-3 ч при внутривенном введении. Иными словами, эти препараты являются короткодействующими средства­ ми. После окончания действия фуросемида нередко развивается фе­ номен «рикошета», т. е. состояние антинатрийуреза. При этом почеч­ ная экскреция Na становится ниже исходного уровня. Поэтому для достижения стойкого антидиуретического и антигипертензивного эффекта суточная доза «петлевых» диуретиков должна быть распре­ делена на 2-3 приема [8].

В последние годы появились сообщения о том, что для преодо­ ления феномена «рикошета» «петлевые» диуретики на стадии ХПН можно сочетать с приемом тиазидов вне зависимости от выражен­ ности почечной недостаточности. Обоснованность сочетанного при­ менения препаратов разных групп обусловлена тем, что тиазиды спо­ собны: 1) усиливать действие «петлевых» диуретиков на стадии ХПН и 2) снижать гиперкальциурию, вызываемую фуросемидом.

Побочные эффекты этой группы диуретиков выражены в меньшей степени, чем у тиазидов.

диуретиков Метаболические нарушения Электролитные нарушения Поражение органов Гиперурикемия Гипокалиемия Ототоксичность Метаболический ацидоз Гипонатриемия Гипергликемия Гипохлоремия Гиперкальциурия Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД «Петлевые» диуретики гораздо в меньшей степени, чем тиазиды, обладают диабетогенным свойством и способностью вызывать дис липидемию и, как указано выше, в отличие от тиазидов, благоприятно воздействуют на почечную гемодинамику. В связи с этим «петлевые» диуретики (при необходимости — в больших дозах) используются для лечения отечного синдрома и АГ при СД обоих типов.

Калийсберегающие диуретики. Механизм действия спиронолакто на связан с конкурентной блокадой связывания альдостерона с рецеп­ торами собирательных трубок почечных нефронов, вследствие чего в этом отделе уменьшаются реабсорбция Na+ и секреция К+. В результа­ те повышается выведение Na+ и воды при сохранении К+ в кровотоке.

Амилорид и триамтерен, находясь в просвете собирательных трубок, закрывают натриевые каналы и блокируют в них реабсорбцию Na+ и секрецию К+. Эти диуретики дают относительно слабый мочегонный эффект. Применяются в основном при застойной сердечной недоста­ точности, асците, связанном с циррозом печени, при гипокалиемии.

Больным СД применять калийсберегающие диуретики следует крайне осторожно вследствие того, что СД несет в себе опасность ги перкалиемии (синдром гипоренинемического гипоальдостерониз ма с гиперкалиемией). У больных СД с признаками почечной недо­ статочности применение этой группы препаратов противопоказано, поскольку ХПН характеризуется гиперкалиемией вследствие сниже­ ния экскреции К+ почечными структурами.

Осмотические диуретики. Механизм действия этой группы пре­ паратов (маннитол, мочевина, гипертонические растворы натрия, ка­ лия, глюкозы) связан с их высокой осмотической активностью, при­ водящей к нарушению реабсорбции жидкости и Na+ в канальцевом аппарате почек и массивному диурезу. При СД эти препараты не ис­ пользуются, поскольку внутривенное введение высокоосмотических веществ может еще больше повысить осмолярность плазмы у боль­ ных СД (вследствие имеющейся гипергликемии) и привести к гипе росмолярной коме.

Ингибиторы карбоангидразы (диакарб). Механизм действия этих препаратов связан с угнетением фермента карбоангидразы в прокси­ мальных канальцах почек, вследствие чего снижается реабсорбция бикарбоната. При этом нереабсорбированный Na+ выделяется в виде бикарбонатов с мочой, повышая рН мочи. В связи с низким диуре­ тическим и антигипертензивным действием диакарб не используется Сахарный диабет и артериальная гипертензия для лечения АГ и/или отечного синдрома при СД. Его активно при­ меняют для лечения глаукомы и для коррекции высокого внутриче­ репного давления.

Доказательная медицина об эффективности диуретиков при СД Диуретики в печении сердечно-сосудистых заболеваний Основные международные рандомизированные клинические ис­ следования, посвященные изучению эффективности и безопасности применения диуретиков у больных с различными ССЗ, суммированы на рис. 10.2. Большинство из перечисленных исследований включали пациентов с СД.

Наиболее убедительные данные об эффективности применения ди­ уретиков получены в 3 крупных рандомизированных исследованиях.

Исследование SHEP (Systolic Hypertension in the Eldery Program) [9]. По дизайну SHEP представляло собой многоцентровое рандомизирован­ ное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование. Было ран домизировано 4736 больных в возрасте старше 60 лет с изолированной систолической гипертонией (САД > 160 мм рт. ст., ДАД < 90 м рт. ст.).

Из них 583 пациента исходно имели СД типа 2. Больные были рандо мизированы на 2 группы: группа активного лечения тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном в дозе 12,5-25 мг/сут с последующим до­ бавлением (при необходимости) атенолола 25-50 мг/сут и группа пла­ цебо с добавлением других антигипертензивных препаратов (кроме хлорталидона). Длительность наблюдения составила 5 лет. Конечными точками считали фатальный и нефатальный инсульт, фатальный и не­ фатальный инфаркт миокарда, сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. К концу периода наблюдения в группе лечения САД до­ стигло 143 мм рт. ст., ДАД — 68 мм рт. ст. (в группе плацебо — 155 и 72 мм рт. ст. соответственно) (рис. 10.3).

Как следует из приведенных данных, у больных СД типа 2 эф­ фективность лечения диуретиком хлорталидоном в низких дозах (< 25 мг/сут) в отношении снижения ССЗ и осложнений ИБС оказа­ лась достоверно более высокой, чем у больных без СД. Риск фаталь­ ного и нефатального инсульта при лечении хлорталидоном снизился в одинаковой степени как при СД, так и без него. Эти данные доказы­ вают, что польза от применения диуретиков при СД гораздо большая, чем предполагаемый вред от побочных метаболических эффектов.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Рис. 10.3. Снижение сердечно-сосудистых осложнений у больных СД и без СД при длительном лечении диуретиками V V. - V " Исследование LIVE (The Left ventricular hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril) [10] двойным слепым методом сравнивало влияние индапамида-ретард 1,5 мг и эналаприла 20 мг на ГЛЖ у пациентов с АГ. Длительность лечения составила 12 мес. Массу миокарда ЛЖ опре­ деляли с помощью эхокардиографии не менее 4 раз за период лечения.

Гипотензивный эффект у обоих препаратов достоверно не отличал Сахарный диабет и артериальная гипертензия ся. В среднем снижение АД в обеих группах составило 25/13 мм рт. ст.

При этом у пациентов, получавших индапамид-ретард, индекс массы миокарда ЛЖ снизился в 4,4 раза больше, чем у больных на эналапри ле (на 8,4 и 1,9 г/м2 соответственно).

Исследование ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial) [11]. По дизайну ALLHAT — многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, включавшее более 42000 больных с АГ и, как минимум, одним фак­ тором риска ИБС. Из них более 15 000 составляли больные СД типа 2.

Целью исследования было сравнить влияние диуретика (хлорталидон в дозе 12,5-25 мг/сут) и трех других режимов антигипертензивной те­ рапии (АБ доксазозин в дозе 2-8 мг/сут, АК амлодипин 2,5-10 мг/сут и иАПФ лизиноприл 10-40 мг/сут) у больных на показатели сердеч­ но-сосудистой заболеваемости и смертности. В среднем длительность исследования составляла 6 лет, однако сравнение с доксазозином за­ вершилось в среднем через 3,3 года в связи с очевидным преимущес­ твом хлорталидона: в группе доксазозина отмечался достоверно бо­ лее высокий риск инсульта (ОР = 1,19) и сердечной недостаточности (ОР = 2,0). В группе амлодипина по сравнению с хлорталидоном через 6 лет наблюдения отмечался достоверно более высокий риск фаталь­ ной (ОР = 1,38) и нефатальной сердечной недостаточности (ОР = 1,35).

Группы лизиноприла и хлорталидона не различались по частоте фа­ тального и нефатального инфаркта миокарда. Отмечалось некоторое преимущество хлорталидона в отношении снижения риска инсульта и сердечной недостаточности. Однако в группе больных, получавших хлорталидон, через 2 и 4 года наблюдения частота вновь возникшего СД типа 2 была достоверно выше, чем в других группах.

При интерпретации данных ALLHAT необходимо учитывать, что в этом исследовании, проводимом только в медицинских центрах США, 35 % рандомизированных больных составляли лица негроид­ ной расы. Известно, что патофизиологические особенности АГ у этих лиц обусловливают высокую эффективность терапии диуретиками (вследствие сверхвысокой чувствительности к соли) и низкую эф­ фективность терапии иАПФ [12], поэтому результаты исследования ALLHAT нельзя однозначно переносить на европейскую популяцию.

Диуретики в лечении патологии почек Исследований, посвященных изучению нефропротективных свойств диуретиков, проведено крайне мало. В основном это иссле Глава 10, Лечение артериальной гипертензии при СД дования, в которых диуретики входили в состав стандартной антиги пертензивной терапии вместе с ББ. В настоящее время опубликова­ ны результаты лишь одного крупного рандомизированного двойного слепого исследования NESTOR (Natrilix SR versus Enalaptil Study in Type 2 diabetic hypertensives with microalbuminuria) [13], в котором оце­ нивалось влияние индапамида-ретард 1,5 мг и эналаприла 10 мг у больных с АГ и СД типа 2 на снижение АД и МАУ Через год от начала лечения в обеих группах отмечались одинаковые антигипертензив ный и антипротеинурический эффекты. Выраженность МАУ умень­ шилась на 46 % в группе индапамида и на 47 % в группе эналапри­ ла (различия недостоверны). Таким образом, индапамид-ретард не только дает выраженный антигипертензивный эффект, но и обладает кардиопротективными и нефропротективными свойствами.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ диуретиками • Диуретики являются неотъемлемой составной частью лечения АГ при СД, учитывая объемзависимый характер АГ и высокую соль чувствительность больных СД.

• Монотерапия АГ при СД диуретиками малоэффективна;

наибо­ лее эффективны комбинации малых доз тиазидных диуретиков с иАПФ или ББ.

• Тиазидные диуретики в малых дозах (взять, например, гипотиазид < 25 мг/сут) не вызывают значимых метаболических нарушений (гипергликемия, дислипидемия, гипокалиемия), поэтому их приме­ нение безопасно не только у больных СД, но и у лиц с АГ без СД.

• Тиазидные диуретики снижают риск фатального и нефатального инфаркта миокарда и инсульта у больных с АГ в целом, в т. ч. у па­ циентов с СД типа 2.

• «Петлевые» диуретики показаны при сочетании АГ с отечным син­ дромом;

эффективны (в отличие от тиазидов) при ХПН. Данные об их органопротективных свойствах отсутствуют.

• Тиазидные диуретики противопоказаны у больных с ХПН.

• Тиазидоподобные диуретики (индапамид-ретард) оказывают не фропротективное действие и не противопоказаны при ДН.

• Калийсберегающие и осмотические диуретики при СД не приме­ няются.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 10.2.2. р-Адреноблокаторы В течение многих лет ББ используются для лечения ИБС, аритмии, АГ. В последние годы показания для применения этой группы препа­ ратов дополнились сердечной недостаточностью. Механизм действия ББ обусловлен их способностью селективно блокировать (3-адреноре цепторы (АР) сердечной мышцы и других тканей.

Наиболее признанной классификацией ББ является их деление на неселективные и /5^селективные в зависимости от их аффинности к (3-АР: неселективные ББ конкурентно блокируют как (3^, так и (32-АР, в то время как селективные ББ — только f^-AP. Некоторые ББ способны также блокировать и с^-АР.

В табл. 10.7 представлена локализация (3^, (32- и с^-АР в различных тканях и органах и эффект, связанный с их активацией [14].

Механизм действия ББ полностью объясняется эффектами блока ды |V и (32-АР [14].

• Антигипертензивное действие обусловлено:

• снижением сердечного выброса;

• блокадой почечной секреции ренина и AT П.

• Антиишемическое действие обусловлено:

• уменьшением потребности миокарда в кислороде вследствие снижения ЧСС, сократимости миокарда и САД;

• продлением диастолы вследствие снижения ЧСС и увеличением перфузии миокарда в диастолу.

• Антиаритмическое действие обусловлено:

• снижением скорости проведения импульса в SA- и AV-узлах, уве­ личением рефрактерного периода в AV-узле;

• снижением ЧСС;

• снижением выброса катехоламинов.

• Улучшение функции ЛЖ сердца обусловлено:

• снижением ЧСС и увеличением перфузии сердца в диастолу;

• снижением потребности миокарда в кислороде;

• улучшением энергетики миокарда вследствие блокады выброса свободных жирных кислот из жировой ткани;

• антиаритмическим действием.

Вполне очевидно, что все положительные эффекты ББ в основном обусловлены их воздействием на (З^АР, в то же время блокада (32-АР (исходя из их локализации в органах и тканях) сцеплена преимущес­ твенно с негативными эффектами (бронхоспазм, спазм перифериче Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД ских сосудов, нарушение обмена глюкозы и липидов и др.)- Поэтому во избежание большинства нежелательных действий были синтези­ рованы (^-селективные ББ, воздействующие только на сердечную мышцу и некоторые ткани, где также представлены Pj-AP. Однако не­ обходимо помнить, что селективность ББ дозозависимая и исчезает при назначении больших доз ^-селективных ББ.

Ряд ББ обладает способностью не только блокировать (3-АР, но сла­ бо их стимулировать, что называется внутренней симпатомимети ческой активностью. Если она выражена в основном за счет стиму­ ляции (32-АР сосудов (как у пиндолола, целипролола), то у препаратов появляется дополнительное сосудорасширяющее свойство. Некото­ рые ББ дополнительно блокируют с^-АР (карведилол) или о,-АР (це липролол), что также обеспечивает сосудорасширяющую активность этим препаратам, поскольку стимуляция а-АР приводит к спазму со­ судов (см. табл. 10.7).

Важной характеристикой препаратов является их липо- или гид рофильность, т. е. жиро- или водорастворимость. Липофильные пре­ параты (например, метопролол) на 80-100% метаболизируются в печени, поэтому с осторожностью должны назначаться больным с поражением печени, но могут быть назначены пациентам с ХПН без редукции дозы. У липофильных препаратов более короткий период действия в связи с их быстрой инактивацией в печени. Нежелатель­ ным свойством липофильных ББ является их способность прони­ кать через гематоэнцефалический барьер, вызывая депрессию. Гид­ рофильные препараты (например, атенолол) выводятся из организма в основном почками, поэтому требуют коррекции дозы у больных с ХПН. Гидрофильные ББ относятся преимущественно к препаратам длительного действия. Они не способны проникать через гематоэн­ цефалический барьер, поэтому в меньшей степени влияют на психо­ эмоциональное состояние пациентов. Отличительной особенностью бисопролола (Конкора) от атенолола и метопролола является его ам фофильность, т.е. сбалансированный клиренс. Конкор выводится из плазмы крови двумя равноэффективными путями:

- 50 % превращается в неактивные метаболиты;

- 50 % выводится почками в неизмененном виде.

Таким образом, у больных с легкими и средневыраженными на­ рушениями функции почек или печени изменения дозы Конкора не требуется. Это особенно актуально для больных с сахарным диабе 14. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.7. Локализация и эффекты активации Р^, Р2- и а-адренорецепторов в организме человека Рецептор Эффект Сердце:

синоатриальный (SA) узел Повышение ЧСС к% атриовентрикулярный (AV) узел Р,Р2 Повышение скорости проведения предсердия °,М2 импульса желудочки а„Р„Р2 Повышение сократимости Повышение скорости проведения импульса Артерии и вены а,,а2 Сокращение Р,-Р2 Расширение Скелетные мышцы Р2 Повышение сократимости Гликогенолиз, захват К+ Печень Гликогенолиз и глюконеогенез а,,р Поджелудочная железа Рг Секреция инсулина и глюкагона Жировая ткань Липолиз Р, Бронхи Р2 Бронходилатация а Почки Реабсорбция Na и воды, Секреция ренина Р, Желудочно-кишечный тракт Р2 Релаксация Окончания симпатических нервов Р2 Выброс норадреналина Щитовидная железа Р2 Конверсия Т4 в Т Паращитовидные железы Р,Р2 Секреция паратгормона а Активность липопротеинлипазы Снижение активности фермента, Р,Р2 Повышение активности фермента том, поскольку у таких пациентов часто встречаются подобные на­ рушения.

Современные ББ и их фармакологические особенности представ­ лены в табл. 10.8.

Таким образом, при выборе ББ для лечения АГ необходимо учиты­ вать сразу несколько параметров: селективность препарата, его липо или гидрофильность, способность оказывать сосудорасширяющее действие.

Глава 10, Лечение артериальной гипертензии при СД Таблица 10.8. Фармакологическая классификация современных ББ Внутренняя Периферичес­ Селек­ симпатомимети- Липофиль Препарат кая вазодила тивность ческая актив­ ность тация | ность Неселективные Анаприлин(пропрано 0 Высокая Р,Л лол, обзидан) Надолол (коргард) 0 Низкая Р,Р.

Пиндолол (вискен) + Р,.Р2 ++(Р2) Высокая » Тимолол (тимоптик) Р,.Р> ^-селективные Атенолол (теноретик) 0 Низкая р, Бетаксолол (локрен) 0 Умеренная р, » Бисопролол (конкор) р, Метопролол (беталок) 0 Высокая р, Небиволол (небилет) 0 Умеренная + р, » Ацебутолол (ацекор) + Ф4) р, » Целипролол (селектол) + + (Р2) Р,.« Неселективные с блокадой а,-АР Карведилол (дилатренд) 0 Умеренная + Р„Р2.а, Лабеталол Низкая + + (Р2) М*«.

Умеренная + Дилеволол + (Р2) Р2<<», У больных СД типа 1 и 2, а также у лиц с высоким риском СД типа (с ожирением или метаболическим синдромом) дополнительно необ­ ходимо учитывать спектр метаболических побочных эффектов ББ.

Метаболические эффекты ББ В основном все метаболические эффекты ББ связаны с блокадой (32-АР и выражены в меньшей степени у селективных ББ. Однако не­ обходимо помнить, что селективность ББ носит дозозависимый ха­ рактер и исчезает при назначении больших доз ^-селективных ББ.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия занные с блокадой р^-АР Побочный эффект Механизм НТГ (диабетогенный эффект) Снижение секреции инсулина и повыше­ ние ИР на 25-30% Дислипидемия (гипертриглицеридемия, Снижение активности липопротеинли снижение ХЛВП) расщепляющей ТГ до свободных пазЫ/ жирных кислот Нарушение распознавания гипогликемии Снижение выброса катехоламинов, (у больных СД, получающих сахароснижа- опосредующих симптомы гипогликемии ющую терапию) (тахикардия, тремор и др.) Затрудненный выход из гипогликемичес- Торможение механизмов высвобождения кого состояния (опасность гипогликеми- глюкозы в кровь (гликогенолиза в печени ческой комы) мышцах и глюконеогенеза в печени), и подавление секреции глюкагона Ухудшение течения периферической Артериальная вазоконстрикция ангиопатии Диабетогенный эффект. Указанные выше механизмы нарушения углеводного и липидного обмена свойственны неселективым ББ вследс­ твие блокады (32-АР. Поэтому при СД типа 2 и у лиц с его высоким рис­ ком следует назначать селективные ББ, поскольку их дисметаболичес кие свойства (способность вызывать гипергликемию, дислипидемию и снижать чувствительность тканей к инсулину) выражены гораздо сла­ бее, чем у неселективных препаратов. В рандомизированном контро­ лируемом исследовании D. Giugliano и соавт. [15] показано, что селек­ тивный ББ атенолол в течение 6 мес. лечения не оказывает значимого негативного воздействия на уровень гликемии, уровень HbAlC и фрак­ ций ХС у больных СД типа 2 с АГ. В то же время у лиц без диабета дли­ тельный прием ББ сопровождается высоким риском развития СД типа 2 de novo. Так, в широкомасштабном популяционном исследовании ARIC [5], включавшем более 12 000 больных (без диабета), оценивался риск СД типа 2 при применении иАПФ, АК, ББ и диуретиков. Наблю­ дение длилось в течение 6 лет. По его окончании риск СД типа 2 повы­ сился (на 28 %) только в группе больных, получавших ББ. Необходимо отметить, что в данном исследовании не акцентировалось внимание на том, какой именно ББ (селективный или неселективный) получает боль­ ной. Учитывая, что исследование начиналось в конце 1980-х годов, ког Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД да спектр селективных ББ не был столь широк, как в настоящее время, можно предположить, что большинство пациентов получали неселек­ тивные ББ I генерации (пропранолол) без сосудорасширяющей актив­ ности, что и обусловило столь высокий риск СД типа 2. В исследовании LIFE, проведенном относительно недавно, длительное применение се­ лективного ББ атенолола (более 4 лет) у лиц с АГ привело к развитию СД типа 2 de novo только у 8 % пациентов [16], что в 3,5 раза меньше, чем в исследовании ARIC.

Препаратом с высоким индексом кардиоселективности является Конкор (бисопролол). Он имеет в два раза выше уровень селектив­ ности в отношении бета-1 рецепторов, чем атенолол и метопролол.

Влияние высокоселективного бета-блокатора Конкора (бисопроло ла) на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа изучено в исследовании Н. U. Janka и соавт. После 2-х недель терапии бисопрололом (Конкором) оценивали концентрацию глюкозы крови спустя 2 ч после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не отмечено. Полученные данные позволи­ ли авторам сделать вывод о том, что на фоне лечения бисопрололом (Конкором) у больных с сахарным диабетом не наблюдается гипогли­ кемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетиче­ ских средств.

Влияние на ИР. Установлено, что диабетогенный эффект ББ во мно­ гом обусловлен свойством неселективных ББ усиливать ИР тканей. В то же время, по данным метаанализа S. Jacob и соавт. [17], обобщив­ шего несколько исследований по лечению больных с АГ (3-блокато рами, оказалось, что некоторые ББ могут даже увеличивать чувстви­ тельность периферических тканей к инсулину (рис. 10.4).

Среди препаратов, улучшающих чувствительность тканей к инсу­ лину (оцененную по индексу НОМА), оказались ББ, в т. ч. и неселек­ тивные в отношении (3-АР, но обладающие выраженной сосудорас­ ширяющей активностью и способностью блокировать аг- или сх2-АР (карведилол, целипролол, дилеволол). Возможно, расширение сосу­ дов и связанная с этим облегченная доставка инсулина к тканям име­ ют большее значение в устранении ИР, чем (3-селективность ББ.

К ББ, не оказывающим негативного метаболического действия, от­ носится и небиволол (небилет). Этот препарат является в 10 раз бо­ лее селективным ББ, чем метопролол, и, кроме того, обладает прямы Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.4. Влияние (3-блокаторов на чувствительность к инсулину у лиц с АГ ми сосудорасширяющими свойствами за счет стимуляции выброса эндотелиального NO. Сосудорасширяющее действие небиволола осу­ ществляется за счет уникальной способности этого препарата стиму­ лировать Р3-АР [18]. В ГУ ЭНЦ РАМН проведено много работ, пос­ вященных изучению высокоселективного ББ небиволола у больных СД типа 1 и 2 с АГ и ИБС. В исследованиях И. И. Дедова, И. 3. Бонда ренко[19] и Ю. А. Соляник [20] показано, что небиволол не только не нарушает углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2, но и достоверно снижает гипертриглицеридемию и устраняет ИР тка­ ней (доказано клэмп-методом). Применение небиволола у больных СД типа 1 с ДН вызывает антипротеинурический эффект, не уступа­ ющий иАПФ [21].

Гипогликемия. При применении ББ (даже селективных) у больных СД всегда необходимо помнить об опасности тяжелого гипогликеми ческого состояния, особенно у тех лиц, которые не ощущают пред­ вестников гипогликемии. Гипогликемия на фоне применения ББ не редко протекает атипично в связи со сниженным выбросом кате холаминов, обусловливающих симптомы гипогликемии. Например, может отсутствовать тахикардия и тремор при сохранении сильно Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД го потоотделения. Выход из гипогликемического состояния у боль­ ных, получающих ББ, также затруднен. Это связано с тем, что основ­ ные механизмы повышения сахара крови в ответ на гипогликемию (секреция глюкагона, гликогенолиз и глюконеогенез) заблокированы (см. Побочные метаболические эффекты ББ). Поэтому больным с СД типа 1 и 2 с лабильным течением заболевания — частым чередовани­ ем гипо- и гипергликемии, а также больным с нарушенным распозна­ ванием гипогликемических состояний (вследствие автономной поли нейропатии) ББ следует назначать крайне осторожно.

Противопоказания к применению ББ Противопоказания к применению ББ у больных СД те же, что и в об­ щей популяции: выраженная брадикардия (снижение ЧСС менее 50 уд./ мин), нарушение AV-проводимости (AV-блокада высокой степени, синд­ ром слабости SA-узла), бронхиальная астма и обструктивный бронхит с бронхоспазмом, нестабильная хроническая сердечная недостаточность.

Доказательная медицина об эффективности ББ при СД 1. ББ в лечении ССЗ На рис. 10.5 представлены данные о завершенных рандомизирован­ ных клинических исследованиях, посвященных изучению эффектив­ ности ББ на различных стадиях сердечно-сосудистого континуума. От­ дельно отмечены исследования, в которые были включены больные СД.

Рис. 10.5. (З-Блокаторы в профилактике и лечении ССЗ (рандомизированные клинические исследования) • '• ' Ч' • • • • ', • •. • • • •, ' •. • • • • • • •. •. •. • • ••••-. -.. „ • • -. •.,,,.,., :

-,., ;

- • ;

: ;

:

-, r v, • :

-. ^ - - - - • • • : • • • ? :

- г ~ >, У у ^, ^ : г :, ^ •,,,...,..,., :,., •.,...,., ;

,,,,, ;

,,,,, Сахарный диабет и артериальная гипертензия ББ и артериальная гипертензия Исследование UKPDS. Одно из первых доказательств безопасности и эффективности применения ББ при СД типа 2 стало в результате за­ вершения исследования UKPDS [22], в котором сравнивались сердеч­ но-сосудистая заболеваемость и смертность, а также микрососудис­ тые осложнения (ДН, ДР) у больных СД типа 2 с АГ, получавших либо иАПФ каптоприл в дозе по 25-50 мг 2 раза в день (400 человек), либо селективный ББ атенолол в дозе 50-100 мг/день (358 человек). По исте­ чении срока наблюдения (8,4 года) в обеих группах был достигнут оди­ наковый уровень контроля АД: 144/83 мм рт. ст. в группе каптоприла и 143/81 мм рт. ст. в группе атенолола. При этом значимых различий по конечным оцениваемым точкам (смертность, связанная с диабетом;

частота сердечно-сосудистых событий, микрососудистые осложнения) между группами не получено. Иными словами, каптоприл и атенолол вызывали одинаковый протективный эффект в отношении микро- и макрососудистых осложнений у больных СД типа 2 (табл. 10.9).

В качестве комментария хотелось бы отметить, что исследова­ ние UKPDS начиналось в конце 1970-х годов, когда каптоприл был единственным представителем иАПФ на мировом рынке. В те годы был принят режим назначения каптоприла по 25-100 мг 2 раза в день.

Однако позже было признано, что такой режим приема препарата не способен вызывать стойкий гипотензивный эффект в течение су­ ток, поскольку у этого препарата короткий срок действия (4-6 ч). Для стабильного контроля АД требуется 3-4-кратный прием препарата в Таблица 10.9. Эффективность каптоприла и атенолола у больных СД типа 2 (по дан­ ным исследования UKPDS) ' Относительный риск Каптоприл Атенолол _п/ „ / л Показатель, _/!., _. (95% доверительный п = 400 п = Смерть, связанная с СД 48 34 1,27(0,82-1,97) Общая смертность 75 59 1,14(0,81-1,61) Инфаркт миокарда 61 46 1,20(0,82-1,76) Инсульт 21 17 1,12(0,59-2,12) Заболевание периферических 5 3 1,48(0,35-6,19) сосудов Микрососудистые осложнения 40 28 1,29(0,80-2,10) Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД суточной дозе 150 мг [23]. Поэтому сравнение короткодействующе­ го каптоприла с длительно действующим атенололом было не вполне корректно по режиму дозирования. Тем не менее оба препарата ока­ зали сходное протективное действие. После получения результатов исследования UKPDS стало очевидным, что применение селектив­ ных ББ у больных СД типа 2 и АГ безопасно и эффективно.

Исследование GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carve dilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives). В этом рандомизированном двойном слепом исследовании [24] была поставлена цель провести пря­ мое сравнение двух ББ в лечении АГ у больных СД типа 2: метопроло ла — ^-селективного ББ и карведилола — неселективного ББ, облада­ ющего дополнительным свойством блокировать с^-АР. Исследователи предположили, что вследствие блокады с^-АР карведилол будет обла­ дать преимуществом перед метопрололом не только за счет его уже доказанной сосудорасширяющей активности, но и, возможно, за счет более благоприятного воздействия на метаболические параметры (дис липидемия, ИР), поскольку блокада с^-АР способствует повышению ак­ тивности липопротеинлипазы, расщепляющей ТГ (см. табл. 10.7).

В исследование было включено 1235 больных с АГ и СД типа 2. Одна группа (п = 737) получала метопролола тартрат в дозе по 50-200 мг 2 раза в день, вторая (п=498) — карведилол в дозе по 6,25-25 мг 2 раза в день в течение 35 нед. При этом все больные продолжали прини­ мать ранее назначенные блокаторы РАС (иАПФ или АРА) в прежней дозе. При сравнении показателей контроля гликемии оказалось, что в ходе лечения в группе карведилола средние значения HbAlc не изме­ нились, а в группе метопролола они увеличились на 0,15 %;

чувстви­ тельность к инсулину (определяемая по индексу НОМА) улучшилась на карведилоле, но не на метопрололе (индекс снизился на 9,1 и 2 со­ ответственно). Риск МАУ был значимо ниже на карведилоле, чем на метопрололе (6,4 и 10,3 % соответственно).

Таким образом, данное исследование полностью развеяло миф об опас­ ности применения ББ при СД и доказало, что карведилол не только не ухудшает метаболический контроль при СД типа 2, но даже улучша­ ет чувствительность тканей к инсулину. Безусловно, результаты это­ го исследования не могут быть перенесены на всю группу ББ, посколь­ ку карведилол обладает дополнительными свойствами с^-блокатора, что и объясняет полученные метаболические эффекты. В данном исследова­ нии применялся карведиол (Дилатренд) компании Хоффман — ля Рош.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия ББ и сердечная недостаточность Изучению эффективности ББ при сердечной недостаточности пос­ вящено несколько исследований, в т. ч. MERIT-HF (Metoprolol CR:XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart failure), CIBIS-II (Cardi­ ac Insufficiency Bisoprolol Study) и SENIORS (Study of the Effects ofNebivo lol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure).

Целью исследования MERIT-HF [25] было определить безопас­ ность и эффективность ББ у больных с сердечной недостаточностью.

Был включен 3991 больной в возрасте в среднем 63 года с сердечной недостаточностью II—IV класса по HYHA. Около 25 % включенных больных составляли пациенты с СД типа 2. Двойным слепым мето­ дом больные были рандомизированы на 2 группы: получающие мето пролол CR (длительного действия) в дозе от 25 до 200 мг или плацебо.

При этом пациенты продолжали принимать диуретики (90 %), иАПФ (89 %) и дигиталис (63 %). Исследование было прекращено преждев­ ременно через год от начала лечения в связи с очевидным преиму­ ществом метопролола. Общая и сердечно-сосудистая смертность была соответственно ниже при метопрололе на 34 и 38 %.

Аналогичные результаты были получены в исследовании CIBIS-II [26], где изучался препарат бисопролол у сходной категории больных.

В этом исследовании количество больных СД типа 2 составляло 12 %.

Сердечно-сосудистая смертность на бисопрололе снизилась на 34 %.

Совсем недавно завершилось исследование CIBIS-III, целью кото­ рого было показать, что стартовая монотерапия бисопрололом с пос­ ледующим переводом больных с хронической сердечной недоста­ точностью на комбинацию ББ бисопролола и иАПФ эналаприла, не уступает традиционному обратному порядку терапии (иАПФ энала прил с последующим включением ББ бисопролола) в предотвращении суммы смертей и госпитализаций. Результаты 6 месяцев монотера­ пии каждым из препаратов с последующим переводом на комбини­ рованное лечение (18 месяцев) впервые подтвердили гипотезу о том, что выбор стартовой терапии хронической сердечной недостаточнос­ ти (ББ бисопрололом или иАПФ эналаприлом) не влияет на первич­ ную точку (сумму смертей и госпитализаций к концу наблюдения) и должно основываться на решении врача в отношении каждого конк­ ретного больного.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД При отдельном анализе подгруппы больных СД в обоих исследова­ ниях оказалось, что риск смертности у больных СД типа 2, получав­ ших ББ, был на 46 % ниже, чем у больных СД, не лечившихся ББ.

Двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое ис­ следование SENIORS [27] ставило задачу оценить эффективность не биволола (селективного ББ с сосудорасширяющей активностью) в лечении сердечной недостаточности. Исследование включало более 2000 пожилых пациентов (> 70 лет), из которых 26 % имели СД типа 2.

Период наблюдения составлял около 2 лет. В результате небиволол доказал свою эффективность и хорошую переносимость в лечении данного контингента больных, в т. ч. у больных СД типа 2: достовер­ но снизились сердечно-сосудистая смертность и частота госпитали­ заций по сравнению с группой на плацебо.

Таким образом, проведенные исследования доказывают очевидные преимущества применения ББ у больных СД с хронической сердеч­ ной недостаточностью.

ББ в лечении постинфарктного периода Возможность применения ББ в раннем постинфарктном пе­ риоде была изучена в исследованиях MIAMI (Metoprolol In Acute Myocardial Infarction) [28], ISIS-1 (First International Study on Infarct Survival) [29], CAPRICORN (Carvedilol Post Infarct Survival Control in LV Dysfunction) [30].

Во всех перечисленных исследованиях было показано, что приме­ нение ББ в постинфарктном периоде (первые 3 мес. после острого ин­ фаркта миокарда) более эффективно у больных СД, чем у больных без СД (табл. 10.10).

Таблица 10.10. Эффективность ББ в постинфарктном периоде у больных без СД и с СД Снижение относительного риска смертности после острого инфаркта миокарда, % Исследование (препарат) Больные без СД Больные с СД MIAMI (метопролол) -12 - ISIS-1 (атенолол) -15 - CAPRICORN (карведилол) -23 - Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таким образом, все перечисленные исследования доказывают не­ оспоримое преимущество применения ББ у больных СД с ИБС в пос­ тинфарктном периоде. Более того, как было показано в исследовании BIP (Bezafibrate Infarction Prevention), отмена ББ у больных СД с ИБС удваивает смертность [31].

Несмотря на очевидные преимущества применения ББ при СД, по прежнему, только 40-50 % больных СД получают ББ в постинфаркт­ ном периоде. Вероятно, этим можно объяснить тот факт, что при общей тенденции к снижению сердечно-сосудистой смертности в по­ пуляции в целом, у больных СД в последние годы частота кардиаль ной патологии не только не снизилась, но даже повысилась [32].

2. ББ в лечении патологии почек Способность ББ замедлять прогрессирование патологии почек от­ мечается как у больных с ДН [33], так и у лиц без СД [34]. Оставался неясным вопрос, связан ли этот эффект ББ только с их антигипертен зивным действием или они обладают специфической нефропротек тивной активностью, как и иАПФ. Было проведено несколько кон­ тролируемых и неконтролируемых сравнительных клинических исследований иАПФ и ББ, в которых оценивали влияние обеих групп препаратов на темпы снижения СКФ и на уровень ПУ у больных с диабетической нефропатией (табл. 10.11).

Таблица 10.11. Темп снижения СКФ у больных с ДН, получавших ББ и иАПФ _ Темп снижения г Препарат Срок наблюдения Источник л СКФ, мл/мин/год Метопролол и 2 года 5,6 и 2,0 эналаприл Атенолол + фуросе­ 18 мес. -6,2 и -2,6 мид и лизиноприл Атенолол и лизи­ 6 лет -3,5 и-1,0 ноприл Атенолол и кап- 2 года -4 и-5 топрил Метопролол и 2 года 0и+ рамиприл Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Как следует из представленных данных, в отношении замедления темпов снижения СКФ при ДН часть исследований продемонстриро­ вали существенные преимущества иАПФ перед ББ, другие обнаружи­ ли равную эффективность препаратов. В отношении снижения альбу­ минурии или ПУ практически все вышеперечисленные исследования отмечают большую эффективность иАПФ. В клиническом исследо­ вании, проведенном в отделении диабетической нефропатии ЭНЦ РАМН, сравнивали антипротеинурический эффект селективного ББ небиволола (в дозе 5 мг/сут) и иАПФ эналаприла (в дозе 10 мг/сут) у больных СД типа 1 на разных стадиях ДН. Было показано, что при 3-месячном лечении небиволол в большей степени снижал МАУ, чем эналаприл (на 54 и 35 % соответственно). Влияние обоих препаратов на степень протеинурии было схожим: экскреция белка с мочой сни­ зилась на 38 % в обеих группах [21]. Более эффективное действие не­ биволола на стадии микроальбуминурии может быть объяснено его выраженным эндотелиотропным действием, сопровождающимся улучшением вазомоторной и других функций эндотелия сосудов [21].

Относительно недавно было завершено проспективное рандоми­ зированное сравнительное исследование влияния иАПФ эналапри­ ла и ББ метопролола на гистологические изменения ткани почек у больных СД типа 1 с МАУ По данным исследования, оба препарата оказывают одинаковое сдерживающее влияние на прогрессирование морфологических признаков гломерулопатии: толщину базальной мембраны клубочков, объем мезангиального матрикса и индекс скле­ розирования почечной ткани [40].

Рис. 10.6. р-Блокаторы в профилактике и лечении заболеваний почек (рандо­ мизированные клинические исследования) Сахарный диабет и артериальная гипертензия К настоящему времени завершены всего 3 крупных рандомизиро­ ванных клинических исследования, включавших в свои задачи изуче­ ние нефропротективной активности ББ (рис. 10.6).

Исследование UKPDS показало равную эффективность каптопри ла и атенолола в предупреждении МАУ, а также в уменьшении уже развившейся МАУ. Исследования GEMINI и AASK (African American Study of renal disease and курегуетюп)проводилисъ у больных без СД и также продемонстрировали антипротеинурическую эффектив­ ность ББ.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ р-Блокаторами • ББ являются обязательным компонентом комплексной терапии больных СД с ИБС, сердечной недостаточностью, в остром постин­ фарктном периоде, для профилактики повторного инфаркта мио­ карда, поскольку они достоверно снижают риск общей и сердечно­ сосудистой смертности.

• ББ способны маскировать развитие гипогликемии и затруднять выход из гипогликемического состояния. Эти препараты следует с осторожностью назначать больным СД с нарушенным распознава­ нием гипогликемии.

• Неселективные ББ, не имеющие сосудорасширяющей активности (пропранолол), повышают риск СД типа 2 вследствие усиления ИР периферических тканей и дислипидемии, поэтому их следует избе­ гать в лечении больных СД и групп риска СД типа 2.

• Селективные ББ в меньшей степени вызывают негативные ме­ таболические эффекты, а ББ с сосудорасширяющей активнос­ тью (небиволол, карведилол) способны улучшать показатели уг­ леводного и липидного обмена и повышать чувствительность тканей к инсулину, в связи с чем этим препаратам следует отда­ вать предпочтение при лечении больных СД или групп риска СД типа 2.

• Селективные ББ оказывают нефропротективный эффект, замедляя темп снижения СКФ и снижая экскрецию белка с мочой.

10.2.3. а-Адреноблокаторы Уже более 25 лет в клинической практике для лечения АГ исполь­ зуют АБ. Они расположены в различных органах и тканях и участ Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД вуют в регуляции тонуса сосудов, углеводного и липидного обмена, транспорта электролитов. Локализация и функции АБ представлены в табл. 10.12 [41].

Как и группа ББ, класс АБ представлен неселективными и селек­ тивными препаратами. Неселективные АБ блокируют как ах-, так и а2-АР. К этим препаратам относится фентоламин, который приводит к выраженному, но кратковременному снижению АД за счет того, что блокада а2-рецепторов способствует высвобождению норадренали на и потере гипотензивного эффекта. В настоящее время этот препа Таблица 10.12. Локализация и функции АБ Рецептор Эффект Постсинаптические а Повышение сократимости Сердце, Гладкая мускулатура сосудов а а Сужение сосудов т Гладкая мускулатура уроге- Сокращение нитального тракта (уроселективные рецепторы) Гликогенолиз Печень а Подавление секреции Поджелудочная железа а инсулина Жировая ткань Ингибирование липолиза Глюконеогенез а ЦНС a Снижение АД i а Стимуляция транспорта Энтероциты кишечника «I жидкости и электролитов Агрегация Тромбоциты Пресинаптические Подавление высвобожде­ Норадренергические ° ния норадреналина нейроны Подавление высвобожде­ Холинергические нейроны а ния ацетилхолина Серотонинергические о, Подавление высвобожде­ ния серотонина нейроны Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.13. Фармакокинетика селективных а -АР Длительность Период Выведение И1|*ТнТТч»лТд действия, ч полувыведения, ч с мочой, % Празозин 7-10 2-3 6- Доксазозин 24 12 Теразозин 24 19-22 Таблица 10.14. Гемодинамические и метаболические эффекты АБ и ББ Эффект АД 1 I ЧСС т и AV-проводимость и Сократимость миокарда о/Т и ОПСС и I Почечный кровоток о/Т I Уровень ОХ о o/i Уровень ХСЛПВП Т I Уровень ТГ 1 т Уровень гликемии 1 т Чувствительность к инсулину т Примечание: 1—уменьшение;

Т—увеличение;

0 — нет влияния.

рат используется только для быстрого купирования гипертоническо­ го криза.

Для длительного лечения АГ используют группу селективных с^-АР, к которым относятся препараты короткого действия (празозин) и длительного действия (доксазозин, теразозин). Фармакокинетичес кие особенности препаратов представлены в табл. 10.13.

Механизм гипотензивного действия селективных АБ связан пре­ жде всего с расширением артерий, что сопровождается уменьшением ОПСС и, следовательно, снижением АД. Однако одновременное рас Глава 10, Лечение артериальной гипертензии при СД ширение вен способствует рефлекторной активации СНС и неболь­ шому увеличению ЧСС. Наиболее часто тахикардия наблюдается при приеме 1-й дозы препарата. Частично гипотензивный эффект с^-АР обусловлен блокадой АБ ЦНС.

Имеются существенные различия в фармакодинамических свойс­ твах АБ и ББ [41] (табл. 10.14).

АБ, в отличие от ББ, не влияют на AV-проводимость, вызывают транзиторную тахикардию, могут повышать скорость почечного кро­ вотока.

Воздействие АБ на рецепторы урогенитального тракта позволяет успешно применять эту группу препаратов в урологической практике для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

АБ улучшают показатели уродинамики, облегчают мочеиспускание и уменьшают объем предстательной железы.

Метаболические эффекты АБ АБ, в отличие от ББ, оказывают благоприятное воздействие на уг­ леводный и липидный обмен (см. табл. 10.14). Под влиянием АБ от­ мечается достоверное снижение уровня ОХ, ХС ЛПНП, ТГ и повыше­ ние ХС ЛПВП. Механизм антиатерогенного действия АБ связывают с уменьшением активности ГМК-КоА-редуктазы (ключевого фермента биосинтеза ХС в печени), усилением активности липопротеинлипазы (фермента, метаболизирующего ТГ), активацией рецепторов для ХС ЛПНП (что усиливает их связывание почти на 40 %). Все перечислен­ ные выше эффекты были убедительно продемонстрированы в рандо­ мизированном исследовании HALT (Hypertension and Lipid Trial), ос­ нованном на применении АБ доксазозина у больных с АГ.

Длительное применение АБ сопровождается снижением индекса ИР и повышением чувствительности периферических тканей к инсу­ лину. Из всех антигипертензивных препаратов АБ являются самыми мощными по силе устранения инсулинорезистентности тканей [18] (рис. 10.7).

Механизмы этого действия АБ до конца не ясны. Предполага­ ют, что ИР мышечной ткани под воздействием АБ снижается за счет увеличения мышечного кровотока и доставки глюкозы к мышцам и, вследствие этого, большего поступления глюкозы в мышечную ткань.

Возможно, имеются и другие пострецепторные механизмы устране­ ния ИР под влиянием АБ.

15. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.7. Влияние различных антигипертензивных групп препаратов на чувс­ твительность к инсулину у лиц с АГ Побочные эффекты АБ Наиболее частым побочным эффектом АБ является ортостатичес кий коллапс в ответ на прием первой дозы препарата. Ортостатичес кая гипотония развивается почти у 10 % больных, впервые начавших лечение этими препаратами. У больных СД ортостатическая гипото­ ния сама по себе является частым осложнением вследствие автоном­ ной нейропатии и нарушенной регуляции тонуса сосудов при пере­ мене положения тела, поэтому применение АБ у больных СД требует особой осторожности.

В редких случаях АБ вызывают периферические отеки, синдром отмены, стойкую тахикардию.

Доказательная медицина об эффективности АБ при СД 1. АБ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний Недавно завершилось самое крупное рандомизированное сравни­ тельное клиническое исследование ALLHAT, в котором, на ряду с дру­ гими препаратами, оценивалась эффективность лечения доксазозином [11]. В исследование было включено более 42 000 больных с АГ, входя­ щих в группу высокого риска сосудистых осложнений. Из них более Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД 15 000 человек составляли больные СД типа 2. В качестве конечных то­ чек оценивали частоту ССЗ (фатальный и нефатальный инфаркт мио­ карда, сердечная недостаточность, инсульт и др.). Сравнивали 4 режима терапии: АБ доксазозин (в дозе от 1 до 8 мг/сут), тиазидный диуретик хлорталидон (12,5-25 мг/сут), иАПФ лизиноприл (10-40 мг/сут) и АК амлодипин (2,5-10 мг/сут). В среднем длительность исследования со­ ставляла 6 лет. Однако группе больных, получавших доксазозин, лече­ ние пришлось прекратить преждевременно — через 4 года. Причиной этому послужила более высокая частота сердечной недостаточности по сравнению с группой хлорталидона, хотя частота инфаркта миокар­ да и общая смертность не различались в группах. Предположили, что одной из причин полученных расхождений результатов может быть различный исходный статус больных в отношении углеводного об­ мена. Поэтому были отдельно проанализированы данные в группах больных с клинически выраженным СД, с впервые выявленным СД и без СД. Несмотря на такое разделение, по-прежнему во всех трех группах риск развития сердечной недостаточности у больных на док сазозине значимо превышал таковой у больных на хлорталидоне. ОР составил 1,85 у больных с явным СД, 1,63 у больных с впервые выяв­ ленным СД и 1,92 у лиц без СД [42]. Причем во всех группах досто­ верные различия по частоте сердечной недостаточности при приеме доксазозина и хлорталидона отмечались уже через год после начала лечения. Эти различия сохранялись, несмотря на то что в группе док­ сазозина через 4 года имелась тенденция к снижению гипергликемии и гиперхолестеринемии натощак, в то время как на хлорталидоне эти показатели, а также риск СД типа 2 возрастали. К сожалению, в иссле­ довании ALLHAT не определяли другие показатели углеводного об­ мена, такие как HbAlc и уровень инсулинемии. Таким образом, неза­ висимо от состояния углеводного обмена доксазозин повышал риск сердечной недостаточности.

Причина неблагоприятного воздействия доксазозина не вполне ясна. Она не может заключаться в менее строгом контроле АД в груп­ пе доксазозина, поскольку различия между группами по уровню САД не превышали 5 мм рт. ст. и не могли обусловить почти 2-кратного (на 85 %) увеличения частоты сердечной недостаточности (для этого тре­ буется различия в САД не менее 20 мм рт. ст.). Другая возможная при­ чина — стимуляция активности СНС на фоне приема доксазозина, что приводит к высокому выбросу катехоламинов и антидиуретическому Сахарный диабет и артериальная гипертензия эффекту. Третья возможность заключается в том, что доксазозин сравнивался с тиазидным диуретиком хлорталидоном — препаратом, традиционно используемом для профилактики и лечения сердечной недостаточности, в то время как у АБ доксазозина таких свойств нет.

Наконец, в исследовании ALLHAT 35 % рандомизированных больных составляли лица негроидной расы. Известно, что патофизиологичес­ кие особенности АГ у этих лиц обусловливают чрезвычайно высокую эффективность терапии диуретиками (вследствие сверхвысокой чувс­ твительности к соли) [12]. Поэтому результаты исследования ALLHAT нельзя однозначно переносить на европейскую популяцию.

До получения новых данных, основываясь на результатах исследо­ вания ALLHAT, сделан вывод о том, что АБ (в частности, доксазозин) не следует применять в качестве препарата 1-го ряда выбора для ле­ чения больных с АГ, в т. ч. и лиц с нарушением углеводного обмена, даже несмотря на его благоприятный метаболический профиль дейс­ твия. Застойная сердечная недостаточность внесена в список проти­ вопоказаний для применения этой группы препаратов.

2. АБ в лечении патологии почек АБ существенно не изменяют почечный кровоток, не повышают активность ренина плазмы, не влияют на экскрецию электролитов.

Имеются немногочисленные данные о том, что АБ способны умень­ шать МАУ Однако крупных рандомизированных исследований, оце­ нивающих нефропротективный эффект терапии АБ, не проводилось.

В исследовании ALLHAT антипротеинурический эффект сравнивае­ мых препаратов не изучался.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ а-блокаторами • АБ обладают благоприятным метаболическим профилем действия:

снижают гипергликемию, индекс ИР, улучшают показатели липид­ ного обмена.

• АБ следует применять в составе комбинированной терапии АГ у больных СД с сопутствующей дислипидемией, а также доброкачес­ твенной гиперплазией предстательной железы.

• АБ следует с осторожностью назначать больным СД с выраженной автономной нейропатией, проявляющейся ортостатической гипо­ тонией.

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД ш Сердечная недостаточность является противопоказанием для на­ значения АБ.

10.2.4. Антагонисты кальция АК (или блокаторы кальциевых каналов) являются наиболее широ­ ко назначаемыми антигипертензивными препаратами во всем мире [43]. Прошло уже более 30 лет со времени их широкого внедрения в клиническую практику и более 40 лет с момента регистрации самого первого АК — верапамила.

Молекулярно-биологические технологии позволили установить, что в органах и тканях человека существуют по крайней мере 6 типов кальциевых каналов — Т-, N-, L- и другие, несущие различную функ­ циональную нагрузку. Используемые в настоящее время в клиничес­ кой практике АК представляют собой препараты, селективно воз­ действующие на медленные вольтажзависимые кальциевые каналы L-типа, активируемые при деполяризации. Такие каналы находятся во многих тканях организма, включая миокард, гладкомышечные клет­ ки сосудов, скелетную мускулатуру, ткань мозга, нейроны, (3-клетки поджелудочной железы и др. Механизм антигипертензивного дейс­ твия АК связан с их способностью блокировать проникновение вне­ клеточного Са2+ внутрь клетки через каналы L-типа (рис. 10.8). В ре­ зультате происходит расслабление гладкомышечных клеток сосудов и снижение общего периферического сопротивления сосудов.

По химической структуре АК делятся на 3 большие группы: 1,4-ди гидропиридины (нифедипин), фенилалкиламины (верапамил) и бен зотиазепины (дилтиазем). Несмотря на существенные химические различия в структуре препаратов, группы верапамила и дилтиазема очень сходны по своему фармакодинамическому профилю, что поз­ воляет их объединить в одну группу — недигидропиридины и проти­ вопоставить другой группе — дигидропиридинам (табл. 10.15).

Каждый из трех типов АК взаимодействует со своим специфичес­ ким рецептором, находящимся на кальциевом канале L-типа. Располо­ жение этих рецепторов различно. Так, рецепторы дигидропиридинов локализуются на поверхности канала и поэтому легко доступны для соединения с препаратами. Рецепторы группы верапамила и дилтиазе­ ма находятся в глубине каналов, поэтому доступ к ним возможен толь­ ко в случае открытия L-каналов. Наиболее часто L-каналы находятся в открытом состоянии в ткани миокарда и AV-узла, что и объясняет Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.8. Строение вольтажзависимых Са2+-каналов L-типа столь высокую тропность недигидропиридинов к миокарду и прово­ дящей системе сердца. Дигидропиридины в большей степени взаимо­ действуют с рецепторами гладкомышечных клеток сосудов [44].

Между тремя различными участками рецепторов к трем группам АК существует тесное взаимодействие. Так, при соединении нифеди Таблица 10.15. Классификация АК Международное Группа Торговое название • 1,4-дигидро- Нифедипин Коринфар, коринфар-ретард, кордипин, кордипин пиридины ретард, адалат, осмо-адалат, нифедипин GITS, кордаф лекс, нифекард-XL Исрадипин Ломир Фелодипин Плендил Амлодипин Норваск, нормодипин Лацидипин Лаципил Недигидро- Фенилалкиламины Верапамил, изоптин, изоптин-SR, верогалид ЕР, финоп пиридины тин Бензотиазепины Дилтиазем, кардил, алтиазем РР, тиакем Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Взаимодействие между АК на уровне сродства к рецепторам пина со своим участком рецептора повышается аффинность (сродс­ тво) дилтиазема к своему рецептору и наоборот. Однако при контакте верапамила со своим специфическим рецептором сродство нифеди пина и дилтиазема к своим рецепторам существенно снижается, рав­ но как и снижается сродство верапамила к своим рецепторам при воз­ действии дилтиазема на рецепторы кальциевого канала (рис. 10.9).

Из этого следует, что комбинация нифедипина и дилтиазема может быть высоко эффективна вследствие их взаимоусиливающего эффек­ та, в то время как комбинация нифедипина и верапамила — неэффек­ тивна, а сочетание дилтиазема и верапамила — противопоказано, поскольку оба препарата подавляют проводящую систему сердца [45].

Сравнительные данные о воздействии различных групп АК на сер­ дечно-сосудистую систему представлены в табл. 10.16.

Из представленных данных следует, что группа нифедипина дает максимальный сосудорасширяющий эффект, но при этом способс­ твует выбросу катехоламинов и развитию тахикардии;

группа верапа­ мила и дилтиазема оказывает меньшее сосудорасширяющее действие, но подавляет активность проводящей системы сердца, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений. В этом АК группы неди гидропиридинов сходны с ББ и могут использоваться как антиарит­ мические препараты.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.16. Сердечно-сосудистые эффекты различных АК (адаптировано из [46]) Эффект Нифедипин Верапамил Вазодилатация(в ттт т т. ч. коронарных сосудов) Сократимость и миокарда Проводимость I SA-узла Проводимость I AV-узла Выброс катехола I минов чес Примечание: <-> — нет эффекта;

Т — повышение;

I — снижение.

Метаболические эффекты АК Среди метаболических эффектов антигипертензивных препа­ ратов всегда наибольший интерес вызывает их влияние на угле­ водный и липидный обмен. В отношении АК также были прове­ дены серьезные исследования их влияния на секрецию инсулина.

Секреция инсулина (3-клеткой в ответ на воздействие глюкозой происходит после целого каскада реакций, в результате кото­ рых закрываются К+-АТФ-зависимые каналы, происходит депо­ ляризация мембраны клетки, раскрываются вольтажзависимые Са2+-каналы и внеклеточный Са2+ поступает в клетку. Накопле­ ние Са2+ внутри клетки необходимо для стимуляции выброса ин­ сулина из накопившихся гранул во внеклеточное пространство (рис. 10.10).

Поступление Са2+ в (3-клетку происходит через те же самые воль­ тажзависимые Са2+-каналы L-типа, на которые воздействуют при­ меняемые в современной клинической практике АК (нифедипин, верапамил, дилтиазем). Поэтому уже с конца 1970-х годов стали ис­ следовать влияние АК на секрецию инсулина. Так, в 1975 г. анализ G. Devis и соавт. [47] показали, что в экспериментальных условиях Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Рис. 10.10. Стимуляция секреции инсулина Р-клеткой поджелудочной железы при инкубации (3-клеток крыс с верапамилом происходит дозоза висимая блокада секреции инсулина в ответ на воздействие глюко­ зой. Более поздние экспериментальные работы [48, 49] подтвердили инсулинблокирующую активность верапамила, дилтиазема и ни федипина у животных in vivo. Однако во всех этих исследованиях было показано, что блокирующий эффект АК на секрецию инсулина кратковременен и быстрообратим, в связи с чем ни в одном из ис­ следований не было обнаружено повышения уровня гликемии при воздействии АК.

Многочисленные клинические изучения метаболических эффек­ тов АК у больных с АГ подтвердили метаболическую нейтральность этих препаратов как в краткосрочных, так и в длительных исследова­ ниях. В клинической практике снижение секреции инсулина возмож­ но только при 5-10-кратном превышении среднесуточной дозы АК [50]. В терапевтических дозах АК не влияют ни на углеводный, ни на липидный обмен у человека. Кроме того, АК последнего поколения (например, лацидипин) оказывают выраженный антиатеросклероти ческий эффект, блокируя эстерификацию ХС ХЛНП и гиперплазию интимы сосудов [51].

234 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Побочные эффекты АК Различия фармакологических свойств АК обусловливают и неко­ торые различия в характере и частоте побочных эффектов разных представителей этой группы препаратов (табл. 10.17).

Наиболее частым побочным эффектом недигидропиридинов (ве рапамил и дилтиазем) является запор в связи с высокой афинностью этих препаратов к гладкомышечным клеткам кишечника. Свойство верапамила и дилтиазема замедлять AV-проводимость может быть причиной AV-блокады I-II степени (крайне редко — III степени).

Дигидропиридины как самые сильные вазодилататоры среди АК наиболее часто вызывают головную боль, сердцебиение, чувство при­ ливов, а также отечность стоп (вследствие расширения периферичес­ ких сосудов).

Таблица 10.17. Побочные эффекты АК Группа Побочный эффект Частота развития, % Верапамил Запор 5- Головная боль, гипотония, брадикардия, тошнота 1 - Отечность стоп 1- AV-блокада I степени, застойная сердечная недо- 1 - статочность AV-блокада II-III степени < Дилтиазем Головная боль, отечность стоп 5- Запор 1- Брадикардия 1- AV-блокада I степени 1 - AV-блокада II-III степени, застойная сердечная < недостаточность, гипотония Дигидропи- Головная боль 10- ридины Отечность стоп 5- Тахикардия, гипотония, парестезии 1 - Усиление приступов стенокардии < Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Противопоказания к применению АК Противопоказания к применению АК ЬигиЪропириЬинового ряда:

• для нифедипина короткого действия — нестабильная стенокар­ дия, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность III и IV функционального класса, аортальный и субаортальный стеноз, вы­ раженная тахикардия;

для дигидропиридинов продленного дейс­ твия — применение при перечисленных выше состояниях должно быть осторожным, нежелательно применение при остром инфарк­ те миокарда (в первые 10 дней);

• для недигидропиридинов (верапамила, дилтиазема) — синдром слабости AS-узла, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), выраженные нарушения AV-проводимости, тяжелая сердечная не­ достаточность, острый инфаркт миокарда.

Доказательная медицина об эффективности АК при СД 1. АК в печении ССЗ (рис. 10.11).

Дискуссионные вопросы применения АК Несмотря на весьма длительный опыт клинического применения АК, доказательной базы, подтверждающей эффективность и безопас­ ность применения АК при АГ и сопутствующих осложнениях, не было до середины 1990-х годов. Более того, в 1995 г. был опубликован мета анализ С. D. Furberg и соавт. [52], в котором авторы делают вывод о том, что у больных с АГ и ИБС, перенесших инфаркт миокарда, сред­ ние и высокие дозы нифедипина короткого действия значимо повы Рис 10.11. АК в профилактике и лечении ССЗ (рандомизированные клиничес­ кие исследования) 236 Сахарный диабет и артериальная гипертензия шают риск сердечно-сосудистой и общей смертности. Это может быть связано с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы, ве­ дущей к повышению потребности миокарда в кислороде и усилению ишемии миокарда. После публикации этих исследований в развитых странах мира, в т. ч. и в России, рекомендовано нифедипин короткого действия применять только в средних или небольших дозах, желатель­ но в комбинации с ББ, а также избегать применения короткодейству­ ющих дигидропиридинов при любой форме стенокардии [43].

Позже, в 2000 г. журнал «Lancet» опубликовал 2 метаанализа иссле­ дований, касающихся применения АК, выводы которых абсолютно противоречили друг другу. В метаанализе М. Pachor и соавт. [53] ут­ верждалось, что применение АК у пациентов с АГ достоверно увели­ чивает риск инфаркта миокарда на 26 %, сердечной недостаточности на 25 %, других сердечно-сосудистых осложнений на 10 % и снижа­ ет риск инсульта на 10 % по сравнению с другими антигипертензив ными препаратами. Данный метаанализ имел существенные методо­ логические погрешности. Во-первых, были включены исследования, основанные на использовании АК разной продолжительности дейс­ твия (как короткого, так и суточного действия);

во-вторых, сравни­ вались исследования, использовавшие АК разных подгрупп (дигид ропиридины и недигидропиридины), имеющих принципиальные фармакодинамические отличия;

в-третьих, проводился анализ толь­ ко сравнительных исследований, сопоставляющих АК с другими ан гигипертензивными препаратами (диуретиками, ББ, иАПФ), и не были включены исследования, сравнивавшие АК с плацебо. Между тем известно, что представления об истинной эффективности препа­ рата можно получить только при его сравнении с плацебо.

Другой метаанализ, выполненный международной группой иссле­ дователей [54], был лишен вышеуказанных недостатков и основывал­ ся на сравнении сопоставимых по дизайну исследований. В резуль­ тате было убедительно показано, что применение АК у больных с АГ не уступает по эффективности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений другим антигипертензивным препаратам. А в отноше­ нии снижения частоты инсульта имеется тенденция, указывающая на большую эффективность АК перед другими классами препаратов (рис. 10.12).

Многие рандомизированные контролируемые исследования по изучению эффективности применения АК при АГ включали субпо Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Рис. 10.12. Антигипертензивная терапия и сердечно-сосудистые осложнения (ССО): сравнение АК и других препаратов пуляцию больных СД типа 2. Некоторые из этих исследований будут освещены более подробно.

АК и артериальная гипертензия (данные плацебоконтролируе мых исследований) Исследование Syst-Eur (The Systolic Hypertension in Europe) [55] было первым рандомизированным плацебоконтролируемым долгосроч­ ным исследованием эффективности и безопасности применения АК при АГ. Оно включало 4695 больных с изолированной систолической АГ в возрасте старше 60 лет. Из них 492 пациента (10,5 %) имели СД типа 2. Больные были рандомизированы в группу лечения нитрен дипином (дигидропиридин длительного действия) 10-40 мг/сут или группу плацебо. Для достижения целевого АД (САД < 150 мм рт. ст.) в обеих группах при необходимости добавляли эналаприл (5-20 мг/сут) или гидрохлортиазид (12,5-25 мг/сут). В итоге комбинированную те­ рапию получали до 43 % пациентов. Через 2 года наблюдения было отмечено достоверное снижение относительного риска фатального и нефатального инсульта (на 42 %) и всех сердечно-сосудистых ослож­ нений (на 31 %). При этом в группе больных с СД типа 2 эффектив Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.13. Эффективность применения нитрендипина у больных СД и без СД (исследование Syst-Eur) ность активного лечения нитрендипином значимо превышала тако­ вую в группе пациентов без СД [59] (рис. 10.13).

Исследование Syst-China (Systolic Hypertension in China) [56] было спланировано аналогично исследованию Syst-Eur и проведено на по­ пуляции больных с систолической АГ в Китае. Из включенных боль­ ных 4 % составляли пациенты с СД типа 2. Два года лечения нит­ рендипином привели к достоверному снижению инсульта на 38 %, смертности от инсульта на 58 %, сердечно-сосудистой смертности на 39 % и общей смертности на 39 % по сравнению с группой плацебо.

Оба исследования доказывают высокую эффективность примене­ ния АК в лечении больных с АГ (в т. ч. больных с СД).

Исследование НОТ (The Hypertension Optimal Treatment Study) [57] включало более 18 000 пациентов с АГ, из них 1501 человек имели СД типа 2. Целью исследования являлось установить связь между достиг­ нутым уровнем ДАД (< 90, < 85 и < 80 мм рт. ст.) и частотой основных сердечно-сосудистых осложнений. Больные были рандомизирова ны на 2 группы: фелодипин (дигидропиридин длительного действия) + плацебо или фелодипин + аспирин. Для достижения целевого АД дополнительно назначались иАПФ (41 % больных), ББ (28 % боль­ ных) и тиазидные диуретики (22 % больных). Длительность наблю Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД 10.14. Исследование НОТ: подгруппа больных с СД типа дения составляла в среднем 3,8 года (от 3,3 до 4,9 лет). В результа­ те активного лечения было достигнуто значимое снижение частоты сердечно-сосудистых событий. Максимальный кардиопротективный эффект отмечался в группе больных, уровень ДАД у которых достиг 82 мм рт. ст. В подгруппе больных с СД типа 2 комбинированное ан тигипертензивное лечение с применением фелодипина сопровожда­ лось выраженным снижением частоты сердечно-сосудистых ослож­ нений: на 51 % при достижении ДАД < 80 мм рт. ст. по сравнению с ДАД < 90 мм рт. ст. (рис. 10.14).

АК и ССЗ (данные сравнительных исследований) Сравнение АК и иАПФ. Исследование FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial) представляло собой рандомизи­ рованное открытое исследование в двух параллельных группах [58].

Было включено 380 больных СД типа 2 с АГ: 191 человек получали амлодипин (дигидропиридин длительного действия) в дозе 10 мг/сут и 189 больных получали фозиноприл (иАПФ) в дозе 20 мг/сут. При неэффективности монотерапии для достижения контроля АД была возможность добавить испытуемый препарат противоположной группы (т. е. к амлодипину фозиноприл и наоборот). Уже через 6 мес.

от начала исследования 37 % больных на амлодипине дополнительно получали фозиноприл и 40 % больных на фозиноприле — амлодипин.

240 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.18. Частота сердечно-сосудистых осложнений при приеме АК нисол дипина и иАПФфозиноприла (поданным исследовании FACET) Амлодипин 191 13 Ю Фозиноприл 189 10 4 Иными словами, менее У включенных пациентов оставались на мо­ нотерапии исследуемым препаратом. Через 3,5 года наблюдения при равном контроле АД и равных показателях углеводного и липидно­ го обмена суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений (ос­ трый инфаркт миокард, инсульт, стенокардия) в группе больных на амлодипине была на 50 % выше, чем в группе фозиноприла. В то же время при анализе каждой конечной точки в отдельности значимых различий между группами не получено (табл. 10.18).

При анализе конечных точек в группе больных, получавших оба препарата вместе, частота осложнений была наименьшей.

Представленное исследование безусловно не отвечает всем тре­ бованиям, предъявляемым к рандомизированным контролируемым трайлам. Оно малочисленно (всего включено 380 больных СД типа 2), открытое, основывалось на недокументированных данных опроса больных о развитии того или иного сосудистого осложнения, не со­ поставленное по риску сердечно-сосудистых осложнений (исходно группа амлодипина имела больше факторов риска, чем группа фози­ ноприла). Поэтому выводы относительно небезопасности примене­ ния АК у больных СД типа 2 на основании исследования FACET не­ достаточно убедительны.

Исследование ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) было спланировано как проспективное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах [59]. Основной задачей являлось оценить возможность предупреждения сердечно-сосудис­ тых осложнений у нормотензивных (п = 480) и гипертензивных боль­ ных (п = 470) СД типа 2 при достижении целевого ДАД < 75 мм рт. ст.

Сравнивались две группы пациентов: получающих нисолдипин (ди гидропиридин длительного действия) в дозе от 10 до 60 мг/сут и по­ лучающих эналаприл (иАПФ) в дозе от 5 до 40 мг/сут. Была предус Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД мотрена возможность добавления к терапии тиазидных диуретиков (гипотиазид) или ББ (метопролол) для достижения целевых значе­ ний АД. В группе гипертензивных больных при анализе конечных точек через 5 лет наблюдения оказалось, что, несмотря на достиже­ ние равной степени контроля АД, равные показатели контроля угле­ водного и липидного обмена, частота инфаркта миокарда у больных на нисолдипине была в 5 раз выше, чем на эналаприле (25 событий против 5;

р < 0,001). Достоверных различий по количеству инсульта (11 против 7), сердечной недостаточности (6 против 5) и общей смер­ тности (17 против 13) получено не было. В связи с очевидным риском острого инфаркта миокарда у больных СД, получающих нисолдипин, исследование было прекращено преждевременно. В группе нормо тензивных больных подобных различий зарегистрировано не было.

Оба представленных исследования — FACET и ABCD — сравнива­ ли АК с иАПФ и не имели сопоставления с группой плацебо (по эти­ ческим нормам). Однако только плацебоконтролируемые исследова­ ния дают представления об истинном эффекте препарата. В данном случае оба исследования продемонстрировали лишь большую эффек­ тивность иАПФ перед АК и высокую эффективность комбинирован­ ной терапии (иАПФ + АК) в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений у больных СД с АГ. Плацебоконтролируемые исследова­ ния Syst-Eur и Syst-China, описанные выше, доказали безопасность и эффективность применения АК у больных с АГ.

Сравнение АК и традиционной терапии ББ и тиазидными ди­ уретиками (исследования STOP-2 [60], INSIGHT [61], NORDIL [62], INVEST [63], ALLHAT [64]). Основные данные о лекарственном ре­ жиме терапии, количестве включенных пациентов (в т. ч. больных СД типа 2), длительности лечения и антигипертензивном эффекте при­ мененных препаратов представлены в табл. 10.19.

Как следует из представленных данных, антигипертензивный эф­ фект АК во всех исследованиях не уступал таковому традиционных гипотензивных препаратов и иАПФ. При этом во всех исследованиях АК также не уступали традиционной терапии диуретиками и ББ в от­ ношении снижения сердечно-сосудистых осложнений и смертности (рис. 10.15-10.17). Только в исследовании STOP-2 [60], было вновь по­ казано, что АК менее эффективны, чем иАПФ, в предупреждении ин­ фаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. рис. 10.15). В то же 16. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.19. Сравнительные рандомизированные исследования АК, традицион­ ной антигипертензивной терапии ББ и диуретиками и иАПФ у больных СД типа Величина Количество Длительность, снижения Исследование Лечение больных годы АД (САД/ СДтипа ДАД),ммрт.ст.

ST0P-2 Фелодипин/ 231 34/ (п = 6614) исрадипин Эналаприл/ 235 4,5 35/ лизиноприл Диуретик/ББ 254 34/ INSIGHT Нифедипин GITS 649 26/ (п = 6321) Диуретик 653 31/ N0RDIL Дилтиазем 20/ 727 (суммг (п = 10881) Диуретик/ББ 23/ INVEST Верапамил SR + 19/ (п = 22599) трандолаприл 6100 (сумм 2, Атенолол + 19/ диуретик ALLHAT Амлодипин 3323 11/ (п = 33357) Лизиноприл 3212 10/ 4, Диуретик 5528 12/ Примечание: STOP-2 — Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2;

INSIGHT — Internation GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment;

NORDIL — Nordic Diltiazem study International Verapamil SR/Trandolapril study;

ALLHAT — Antihypertensive and Lipid-Lowering tre prevent Heart Attack Trial.

время в указанных исследованиях была продемонстрирована большая эффективность АК в предупреждении инсульта. Так, в исследовании NORDIL [62] частота инсульта в группе дилтиазема была на 25 % ниже, чем у больных, получавших традиционную терапию диуретиками/ББ.

АК и атеросклероз В последние годы появляется все больше и больше свидетельств тому, что некоторые АК, помимо высокой антигипертензивной ак­ тивности, также обладают и способностью блокировать прогрес­ сирование атеросклероза коронарных и сонных артерий. Так, в исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) ди гидропиридины длительного действия амяодипин или нифедипин совместно с правастатином вызывают значимое снижение формиро­ вания новых атеросклеротических бляшек в сосудах, подтвержденное Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД ангиографически. В исследовании PREVENT (Prospective Randomised Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) амлодипин сущест­ венно замедлял прогрессирование атеросклероза коронарных ар­ терий у больных с ИБС. В исследованиях INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) и ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) было доказано, что Рис. 10.15. Частота осложнений на 1000 пациентов/лет (STOP-2), 10.16. Частота осложнений (INSIGHT) Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.17. Частота осложнений на 1000 пациентов/лет (NORDIL) нифедипин GITS и лацидипин достоверно уменьшают ТИМ сонных артерий (что является маркером атеросклероза) в отличие от диуре­ тиков или ББ. Аналогичные данные были получены в исследовании~ VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerotic Study), где верапа мил значимо эффективнее, чем хлорталидон, снижал ТИМ сонных артерий, что сопровождалось достоверным уменьшением частоты сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, полученные в ходе рандомизированных контроли­ руемых исследований данные подтверждают, что группа АК длитель­ ного действия обладает высоким антиатеросклеротическим потенци­ алом действия [65].

2. АК в лечении патологии почек Исследований, посвященных нефропротективным свойствам АК, не так много. В основном, в крупных международных трай лах были проведены сравнительные исследования АК с иАПФ, АРА или ББ как при диабетической нефропатии (ABCD-NT, BRILLIANT, MARVAL, IDNT), так и при недиабетическом поражении почек (AASK, NEPHROS) (рис. 10.18).

АК дигидропиридинового ряда. В исследовании AASK [66] срав­ нивали терапию препаратами трех разных групп у 1094 больных с АГ и недиабетической патологией почек на стадии ПУ и начальной ХПН:

АК амлодипином (5-10 мг/сут), ББ метопрололом (50-200 мг/сут) и иАПФ рамиприлом (2,5-10 мг/сут). В качестве основного критерия Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Рис. 10.18. АК в профилактике и лечении заболеваний почек (рандомизирован­ ные клинические исследования) эффективности лечения оценивали темп снижения СКФ и динами­ ку ПУ Период наблюдения составил 3,8 лет. У больных с выраженной ПУ наиболее быстрый темп снижения СКФ наблюдался в группе ам лодипина, что вынудило исследователей прервать лечение этим пре­ паратом преждевременно (за год до окончания исследования). Темп снижения СКФ в группе рамиприла составлял 1,8 мл/мин/год, метоп ролола — 2,42 мл/мин/год. Уровень ПУ снизился на рамиприле и уве­ личился на амлодипине (рис. 10.19).

В открытом сравнительном исследовании NEPHROS [67] оценива­ ли темпы прогрессирования нефропатии у больных с недиабетичес­ ким поражением почек на фоне лечения иАПФ рамиприлом, или АК фелодипином, или их комбинацией. Через 2 года наблюдения уровень ПУ значимо увеличился в группе монотерапии фелодипином и сни­ зился при монотерапии рамиприлом или комбинации препаратов.

Максимальное замедление темпа снижения СКФ наблюдалось в груп­ пе больных на комбинированной терапии, но не наблюдалось в груп­ пе монотерапии фелодипином.

У больных СД были получены аналогичные результаты. Так, в исследовании BRILLIANT (Blood Pressure, Renal Effects, Insulin Control, Lipids/Lisinopril And Nifedipine Trial) [68] в течение года сравнивали антипротеинурическую эффективность лизинопри ла и нифедипина SR у больных СД типа 2 с МАУ и АГ. Было по­ казано, что при одинаковом снижении уровня АД альбуминурия значимо больше снизилась в группе больных, получавших иАПФ Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.19. Динамика СКФ и ПУ при лечении рамиприлом и амлодипином (по данным исследования AASK) лизиноприл. В исследовании IDNT [69] сравнение амлодипина и ирбесартана также продемонстрировало выраженный антипро теинурический эффект АРА ирбесартана и отсутствие такового у АК амлодипина.

Руководствуясь данными рандомизированных клинических иссле­ дований, Европейская рабочая группа нефрологов приняла консенсус, согласно которому АК дигидропиридинового ряда не рекомендуются в качестве монотерапии в лечении нефропатии как диабетического, Глава 10, Лечение артериальной гипертензии при СД Таблица 10.20. Антигипертензивная и антипротеинурическая активность АК груп­ пы дигидропиридина и недигидропиридина Группа дигидропиридинов -13 -13 -13 + Группа недигидропиридинов -18,5 -17 -17 - так и недиабетического генеза. Их применение оправдано только в комбинации с иАПФ или АРА [70].

АК недигидропиридинового ряда. Совершенно иные данные полу­ чены при изучении нефропротективных возможностей недигидропи­ ридинов. В 2004 г. G. L. Bakris и соавт. [71] опубликовали результаты крупного метаанализа, обобщившего 28 рандомизированных исследо­ ваний по применению АК при АГ и патологии почек (диабетической и недиабетической), длительность лечения в которых составляла не менее 6 мес. Раздельно проводился анализ нефропротективного дейс­ твия АК дигидро- и недигидропиридинового ряда. Оказалось, что при равном антигипертензивном эффекте АК обеих подгрупп оказывают диаметрально противоположное действие на ПУ: экскреция белка по­ вышалась в среднем на 2 % при применении дигидропиридинов и сни­ жалась на 30 % при лечении недигидропиридинами (табл. 10.20).

Наиболее логичным объяснением противоположного воздействия АК двух подгрупп на ПУ является их различное влияние на внутри почечную гемодинамику. Так, АК дигидропиридинового ряда оказы­ вают сосудорасширяющее воздействие только на афферентную (при­ носящую) артериолу клубочков при спазмированной эфферентной (выносящей) артериоле. В результате усиливается внутриклубочковое гидростатическое давление, что ведет к увеличению ПУ и является дви­ жущей силой в развитии гломерулосклероза. Напротив, недигидропи ридины в равной степени расширяют и афферентную, и эфферентную артериолу клубочка, что приводит к снижению внутриклубочковой гипертензии, а следовательно, и ПУ Кроме того, эти препараты оказы­ вают прямое/непрямое воздействие на проницаемость клубочкового фильтра и блокируют пролиферацию мезангиальных клеток, что уси­ ливает их нефропротективное действие. Помимо антипротеинуричес кого эффекта АК группы недигидропиридинов так же эффективно, как и иАПФ, замедляют темп снижения СКФ [37] (рис. 10.20).

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.20. Снижение СКФ у больных СД типа 2 при лечении иАПФ, АК (недигид ропиридином) и ББ Таким образом, АК группы недигидропиридинов способны оказы­ вать самостоятельное нефропротективное действие, сходное с дейс­ твием иАПФ, в связи с чем могут применяться для лечения нефропа тии (в т. ч. при СД) как монотерапия в случае непереносимости или противопоказаний к применению иАПФ или АРА. Для усиления не фропротективного эффекта целесообразно применять комбинацию недигидропиридинов с иАПФ или АРА.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ антагонистами кальция • АК в средних терапевтических дозах обладают метаболической нейтральностью, т. е. не влияют на углеводный и липидный обмен и не повышают риска развития СД типа 2.

• Дигидропиридины короткого действия в средних и высоких дозах повышают риск сердечно-сосудистой и общей смертности, в свя­ зи с чем их не следует назначать больным СД с ИБС (особенно при нестабильной стенокардии, в остром периоде инфаркта миокарда, больным с сердечной недостаточностью).

• Дигидропиридины длительного действия безопасны у больных с СД и ИБС, но уступают иАПФ в профилактике инфаркта миокар­ да и сердечной недостаточности. Поэтому эти препараты должны входить в состав комбинированной терапии (с иАПФ или ББ) для Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД достижения целевого уровня АД и обеспечения кардиопротектив ного эффекта.

• АК (дигидро- и недигидропиридины) показаны как препараты 1-го ряда выбора для профилактики инсульта у пожилых больных с изо­ лированной систолической АГ (особенно у больных СД типа 2).

• У больных СД с ДН предпочтение отдается АК группы недигидропи ридинов (верапамил, дилтиазем), поскольку они обладают выражен­ ной нефропротективной активностью. АК группы дигидропиридина не оказывают нефропротективного действия и должны применяться только в комбинации с блокаторами РАС (иАПФ или АРА).

10.2.5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Бесконечное множество исследований, изучающих патофизиоло­ гические механизмы формирования АГ, единодушно подтверждают главенствующую роль РАС в регуляции АД и в поражении органов мишеней при АГ [72]. AT II — октапептид, образующийся из декапеп тида AT I при воздействии АПФ и других ферментов — отвечает за основные биологические функции РАС в организме человека. Стро­ ение РАС и эффекты AT II подробно обсуждены в гл. 4. Ведущими механизмами повышения АД при воздействии AT II являются: спазм сосудов, активация СНС на центральном и периферическом уровнях, стимуляция синтеза и высвобождения альдостерона, антинатрийуре тический эффект (усиление реабсорбции натрия и жидкости в поч­ ках), повышение синтеза антидиуретического гормона. Кроме того, AT II обладает пролиферативной, протромбогенной и прооксидатив ной активностью. В результате AT II не только провоцирует повыше­ ние АД, но и стимулирует процессы атерогенеза (рис. 10.21).

АПФ является одним из ферментов (долгое время считавшийся единственным), отвечающих за образование AT II. Фармакологичес­ кая блокада этого фермента приводит к существенному снижению синтеза AT II и устранению негативных последствий его действия.

Уже более 30 лет назад были синтезированы и внедрены в клини­ ческую практику препараты, конкурентно блокирующие активность АПФ, названные ингибиторами АПФ (рис. 10.22).

Ингибиторы АПФ по химическому строению делятся на 3 подгруп­ пы: содержащие сульфгидрильную, или карбоксильную, или фосфо рильную группу (табл. 10.21).

Сахарный диабет и артериальная гипертензия. Механизмы действия AT II Рис. 10.22. Место действия иАПФ По фармакокинетическим свойствам иАПФ подразделяются на активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл) и проле карства (превращающиеся после трансформации в печени в актив Глава 10, Лечение артериальной гипертензии при СД Таблица 10.21. Классификация иАПФ Беназеприл (лотензин) Содержащие карбоксильную группу Квинаприл (аккупро) Лизиноприл (диротон) Моэксиприл (моэкс) Периндоприл (престариум) Рамиприл (тритаце) Трандолаприл (гоптен) Цилазаприл (инхибейс) Эналаприл (ренитек, эднит, энап, берли прил) Содержащие фосфорильную группу Фозиноприл (моноприл) ные метаболиты), на липофильные и гидрофильные, на препараты короткого и длительного действия (табл. 10.22).

Липофильность является очень важным свойством лекарствен­ ного средства, характеризующим его способность проникать в тка­ ни через липидный бислой мембран и подавлять активность АПФ не­ посредственно в органах-мишенях (эндотелий сосудов, ткань почек, миокард). Поскольку активность именно локально-тканевой (а не циркулирующей) РАС наносит максимальный ущерб тому или иному органу, то проникновение препарата в ткань и блокада синтеза AT II локально в ткани оказывает максимальное органопротективное воз­ действие. Наибольшей липофильностью отличаются трандолаприл, квинаприл, фозиноприл, беназеприл.

Путь выведения препарата важен при лечении больных с сопутс­ твующей патологией печени или почек. Так, при заболеваниях печени лучше назначать активные лекарственные формы, не проходящие био­ трансформацию в печени (каптоприл, лизиноприл);

при заболеваниях почек предпочтение отдается препаратам, для которых почечный путь элиминации не является основным (фозиноприл, трандолаприл).

Длительность действия препарата определяет кратность его при­ ема в течение суток. Единственным препаратом короткого действия является каптоприл, что требует его назначения 3-4 раза в день. Все остальные иАПФ относятся к препаратам суточного действия, хотя в 252 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.22. Основные фармакологические характеристики иАПФ [43,73] Связыва­ Липо- Длитель­ Активный Выведение Препарат ние с АПФ филь- ность дейс­ метаболит с мочой, % тканей ность твия, ч Беназеприл Беназеприлат +++ 20-24 ++++ Каптоприл - + + 6-8 Квинаприл Квинаприлат ++++ +++ 20-24 Лизиноприл - ++ - 18-20 Моэксиприл Моэксиприлат + ++ 18-20 Периндо- Периндоприлат +++ ++ 24 прил Рамиприл Рамиприлат ++ ++ 20-24 Трандола- Трандолаприлат +++ +++ >24 прил Фозиноприл Фозиноприлат +++ +++ 18-20 Эналаприл Эналаприлат ++ ++ 18-20 ряде случаев для достижения оптимального контроля АД в течение суток требуется их 2-кратный прием.

Блокада синтеза AT II, опосредованная иАПФ, обусловливает ос­ новные гемодинамические, нейрогуморальные, почечные и другие эффекты этой группы препаратов.

Гемодинамические и кардиальные эффекты иАПФ. Основным механизмом антигипертензивного действия иАПФ является сниже­ ние ОПСС. При этом у больных без сердечной недостаточности сер­ дечный выброс и ЧСС не меняются. Сосудорасширяющий эффект иАПФ обусловлен не только снижением синтеза AT II, но и увеличе­ нием содержания кининов, поскольку АПФ одновременно разрушает брадикинин. В свою очередь кинины усиливают секрецию эндотели ального сосудорасширяющего фактора — NO. У больных с застойной сердечной недостаточностью иАПФ вызывают и венозную, и артери­ альную дилатацию. В результате венозной дилатации снижается дав­ ление в правом предсердии и в легочной артерии, что обеспечивает разгрузку правых отделов сердца. Артериальная дилатация способе Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД твует уменьшению нагрузки на левые отделы сердца и увеличению сердечного выброса. Указанные свойства иАПФ позволяют исполь­ зовать их с высокой эффективностью не только у больных с АГ, но и при застойной сердечной недостаточности.

Почечные эффекты. иАПФ оказывают выраженное воздействие на внутрипочечный кровоток, с чем связывают их нефропротек тивный эффект. Поскольку AT II вызывает спазм преимуществен­ но выносящей (эфферентной) артериолы клубочков, то иАПФ со­ ответственно в большей степени расширяют именно эту артериолу, не влияя на тонус приносящей (афферентной) артериолы. При этом снижается внутриклубочковое гидростатическое давление, устраня­ ется гидравлическое давление на структуры почечных мембран, сни­ жается гиперфильтрация и замедляется процесс развития гломеру лосклероза.

Помимо гемодинамического воздействия иАПФ в почках оказыва­ ют антипролиферативное и антиокислительное действие, что также обеспечивает нефропротективный эффект препаратов.

Наибольший нефропротективный эффект иАПФ выражен у боль­ ных с ДН.

Нейрогуморальное действие. иАПФ снижают секрецию адрена­ лина, норадреналина и альдостерона в надпочечниках. Однако при длительном применении иАПФ уровни AT II и альдостерона вновь возвращаются к исходным значениям вследствие активации альтер­ нативного пути образования AT II (химазный путь). Развивается фе­ номен «ускользания» от действия иАПФ.

Антипролиферативное действие. иАПФ блокируют пролифера тивные эффекты AT II в различных органах-мишенях (миокард, поч­ ки), что уменьшает ГЛЖ сердца, препятствует ремоделированию сте­ нок сосудов и склерозированию почечной ткани. Эти же свойства иАПФ, а также их противоокислительная, противовоспалительная активность, способность нормализовать функцию эндотелия лежат в основе антиатерогенного эффекта иАПФ.

Метаболические эффекты. С момента внедрения иАПФ в клиничес­ кую практику и по сей день проводятся серьезные экспериментальные и клинические исследования, изучающие их воздействие на углеводный и липидный обмен. Показано, что у лиц без метаболических наруше­ ний иАПФ не оказывают негативного воздействия на толерантность к глюкозе и показатели липидного обмена [74, 75]. В эксперименте на жи Сахарный диабет и артериальная гипертензия вотных, а также в клинических исследованиях у больных с ожирени­ ем и ИР продемонстрировано, что эти препараты способствуют повы­ шению чувствительности периферических тканей к инсулину [76, 77].

Более того, результаты многоцентровых рандомизированных исследо­ ваний (САРРР с применением каптоприла, НОРЕ с применением рами прила, ALLHAT с применением лизиноприла, PEACE с применением трандолаприла) показали, что иАПФ способны снижать риск первич­ ного развития СД типа 2 у лиц с АГ. Так, в исследовании САРРР относи­ тельный риск развития СД типа 2 снизился на 14 %, в НОРЕ — на 34 %, в ALLHAT — на 22 %, в PEACE — на 17 %. Многократно воспроизводи­ мые результаты предупреждения развития СД типа 2 при применении разных препаратов из группы иАПФ позволяет предположить наличие класс-эффекта иАПФ в отношении профилактики СД типа 2.

В нескольких публикациях утверждалось, что применение иАПФ в комбинации с препаратами сульфомочевины и инсулином у больных СД способны провоцировать гипогликемическое состояние [78, 79].

Однако детальный анализ состояний гипогликемии, вызванных соче танным применением иАПФ и сахароснижающих препаратов, показал, что снижение сахара крови в основном было связано с передозировкой именно сахароснижающего средства, а не иАПФ. Поэтому в официаль­ ный перечень побочных эффектов, вызываемых иАПФ, составленном ESC Expert Concensus в 2004 г., гипогликемия не внесена как состояние, которого следует опасаться при длительном приеме иАПФ.

Побочные эффекты. иАПФ, как правило, имеют хорошую перено­ симость. Побочные эффекты развиваются достаточно редко и связа­ ны, как правило, с передозировкой препарата. К наиболее частым по­ бочным эффектам относятся:

• гипотония — вследствие снижения синтеза мощного вазоконс триктора AT II. Во избежание гипотонии следует постепенно нара­ щивать дозу препарата пожилым лицам, больным с сердечной не­ достаточностью, пациентам, получающим диуретики;

• сухой кашель — развивается у 5-40 % больных. Этиология неиз­ вестна, но предполагают связь с повышенным уровнем брадики нина или субстанции Р в легких. Кашель не зависит от дозы, воз­ никает обычно через неделю — несколько месяцев после начала терапии, нередко требует отмены препарата;

Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД • повышение уровня креатинина сыворотки крови на 30 % и более (как правило, у больных с ХПН) — вследствие снижения внутрик лубочкового гидростатического давления и СКФ;

• гиперкалиемия — вследствие снижения секреции альдостерона.

Обычно развивается у больных с нарушенной функцией почек, с сердечной недостаточностью, у пожилых лиц;

• ангионевротический отек — развивается редко (0,1-1,2 % случаев) и проходит через несколько часов после отмены препарата;

• подавление эритропоэза и развитие анемии — возможный побоч­ ный эффект, который может быть связан с подавлением РАС, учас­ твующей в стимуляции эритропоэза в интерстициальной ткани почек. Как правило, наблюдается несущественное снижение гемог­ лобина (на 20-30 г/л), что не приводит к необходимости прерыва­ ния терапии.

Противопоказания к применению иАПФ:

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единс­ твенной почки;

• беременность и лактация;

• гиперкалиемия > 6 ммоль/л;

• нарастание креатинина сыворотки крови более чем на 30 % от ис­ ходного уровня через неделю от начала лечения.

Опасность быстрого ухудшения функции почек и увеличения ги перкалиемии возрастает при сочетанном применении иАПФ и НПВП, калийсберегающих диуретиков или препаратов, содержащих калий.

Поэтому при назначении иАПФ следует отменить НПВП, и дополни­ тельные источники калия.

Доказательная медицина об эффективности иАПФ при СД 1. иАПФ в лечении ССЗ Количество рандомизированных клинических исследований, про­ веденных с использованием иАПФ для оценки их эффективности при лечении ССЗ, превышает количество исследований с применением любой другой группы препаратов. На рис. 10.23 суммированы основ­ ные международные рандомизированные клинические исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности применения иАПФ у больных с различными ССЗ. Большинство из перечисленных исследований включали пациентов с СД.

256 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 10.23. иАПФ в профилактике и лечении ССЗ (рандомизированные клини­ ческие исследования) иАПФ и артериальная гипертензия (данные плацебо контроли­ руемых исследований) Эффективность иАПФ в профилактике и лечении сердечно-сосу­ дистых исходов у больных с АГ была суммирована в метаанализе, вы­ полненном международной группой исследователей {Blood pressure Lowering treatment Trialists Collaboration) в 2000 г. [58]. В нем приве­ дены сравнительные данные 4 исследований, в которых у больных с ИБС оценивалась эффективность иАПФ по сравнению с плацебо. Как известно, именно плацебоконтролируемые исследования дают пред­ ставления об истинной эффективности препарата (табл. 10.23).

Согласно представленным данным, по сравнению с плацебо иАПФ снижают риск инсульта на 30 %, ИБС на 20 %, смерти от сердечно-со­ судистых причин на 26 %.

Подробно хотелось бы рассмотреть наиболее масштабное исследо­ вание HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), включавшее больных в возрасте старше 55 лет, имевших документированные сер­ дечно-сосудистые осложнения или СД типа 2 с хотя бы одним сер­ дечно-сосудистым фактором риска. В течение 4,5 лет больные полу­ чали иАПФ рамиприл (10 мг/сут) или плацебо. В конце исследования оценивали частоту инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недо­ статочности, сердечно-сосудистую и общую смертность. Исследова­ ние НОРЕ было завершено на 6 мес. раньше намеченного срока в свя Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Таблица 10.23. Рандомизированые плацебоконтролируемые исследования, оце­ нивающие влияние иАПФ на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность Конечные точки Количество событий/всего больных ОР (95 % довери иАПФ плацебо тельный HHTepeaj Инсульт НОРЕ 156/4645 226/4652 0,69 (0,57-0,84) PART 2 7/308 4/309 1,76(0,52-5,94) QUIET 1/878 1/872 0,99(0,06-15,85) SCAT 2/229 9/231 0,22(0,05-1,03) Суммарно 166/6060 240/6064 0,70 (0,57-0,85) ИБС НОРЕ 459/4645 570/4652 0,81 (0,72-0,91) PART 2 24/308 35/309 0,69(0,42-1,13) QUIET 48/878 54/872 0,88(0,61-1,29) SCAT 8/229 13/231 0,62(0,26-1,47) Суммарно 539/6060 672/6064 0,80 (0,72-0,89) Сердечная недоста­ точность НОРЕ 147/4645 173/4652 0,85(0,69-1,06) PART 2 7/308 10/309 0,70(0,27-1,82) QUIET НД НД НД SCAT НД НД НД Суммарно 154/4953 183/4961 0,84(0,58-1,04) Основные сердечно­ сосудистые события НОРЕ 726/4645 919/4652 0,79 (0,72-0,86) PART 2 33/308 40/309 0,82(0,54-1,28) QUIET 49/878 55/872 0,88(0,61-1,29) SCAT 12/229 26/231 0,47 (0,24-0,90) Суммарно 820/6060 1040/6064 0,79 (0,73-0,85) Сердечно-сосудис­ тая смертность НОРЕ 282/4645 377/4652 0,75 (0,72-0,86) PART 2 8/308 18/309 0,45(0,20-1,01) QUIET 13/878 14/872 0,92(0,44-1,95) SCAT 4/229 7/231 0,58(0,17-1,94) 307/6060 416/ Суммарно 0,74(0,64-0,85) Общая смертность НОРЕ 482/4645 569/4652 0,85 (0,76-0,95) 16/308 25/ PART 2 0,63(0,35-1,18) QUIET 27/878 27/ 0,99(0,59-1,68) SCAT 8/229 11/ 0,73(0,30-1,79) 533/6060 632/ Суммарно 0,84 (0,76-0,94) Примечание: НОРЕ — Heart Outcomes Prevention Evaluation;

PART 2 — Prevention of Atheroscleros Ramipril 2;

QUIET— Quinapril Ischemic Event Trial;

SCAT — Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclero нд — нет данных.

17. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 10.24. Клинико-лабораторная характеристика больных СД типа 2 в начале исследования MICRO-HOPE (по [80]) Рамиприл Плацебо Показатель (п = 1808) (п = 1769) Средний возраст, годы 65,3 65, Мужчины, п 1112 Средняя длительность СД, годы 11, 11, Лечение гипергликемии, п диета 331 инсулин 432 пероральные препараты 957 инсулин + пероральные препараты 88 МАУ,п 955 НЬА1С (более верхней границы нормы), % 123 Средний уровень креатинина сыворотки, мкмоль/л 93,8 94, ИБС в анамнезе, п 1046 Дислипидемия, п 1174 АГ,п 1045 Курильщики, п 274 зи с очевидным преимуществом лечения рамиприлом — суммарная частота инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти была на 20 % ниже, чем в группе плацебо. Важно отметить, что толь­ ко 50 % больных, включенных в исследование НОРЕ, имели АГ. У ос­ тальных пациентов регистрировался нормальный уровень АД. В на­ чале исследования средние значения АД составили 139/79 мм рт. ст. в обеих группах, через 2 года от начала исследования уровень АД сни­ зился до 135/76 мм рт. ст. в группе рамиприла и до 138/78 мм рт. ст. в группе плацебо, в конце исследования — до 136/76 и 139/77 мм рт. ст.

соответственно. Следовательно, снижение уровня АД в группе рами­ прила составило в среднем 3/3 мм рт. ст. (САД и ДАД соответствен­ но). Несмотря на столь незначительное снижение АД, протективное влияние рамиприла на сердечно-сосудистые исходы было сопостави­ мым с таковым в исследовании UKPDS 38 [23], в котором снижение уровня АД составило 10/5 мм рт. ст. Полученные данные позволили Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при СД Достижение конечных точек у больных СД типа 2 (по [80]) сделать вывод о том, что рамиприл (как представитель класса иАПФ) оказывает специфическое защитное действие на сердечную мышцу и сосуды, не связанное только с его антигипертензивным свойством.

Отдельно проанализирована субпопуляция больных с СД типа 2, число которых составило 3577 человек (исследование MICRO-HOPE), у которых дополнительно оценивали частоту ДН [80]. Клинико-лабора торная характеристика больных СД типа 2 представлена в табл. 10.24.

Из представленных данных следует, что больные СД типа 2, полу­ чавшие плацебо или рамиприл, были сопоставимы по исходным по­ казателям. Через 4,5 года исследования у больных, получавших рами­ прил, отмечалось достоверное по сравнению с плацебо снижение ОР сердечно-сосудистой смерти на 37 %, инфаркта миокарда на 22 %, ин­ сульта на 33 %, ДН на 24 % (рис. 10.24). При этом также, как и в группе без СД, динамика среднего уровня АД была незначительной.

Исследование НОРЕ было первым, показавшим, что лечение иАПФ может предупреждать сердечно-сосудистые осложнения у больных с выраженными сосудистыми осложнениями независимо от исходных значений АД и антигипертензивного эффекта, а также преимущест­ ва иАПФ в отношении профилактики не только макро-, но и микро­ сосудистых осложнений у больных СД типа 2 (до этого времени пре­ вентивное влияние иАПФ на ДН было доказано только для больных СД типа 1).

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Исследование EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) [81] — крупнейший и самый длительный проект, в котором изучалась возможность пре­ дупреждения сердечно-сосудистых осложнений и смерти с помощью преиндоприла, назначенного в дополнение к стандартному лечению больных с четко верифицированной стабильной ИБС. Впервые изу­ чалось лечебное воздействие ингибитора АПФ на популяции, состоя­ щей исключительно из больных стабильной ИБС без СН, независимо от возраста, наличия факторов сердечно-сосудистого риска и состоя­ ния функции левого желудочка.

Лечение периндоприлом (Престариумом) сопровождалось значи­ тельным (на 20 %) снижением риска развития первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и остановка сердца с успешной реанимацией;

р = 0,0003).

Благоприятный эффект периндоприла наблюдался среди различ­ ных подгрупп больных, независимо от наличия или отсутствия АГ, са­ харного диабета, перенесенного ранее ИМ, сопутствующей терапии.

Значительно, на 39 %, снизилась необходимость в госпитализа­ ции больных, принимающих периндоприл, в связи с развитием ХСН (р = 0,002) по сравнению с группой плацебо. Периндоприл также ока­ зал выраженное профилактическое действие в отношении развития ИМ — риск достоверно уменьшился на 24 %.

Преимущество терапии периндоприл было отчетливым в разнооб­ разных подгруппах больных: у мужчин и женщин;

у пациентов раз­ ного возраста;

у перенесших инфаркт миокарда;

у страдавших са­ харным диабетом или артериальной гипертензией;

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.