WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 6 |

«УДК 616.4 ББК 54.15 Д26 Дедов И.И., Шестакова М.В. ...»

-- [ Страница 3 ] --

Таблица 7.6. Частота ДР при СД типа 1 (суммарно по данным исследования WESRD, EURODIAB) Частота ДР любой Частота пролифератив Длительность СД стадии, % ной стадии ДР, % 5-10 лет До 20 3- 10-20 лет 70-80 20- Более 20 лет 97-100 50- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Основным методом лечения ДР является лазерфотокоагуляция со­ судов сетчатки. Показанием для ее проведения являются все стадии ДР, однако эффективность этой процедуры максимальна на ранних стадиях ДР (непролиферативной и препролиферативной). По дан­ ным ГУ ЭНЦ РАМН [80], лазерфотокоагуляция сосудов сетчатки поз­ волила стабилизировать микрососудистые изменения на глазном дне у 95 и 85 % больных с ДР 1-й и 2-й стадии соответственно. При ДР 3-й стадии стабилизация процесса была достигнута у 65 % больных. Из них у 20 % наблюдалось частичное рассасывание твердых экссудатов и преретинальных кровоизлияний, уменьшался отек сетчатки. Про­ цедуру лазерфотокоагуляции необходимо проводить на фоне опти­ мальной и стабильной компенсации углеводных нарушений во избе­ жание осложнений.

Роль АГ в развитии ДР Осознание роли АГ в развитии и прогрессировании ДР открывает для клиницистов новые возможности оказания лечебной и профи­ лактической помощи больным СД, имеющим прямую угрозу поте­ ри зрения. Безусловно, пусковым моментом в развитии ДР является гипергликемия. Именно длительное токсическое воздействие глю­ козы нарушает эндотелиальную выстилку капилляров сетчатки, что приводит к утолщению базальной мембраны капилляров, потере перицитов и нарушению плазморетинального барьера. Кроме того, гипергликемия способствует нарушению ауторегуляции тонуса ка­ пилляров глазного дна, что приводит к повышению перфузии (ги­ перперфузии) сетчатки [81]. Ауторегуляция тонуса ретинальных ка­ пилляров необходима для поддержания в них стабильного кровотока при перепадах перфузионного давления. В норме при повышении АД сосуды сетчатки спазмируются, а при снижении АД — расслаб­ ляются, что сохраняет кровоток в самих капиллярах относительно стабильным. Длительное воздействие гипергликемии приводит к по­ тере барорецепторной чувствительности сосудов к изменению кро­ вяного давления, в связи с чем повышенное АД беспрепятственно передается на сосуды сетчатки, вызывая в них гиперперфузию и вы­ сокое гидравлическое давление [82]. Это «давление сдвига» оказы­ вает механическое воздействие на стенки сосудов, усиливая их пов­ реждение. В то же время, если повреждение капилляров приводит к их тромбозу и ишемии сетчатки, то соседние капилляры компенса Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Рис. 7.5. Роль ретинальной гиперперфузии в развитии ДР торно расширяются, вновь способствуя поддержанию гиперперфу­ зии сосудов глазного дна (рис. 7.5).

В клинической практике ретинальное перфузионное давление (РПД) рассчитывается по формуле, включающей данные среднего АД (АДс) в плечевой артерии и величину внутриглазного давления (ВГД), которое противодействует РПД:

Зависимость РПД от АДс не носит линейного характера. Так, уве­ личение АДс на 25 % приводит к увеличению РПД на 40 %. Именно поэтому даже незначительные изменения АД так опасны в отноше­ нии риска ДР.

В норме РПД не должно превышать 50 мм рт. ст. Более высокие зна­ чения РПД сопровождаются 5-6-кратным увеличением риска проли феративной ДР и отека макулы [83].

Косвенным подтверждением гиперперфузионной гипотезы пора­ жения сосудов сетчатки служит тот факт, что ДР прогрессирует мед­ леннее при умеренном стенозе сонных артерий, когда ретинальный 9. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия кровоток снижен [81], а также при повышенном внутриглазном дав­ лении.

Метаболические и гемодинамические факторы ДР тесно взаимо­ связаны. В эксперименте показано, что выраженная гипергликемия приводит к увеличению ретинального кровотока, компенсация угле­ водных нарушений способствует быстрой нормализации кровотока в сосудах сетчатки [84].

Роль АГ как фактора риска развития и прогрессирования ДР была установлена достаточно давно. М. A. Testa и соавт. [85] показали, что даже небольшое увеличение АД в пределах нормальных значений (от 130/80 до 140/90 мм рт. ст.) ускоряет прогрессирование ДР у боль­ ных СД типа 1. При СД типа 1 развитие и прогрессирование ДР в большей степени коррелирует с уровнем ДАД [86]. Так, крупнейшее исследование WESDR [87] показало, что при СД типа 1 высокое ДАД является таким же мощным фактором риска ДР, как и неудовлетвори­ тельная компенсация углеводного обмена. Наличие АГ в дебюте забо­ левания сопровождалось увеличением риска пролиферативной ДР на 91 %. Наименьший риск ДР отмечается при ДАД < 75 мм рт. ст. При СД типа 2 более тесные связи ДР установлены с уровнем САД. Деталь­ ный анализ исследования UKPDS [88] показал, что риск ДР при уров­ не САД > 140 мм рт. ст. почти в 3 раза выше, чем при < 125 мм рт. ст.

В вышеупомянутом исследовании WESDR установлено, что при СД типа 2 повышение ДАД увеличивает риск отека макулы через 4 года от начала заболевания на 330 % при дебюте СД в молодом возрасте и на 210 % — при дебюте СД в пожилом возрасте [89].

В нашем исследовании в ГУ ЭНЦ РАМН с ретроспективным ана­ лизом около 300 больных СД типа 1 и 2, наблюдавшихся более 20 лет, показано, что не только уровень АД, но и длительность АГ повышает риск ДР. Так, в группе больных с длительностью АГ более 5 лет отно­ сительный риск пролиферативной стадии ДР был в 1,5 раза выше по сравнению с пациентами, у которых длительность АГ не превышала этого срока [90].

Чтобы наиболее убедительно доказать роль АГ в развитии ДР, не­ обходимо было провести клинические исследования, в которых адек­ ватный контроль АД смог бы повлиять на скорость прогрессирования ДР. И такие доказательства были получены. К настоящему времени завершены 3 рандомизированых клинических исследования, в кото­ рых наряду с другими конечными точками анализировались часто Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ та развития и темп прогрессирования ДР в зависимости от качества контроля АД.

Исследование UKPDS 33 и 38 [79, 91] ставило целью определить, что эффективнее — контроль гликемии или контроль АД — в про­ филактике прогрессирования макро- и микрососудистых осложне­ ний у больных СД типа 2, в т. ч. и ДР. В качестве антигипертензив ных средств применяли иАПФ каптоприл и ББ атенолол. Через 7 лет наблюдения было показано, что при снижении АД от исходного 160/94 до 144/82 мм рт. ст. количество больных с прогрессированием ДР уменьшилось на 34 %, а через 9 лет — на 47 %. Потребность в ла зерфотокоагуляции сосудов сетчатки снизилась на 35 %, в основном за счет наиболее ощутимого снижения частоты отека желтого пят­ на. Суммарно риск микрососудистых осложнений СД (ДР и ДН) при снижении САД на 10 мм рт. ст. и ДАД на 5 мм рт. ст. уменьшился на 37 %, а при снижении уровня HbAlc на 1 пункт (от 8 до 7 %) — только на 30 %. Следовательно, превентивная эффективность контроля АД была независима от эффективности контроля гликемии. Таким об­ разом, при СД типа 2 адекватная коррекция уровня АД способна ос­ тановить прогрессирование микрососудистых осложнений, включая ДР, и сохранить зрение больным.

Исследование ABCD (Approriate Blood Pressure Control in Diabetes) [92] также оценивало влияние интенсивного контроля АД на прогресси­ рование микрососудистых осложнений у больных СД типа 2. Срав­ нивали два режима терапии: иАПФ эналаприл (5-40 мг/сут) и анта­ гонист кальция (АК) нисолдипин (10-60 мг/сут). В этих группах было достигнуто АД в среднем 132/78 мм рт. ст. В группе сравнения (где проводилась менее интенсивная антигипертензивная терапия) уро­ вень АД составлял в среднем 138/86 мм рт. ст. (при этом уровень ДАД не превышал 89 мм рт. ст.). Через 5 лет наблюдения риск прогресси­ рования ДР не различался в группах интенсивного и стандартного контроля АД, а также в группах с эналаприлом и нисолдипином. Раз­ личия в результатах, полученных в исследованиях UKPDS и ABCD в отношении прогрессирования микроангиопатий (и в частности, ДР), объясняют несколькими причинами:

- меньший срок наблюдения в исследовании ABCD (5 и 9 лет);

- меньшее снижение уровня САД в процессе лечения в исследова­ нии ABCD (на 6 и 16 мм рт. ст.);

- худший гликемический контроль в исследовании ABCD.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Предполагают, что при СД типа 2 существует порог чувствитель­ ности микроциркуляторного русла к уровню АД, ниже которого ис­ чезает превентивное воздействие антигипертензивной терапии на прогрессирование микроангиопатий. По-видимому, при СД типа таким порогом является АД < 140/90 мм рт. ст.

В отличие от СД типа 2 при СД типа 1 такого порога не существует.

Об этом убедительно свидетельствуют результаты завершившегося исследования EUCLID [93]. Это исследование впервые поставило задачу оценить возможности первичной и вторичной профилакти­ ки ДР с помощью иАПФ лизиноприла у больных СД типа 1 с нор­ мальным АД. Параллельно оценивалась нефропротективная актив­ ность препарата. Через 2 года наблюдения у больных, получавших лизиноприл, риск первичной ДР был на 50 % ниже, а риск прогрес­ сирования ДР — на 82 % ниже по сравнению с пациентами на пла­ цебо. Одновременно отмечалось и снижение экскреции альбумина с мочой на 46 % в группе больных с МАУ. При этом качество контро­ ля гликемии между группами на лизиноприле и плацебо не различа­ лось. Безусловно, защитный эффект иАПФ в данном исследовании нельзя объяснить его антигипертензивным действием, поскольку между группами отмечалась лишь незначительная разница в уровне ДАД, равная 3 мм рт. ст. В то же время профилактическое воздейс­ твие иАПФ в отношении ДР и ДН косвенно подтверждает гипоте­ зу о гиперперфузионном механизме повреждения сосудов сетчат­ ки и почечных клубочков, поскольку именно эта группа препаратов способна устранять гиперперфузию тканей даже при нормальном уровне АД. Эти препараты также обладают дополнительными неге модинамическими свойствами — антипролиферативными и анти­ окислительными [94], что усиливает органопротективный эффект иАПФ.

В настоящее время проводится широкомасштабное международ­ ное клиническое рандомизированное исследование DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trials) с целью определить, могут ли блока торы АТ^рецепторов (кандесартан) обеспечить первичную профи­ лактику ДР у больных СД типа 1 с нормальным АД и профилактику прогрессирования ДР у больных с СД типа 1 и 2 вне зависимости от исходного уровня АД [95]. Программа включает более 5 тыс. боль­ ных СД и рассчитана на 3 года лечения. Результаты планируется по­ лучить к 2007 г.

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений необходи­ мость тщательного контроля АД не только для профилактики сердеч­ но-сосудистых осложнений СД, но и для предупреждения развития и быстрого прогрессирования ДР. Остается открытым вопрос, имеет ли принципиальное значение, какую именно группу антигипертензив ных препаратов выбрать для наиболее эффективной профилактики ДР. Исследования ABCD и UKPDS не показали принципиальных раз­ личий в выборе препарата, однако исследование EUCLID продемонс­ трировало очевидные преимущества иАПФ. Проводимое в настоящее время исследование DIRECT, основанное на применении препарата из группы АРА, позволит приблизить ответ на этот вопрос.

7.4. КАРДИОРЕНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ Под термином «кардиоренальный синдром» понимают патологию сер­ дечно-сосудистой системы, причинно связанную с поражением почек.

Роль патологии почек как самостоятельного фактора риска в развитии и прогрессировании атеросклероза стала интенсивно обсуждаться лишь в последние 10 лет, поэтому и термин «карди­ оренальный», или «нефрокардиальный», синдром также появил­ ся лишь в последние годы. Установлено, что патология почек при­ водит к более быстрому прогрессированию атеросклеротических изменений сосудов, что нельзя объяснить только традиционными факторами риска, такими как АГ, дислипидемия, ожирение, куре­ ние и др.

Несомненный интерес представляет изучение нефрокардиальных взаимоотношений при СД, поскольку практически у каждого третье­ го больного как СД типа 1, так и 2 развивается ДН. В настоящее время при оказании своевременной нефрологической помощи больные СД погибают не от уремической интоксикации, а именно от сердечно-со­ судистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз крупных магистральных сосудов). Только 30 % летальных исходов у больных СД типа 1 и 5 % — у больных СД типа 2 обусловлены ХПН, в то время как ведущей причиной смертельного исхода являются сердечно-сосу­ дистые катастрофы [96].

Сахарный диабет и артериальная гипертензия В течение последних 5 лет на базе отделения диабетической нефро патии ЭНЦ РАМН проводилась работа по изучению нефрокардиаль ных взаимосвязей у больных СД типа 1 и 2. Наибольший интерес пред­ ставляет собой изучение этого синдрома у молодых больных СД типа с ДН, у которых отсутствуют традиционные факторы риска сердечно­ сосудистой патологии (пожилой возраст, дислипидемия, ИР и др.), что позволяет оценить значение самой патологии почек в развитии это­ го синдрома. Детальное кардиологическое обследование больных СД типа 1 с использованием не только рутинных методов регистрации ЭКГ, но и стресс-ЭКГ тестов показало, что даже у молодых пациентов (в возрасте 25-30 лет) ИБС развивается достаточно часто и это зависит от выраженности диабетического поражения почек. Так, по данным нашего исследования, на стадии МАУ ИБС выявлялась у 13 % больных, на стадии ПУ — у 33 %, на стадии ХПН — у 53 % пациентов [97].

Установлено, что частота сердечно-сосудистых осложнений опреде­ ляется рядом параметров, характеризующих функциональное состо­ яние почек: величиной экскреции белка с мочой, СКФ, уровнем креа тинина сыворотки крови. Данные эпидемиологических исследований показали, что при СД обоих типов риск преждевременной сердечно­ сосудистой смертности повышен в 2-3 раза на стадии МАУ и в 9- раз на стадии ПУ по сравнению с лицами без СД и без патологии по­ чек, соотнесенных по полу и возрасту [98]. Крупное популяционное исследование WESDR, включавшее больных СД типа 2, показало, что риск сердечно-сосудистой смертности в 2,2 раза выше в группе с МАУ и в 3,7 раза выше в группе с ПУ по сравнению с больными без по­ ражения почек даже при стандартизации больных по всем традици­ онным факторам риска ИБС: возрасту, полу, уровню гликемии, дозе инсулина, уровню АД, наследственности по ИБС [99]. Исследование НОРЕ [100], включавшее лиц в возрасте старше 55 лет с факторами риска ИБС, также продемонстрировало в 2 раза большую частоту сер­ дечно-сосудистой смертности у лиц с МАУ по сравнению с больными без патологии почек. Это соотношение выявлялось как у пациентов без СД, так и у больных СД типа 2.

Степень ПУ также имеет значение в определении сердечно-сосу­ дистого прогноза. В исследовании Н. Miettienen и соавт. [101] пока­ зано, что летальность от ишемической болезни сердца и инсульта у больных сахарным диабетом типа 2 с ПУ > 300 мг/л в 2 раза выше, чем у больных с ПУ < 150 мг/л (рис. 7.6).

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и AT ПУ как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений при СД типа В вышеупомянутом исследовании НОРЕ рассчитали, что при уве­ личении экскреции альбумина с мочой на каждые 0,4 мг/ммоль креа тинина частота сердечно-сосудистых событий увеличивается на 5,9 %, общей смертности — на 6,8 %, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности — на 10,6 % [100].

Исследование НОРЕ [102] также продемонстрировало четкую за­ висимость между уровнем креатинина сыворотки крови (Крсыв) и сер­ дечно-сосудистой смертностью: через 4 года наблюдения инфаркт ми­ окарда или инсульт развились у 22 % лиц с умеренной ХПН (уровень Крсыв от 1,4 до 2,3 мг%) и только у 15 % лиц без ХПН (Крсыв < 1,4 мг%), т. е. относительный риск летальности в группе с ХПН был на 43 % выше, чем в группе с нормальной фильтрационной функцией почек (табл. 7.7).

При развитии тХПН, требующей постоянной диализной терапии, сердечно-сосудистая смертность возрастает во много раз. Установле­ но, что 25-35-летний больной с тХПН имеет такой же риск сердечно­ сосудистой смертности, как и 80-летний человек в общей популяции [103]. По статистическим данным о летальности больных на диали­ зе в США (USRDS) за 1994-1996 гг., сердечно-сосудистые причины смертности в 10-30 раз превышают общепопуляционные значения (табл. 7.8) [103].

136 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таблица 7.7. Сердечно-сосудистые события и фильтрационная функция почек (поданным исследования НОРЕ [102]) Крсыв>1,4и<2,3мг,% Событие %(п = 8307) (п = 980) Острый инфаркт миокарда 10,5 < 0, 16, Инсульт 4, 5,0 нд Сердечно-сосудистая смер­ 11,4 6,6 < 0, тность Смертность в целом 17,8 10,6 0, Сердечная недостаточность 6,0 2,9 0, Реваскуляризация 19,6 16, нд Примечание:НД — недостоверно.

Таблица 7.8. Среднегодовая сердечно-сосудистая смертность (%) в общей популя­ ции и у лиц при лечении диализом (при исключении факторов возраста и расы) Характеристика популяции Больные без СД Больные с СД Общая популяция 0,26 0, Гемодиализ 7,78 11, Перитонеальный диализ 7,09 13, Какие же дополнительные факторы риска сердечно-сосудистой за­ болеваемости и смертности несет в себе патология почек? Их можно объединить в несколько групп:

1. Факторы, связанные с повышенной проницаемостью почечных мембран (МАУ и ПУ).

2. Активация РАС почек (гиперсекреция AT II).

3. Почечная АГ.

4. Почечная анемия, связанная со сниженным синтезом эритропоэ тина.

5. Накопление токсических метаболитов и уремических токсинов вследствие их сниженного почечного клиренса.

Микроальбуминурия. Этот показатель является наиболее ранним маркером поражения почек при сахарном диабете и представляет со­ бой высокоселективную экскрецию альбумина с мочой в диапазоне от 30 до 300 мг/сут, не выявляемую рутинными методами исследо Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ вания мочи. В настоящее время МАУ — общепризнанный маркер не только повреждения почечной ткани, но и фактор риска ССЗ. Так, в крупномасштабном популяционном исследовании, включавшем более 2000 обследуемых лиц, с длительностью наблюдения более 10 лет, ус­ тановлено, что относительный риск ИБС у пациентов с МАУ в 2,0-2, раза выше, чем у лиц с нормальной экскрецией альбумина [104]. Такое соотношение риска сохранялось при равной степени АГ, гиперхолесте ринемии и одинаковом возрасте пациентов. По результатам исследова­ ния МАУ заняла 2-е место после курения в рейтинге риска ИБС, опере­ жая гиперхолестеринемию (> 7 ммоль/л) и АГ (САД > 160 мм рт. ст.).

Причина столь высокой атерогенности МАУ не вполне ясна. Пред­ полагают несколько версий, объясняющих высокую ассоциацию МАУ с развитием атеросклероза:

1. МАУ является маркером повышенной проницаемости мембран всего сосудистого русла.

2. МАУ ассоциирована с маркерами воспаления.

3. МАУ отражает генерализованную дисфункцию эндотелия.

Предполагают, что МАУ при СД может быть как маркером, так и следствием дисфункции эндотелия сосудов, приводящей к повышен­ ной проницаемости сосудистой стенки для форменных элементов крови, а также белков, липидов и других компонентов плазмы [105] (рис. 7.7).

Рис. 7.7. Изменение проницаемости базальной мембраны сосудов при СД Сахарный диабет и артериальная гипертензия Доказательства повышенной проницаемости макромолекул че­ рез стенку сосудов при СД типа 2 были получены при внутривен­ ном введении больным меченого 1251-альбумина и меченых ЛПНП (1311-ЛПНП), после чего в течение часа оценивали исчезновение ра­ диометки из кровотока [106]. Результаты исследования показали, что у больных СД типа 2 отмечается высокое транскапиллярное просачи­ вание как альбумина, так и ЛПНП. Полученные данные демонстриру­ ют сверхвысокую проницаемость стенки сосудов при СД, поскольку молекулы ЛПНП имеют в 3 раза большие размеры, чем молекулы аль­ бумина. Проникающие через стенку сосуда белки и липиды дополни­ тельно травмируют эндотелиальную выстилку сосудов, что приводит к активной экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелия и инициации воспалительной реакции с последующим формировани­ ем атеромы в месте отложения ЛПНП в интиме сосуда.

Наши исследования показали, что МАУ непосредственно ассоции­ рована с маркерами дисфункции эндотелия (эндотелином-1, vWf, на­ рушением синтеза NO) [97,107] и маркерами воспаления. Так, у боль­ ных СД типа 1 стадия МАУ сопровождалась повышенной экспрессией адгезивных молекул ICAM-1 и Е-селектина в 1,5-2 раза по сравнению с нормой [108]. Эти молекулы служат маркерами активированного эндотелия сосудов и участвуют в воспалительной реакции в стенке сосудов. Кроме того, начиная со стадии МАУ, достоверно увеличива­ лась концентрация СРБ [97] — признанного маркера воспаления и атерогенеза [109]. У больных СД типа 2 нами было обнаружено так­ же увеличение экспрессии адгезивных молекул и концентрации СРБ, максимально выраженное у пациентов с сосудистыми осложнениями.

При этом активность указанных воспалительных маркеров прямо и достоверно коррелировала с толщиной ТИМ общей сонной артерии, являющейся маркером атеросклероза [ПО]. Таким образом, нами по­ лучены косвенные доказательства участия активированного эндо­ телия и маркеров воспаления в развитии атеросклероза, начиная со стадии МАУ.

Гиперактивация почечной РАС Почечная РАС играет важную роль в развитии нефрокардиально го синдрома при СД. Гиперактивность РАС отмечается при СД обо­ их типов и характеризуется, прежде всего, избыточной секрецией сильнейшего вазоактивного пептида — AT П. Этот пептид оказывает Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ мощное патологическое воздействие на те органы, в которых высока его тканевая активность (почки, сердце, эндотелий сосудов). Клетки этих тканей, с одной стороны, способны сами продуцировать или за­ хватывать ренин и ангиотензиноген, с другой — содержат АПФ и ре­ цепторы к AT II. Следовательно, эти клетки являются одновременно и источником образования AT II, и мишенью для его действия. Такая локальная РАС не зависит от концентрации циркулирующего ренина плазмы и может быть высоко активной даже при его низком содержа­ нии в крови [111].

АГ при СД типа 1 является прямым следствием гиперактивации по­ чечной РАС. При СД типа 2 почечный компонент в развитии АГ уступа­ ет метаболическим причинам (синдрому ИР). По данным наших иссле­ дований [2], АГ развивается у 20 % больных СД типа 1 на стадии МАХ у 50-70 % — на стадии ПУ и у 70-100 % — на стадии ХПН. При СД типа АГ может предшествовать его дебюту. Частота АГ в дебюте СД состав­ ляет около 50 %, на стадии ПУ и ХПН — 90-100 %. Важное значение в развитии патологии сердечно-сосудистой системы при СД имеет не только повышение средних значений АД, но и нарушение суточного ритма АД. В норме средние значения АД в ночное время должны быть на 10-20 % ниже средних дневных значений. Как в нашем исследовании, так и в более ранних работах других авторов [112] показано, что при СД типа 1 суточный ритм АД изменяется даже у больных с нормальным АД при отсутствии нефропатии. Так, нами выявлено (рис. 7.8), что среди больных СД типа 1 при отсутствии ДН (при НАУ) 33 % относятся к ли­ цам с недостаточным снижением АД в ночные часы (нон-дипперы). На стадии МАУ их количество возрастает до 58 %, а количество лиц с нор­ мальным профилем АД (дипперы) снижается до 23 %. На стадиях ПУ и ХПН дипперы вовсе отсутствуют и доминируют лица с ночным повы­ шением АД (найт-пикеры): 37 и 60 % соответственно [97].

Установлено, что отсутствие снижения АД в ночные часы, а осо­ бенно его ночное повышение, сопряжено с высоким риском сердеч­ но-сосудистых осложнений. По данным японского исследования Ohasama [113], у нон-дипперов относительный риск смертности от сердечно-сосудистых причин и от инсульта возрастает в 2,6 и 2 раза, а у найт-пикеров — в 3,7 и 3,9 раза соответственно. Поэтому, безуслов­ но, больные СД с любой стадией поражения почек (даже с самой ран­ ней стадией — МАУ) относятся к категории высокого риска сердечно­ сосудистой смертности.

140 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 7.8. Суточный ритм АД на разных стадиях ДН Почечная анемия В последние годы почечная анемия стала рассматриваться как са­ мостоятельный независимый фактор риска прогрессирования сер­ дечно-сосудистых осложнений, приводя к повышению сердечного выброса, ГЛЖ, сердечной недостаточности и высокой сердечно-сосу­ дистой смертности [114] (рис. 7.9).

Причиной почечной анемии является снижение почечной продук­ ции эритропоэтина вследствие поражения тубулоинтерстициальной ткани почек, где синтезируется этот гормон. При ДН анемия возника­ ет гораздо раньше, чем в популяции лиц с заболеванием почек недиа­ бетического генеза. Согласно данным нашего обследования больных СД в специализированном отделении диабетической нефропатии ЭНЦ РАМН, почечная анемия обнаруживается даже на ранних ста­ диях патологии почек и частота ее увеличивается по мере нарастания тяжести нефропатии (табл. 7.9).

Установлено, что риск развития ГЛЖ при снижении гемоглобина на каждые 0,5 г% выше, чем при повышении САД на каждые 5 мм рт. ст.

и составляет 1,32 и 1,11 соответственно [115]. У больных, получаю­ щих лечение хроническим гемодиализом, сердечно-сосудистая смерт Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Рис. 7.9. Роль анемии в развитии сердечно-сосудистой патологии ность в 2 раза выше при Hb < 80 г/л, чем при НЬ 100-110 г/л. Таким образом, лечение больных СД с ДН в обязательном порядке должно включать своевременную коррекцию анемии для профилактики сер­ дечно-сосудистой патологии.

Снижение почечного клиренса токсических метаболитов и уремических токсинов Список уремических токсинов, т. е. веществ, накапливающихся в крови вследствие их сниженного почечного клиренса, насчитывает в настоящее время более 100 наименований. Наиболее кардиотоксич ные из них: конечные продукты гликозилирования, конечные про­ дукты липоксидации, гомоцистеин, фосфор, паратиреоидный гормон, Таблица 7.9. Частота почечной анемии на разных стадиях ДН МАУ 100-120 ПУ 60-70 ХПН <20 Сахарный диабет и артериальная гипертензия мочевая кислота, асимметричный диметиларгинин (АДМА) — анта­ гонист молекулы NO.

Конечные продукты гликозилирования и липоксидации. Продук­ ты необратимого связывания глюкозы со структурными и циркули­ рующими белками носят название конечных продуктов гликозили­ рования. Белки, связанные с малоновым диальдегидом (продуктом окисления полиненасыщенных жирных кислот) и другими липида­ ми, называют конечными продуктами липоксидации. При почеч­ ной недостаточности происходит накопление конечных продуктов гликозилирования и липоксидации в крови вследствие их снижен­ ного почечного клиренса. Избыточные количества этих продуктов обладают способностью стимулировать хемотаксис моноцитов, сек­ рецию цитокинов из макрофагов, пролиферацию гладкомышечных клеток и агрегацию тромбоцитов [116]. Все эти процессы неизбежно ведут к прогрессированию атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений.

Гипергомоцистеинемия. Гомоцистеин представляет собой сульф гидрильную аминокислоту, образующуюся при катаболизме бел­ ков. В норме содержание гомоцистеина в крови не превышает 15 мкмоль/л. При нарушении функции почек происходят снижение почечной экскреции гомоцистеина и его накопление в крови. У 90 % больных с ХПН уровень гомоцистеина превышает допустимую нор­ му [117]. К настоящему времени накоплены данные о высокой карди отоксичности гипергомоцистеинемии [118]. Установлено, что повы­ шение уровня гомоцистеина на каждый 1 мкмоль/л у больных с ХПН повышает риск сердечно-сосудистых осложнений на 1 %. Предпола­ гают, что гомоцистеин ускоряет развитие атеросклероза, активируя окисление ЛПНП и пролиферации гладкомышечных клеток [117]. Та­ ким образом, коррекция гипергомоцистеинемии, возможно, откроет дополнительные возможности в профилактике середчно-сосудистой смертности у больных с ХПН.

Гиперфосфатемия и гиперпаратиреоз. При снижении функции почек возникают нарушения обмена кальция и фосфора и их регуля торных механизмов: развивается гиперфосфатемия с реципрокным снижением концентрации ионов Са2+ в крови. Гипокальциемия и ги­ перфосфатемия при ХПН стимулируют синтез паратиреоидного гор­ мона околощитовидными железами.

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и AT Превышение уровня фосфора крови более 1,45 ммоль/л или про­ изведения концентрации фосфора и кальция более 4,4 ммоль/л от­ носят к значимым факторам риска сердечно-сосудистой смертнос­ ти [119]. Данные исследования G. A. Block и соавт. [120] показали, что у больных на гемодиализе при повышении концентрации фос­ фора крови более 2 ммоль/л относительный риск смерти составля­ ет 1,3, при концентрации фосфора более 2,5 ммоль/л риск возраста­ ет до 1,5. Имеются данные о том, что паратиреоидный гормон также может быть самостоятельным фактором риска середчно-сосудистых заболеваний [121].

Механизм кардиотоксичного действия гиперфосфатемии связан с трансформацией гладкомышечных клеток в остеобласт-подобные, экспрессирующие белки костной ткани, что приводит к кальцифика ции аорты, стенок артерий, клапанов сердца и самого миокарда.

Гиперурикемия. Мочевая кислота (МК) образуется при распаде пу­ ринов и на 70 % выводится почками, поэтому нарушение экскретор­ ной функции почек приводит к гиперурикемии (повышению уровня МК в крови более 7 мг%, или 470 мкмоль/л). Вопрос о кардиоток сичности гиперурикемии до сих пор остается открытым, поскольку в литературе имеются противоречивые данные о взаимосвязи уров­ ня МК и сердечно-сосудистого риска. Так, по данным исследований [122-124], связь между гиперурикемией и сердечно-сосудистой забо­ леваемостью и смертностью не была достоверной, в других исследо­ ваниях [125, 126] обнаружена достоверная взаимозависимость меж­ ду уровнем МК и коронарной смертностью. В этих работах показано, что повышение уровня МК на 1 мг% (60 мкмоль/л) увеличивает час­ тоту сердечно-сосудистых осложнений в среднем на 10 %. В работе Н. А. Мухина и B.C. Моисеева [127] выявлена достоверная прямая взаимосвязь между уровнем урикемии и ГЛЖ. Каким образом МК повышает риск сосудистых осложнений, не вполне ясно. Предпо­ лагают, что механизм ускоренного атерогенеза при гиперурикемии связан с усилением окисления ЛПНП и перекисного окисления ли­ пидов, стимуляцией синтеза цитокинов, активацией процессов агре­ гации тромбоцитов [128].

Асимметричный Ъиметипаргинин. Это соединение является эн­ догенным конкурентным ингибитором NO-синтетазы. В концент­ рации от 3 до 10 мкмоль/л АДМА блокирует эндотелиальный синтез NO [129]. Наиболее выраженное накопление АДМА в крови проис Сахарный диабет и артериальная гипертензия ходит при ХПН, поскольку нарушается его экскреция с мочой и ме­ таболизм в почках. Дополнительными факторами, повышающими содержание АДМА в крови, являются гипергликемия, гиперхолес теринемия и гипергомоцистеинемия, которые блокируют почечный фермент, расщепляющий это соединение [130]. Увеличение концен­ трации АДМА сопровождается выраженной эндотелиальной дис­ функцией с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации и раз­ витием вазоспастических реакций. В последние годы стали изучать взаимосвязь между концентрацией АДМА в крови и риском ССЗ.

Одно из таких исследований при СД типа 1 показало, что повыше­ ние содержания АДМА на каждый 0,1 мкмоль/л увеличивает отно­ сительный риск коронарной смертности в 1,5 раза после соотнесе­ ния больных по полу, возрасту, уровню АД, ХС, курению и другим факторам риска ИБС [131].

Структурные изменения сердца на разных стадиях ДН Параллельно с нарастанием тяжести ДН у больных СД увеличива­ ется частота гипертрофии и ремоделирования ЛЖ сердца. В нашем исследовании [97] структурное изменение ЛЖ (эксцентрическая и концентрическая форма) выявлено у 27 % больных без патологии по­ чек, у 40 % больных с МАУ, у 53 % больных с ПУ и у 73 % больных с ХПН. При этом доминировала наиболее опасная, с точки зрения сер­ дечно-сосудистого прогноза, концентрическая форма гипертрофии и ремоделирования ЛЖ (табл. 7.10).

В нашем исследовании корреляционный анализ показал тесную вза­ имосвязь между структурными значениями ЛЖ миокарда, показателя­ ми функционального состояния почек (МАУ, ПУ, СКФ) и маркерами Таблица 7.10. Частота и форма структурных изменений сердца на разных стадиях ДН Концентрическая форма гипертро­ Стадия ДН Эксцентрическая форма ГЛЖ, % фии и ремоделирования ЛЖ, % НАУ МАУ 7 ПУ 13 ХПН 13 Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Рис. 7.10. Взаимосвязь показателей функции почек, дисфункции эндотелия и со­ стояния сердечно-сосудистой системы дисфункции эндотелия сосудов (эндотелии-1 и vWf) [97]. Чем больше величина ПУ, чем выше уровень АД и тяжелее дисфункция эндотелия, тем более выражена ГЛЖ миокарда (рис. 7.10) (табл. 7.11-7.13).

Таблица 7.11. Корреляция СКФ г = -0,59 г = 0,78 г = 0,75 г = -0,31 г = -0, СКФ р = 0,019 р = 0,011 р = 0,013 р = 0,047 р = 0, Примечание: в табл. 7.11-7.13 ЭТ-1 — эндотелин-1.

Таблица 7.12. Корреляция уровня АД Показатель СКФ г = -0,59 г = 0,62 г = 0,60 г = 0,52 г = 0, АД р = 0,019 р = 0,015 р = 0,012 р = 0,018 р = 0, Таблица 7.13. Корреляция массы миокарда ЛЖ Показатель г = 0,51 г = 0,49 г = 0,42 г = 0, Масса миокарда ЛЖ р = 0,038 р = 0,036 р = 0,048 р = 0, 10. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 7.11. Гипотеза о едином происхождении болезней почек и патологии сер­ дечно-сосудистой системы В исследовании A. Salmasi и соавт. (2003) удалось выявить тесную взаимосвязь между массой миокарда ЛЖ и выраженностью альбу­ минурии даже при отсутствии АГ [132]. Другое исследование Strong Heart Study [133], включавшее около 1300 больных СД типа 2 без ЭКГ признаков ИБС, у 30 % которых была ГЛЖ, показало корреляцион­ ную зависимость между массой миокарда ЛЖ, уровнем альбумину­ рии, показателями дисфункции эндотелия и маркерами воспаления (СРБ, фибриноген). В исследовании ARIC [134], включавшем 1676 па­ циентов с СД типа 2, была обнаружена высокодостоверная взаимо­ связь между частотой ИБС и уровнем альбумина, фибриногена и vWf крови независимо от традиционных факторов риска ИБС (АГ, дисли пидемия, курение).

Таким образом, результаты нашего исследования и данные литера­ туры, показали тесную взаимосвязь между прогрессированием ДН и развитием сердечно-сосудистой патологии у больных СД, что и со­ ставляет основу нефрокардиального синдрома. Связующим звеном, Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и AT объединяющим эти две патологии, является нарушение функцио­ нального состояния эндотелия сосудов в ответ на воздействие гипер­ гликемии, дислипидемии, ИР (в случае СД типа 2). Дисфункция эн­ дотелия приводит к срыву в регуляции тонуса сосудов, увеличению проницаемости стенок сосудов, развитию воспаления и, в конечном итоге, к формированию атеросклеротических изменений. На рис. 7. мы попытались представить единую цепь событий, приводящих как к патологии почек, так и к прогрессированию атеросклероза и разви­ тию сердечно-сосудистой патологии при СД.

Учитывая тесную взаимосвязь между патологией почек и развити­ ем сердечно-сосудистых осложнений, активный поиск кардиальной патологии у больных СД необходимо начинать со стадии МАУ. Об­ следование должно включать не только регистрацию ЭКГ в покое, но и стресс-ЭКГ-тесты, ЭХО-кардиографию, суточное мониторирование АД, что повышает возможности своевременной диагностики нефро кардиального синдрома и позволяет принять соответствующие про­ филактические меры.

Профилактика и лечение кардиоренального синдрома у больных СД Профилактика кардиоренального синдрома у больных СД базиру­ ется на устранении основных факторов риска, ведущих к ИБС и па­ тологии почек: гипергликемии, АГ, дислипидемии, ИР (в случае СД типа 2).

В исследовании DCCT, включавшем больных СД типа 1 показа­ но, что строгий контроль гипергликемии (HbAlc до 7,2 %) позво­ ляет существенно снизить риск не только микро- (ДН, ДР), но и макрососудистых (инфаркт миокарда, смерть от сердечно-сосудис­ той патологии) осложнений СД [135]. Исследование UKPDS [136], включавшее больных СД типа 2, также продемонстрировало, что снижение HbAlc приблизительно на 1 пункт (от 7,9 до 7 %) при­ водит к уменьшению микроангиопатий на 37 %. Частота макросо­ судистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт и др.) хотя и снижалась (на 12-14%), но не достоверно. Гораздо больший про­ филактический эффект в отношении сердечно-сосудистых ослож­ нений у больных СД типа 2 получен в результате жесткого контро­ ля АД (рис. 7.12).

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 7.12. Профилактический эффект контроля гликемии и АД при СД типа Доказательства преобладающей роли адекватной антигипертен зивной терапии в профилактике и лечении сердечно-сосудистой па­ тологии при СД получены в огромном количестве многоцентровых международных контролируемых рандомизированных исследова­ ний, проведенных по правилам доказательной медицины. В иссле­ дованиях UKPDS (базовый препарат — каптоприл), FACET (фози ноприл), НОРЕ и MICRO-HOPE (рамиприл), ABCD (эналаприл), INVEST (трандолаприл), ALLHAT (лизиноприл), IRMA-2 и IDNT (ирбесартан), LIFE и RENAAL (лозартан), MARVAL (валсартан) до­ казано, что препаратами с максимальным нефро- и кардиопротек тивным действием при СД являются средства, блокирующие гипер­ активность РАС, — иАПФ и АРА. Органопротективный эффект этих препаратов обусловлен не только их антигипертензивной активнос­ тью, но и устранением специфического воздействия AT II (пролифе ративного, прооксидантного, протромбогенного) на органы-мише­ ни. Кроме того, исследование TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) показало, что иАПФ квинаприл (аккупро) способен оказывать защитное действие на эндотелий сосудов, восстанавливая эндотелийзависимую дилатацию артерий [137]. Вероятно, этот эф­ фект свойствен всему классу иАПФ, однако для доказательства этого Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ положения требуется изучение эндотелийтропного действия других его препаратов. Результаты проведенных исследований позволили ВОЗ и ISH в своих рекомендациях от 2003 г. единодушно признать, что иАПФ и АРА являются препаратами первого выбора для лече­ ния и предупреждения прогрессирования целого ряда заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы: ДН при СД типа 1 и 2 и не фропатий недиабетического генеза, для лечения в постинфарктном периоде, сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболе­ ваний [138].

Коррекция дислипидемии — неотъемлемая часть в лечении и про­ филактике кардиоренальных осложнений и больных СД. Для коррек­ ции уровня ХС и его фракций применяются ингибиторы ГМК-КоА редуктазы (статины), для контроля уровня ТГ используются фибраты.

В целом у больных СД наблюдается относительно большее снижение риска сердечно-сосудистых событий при лечении дислипидемии, чем в общей популяции лиц без СД. Подтверждения этому получены в исследованиях 4S и HPS (препарат симвастатин), CARE и LIPID (пра вастатин), VA-HIT (гемфиброзил), DIAS (фенофибрат) [139]. Приме­ нение статинов безопасно при нарушенной функции почек. Ответ на вопрос — можно ли применять статины на стадии тХПН — будет получен после завершения плацебоконтролируемого исследования 4D, в котором больные СД типа 2 на гемодиализе получают терапию аторвастатином [140].

Лечение почечной анемии. Препаратом выбора для лечения по­ чечной анемии является рекомбинантный эритропоэтин челове­ ка. Лечение анемии считается успешным при достижении уровня НЬ > ПО г/л и гематокрита крови 33-36 %. Коррекция анемии эритро поэтином уменьшает ГЛЖ у больных с ХПН [141], что подтверждает значение анемии в формировании нефрокардиального синдрома.

Лечение гипергомоцистеинемии. Для коррекции гипергомоцис теинемии (> 15 ммоль/л) используют фолиевую кислоту (в дозе от до 15 мг/сут) или витамины В6 (100 мг/сут) и В12 (1 мг/сут) курсами в 8 нед. [116]. Нередко, несмотря на упорное лечение, снижение уров­ ня гомоцистеина до нормальных значений наблюдается только у больных. В настоящее время пока нет данных о том, что коррекция гипергомоцистеинемии приводит к значимому снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Коррекция гиперфосфатемии и гиперпаратиреоза. Для нормали­ зации фосфорно-кальциевого обмена рекомендуют диету с ограниче­ нием содержания фосфора (молочные продукты, рыба, хлебные и кру­ пяные изделия). Назначают карбонат кальция и активные метаболиты витамина D — альфакальцидол (Альфа Б3-Тева, этальфа, оксидевит), кальцитриол (рокальтрол) под контролем уровня фосфора и кальция в крови, их произведения (оно не должно превышать 6 ммоль/л), а так­ же уровня паратиреоидного гормона в крови. При неэффективности лечения прибегают к хирургической паратиреоидэктомии.

Коррекция гиперурикемии. Для контроля уровня МК в крови требуется соблюдать низкопуриновую диету и осторожное примене­ ние тиазидных и петлевых диуретиков, высокие дозы которых спо­ собны вызывать гиперурикемию. Уровень МК в крови можно сни­ зить, блокируя ее синтез (препарат аллопуринол) или увеличивая ее экскрецию. Урикозурическое действие отмечено у антагониста рецеп­ торов к AT II — лозартана, который блокирует реабсорбцию уратов в почечных канальцах. Однако до настоящего времени данных, сви­ детельствующих о снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при коррекции урикемии, не получено.

Заключение К настоящему времени осуществлен серьезный прорыв в профи­ лактике и лечении сосудистых осложнений у больных СД, базирую­ щийся на коррекции традиционных факторов риска — гиперглике­ мии, АГ, дислипидемии. По данным исследования STENO-2 [142], у больных СД типа 2, достигших целевых значений одновременно по всем трем указанным факторам, частота микро- и макрососудистых осложнений через 7 лет наблюдения снизилась в 2-3 раза. Однако в реальной жизни достичь и стойко удерживать оптимальные значения гликемии, липидного обмена и уровня АД чрезвычайно сложно. Так, по оценкам последнего популяционного исследования Национально­ го комитета по здоровью США (NHANES 1999-2000) [143] оказалось, что среди больных СД целевые значения имеют: по контролю глике­ мии — 37 % больных, по контролю уровня АД — 36 %, по контролю липидного обмена — 50 %, по контролю всех трех показателей — 7 %.

Это означает, что только у 7 % больных СД риск сосудистых ослож­ нений (в т. ч. и нефрокардиального синдрома) будет снижен в 2-3 раза.

Новые (нетрадиционные) маркеры сердечно-сосудистых осложнений, Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ сопряженных с патологией почек и дисфункцией эндотелия, такие как МАХ анемия, гипергомоцистеинемия, гиперурикемия и др., в ряде слу­ чаев позволяют гораздо раньше (до развития тяжелой кардиальной патологии) определить больных высокого риска, которым требуется немедленная коррекция имеющихся нарушений для профилактики над­ вигающейся сердечно-сосудистой катастрофы. Такая превентивная так­ тика позволит реально улучшить прогноз и выживаемость больных СД.

7.5. ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА ИБС является наиболее частым сосудистым осложнением СД, раз­ вивается у 70-80 % больных СД типа 2 и у 40 % больных СД типа 1.

Из всех причин смерти больных СД типа 2 ИБС вышла на 1-е место, составив 40 %. По данным Американской диабетической ассоциации (ADA) [144], несмотря на значительные успехи в контроле гипергли­ кемии, АГ и дислипидемии, достигнутые за последние 10 лет, смерт­ ность больных СД от ИБС лишь незначительно снизилась у мужчин и существенно увеличилась среди женщин, в то время как в общей по­ пуляции лиц без СД смертность от ИБС снизилась более чем на 30 % (рис. 7.13).

Рис. 7.13. Динамика смертности от ИБС в США за последние 10 лет Сахарный диабет и артериальная гипертензия Ряд исследований в различных странах показал, что СД явля­ ется настолько мощным фактором риска кардиальной патоло­ гии, что его можно приравнять к эквивалентам ИБС. Исследова­ ние, проведенное в Финляндии [145], показало, что смертность от острого инфаркта миокарда одинакова у больных СД, не имев­ ших ранее указаний на перенесенный инфаркт миокарда, и у лиц без СД с повторным инфарктом миокарда. Исследование OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) также про­ демонстрировало, что риск смерти вследствие любых сердечно-со­ судистых причин абсолютно одинаков у больных СД без предшес­ твующей ИБС и у больных без СД, имеющих в анамнезе указания на кардиоваскулярные заболевания [146]. Эти данные позволи­ ли Американской кардиологической ассоциации причислить СД кССЗ.

Причиной столь высокой заболеваемости и смертности больных СД от сердечно-сосудистых катастроф является тот факт, что по­ мимо общих для всей популяции факторов риска ИБС у больных СД имеются и факторы риска, характерные только для этого забо­ левания.

Общие для всей популяции Специфические для СД Артериальная гипертензия Гипергликемия Гиперлипидемия Гиперинсулинемия Гиперкоагуляция Инсулинорезистентность Ожирение Микроальбуминурия (протеинурия) Курение Злоупотребление алкоголем Менопауза Гиподинамия Наследственная отягощенность по ИБС Течение ИБС при СД имеет свои клинические особенности, кото­ рые порой затрудняют ее своевременную диагностику и лечение. Од­ ной из таких особенностей является большая частота сердечно-со­ судистой патологии у женщин по сравнению с мужчинами. При СД женщины теряют свою природную защищенность от поражения ко­ ронарных сосудов. Так, по данным Фремингемского исследования, у женщин, страдающих СД, относительный риск ИБС и сердечной не Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Рис. 7.14. Относительный риск ССЗ при СД (по данным Фремингемского иссле­ дования) достаточности в 2 раза выше, а перемежающейся хромоты вследствие окклюзии периферических сосудов — в 3 раза выше, чем у мужчин [147] (рис. 7.14).

Наибольшую опасность для больных СД представляют безболевые («немые») формы ИБС и инфаркта миокарда. Причиной этого слу­ жит автономная диабетическая нейропатия, при которой вследствие нарушения иннервации сердечной мышцы теряется естественное бо­ левое ощущение развивающейся ишемии миокарда [148]. Поздняя диагностика ИБС приводит к тому, что у больных достаточно быстро и порой неожиданно возникают тяжелые кардиальные осложнения:

сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, внезапная ос­ тановка сердца и др.

Учитывая столь коварное течение ИБС при СД, в отделении кар­ диологии ЭНЦ РАМН разработан алгоритм ранней диагностики ИБС у больных СД [149]. Диагностика ИБС при СД в первую оче­ редь требует активного обследования больных групп риска, даже при отсутствии клинической картины ИБС. Помимо обязательных методов кардиологического обследования (регистрации ЭКГ в по­ кое и при нагрузочных тестах) требуются дополнительные обсле­ дования (в условиях кардиологического стационара): холтеровское Сахарный диабет и артериальная гипертензия мониторирование ЭКГ, эхокардиографическое исследование в покое и стресс-эхокардиография, при необходимости — ангиография ко­ ронарных сосудов.

Для профилактики ИБС у больных СД необходима тщательная коррекция факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, начи­ ная с дебюта болезни, и наиболее опасных из них — гипергликемии, дислипидемии и АГ.

Роль АГ в развитии ИБС при СД Все без исключения исследования, ставившие целью определить роль АГ в развитии кардиальной патологии, приходили к единому и бесспорному выводу о том, что длительно неконтролируемый высо­ кий уровень АД вызывает как функциональные, так и структурные изменения миокарда, коронарных сосудов и проводящей системы сердца. Проявления этих нарушений — ГЛЖ сердца, ИБС, сердечная недостаточность, аритмии, которые могут быть объединены общим названием — гипертензионное поражение сердца. Каждое из них ас­ социируется с повышенной сердечно-сосудистой смертностью.

ГЛЖ развивается вначале как компенсаторная реакция на посто­ янное воздействие повышенного АД и некоторое время поддержи­ вает адекватный сердечный выброс, однако, когда компенсаторные возможности миокарда исчерпываются, развивается диастолическая, а затем и систолическая дисфункция миокарда. Выделяют несколько вариантов ГЛЖ: концентрическое ремоделирование ЛЖ, концентри­ ческая и эксцентрическая ГЛЖ. Концентрическая ГЛЖ характеризу­ ется утолщением стенок и массы ЛЖ. При эксцентрической ГЛЖ тол­ щина стенок ЛЖ увеличивается не равномерно, а в различных местах, например в перегородке. Концентрическая форма ГЛЖ, развиваю­ щаяся в ответ на стойкую АГ, ассоциируется с более тяжелым сер­ дечно-сосудистым прогнозом. Все варианты ГЛЖ обнаруживаются у 15-20 % пациентов с АГ без СД и в 2-4 раза чаще у больных СД. По данным ЭНЦ, частота ГЛЖ при СД типа 1 без АГ составляет 10 %, а при наличии АГ и ДН — 30-40 %;

при СД типа 2 частота ГЛЖ колеб­ лется от 50 до 90 % в зависимости от выраженности АГ и ДН [150].

ИБС — наиболее частое осложнение АГ. Предполагают несколько механизмов поражения коронарных сосудов при АГ. Один из них за­ ключается в том, что высокая постнагрузка на миокард, развивающаяся вследствие АГ, увеличивает напряжение стенок ЛЖ и, соответственно, Глава 7, Поражение органов-мишеней при СД и AT Рис. 7.15. Частота инфаркта миокарда и микроангиопатий в зависимости от уровня АД и контроля гликемии (НЬА1с) трансмуральное давление. Это давление вызывает нарушение коронар­ ного кровотока в диастолу. Помимо недостаточного кровоснабжения крупных коронарных артерий, при АГ развивается также и дисфунк­ ция микрососудов миокарда, что приводит к недостаточному притоку кислорода к миокарду в условиях повышенной нагрузки. Одновремен­ но высокое АД оказывает механическое давление «сдвига» (shear-stress) на клетки эндотелия коронарных сосудов, нарушая основную их функ­ цию — способность синтезировать NO — вазодилатирующий фактор.

Сниженная секреция NO приводит к ускорению формирования атеро склеротических бляшек в коронарных сосудах, что клинически сопро­ вождается стенокардией и/или инфарктом миокарда.

В исследовании UKPDS 38 [91], включавшем более 5000 больных СД типа 2, при среднем периоде наблюдения около 9 лет была вы­ явлена четкая зависимость развития острого инфаркта миокарда от уровня САД и от уровня HbAlc, однако зависимость частоты инфар­ кта миокарда от величины САД носила более выраженный линейный характер (рис. 7.15).

В исследовании, проведенном в ЭНЦ РАМН, частота выявления ИБС зависела от уровня АД и выраженности диабетического пора­ жения почек. При СД типа 1 ИБС выявлялась у 13 % больных с МАУ, 33 % — у больных с ПУ и 53 % больных с ХПН [90]. При длительном Сахарный диабет и артериальная гипертензия течении СД типа 2 (более 20 лет) частота ИБС составляла от 80 % при наличии МАУ до 100 % при обнаружении ПУ и ХПН [150].

Сердечная аритмия у больных с АГ наиболее часто проявляет­ ся фибрилляцией предсердий, экстрасистолией и тахикардией. При этом резко возрастает риск внезапной смерти. Причинами аритмий при АГ служат нарушение структуры и метаболизма кардиомиоци тов, ГЛЖ и фиброз миокарда, недостаточная перфузия миокарда. АГ является одной из наиболее частых причин фибрилляции предсер­ дий. Около 50 % больных с фибрилляцией имеют АГ. Фибрилляция предсердий опасна осложнениями, к которым относятся тромбоэм­ болия, инсульт, внезапная смерть.

Сердечная недостаточность является завершающим этапом дис­ функции миокарда. Нередко роль АГ в развитии сердечной недоста­ точности недооценивают вследствие того, что при ней уровень АД, как правило, низкий. Это связано с тем, что миокард гипертрофи­ рованного ЛЖ теряет способность преодолевать сопротивление пе­ риферических сосудов и обеспечивать высокий сердечный выброс.

В результате полости сердца расширяются, прогрессируют диастоли­ ческая и систолическая дисфункции, сердечный выброс снижается, вслед за этим снижается и уровень АД.

При СД частота сердечной недостаточности в 2-3 раза превышает таковую у лиц без СД. В исследовании G. A. Nichols и соавт. [151] срав­ нивали частоту и факторы риска сердечной недостаточности у больных СД и лиц без СД. В исследование были включены более 9,5 тыс. паци­ ентов. В начале исследования сердечная недостаточность была диаг­ ностирована у 12 % больных с СД и только у 4,5 % лиц контрольной группы, сопоставимых по возрасту, полу и уровню АД. Через 30 мес.

наблюдения сердечная недостаточность вновь развилась у 7,7 % боль­ ных СД и 3,4 % лиц контрольной группы. В исследовании, проведен­ ном в ЭНЦ РАМН, показано, что развитие СН нередко осложняет тече­ ние ДН. Так, при длительности СД более 20 лет и наличии выраженной АГ и ДН частота сердечной недостаточности составляет от 10 до 35 % у больных СД типа 1 и от 60 до 75 % у больных СД типа 2 [150].

Таким образом, как зарубежные, так и отечественные исследова­ ния показали высокую опасность неконтролируемого АД в отношении развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Наибо­ лее долгосрочным клиническим исследованием, проанализировавшим частоту сердечно-сосудистой смертности у больных в зависимости от Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Рис. 7.16. Уровень САД и сердечно-сосудистая смертность (исследовани MRFIT) уровня АД при наблюдении в течение 18 лет, явилось исследование MRFIT [152]. Оно включало более 347 тыс. пациентов с АГ, из которых более 5 тыс. составили больные СД. Исследование показало четкую взаимосвязь между уровнем САД и сердечно-сосудистой смертностью, при этом смертность больных СД при каждом конкретном уровне АД в 2-2,5 раза превышала таковую у лиц без СД (рис. 7.16).

Таким образом, АГ в целом и при СД в частности является крайне опасным фактором риска высокой смертности пациентов. Тщательный контроль АД и достижение целевых значений АД (< 130/80 мм рт. ст.) необходим для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, уве­ личения продолжительности и качества жизни больных.

7.6. МОЗГОВОЙ ИНСУЛЬТ Инсульт — наиболее тяжелая форма нарушения мозгового кровообра­ щения, развивающаяся остро или подостро и сопровождающаяся оча­ говой и/или общемозговой неврологической симптоматикой с продол­ жительностью более 24 ч [153].

Инсульт является одним из самых тяжелых сосудистых заболеваний и главной причиной длительной нетрудоспособности и тяжелой инвали Сахарный диабет и артериальная гипертензия дизации с утратой самостоятельности в повседневной жизни, что опре­ деляет его ведущее место в ряду медицинских и социальных проблем.

В Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра 2003 г. [154] выделяются следующие основные типы и подтипы инсульта:

• Субарахноидальное кровоизлияние.

• Внутримозговое кровоизлияние (геморрагический инсульт).

• Инфаркт мозга (ишемический инсульт):

• атеротромботический инфаркт мозга;

• кардиоэмболический инфаркт мозга;

• лакунарный инфаркт мозга.

• Инсульт, неуточненный как кровоизлияние или инфаркт.

Эпидемиология. По данным Американской ассоциации сердца [155], ежегодно обновляющей данные по сердечно-сосудистой статистике и инсульту, на 2002 г. в США общее количество инсультов составило 5 400 000 случаев (2,6 % в популяции). Каждый год в Америке проис­ ходит 700 000 инсультов, из которых 500 000 — впервые и 200 000 — повторно. От инсульта в 2002 г. умерло 162 672 человека. Более 1 из смертей в США приходится на долю инсульта. Около 8-12 % больных с ишемическим инсультом и 37-38 % пациентов с геморрагическим ин­ сультом умирают в течение 30 дней с момента развития заболевания.

Инсульт занимает 3-е место в структуре смертности после заболеваний сердца и онкологических заболеваний. Общие затраты, связанные с ин­ сультом и его последствиями, составили 56,8 млрд долларов. В струк­ туре инсультов в США преобладают ишемический инсульт — 88 %;

внутримозговые кровоизлияния составляют 9 % и субарахноидальные кровоизлияния — 3 %. У 75 % лиц, перенесших инсульт, диагностиро­ валось повышенное АД более 160/95 мм рт. ст.

В России ежегодно регистрируется около 450 000 случаев инсуль­ та, летальность при нем одна из самых высоких в мире и занимает 2-е место после заболеваний сердца [153]. Однако до настоящего време­ ни достоверная статистика заболеваемости и смертности от инсульта отсутствовала, что делает невозможным сопоставить показатели за­ болеваемости, смертности, риска инсульта в разных регионах России и в других странах.

Для эпидемиологического исследования, призванного принципи­ ально изменить ситуацию, в 1999-2000 гг. была создана программа «Регистр инсульта в России». Эта программа обеспечивает регистра Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ цию всех случаев инсульта во включенных в исследование регионах и объединяет результаты в единую компьютерную базу данных. Ста­ тистический анализ полученных в 2001 г. данных показал, что стан­ дартизованная по возрасту и полу заболеваемость инсультом среди лиц старше 25 лет составила 2,34 на 1000 населения. С увеличением возраста отмечено нарастание частоты инсульта от 0,09 на 1000 (25 29 лет) до 15,5 на 1000 населения (70 лет и старше), как и в ранее про­ водимых исследованиях в нашей стране и за рубежом [156, 157].

Дальнейший анализ позволил выявить очень важную закономер­ ность, которая отмечена и в большинстве проводимых эпидемиологи­ ческих исследований, в т. ч. и в США, — тесную связь инсульта любого типа с гипертонией. АГ является самым распространенным из изучае­ мых факторов риска и составляет 91,47 % у всех лиц с инсультом [158].

АГ — ведущий фактор риска инсульта Первичная профилактика инсульта базируется на концепции выяв­ ления и коррекции факторов риска. Среди факторов риска инсульта выделяют немодифицируемые, модифицируемые, хорошо документи­ рованные (с высоким уровнем доказанной связи) и документирован­ ный не достаточно хорошо (с невысоким уровнем доказанной связи).

К немодифицируемым факторам риска относят возраст (риск удва­ ивается с каждым 10-летием после 55 лет), расовую принадлежность, пол (мужчины страдают чаще женщин) и семейный анамнез по це реброваскулярным заболеваниям.

К модифицируемым факторам риска относят АГ, курение, СД, асимптомный каротидный стеноз, гиперлипидемию, фибрилляцию предсердий (неклапанного генеза) [159]. Тесная ассоциация АГ и ин­ сульта, характерная для всех типов инсульта, позволяет рассматри­ вать АГ как ведущий модифицируемый фактор развития инсульта (с высоким уровнем доказанной связи). АГ определяет, согласно раз­ личным данным, от 40 [160] до 50 % [161] добавочного риска инсуль­ та. Риск инсульта возрастает пропорционально с ростом как САД, так и ДАД. В MRFIT изучалась связь летальности от инсульта и уров­ ня САД и ДАД. В течение 11,6 лет наблюдения были зарегистрирова­ ны 733 смерти от инсульта в общей группе 350 000 лиц. Максималь­ ный ОР смерти от инсульта был характерен для повышения САД > 151 мм рт. ст. в 8 раз и при повышении ДАД > 98 мм рт. ст. в 4 раза [162] (рис. 7.17).

160 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 7.17. Риск летального инсульта в зависимости от уровня АД (по данным ис­ следования MRFIT) СД, АГ и риск инсульта В настоящее время стремительно растет заболеваемость СД типа 2.

У пациентов с инсультом СД часто представлен как сопутствующая патология. Так, по данным проспективных эпидемиологических ис­ следований в США и Европе, СД имел место по крайней мере у 1 из 5 пациентов с инсультом. При этом диабет часто выявляется во вре­ мя госпитализации по поводу инсульта. Так, в Копенгагенском иссле­ довании инсульта у 75 % пациентов с СД диагноз был установлен до развития инсульта, а у 25 % нарушение углеводного обмена диагнос­ тировано в период госпитализации по поводу инсульта [163, 164].

ОР развития инсульта у лиц с СД типа 2 в 1,8-6 раз выше по срав­ нению с лицами без СД [165]. В исследовании MRFIT риск смерти от инсульта у пациентов с СД был в 2,8 раза выше по сравнению с паци­ ентами без СД, при этом риск смерти от ишемического инсульта был выше в 3,8 раза, от субарахноидального кровоизлияния — в 1,1 раза и от внутримозгового кровоизлияния — в 1,5 раза [166]. Высокая час­ тота ишемического инсульта при СД типа 2 во многом определяется вкладом этого типа СД в развитие атеросклероза, который рассмат­ ривается как основной механизм развития ишемического инсульта.

В то же время СД типа 2 патогенетически тесно сопряжен с АГ. К мо­ менту выявления СД типа 2 около 50 % больных уже имеют АГ, что Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ также вносит драматический вклад в сердечно-сосудистую и цереб роваскулярную заболеваемость и смертность.

СД нивелирует свойственное для популяции преобладание в струк­ туре инсульта лиц мужского пола. Риск инсульта у мужчин и женщин сопоставим, а у женщин в возрасте 55-64 лет риск инсульта достовер­ но выше, чем у мужчин. Предполагается, что в первые 10 лет менопа­ узы женщины нуждаются в более агрессивной превентивной тактике в отношении инсульта [167].

Популяционный добавочный риск инсульта при СД составляет около 35 %, что ставит СД на второе место после АГ по значимости среди факторов риска инсульта. При этом на такие факторы риска, как курение, приходится от 12 до 18 % дополнительного риска, а на мерцательную аритмию — от 1,5 до 23,5 % [168].

Наличие СД типа 2 предрасполагает к определенному типу инсуль­ та. Так, в структуре ишемического инсульта, который преобладает сре­ ди других типов инсульта у больных СД по сравнению с пациентами без СД, в 12-летнем проспективном наблюдении более часто имел мес­ то атеротромботический инсульт (41,2 и 27 % соответственно;

]? < 0,01) и лакунарный инфаркт (35,1 и 23,9 % соответственно;

р < 0,01) [164].

Преобладание лакунарного инфаркта отмечено и в ряде более ранних работ [169,170]. Лакунарный инфаркт рассматривается как нарушение микроциркуляции в артериях мелкого калибра: 100-400 мкм в диамет­ ре. Поражение таких мелких артерий происходит за счет микроатером, липогиалиноза и фибриноидного некроза [171]. Существуют убеди­ тельные доказательства тесной связи СД и окклюзии мелких артерий сетчатки и почек, однако роль СД в развитии подобной окклюзии не столь убедительна. Результаты, базирующиеся на данных патологоана томических исследований, достаточно противоречивы. В части иссле­ дований отмечается связь лакунарного инфаркта и СД [172], в других достоверной связи не обнаружено [173]. В то же время ретроспектив­ ный анализ 184 лакунарных инсультов с использованием компьютер­ ной томографии показал тесную связь множественных, но не одиноч­ ных лакунарных очагов и СД (коэффициент достоверности -2,3) [174].

В настоящее время большой интерес вызывает проблема «немого» инфаркта мозга, не сопровождающегося четким неврологическим дефицитом. «Немой» инфаркт мозга выявляют при магнитно-резо­ нансной томографии в глубинных или перивентрикулярных отде­ лах белого вещества, он обусловлен ишемией в зонах кровоснабже 11. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия ния мелких перфорирующих артерий. «Немой» инфаркт, несмотря на отсутствие четких клинических проявлений, тесным образом связан с неблагоприятным течением различных форм сосудистой мозговой патологии, в частности с повторным инсультом и прогрессирующей сосудистой деменцией [175]. Риск «немого» инфаркта резко возраста­ ет при сочетании СД типа 2 и АГ [176]. Примечательно, что частота «немого» инфаркта мозга определяется в первую очередь наличием СД и в меньшей степени зависит от выраженности АГ. «Немой» пос тишемический очаг чаще диагностируется у пациентов с СД типа 2 и ИР [177]. Вместе с тем роль СД в качестве самостоятельного предик­ тора «немого» инфаркта в ряде исследований не подтвердилась [178].

Таким образом, СД типа 2 и АГ тесно взаимосвязаны в своем раз­ витии. Преобладание при СД типа 2 ишемического инсульта опреде­ ляет интерес к проблеме атерогенеза как единого процесса в разных сосудистых регионах, патогенетически тесно связанного с синдромом ИР и основными факторами риска, включая АГ.

Дисфункция эндотелия и маркеры воспаления как факторы риска атеросклероза и инсульта Дисфункция эндотелия рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза (см. гл. 5) и определяется как универ­ сальный механизм реализации атерогенного потенциала различных факторов риска атеросклероза [179].

Сведения о том, что атеросклероз является воспалительным забо­ леванием и использование традиционных факторов риска позволяет оценить риск сердечно-сосудистых катастроф только в 50 % случаев, определили интерес к так называемым новым факторам риска сердеч­ но-сосудистых осложнений в целом и инсульта в частности. Эти мар­ керы, или факторы, тесно сопряжены с воспалением и дисфункцией эндотелия, дестабилизацией атеросклеротической бляшки, и могут быть использованы (при накоплении убедительных доказательств) в качестве дополнительных признаков при оценке как риска инсульта, так и эффективности лечебных стратегий, направленных на стабили­ зацию атеросклеротической бляшки и профилактику инсульта [180].

Наибольшие перспективы автор связывает с использованием марке­ ров воспаления (СРБ, молекулы адгезии ICAM-1, VCAM-1, Е- и Р-се лектин, повышение количества лейкоцитов, провоспалительные ци токины), гомоцистеина, РАС, тканевого фактора, ИАП-1, тканевого Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Рис. 7.18. Величина ТИМ у больных с НТГ (7), неосложненным СД типа 2 (2) и С типа 2 с макрососуд истыми осложнениями (3) активатора плазминогена, липопротеина(а). К структурным марке­ рам формирования атеросклероза, грозящего в том числе развитием инсульта, относится ТИМ общей сонной артерии [181, 182].

В ГУ ЭНЦ РАМН сопоставлены структурные (ТИМ общей сонной артерии) и иммуновоспалительные маркеры атеросклеротического процесса в группах пациентов с НТГ и пациентов с СД типа 2 с раз­ личной выраженностью сосудистых осложнений [ПО].

У пациентов с НТГ и пациентов с СД типа 2 без макрососудис тых осложнений средняя величина ТИМ достоверно не различалась, но значимо превышала показатели в контрольной группе (рис. 7.18).

Максимальные значения ТИМ отмечались в группе пациентов с СД типа 2 и макрососудистыми осложнениями — 1,01 ± 0,2 мм, что было достоверно выше (р < 0,01), чем в группе с НТГ и у пациентов с СД типа 2 без макрососудистых осложнений.

Достоверной корреляционной зависимости между ТИМ и степенью компенсации углеводного обмена (HbAlc) обнаружено не было;

в то же время отмечена корреляция между длительностью АГ и величиной ТИМ у пациентов с СД типа 2 (г = 0,4, р = 0,05) и пациентов с НТГ(г = 0,7, р< 0,05) (рис. 7.19 и 7.20).

164 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 7.19. Корреляционная зависимость ТИМ и длительности АГ в группе лиц сНТГ Рис. 7.20. Корреляционная зависимость ТИМ и длительности АГ в группе лиц с СД типа Глава 7, Поражение органов-мишеней при СД и AT Рис. 7.21. Концентрация молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 в группах больных с НТГ (7), с неосложненным СД типа 2 (2) и СД типа 2 с макрососудистыми ослож­ нениями (3) Достоверно более высокие значения hs-СРБ были выявлены у паци­ ентов с СД типа 2 и макрососудистыми осложнениями, при этом группы НТГ и СД типа 2 без макрососудистых осложнений были сопоставимы по уровню hs-СРБ.

Во всех группах больных концентрация молекул адгезии ICAM- и VCAM-1 достоверно превышала контрольные значения. Группа СД типа 2 с макрососудистыми осложнениями характеризовалась мак­ симальными значениями концентрации молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 (рис. 7.21).

166 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таким образом, достоверная корреляционная зависимость величи­ ны ТИМ от длительности АГ и отсутствие таковой с уровнем компен­ сации углеводного обмена (HbAlc) позволяют предположить, что АГ вносит больший вклад в формирование макрососудистых осложне­ ний при СД типа 2, чем метаболические нарушения. Однако для под­ тверждения данного предположения необходимы дальнейшие иссле­ дования.

Наши данные согласуются с концепцией Р. В. Gorelick [180] о воз­ можной роли иммуновоспалительных маркеров для оценки сердечно­ сосудистого риска у больных СД типа 2, что уже используется в отно­ шении hs-СРБ в рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2003 [183].

Дальнейшие исследования необходимы, чтобы определить, имеется ли возможность клинического вмешательства для коррекции воспа­ лительных факторов риска и поможет ли их модификация улучшить прогноз и снизить частоту сердечно-сосудистых и цереброваскуляр ных осложнений при СД типа 2.

Данные доказательной медицины Коррекция АГ в первичной профилактике инсульта АГ является ведущим модифицируемым фактором риска инсульта, определяя более 49% добавочного риска [184]. Очевидно, что лече­ ние, направленное на снижение АД, должно сопровождаться значи­ тельным снижением риска сосудистых мозговых катастроф.

В 70-80-е годы прошлого столетия 18 крупных плацебоконтроли руемых исследований, включавших более 48000 пациентов, убеди­ тельно продемонстрировали тесную связь между контролем АД и снижением сердечно-сосудистых осложнений. В этих исследовани­ ях сравнивались в качестве базовых препаратов диуретики и ББ, на­ зываемые в настоящее время традиционной (стандартной) терапией, и плацебо. В 9 исследованиях применение высоких доз диуретиков привело к снижению инсульта на 51 % и достоверно снизило частоту сердечной недостаточности;

низкие дозы диуретиков (хлорталидон 12,5-25 мг), использованные в 4 трайлах, снизили частоту инсульта на 34 %;

кроме того, они не только снижали частоту сердечной недоста­ точности, но и риск ИБС и общую смертность. Успех был достигнут во всех возрастных группах, при этом он был выше в группе пожи­ лых пациентов и в общей сложности составил 38 % снижения фаталь­ ного/нефатального инсульта [185]. Отсюда полученные данные оста Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ ются важным аргументом в пользу применения диуретиков (низкие дозы) и/или ББ для снижения риска инсульта.

Дальнейшие плацебоконтролируемые исследования в репрезента­ тивных группах больных СД или только у больных СД соотносятся с полученными результатами. Представляют интерес два плацебокон тролируемых исследования: SHEP, в котором оценивали эффектив­ ность тиазидного диуретика хлорталидона, и исследование SYST-EUR, где оценивался дигидропиридиновый АК нитрендипин. В обоих ис­ следованиях была представлена подгруппа больных СД типа 2.

В исследовании SHEP, в котором участвовало 4736 пациентов стар­ ше 60 лет с систолической АГ, из которых у 583 диагностирован СД типа 2, в группе активного лечения отмечалось снижение риска ин­ сульта на 37 %, ИБС — на 25 %, сердечно-сосудистых осложнений — на 32 % по сравнению с группой плацебо [186].

В исследовании SYST-EUR, включающем 4695 больных (группа больных СД типа 2 — 492 пациента) с систолической АГ в возрасте 60 лет и старше, присоединение к базовому АК нитрендипину иАПФ или диуретика в сравнении с плацебо привело к снижению риска фа­ тального и нефатального инсульта на 42 %, нефатального инсуль­ та — на 44 %, всех кардиоваскуляных событий — на 31 %. В подгруп­ пе больных с СД риск нефатального инсульта снизился на 73 %. При этом частота всех кардиоваскулярных событий уменьшилась на 69 %, риск деменции был ниже на 50 % [187].

Проведенный в дальнейшем метаанализ, включивший 10 иссле­ дований [162], среди которых были проанализированы результа­ ты SHEP, STOP-hypertension, MRC, SYST-EUR, показал статистичес­ ки значимое снижение риска инсульта в группах активного лечения (ББ, диуретики, дигидропиридиновый АК в комбинации с иАПФ) по сравнению с плацебо на 37 %, что практически идентично данным метаанализа В. М. Psaty и соавт. [185].

В исследовании НОТ тестировался оптимальный уровень сниже­ ния ДАД для снижения сердечно-сосудистых событий, в т. ч. и у пациента с СД, с использованием дигидропиридинового АК фелоди пина в сравнении с плацебо. В группе больных СД, получавших фе лодипин, риск всех кардиоваскулярных событий снизился на 51 % и смертности на 66 % при понижении ДАД до 81 мм рт. ст. по сравне­ нию с показателем 85 мм рт. ст. [188].

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Польза жесткого контроля АД в профилактике инсульта была про­ демонстрирована и в крупнейшем исследовании UKPDS, в кото­ ром сравнивался эффект более жесткого и менее жесткого контроля АД. В этом исследовании каптоприл и атенолол, применяемые 1 раз в день, при достижении сопоставимого контроля АД в среднем 144/ и 143/81 мм рт. ст. соответственно привело к достоверному снижению риска микро- и макрососудистых осложнений, при этом наиболее впе­ чатляющий результат был получен в снижении риска инсульта — 44 %.

Исследователи заключили, что активная антигипертензивная терапия независимо от группы препарата (иАПФ каптоприл и ББ атенолол) об­ ладает сопоставимыми органопротективными свойствами, в т. ч. и в отношении инсульта, опосредованными уровнем снижения АД [191].

Большой интерес представляют результаты исследования НОРЕ, в которое было включено 9541 пациентов высокого риска старше лет и MICRO-HOPE — субисследование 3577 пациентов с СД. В груп­ пе больных, получающих иАПФ рамиприл, среднее АД до начала лече­ ния было 142/80 мм рт. ст., а в группе плацебо — 142/79 мм рт. ст.;

по окончании 4,5 лет лечения САД снизилось на 1,9 мм рт. ст. и ДАД на 3,3 мм рт. ст. в группе рамиприла и повысилось соответственно на 0,6 и 2,3 мм рт. ст. в группе плацебо. Тем не менее эта разница в АД значимо повлияла на риск инсульта, общую смертность и кардиоваскулярную смертность. В исследовании MICRO-HOPE у больных СД выявлено бо­ лее значимое снижение риска инсульта — на 33 %, инфаркта миокар­ да — на 22 %, кардиоваскулярной смертности — на 37 %. Кроме того, у пациентов с СД, получавших рамиприл, достоверно реже развивалась ДН, они достоверно реже нуждались в гемодиализе и лазерной фото­ коагуляции сосудов сетчатки [189]. Это исследование дало веские ос­ нования для обсуждения возможных дополнительных, не связанных со снижением АД эффектов рамиприла.

В дальнейшем, из-за очевидных преимуществ активного лечения АГ по сравнению с плацебо, исследования стали планироваться как срав­ нительные: сравнение двух активных препаратов из разных групп.

Так, метаанализ 3 исследований (ABCD, FACET, CAPPP) [190], в которых использовались иАПФ в качестве базовых препаратов в сравнении с нисолдипином, амлодипином и ББ/диуретиком соот­ ветственно, продемонстрировал преимущества иАПФ в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Риск инфаркта миокарда снизился на 63 %, риск всех кардиоваскулярных Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ событий — на 51 %, все случаи смертности — на 43 %, при этом толь­ ко риск инсульта снизился недостоверно — на 24 %. Этот анализ по­ казал высокий кардиопротективный потенциал иАПФ и не позволил сделать заключение, в данном контексте, об их преимуществе в пре­ дотвращении инсульта.

В течение последних 10 лет сравнение различных классов антиги пертензивных препаратов было активно продолжено. Преимуществен­ но сравнивались стандартная терапия или так называемые «старые» и «новые» препараты, к которым относят АК, иАПФ и АРА. Кроме того, представители разных классов препаратов сравнивались между собой.

Метаанализ 9 исследований по сравнению АК и стандартного лече­ ния был проведен у более чем 67000 пациентов [191]. Статистически значимых различий по всем анализируемым параметрам, включая об­ щую и сердечно-сосудистую смертность, все сердечно- сосудистые ос­ ложнения, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и инсульт, получено не было. Соотношение рисков, выражающее возможные преимущества АК, не выявило таковых по всем анализируемым пара­ метрам, за исключением инсульта. В отношении инсульта АК обеспе­ чивали лучший протективный эффект, чем стандартная терапия.

J. A. Staessen и соавт. [191] провели анализ 5 исследований по срав­ нению эффектов иАПФ и стандартной терапии. Соотношения рисков, позволяющие говорить о возможных преимуществах иАПФ в сравне­ нии с диуретиками или ББ, были близки к единице и не значимы как по общей и сердечно-сосудистой смертности, так и по общему количеству сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда и сердечной недо­ статочности. В сравнении со стандартной терапией иАПФ обеспечива­ ли несколько меньший протективный эффект в отношении инсульта.

Примечательно, что на результаты анализа повлияло включение ис­ следования ALLHAT, интерпретация данных которого является весьма сложной задачей;

кроме того, результаты этого исследования противо­ речат другим аналогичным по препаратам сравнения исследованиям.

Таким образом, анализ сравнительных исследований с использованием в качестве базовых препаратов иАПФ, АК, диуретиков и ББ не позволяет пока сделать окончательный вывод о преимуществах одного класса пре­ паратов над другим в отношении первичной профилактики инсульта.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Учитывая, что асимптомный стеноз сонных артерий рассматрива­ ется в качестве убедительно документированного модифицируемого фактора риска инсульта, влияние ряда АК на атеросклероз сонных ар­ терий следует рассматривать как дополнительное позитивное свойс­ тво этих препаратов, усиливающее их церебропротективный эффект.

Эти свойства доказаны для лацидипина (исследование ELSA), вера памила (исследование VHAS), амлодипина (исследование PREVENT), нифедипина GITS (исследование INSIGHT) и послужили основанием рекомендовать применение АК у пациентов с АГ и атеросклерозом сонных артерий [178].

Особый интерес в последние годы привлекает относительно новый класс препаратов — АРА, данные по недавно закончившимся исследо­ ваниям которых не включались в обсуждаемый выше метаанализ. Ре­ зультаты нескольких крупных исследований (RENAAL, IRMA-2, IDNT, DETAIL) дали ведущим экспертным организациям основание для признания АРА, наряду с иАПФ, препаратами 1-го ряда выбора для лечения и предупреждения прогрессирования ДН. Чрезвычайно об­ надеживающие данные получены и в отношении церебропротектив ных свойств АРА в недавних исследованиях LIFE (The Losartan Inter­ vention ForEndpoint reduction in hypertension study), SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), MOSES (Morbidity and Mortality af­ ter Stroke — Eprosartan vs Nitrendipine in Secondary Prevention).

Особый интерес представляют результаты исследования LIFE [192], которые впервые продемонстрировали превосходство АРА лозарта на над стандартной терапией ББ атенололом у больных с АГ и ГЛЖ.

В этом исследовании приняло участие 9193 пациента, из которых имели СД типа 2. Средняя продолжительность лечения составила 4, года. В группе больных, получающих лозартан, смертность от сердеч­ но-сосудистых причин, инфаркта или инсульта была ниже на 13 %.

Риск фатального и нефатального инсульта снизился на 25 %, риск но­ вых случаев СД — на 25 %. У больных СД лечение лозартаном приве­ ло к снижению смертности от сердечно-сосудистых причин на 24,5 %, инсульта — на 21 %. У пациентов с изолированной систолической АГ преимущества лозартана над атенололом также были значимы: риск инсульта снизился на 40 %. При этом все позитивные эффекты лозар­ тана, превосходящие препарат сравнения, имели место при идентич­ ной антигипертензивной эффективности обоих препаратов [192].

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Исследование LIFE стало первым исследованием, в котором один антигипертензивный препарат оказался более эффективным в отно­ шении первичной профилактики инсульта, чем другой при сопоста­ вимом уровне снижения АД.

Коррекция АГ во вторичной профилактике инсульта После получения результатов двух крупных исследований оконча­ тельно был решен вопрос о необходимости использования антиги пертензивной терапии для вторичной профилактики инсульта. Ис­ следование PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study) [193], включившее 5665 больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт, показало, что снижение АД на 5/2 мм рт. ст. у лиц как с нормальным АД, так и с АГ на фоне приема тиазидоподобного диуретика индапамида статистически значимо снижает частоту пов­ торного инсульта на 29 %.

Масштабным исследованием, подтвердившим эффективность ан тигипертензивной терапии во вторичной профилактике инсуль­ та, было по истине эпохальное исследование PROGRESS [194], опре­ делившее тактику антигипертензивной терапии для профилактики повторной мозговой катастрофы как у больных с АГ, так и у пациен­ тов с нормальным АД. Базовым препаратом в этом исследовании был иАПФ периндоприл, при необходимости его комбинировали с диуре­ тиком индапамидом. Активное лечение снизило АД на 9/4 мм рт. ст., что снизило частоту повторного инсульта на 28 %, сердечно-сосудис­ тых событий на 26 %, нефатального инфаркта миокарда на 38 %. Эф­ фективность терапии периндоприлом отмечалась как в группе боль­ ных с АГ, так и у пациентов с нормальным АД и была сопоставимой.

Очень важным результатом исследования является доказанная эф­ фективность вторичной профилактики всех типов инсульта: досто­ верно уменьшился риск ишемического инсульта (на 24 %), транзи торных ишемических атак (на 36 %) и геморрагического инсульта (на 50 %) [194]. Впервые столь впечатляющие результаты были получены в профилактике повторного геморрагического инсульта.

В исследовании MOSES [195] были получены неоспоримые преиму­ щества АРА в отношении вторичной профилактики инсульта. Это исследование сравнило эффективность влияния эпросартана и нит рендипина на частоту цереброваскулярных, сердечно-сосудистых заболеваний, общую и сердечно-сосудистую смертность у пациен Сахарный диабет и артериальная гипертензия тов с АГ и сосудистой мозговой катастрофой. В исследовании приня­ ло участие 1405 пациентов, продолжительность лечения составила в среднем 4 года. На протяжении всего периода лечения в сравнивае­ мых группах отмечалось сопоставимое снижение АД. Через 3 мес. АД < 140/90 мм рт. ст. было достигнуто у 75,5 % пациентов, получающих эпросартан, и у 77 J % — нитрендипин. К концу наблюдения среднее АД было 137/80,7 и 136/80,2 мм рт. ст. соответственно. При сопостави­ мом уровне снижения АД в группе эпросартана отмечалось достовер­ ное снижение частоты цереброваскулярных событий (в т. ч. повтор­ ных) на 25 %, первого сердечно-сосудистого события — на 31 % [195].

Таким образом, АГ является ведущим модифицируемым фактором риска инсульта, а антигипертензивная терапия — ведущей терапев­ тической стратегией профилактики инсульта у больных СД в сочета­ нии с АГ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ I.Шестакова М. В., Сунцов Ю. И., Дедов И. И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России // Сахарный диабет. — 2001. — № 3. — С. 2-4.

2.Дедов И. И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. — М.: Универсум Паблишинг, 2000. — 240 с.

3.Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism // Dia­ betes. — 2005. — № 54. — P. 1615-1625.

A.Moorhead J. E, Diamond J. Lipids in the pathigenesis of kidney disease // Amer. J. Kid.

Dis. — 1991. — № 27 (suppl.l). — P. 65-70.

5.Hostetter T. H., Rennke H. G., Brenner В. М. The case for intrarenal hypertension in the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies // Amer. J. Med. — 1982. — № 72. — P. 375-380.

6.Parving H. H., Andersen A. R., Smidt U. M. Early aggressive antihypertensive treat­ ment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy // Lancet.— 1983. —№2.— P. 1175-1179.

7. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Relationship between baseline risk factors and coronary heart disease and total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Prev. Med. — 1986. — № 15. — P. 254-273.

8. Palmer A. J., Brandt A., Spinas G. A. Economic and clinical impact of alternative disease management strategies for diabetic complications // Diabetologia. — 2000. — № 43. — P. 13-26.

9. Шестакова М. В., Кошель Л. В., Вагодин В. А., Дедов И. И. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа // Тер. арх. — 2006. — №5.

lO.Epstein E К Oxygen and renal metabolism // Kidney Int. — 1997. — № 51. — P. 381-5.

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ 11. Textor S. С, Wilcox С. S. Renal artery stenosis: A common treatable cause of renal fail­ ure? // Annu. Rev. Med. — 2001. — № 52. — P. 421-42.

12. Zuccheli P., Zuccala A. Ischemic nephropathy // J. Nephrol. — 1999. — № 12. — P. 152-60.

ХЪ.АрреХ R. G., BleyerA. J., Reavis S. et al. Renovascular disease in older patients beginning renal replacement therapy // Kidney Int. — 1991. — № 48. — P. 171-6.

14. Mailloux L. U., Napolitano В., Bellucci A. G. et al. Renal vascular disease causing end stage renal disease, incidence, clinical correlates and outcomes: a 20-year clinical expe­ rience // Amer. J. Kidney Dis. — 1994. — № 24. — P. 622-9.

15. Scoble J. E.} Maker E. R., Hamilton G. et al. Atherosclerotic renovascular disease casing renal impairment a case for treatment // Clin. Nephrol. — 1989. — № 31. — P. 119-22.

16. Webster J., Marshall E, Abdalla A. et al. Randomised comparison of percutaneous an­ gioplasty vs continued medical therapy for hypertensive patients with atheromatous re­ nal artery stenosis // J. Hum. Hypertens. — 1998. — № 12. — P. 329-35.

17. van de Ven P. J., Kaatee R., Bentler J. J. et al. Arterial stenting and ballon angioplasty in ostial atherosclerotic renovascular disease: A randomised trial // Lancet. — 1999. — № 353. — P. 282-6.

18. van de Jaarsveld B. G, Krijnen P., Pieterman H et al. The effect of ballon angioplasty on hy­ pertension in atherosclerotic renal artery stenosis. Dutch Renal Artery Stenosis Interven­ tion Cooperative Study Group // New Engl. J. Med. — 2000. — № 342. — P. 1007-14.

19. Rimmer J. M., Gennari F. J. Atherosclerotic renovascular disease and progressive renal failure // Ann. Intern. Med. — 1993. — № 118. — P. 712-9.

20. Plouin P. E, Rossignal P., Bobrie G. Atherosclerotic renal artery stenosis: to treat conservatively, to dilate, to stent, or operate? // J. Amer. Soc. Nephrol. — 2001. — № 12. — P. 2190-6.

21. Orth S. R. Smoking and the kidney // J. Amer. Soc. Nephrol. — 2002. — № 13. — P. 1663-72.

22. Krijnen P., van de Jaarsveld B. C, Steyerberg E. W et al. A clinical prediction rule for re­ nal artery stenosis // Ann. Intern. Med. — 1998. — № 129. — P. 705-11.

23. Hansen K. /., Edwards M. S., Craven Т. Е. et al. Prevalence of renovascular disease in the elderly: A population based study // J. Vase. Surg. — 2002. — № 36. — P. 443-51.

lA.Rihal C. S., Textor S. G, Breen J. E et al. Incidental renal artery stenosis among a pro­ spective cohort of hypertensive patients undergoing coronary angiography // Mayo clin. Proc. — 2002. — № 77. — P. 309-16.

25. Keith T. A. Renovascular hypertension in black patients // Hypertension. — 1982. — № 4. — P. 438-43.

26. Oliveri O., Trabetti E., Grazioli S. et al. Genetic polymorphism of rennin-angiotensin system and atheromatous renal artery stenosis // Hypertension. — 1999. — № 34. — P. 1097-100.

27. Woolfson R. G. Renal failure in atherosclerotic renovascular disease: pathogenesis, di­ agnosis and intervention // Postgrad. Med. J. — 2001. — № 77. — P. 68-74.

28.Groowley J. ]., Conlon P. J., Santos R. M. et al. Incidence and progression of renal ar­ tery atherosclerotic in patients undergoing cardiac catheterization // Circulation. — 1996. — № 94. — P. 291-9.

29. Chade A. R., Rodriguez-Porcel M., Grande J. P. et al. Mechanismus of renal structural alterations in combined hypercholesterolemia and renal artery stenosis // Artheroscler.

Thromb. Vase. Biol. — 2003. — № 23. — P. 1295-301.

30. Tollefson D. E, Ernst С. В. Natural history of atherosclerotic renal artery stenosis associ­ ated with aortic disease // J. Vase. Surg. — 1991. — № 14. — P. 327-31.

31. Cheung C. M., Wright J. R., Shurrab A. E. et al. Epidemiology of renal dysfunction and patient outcome in atherosclerotic renal artery occlusion // J. Amer. Soc. Nephrol. — 2002. — № 13. — P. 149-57.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 32. Wright J. R., Shurrab A. E., Cheung С et al. A prospective study of the determinants of renal functional outcome and mortality in atherosclerotic renovascular disease // Amer. J. Kidney Dis. — 2002. — № 39. — P. 1153-61.

33. Johansson M., Herlitz H., Jensen G. et al. Increased cardiovascular mortality in hyper­ tensive patients with renal artery stenosis. Relations to sympathetic activation renal function and treatment regiments // Hypertension. — 1999. — № 17. — P. 1743-50.

34. Conlon P. /., Little M. A., Pieper K. et al. Severity of renal vascular disease predicts mortality in patients undergoing coronary angiography // Kidney Int. — 2001. — № 60. — P. 1490-7.

35. Kennedy D. J, Colyer W. R., Brewster R S. et al. Renal insufficiency as predictor of ad­ verse events and mortality after renal artery stent placement // Amer. J. Kidney Dis. — 2003. — № 14. — P. 926-35.

36. Textor S. С Renovascular hypertension and ischemic nephropathy. In: Brenner and Rectors The Kidney / Ed. by В. М. Brenner. — Philadelphia: WB Saunders, 2004. — P. 2065-2108.

37. Gross С М., Kramer J., Weingartner O. et al. Determination of renal arterial stenosis severity: comparison of pressure gradient and vessel diameter // Radiology. — 2001. — №220.— P. 751-6.

38. Textor S. C. Ischemic nephropathy: where are we now? // Amer. Soc. Nephrol. — 2004. — № 15. — P. 1974-82.

39.Baggio В., Budakovic A., Casara D. et al. Renal involvement in subjects with peripheral atherosclerosis // Nephrol. — 2001. — № 14. — P. 286-92.

40. Safian R. D., Textor S. С Medical progress: renal artery stenosis // New Engl. J. Med. — 2001. —№6.— P. 431-42.

41. Coen G., Calabra S., Lai S. et al. Atherosclerotic ischemic renal disease. Diagnosis and prevalence in an hypertensive and/or uremic elderly population // BMS Nephrol. — 2003.— №4(1).— P. 2.

Al.Shyh T P., Fridman E. A. Uninephrectomy does not potentiate contrast media nephrotoxi­ city in the streptozotocin-induced diabetes rat // Nephron. — 1990. — № 55. — P. 170-5.

43. Rudnick M. R., Goldfarb S. Pathogenesis of contrast-induced nephropathy: experimen­ tal and clinical observations with an emphasis on the role osmolality // Rev. Cardiovasc.

Med. — 2003. — № 4 (Suppl.). — P. 28-33.

44. LeungD. A., Hoffmann U., Pfammatter T et al. Magnetic resonance angiography versus duplex sonography for diagnosing renovascular disease // Hypertension. — 1999. — №33.— P. 726-31.

45. Olin J W., Melia M., Young J. R. et al. Prevalence of atherosclerotic renal artery stenosis with atherosclerosis elsewhere // Amer. J. Med. — 1990. — № 88. — P. 46N-51N.

46. Munichoodappa C, D'Elia J. A., Libertino J A. et al. Renal artery stenosis in hyperten­ sive diabetics // J. Urol. — 1979. — № 121. — P. 555-8.

47'.Ritchie С M., Mcllrath E., Hadden D. R. et al. Renal artery stenosis in hypertensive dia­ betic patients // Diabet. Med. — 1988. — № 5. — P. 265-7.

48. Sawicki P. Т., Kaiser S., Heineman L. et al. Prevalence of renal artery stenosis in diabetes mellitus — an autopsy study // J. Int. Med. — 1991. — № 229. — P. 489-92.

49. Гордеев А. В. Патология почек у больных СД 2 типа пожилого возраста: Автореф.

дис.... д-ра мед. наук. — М., 2002. — 44 с.

50. Mazzucco G., Bertani T, Fortunato M. et al. Different patterns of renal damage in type diabetes mellitus: a multicentric study on 393 biopsies // Amer. J. Kidney Dis. — 2002. — № 39. — P. 713-20.

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и AT 51. Gambara V, Месса G., Remuzzi G. et al. Heterogeneous nature of renal lesions in type II diabetes // Amer. Soc. Nephrol. — 1993. — № 3. — P. 1458-66.

52.Fioretto P., Mauer M., Brocco E. et al. Patterns of renal injury in type 2 diabetic patients with microalbuminuria // Diabetologia. — 1996. — № 39. — P. 1569-76.

53. Courreges J. P., Bacha J., Aboud E. et al. Prevalence of renal artery stenosis in type 2 dia­ betes // Diabet. Metab. 2000. — № 26 (Suppl. 4). — P. 90-6.

54.Horita Y., Tadokovo M., Tauro K. et al. Relationship between carotid artery intima-me dia thickness and atherosclerotic renal artery stenosis in type 2 diabetes with hyperten­ sion // Kidney Blood. Press. Res. 2002. — № 25(4). — P. 255-9.

55. Courreges J. P., Bacha S., Aboud E. Prevalence and profile of renovascular disease in type 2 diabetic patients with severe hypertension // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1997. — № 90(8). — P. 1059-63.

56. Myers D. L, Poole L. J., Imam K. et al. Renal artery stenosis by three-dimensional mag­ netic resonance angiography in type 2 diabetics with uncontrolled hypertension and chronic renal insufficiency: prevalence and effect on renal function // Amer. J. Kidney Dis. — 2003. — № 41(2). — P. 351-9.

57. Courreges J. P., Bacha J., Aboud E. et al. Renal artery stenosis and chronic renal failure in INDDM // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. — 1998. — № 91(8). — P. 1077-82.

58. Melin /., Hellberg O., Akyurek L. M. et al Ischemia causes rapidly progressive nephropa­ thy in the diabetic rats // Kidney Int. — 1997. — № 52. — P. 985-91.

59. van den Berghe G., Wouters P., Weekers F. et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients // New Engl. J. Med. — 2001. — № 345. — P. 1359-67.

60. Thomas M. G, Mathew T H., Russ G. R. et al. Early peri-operative glycaemic control and allograft rejection in patients with diabetes mellitus // Transplantation. — 2001. — № 72. — P. 1321-4.

61. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Na­ ture. — 2001. — № 414. — P. 813-20.

62. Tosito A., Gaburri M., Errico R. et al. Survival of patients with renovascular disease and ACE inhibition // Clin. Nephrol. — 1999. — № 52. — P. 339-43.

63. van de Ven P. J.} Butler J. J., Kaatee R. et al. Angiotensin converting enzyme inhibitor-in­ duced renal dysfunction in atherosclerotic renovascular disease // Kidney Int. — 1998. — № 53. — P. 986-93.

64.Khong T. K., Missouris С G, Belli A. M. et al. Regression of atherosclerotic renal artery steno­ sis with aggressive lipid lowering therapy // Hum. Hypertens. — 2001. — № 15. — P. 431-3.

65.Leertouwer T. G, Pattynama P. M. T, van den Berg-Huysmans A. Incidental renal artery stenosis in peripheral vascular disease: A case for treatment? // Kidney Int. — 2001. — № 59. — P. 1480-3.

66.Korsakas S., Mohaupt M. G.} Dinkel H. P. et al. Delay of dialysis in end stage renal failure: prospective study on percutaneous renal artery interventions // Kidney Int. — 2004.— №65.— P. 251-8.

67. Bredenberg С D., Sampson L. N., Ray E S. et al. Changing patterns in surgery for chron­ ic renal artery occlusive disease // J. Vase. Surg. — 1992. — № 15. — P. 1018-24.

68. Cambria R. P., Brewster D. G, TTtalien G. J. et al. The durability of different recon­ structive techniques for atherosclerotic renal artery disease // J. Vase. Surg. — 1994. — № 20. — P. 76-87.

69. Clair D. G., Belkin M., Whitternore A. D. et al. Safety and efficacy of transaortic renal endar terectomy as an adjunct to aortic surgery // J. Vase. Surg. — 1995. — № 21. — P. 926-34.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 70. Conolly J. О., Higgins R. M., Walters Н. L. et al. Presentation clinical features and out­ come in different patterns of atherosclerotic renovascular disease // QJM. — 1994. — №87(7). —P. 431-41.

H.Zuccala A., Losino E, Zucchelli P. С et al. Renovascular disease in diabetes mellitus:

treatment by percutaneous transluminal renal angioplasty // Nephrol. Dial. Trans­ plant — 1998. — № 13 (Suppl. 8). — P. 26-9.

72.Plouin P. E, Chatellier G., Dame B. et al. Blood pressure outcome of angioplasty in atherosclerotic renal artery stenosis: A randomised trial // Hypertension. — 1998. — №31. —P. 822-9.

73. van Jaarsveld B. C, Krijnen P., Pieterman H. et al. The effect of ballon angioplasty on hypertension in atherosclerotic renal artery stenosis // New Engl. J. Med. — 2000. — № 342. — P. 1007-14.

74.Plouin P. F. Stable patients with atherosclerotic renal artery stenosis should be treated first with medical management // Amer. J. Kidney Dis. — 2003. — № 42. — P. 851-7.

75.Dorros G., JaftM., Mathiak L. et al. Multicenter Palmaz stent renal artery stenosis revas­ cularization registry report: Four-year following of 1058 successful patients // Catheter.

Cardiovasc. Interv. — 2002. — № 55(2). — P. 182-8.

76.Rundback J. H., Sacks D., Kent К С. et al. Guidelines for the reporting of renal artery revascularization in clinical trials // JVIR. — 2002. — № 13. — P. 959-74.

77.Batchelder Т., Barricks M. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy // Arch. Ophtalmol. — 1995. — № 113. — P. 702-5.

78.DCCT Research group. The effect of intensive treatment of diabetes on the develop­ ment and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mel­ litus // New Engl. J. Med. — 1993. — № 329. — P. 977-86.

79. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulpho nylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. — 1998. — № 352. — P. 837-53.

80.Дедов И. И., Шестакова М. В., Миленькая Т. М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. Библиотека практикующего врача. — М., Медицина, 2001. — С. 175.

81. Grunwald J. E., Brucker А. ]., Schwartz S. S. et al. Diabetic glycemic control and retinal blood flow // Diabetes. — 1990. — № 39. — P. 602-7.

82. GillowJ. Т., Gibson J. M., Dodson P. M. Hypertension and diabetic retinopathy — what's the story? // Brit. J. Ophtalmology. — 1999. — № 83. — P. 1083-7.

S3.Panja S., Sailesh S., Kohner E. M. et al. Retinal perfusion pressure: a clinical parame­ ter predicting progression to sight-threatening diabetic retinopathy. 36th EASD Meet­ ing. — Jerusalem, Israel, 2000.

84. Sullivan P. M., Davies E. G., Galdwell G. et al. Retinal blood flow during hyperglycaemia.

Invest // Ophtalmol. Vis. Sci. — 1990. — № 31. — P. 2041-5.

85. Testa M. A., Puklin J. E., Sherwin R. S. et al. Clinical predictors of retinopathy and its progression in patients with type 1 diabetes during CSII and conventional insulin treat­ ment // Diabetes. — 1985. — № 34 (Suppl. 3). — P. 61-8.

86. Chase H. P, Garg S. K, Jackson W. E. et al. Blood pressure and retinopathy in type 1 dia­ betes // Ophtalmology. — 1990. — № 97. — P. 155-9.

87. Klein R., Klein B. E. K, Moss S. E. et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. XVII. The 14-year incidence and progression of diabetic retinopathy and as­ sociated risk factors in type 1 diabetes // Ophtalmology. — 1998. — № 105. — P. 1801-5.

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и AT 88. Stratton I. M., Kohner E. M., Aldington S. /. et al. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in type II diabetes over 6 years from diagnosis // Diabe tologia. — 2001. — № 44. — P. 156-63.

89. Klein R., Moss S. E., Klein В. Е. К et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. XL The incidence of macular edema // Ophtalmology. — 1989. — № 96. — P. 1501-10.

90. Шестакова М. В., Кошелъ Л. В., Миленькая Т. М., Александров А. А., Дедов И. И.

Факторы риска развития микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета по данным ретроспективного анализа // Сахарный диабет. — 2006. — № 2.

91. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of mac rovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. — 1998. — № 317. — P. 703-13.

92. Estacio R. O., Jeffers B. W., Gifford N. et al. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes // Dia­ betes. Care. — 2000. — № 23 (Suppl. 2). — P. 54-64.

93. Chaturvedi N., SjolieA. K, Stephenson J. M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The EUCLID study group.

EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin Dependent Diabetes Mellitus // Lancet. — 1998. — № 351. — P. 28-31.

94. Moravski С /., Skinner S. L., Stubbs A. J. et al. The renin-angiotensin system influences ocular endothelial cell proliferation in diabetes: transgenic and interventional studies // Amer. J. Pathol. — 2003. — № 162. — P. 151-60.

95. The Direct Programme study group. The Diabetic Retinopathy Candesartan Trials (DI­ RECT) programme, rationale and study design // JRAAS. — 2002. — № 3. — P. 255-61.

96. Allen К V, Walker J. D. Microalbuminuria and mortality in long-duration type 1 dia­ betes // Diabetes. Care. — 2003. — № 26. — P. 2389-91.

97. Шестакова М. В., Ярек-Мартынова И. Р., Иванишина Н. С. и др. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1 типа: роль дисфункции эндотелия // Кардиология. — 2005. — № 6. — Р. 35-41.

9S.Rossing P., Houggard P., Borch-Johnsen К, Parving H. H. Predictors of mortality in IDDM: 10 year observational follow-up study // BMJ. — 1996. — № 313. — P. 779-84.

99. Valmadrid С. Т., Klein R., Moss S. E. et al. The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus // Arch. Int. Med. — 2000. — № 160. — P. 1093-100.

100. Gerstein H. G., Mann J. E., Yi Q. et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and non-diabetic individuals // JAMA. — 2001. — № 286. — P. 421-6.

101.Miettinen К et al. // Stroke. — 1996. — № 27. — P. 2033-9.

102.Mann J. E, Gerstein H. G, Pogue }. et al. Renall insufficiency as a predictor of cardio­ vascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial // Ann. Int.

Med. — 2001. — № 134(8). — P. 629-36.

103.Foley R. N.t Parfey P. S.> Sarnak M. J. The clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease // Amer. J. Kid. Dis. — 1998. — № 32 (Suppl. 3). — P. 112-9.

104. Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen В., Strandgaard S. et al. Urinary albumin excretion an independent predictor of ischemic heart disease // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. — 1999. — № 19. — P. 1992-7.

12. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия 105. Stehouwer С. D. Endotelial dysfunction in diabetic nephropathy: state of art and po­ tential significance for non-diabetic renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. — 2004.— №19.— P. 778-81.

106. Kornerup K, Nordestgaard G., Feidt-Rasmussen B. et al. Transvascular low-density li­ poprotein transport in patients with diabetes mellitus (type 2) // Arterioscler. Tromb.

Vase. Biol. — 2002. — № 22. — P. 1168-74.

107. Дедов И. И., ШестаковаМ. Б., Кочемасова Т.В.и др. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2001. —№8. —Р. 1105-25.

108.Шесшакова М. В., Кочемасова Т. Б., Горелышева Б. А. и др. Роль молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектин) в развитии диабетических микроангиопатий // Тер. арх. — 2002. — № 6. — Р. 24-7.

109. Насонов Е. Я., Панюкова Е. В., Александрова Е. Н. С-реактивный белок— маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) // Кардиология. — 2002. — № 7. — Р. 53-62.

ПО. Чугунова Я. А., Галицына Н. А., Сухарева О. Ю., Шесшакова М. Б. Иммуновоспали тельные маркеры атеросклероза у пациентов с НТГ и сахарным диабетом типа 2 // Сахарный диабет. — 2005. — № 2. — Р. 54-8.

111. Anderson S. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease // Kidney Int. — 1997. — № 52 (Suppl. 63). — P. 107-10.

112. Poulsen P. L., Hansen K. W., Mogensen С. Е. Ambulatory blood pressure in the transi­ tion from normo- to microalbuminuria // Diabetes. — 1994. — № 43. — P. 1248-53.

113. Imai Ym., Hozawa A., Ohkubo T. et al. Predictive values of automated blood pressure measurement: what can we learn from the Japanese population — the Ohasama study // Blood. Press. Monit. — 2001. — № 6. — P. 335-9.

114. Foley R. N., Parfrey P. S., Harnett J. D. et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity and mortality in end-stage renal disease // Amer. J. Kidney Dis. — 1996. — № 28. — P. 53-6.

115.Levin A., Thompson C. R., Ethier J. et al. Left ventricular mass index increase in ear­ ly renal disease: impact of decline in hemoglobin // Amer. J. Kidney Dis. — 1999. — № 34. — P. 125-34.

116. Horl W. H Uremic toxins: new aspects // J. Nephrol. — 2000. — № 13 (Suppl. 3). — P. 83-8.

\\1.Bostom A. G., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: preva­ lence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes // Kidney Int. — 1997. — № 52. — P. 10-20.

118.Homocystein Studies Collaboration. Homocystein and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA. — 2002. — № 288. — P. 2015-522.

119. Goodman W. G. Importance of hyperphosphatemia in the cardio-renal axis // Nephrol.

Dial. Transplant. — 2004. — № 19 (Suppl. 1). — P. i4-8.

120. Block G. A., Hulbert-Shearon Т. Е., Levin N. W. et al. Association of serun phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients:

a national study // Amer. J. Kidney Dis. — 1998. — № 31. — P. 607-17.

121. Hedback G. M., Oden A. S. Cardiovascular disease, hypertension and renal function in primary hyperparathyroidism // J. Intern. Med. — 2002. — № 256. — P. 476-83.

122. Brand F, McGee D., Kannel W. B. et al. Hyperuricemia as a risk factor of coronary heart disease: the Framingham Study // Amer. J. Epidemiol. — 1985. — № 121. — P. 11-8.

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и AT 123.Moriarity /., Folsom A., Iribarren C. et al. Serum uric acid and risk of coronary heart disease: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Ann. Epidemiol. — 2000. — № 10. — P. 136-43.

124. Frame L., PahorM., Di Bari M. et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of car­ diovascular events in the Eldery Program (SHEP) // Hypertension. — 2000. — № 18. — P. 1149-54.

125. Freedman D., Williamson D., Gunter E. et al. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: the NHANES I epidemiologic follow-up study // Amer. J.

Epidemiol. — 1995. — № 141. — P. 637-44.

126. Goldberg R., Burchfiel G, Benfante R. et al. Lifestyle and biologic factors associated with atherosclerotic disease in a middle-aged men: 20-year findings from Honolulu Heart Program // Arch. Int. Med. — 1995. — № 155. — P. 549-55.

127.Мухин Н. А., Моисеев В. С. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно­ сосудистых заболеваний // Вестн. АМН. — 2003. — С. 50-5.

128. Goya W. S. Serum uric acid is not an independent risk factor for coronary heart dis­ ease // Curr. Hypertens. Reports. — 2001. — № 3. — P. 190-6.

129. Vallance P., Leone A., Galver A. et al. Endogenous dimethylarginine as an inhibitor of ni­ tric oxide synthesis // J Cardiovasc. Pharmacol. — 1992. — № 20 (Suppl. 12). — P. 60-2.

130.1ш K. Y., Asagami Т., Tsao P. S. et al. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabe­ tes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylami nohydrolase // Circulation. — 2002. — № 106. — P. 987-92.

131. Tarnow L., Hovind P, Teerlink T et al. Elevated plasma asymmetric dimetihylarginine as a marker of cardiovascular morbidity in early diabetic nephropathy in type 1 diabe­ tes // Diabetes Care. — 2004. — № 27. — P. 765-9.

132. Salmasi A., Jepson E., Grenfell A. et al. The degree of albuminuria is related to left ven­ tricular diabetics and is associated with abnormal left ventricular filling: a pilot study // Angiology. — 2003. — № 54. — P. 671-8.

133. Palmieri V.y Tracy R. P., Roman M. J. et al. Relation of left ventricular hypertrophy to in­ flammation and albuminuria in adults with type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2003. — № 26. — P. 2764-9.

134. Saito L, Folsom A. R., Brancati F L. et al. Nontraditional risk factors for coronary heart disease incidence among persons with diabetes: the Atherosclerotoc Risk in Commu­ nities (ARIC) study // Ann. Int. Med. — 2000. — № 133. — P. 81-91.

135. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Effect of in­ tensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the diabetes control and complication trial // Amer. J. Cardiol. — 1995. — № 75. — P. 894-903.

136.UK Prospective Diabetes study group. Tight blood pressure control and risk of mac­ rovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. — 1998.— №317.— P. 703-13.

l37.Mancini G. В., Henry G. С, Масауа С et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) // Circula­ tion. — 1996. — № 94. — P. 258-65.

138. Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/ International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension // Hypertension. — 2003. — № 21. — P. 1983-92.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 139. LaRosa /. С. Unresolved issues: unanswered questions // Europ. Heart. J. — 1999. — № 1 (Suppl. J). — P. 18-23.

140. Wanner C, Krane V, RufG. et al. Rationale and design of a trial improving outcome of type 2 diabetics on hemodialysis // Kidney Int. — 1999. — № 56. — P. 222-6.

141. Portoles J., Torralbo A., Martin R et al. Cardiovascular effects of recombinant human eryth­ ropoietin in predialysis patients // Amer. }. Kidney Dis. — 1997. — № 29. — P. 541-8.

142. Gaede P., Vedel P., ParvingH. H. et al. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study // Lancet. 1999. — № 353. — P. 617-22.

143. Saydah S. K, Fradkin J., Come С С Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes // JAMA. — 2004. — № 291. — P. 335-42.

144. American Diabetes Association;

National Heart, Lung and Blood Institute;

American Heart Association. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease // Circulation. — 1999. — № 100. — P. 1132-3.

U5.Haffner S. M. et al. // New Engl. J. Med. — 1998. — № 339. — P. 229-34.

U6.MalmbergK. et al. // Circulation. — 2000. — № 102. — P. 1014-9.

147. Wilson P. W F.y Kannel W. B. In: Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease / Ed. by N. Ruderman et al. — Oxford, 1992.

148. Дедов И. И., Александров А. А. Сердечно-сосудистая патология и сахарный диабет.

Статины и «микрососудистая ишемия» миокарда // Consilium Medicum. — 2004. — № 9. — P. 4-9.

149.Дедов И. И., Бондаренко И. 3., Ахматова Ф. Д., Александров А. А. Кардиальная автономная нейропатия в диагностике ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 1 // Сахарный диабет. — 2003. — № 4. — С. 2-9.

150. Кошель Л. В. Предикторы развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 2005. — 21с.

151. Nichols G. A., Hillier Т. A., Erhey J. R., Brown J. В. Congestive heart failure in type diabetes: prevalence, incidence, and risk factors // Diabetes Care. — 2001. — Sep. — № 24(9). — P. 1614-9.

152. Stamler]., StalmerR., Neaton /. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascu­ lar risk: US population data // Arch. Int. Med. — 1993. — № 153. — P. 598-615.

153.Никифоров А. С, Коновалов А. Н., Гусев Е. И. Клиническая неврология. — M.:

Медицина, 2002. — 790 с.

154.МКБ-10: Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: Десятый пересмотр: Т. 1. — М.: Медицина, 2003. — 697 с.

155. Heart Disease and Stroke Statistics. Update. American Heart Association 2005. — P. 63.

156. Гусев Е. И. и др. Эпидемиология инсульта в России. Consilium Medicum // Спец.

вып. — 2003. —Р. 5-7.

157. Wolf P. A. et al. Secular trends in stroke incidence and mortality: the Framingham Study// Stroke. — 1992. — № 23. — P. 1551-5.

158. Скворцова В. К, Стаховская Л. В., Айриян Н. Ю. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации // Consilium Medicum. — 2005. — № 1. — P. 10-2.

159. Goldstain L. В., Adams R., Becker K. et al. Primary prevention of ischemic stroke // Cir­ culation. — 2001. — № 103. — P. 163-7.

160. Whisnant J. P. Effectiveness versus efficacy of treatment of hypertension for stroke pre­ vention // Neurology. — 1996. — № 46. — P. 301-7.

Глава 7, Поражение органов-мишеней при СД и AT \6l.Gorelick Р. В. et al. Prevention of a first stroke: a review of guidelines and a multidisci plinary consensus statement from the National Stroke Association // JAMA. — 1999. — №281. —P. 1112-20.

162. He J., Whelton R. P. et al. Elevated systolic blood pressure and risk of cardiovascular and renal disease: overview of evidence from observational epidemiologic studies and ran­ domized controlled trials // Amer. Heart. J. — 1999. — № 138 (3 Pt 2). — P. 211-9.

163.Kannel W. В., McGee D. L. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham Study // JAMA. — 1979. — № 241(19). — P. 2035-8.

164. Jorgensen H. et al. The Copenhagen Stroke Study. Stroke in patients with diabetes // Stroke. — 1994. — № 25. — P. 1977-84.

\6S.Goldstain L. B. et al. Primary prevention of ischemic stroke // Circulation. — 2001. — № 103. — P. 163.

166. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J. D. et al. Diabetes, other risk factors, and 12-year car­ diovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. — 1993. — № 16. — P. 434-44.

\67.Almdal T. et al. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a population-based study of 13000 men and women with years of follow up // Arch. Int. Med. — 2004. — № 164(13). — P. 1422-6.

168.ArboixA. et al. Cerebral infarction in diabetes: clinical pattern, stroke subtypes/ and predictors of in-hospital mortality// BMC Neurology. — 2005. — № 9doi(10). — P. 1186/1471-2377.

169. Bell D. S. Stroke in the diabetic patient // Diabetes Care. — 1994. — № 17(3). — P. 213-9.

170.Karapanayiotides Т., Piechowski-Jozwiak В., Bogousslavsky J., Devuyst G. Stroke pat­ terns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus // Neurology. — 2004. — № 62. — P. 1558-62.

\7l.Antonios N., Siliman S. Diabetes Mellitus and Stroke. Northeast Florida Medicine // Spring. — 2005. — P. 17-22.

\72.Tuszynski M. H., Petito С. К., Levy D. E. Risk factors and clinical manifestations of pathologically verified lacunar infarctions // Stroke. — 1989. — № 20. — P. 990-9.

173. Fisher S. M. Lacunes;

small, deep cerebral infarcts // Neurology. — 1965. — № 15. — P. 774-84.

17'4. Mast H., Thompson J. L. P., Lee S. H. et al. Hypertension and diabetes mellitus as deter­ minants of multiple lacunar infarcts // Stroke. — 1995. — № 26. — P. 30-3.

\75.Bernick C, Dulberg G, Longstreth W. T. et al. Silent MRI infarcts and the risk of future stroke: the Cardiovascular Health Study // Neurology. — 2001. — № 57. — P. 1222-9.

\76.Eguchi K., Kario K., Shimada K. Greater Impact of Coexistence of Hypertension and Diabetes on Silent Cerebral Infarcts // Stroke. — 2002. — № 34. — P. 2471-4.

177. Kario K., Matsuo Т., Kobayashi H., Hoshidc S., Shimada K. Hyperinsulinemia and he­ mostatic abnormalities are associated with silent lacunar cerebral infarcts in elderly hy­ pertensive subjects // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2001. — № 37. — P. 871-7.

17S.Howard G., Wagenknecht L. E., Cai J. et al. Cigarette smoking and other risk factors for si­ lent cerebral infarction in the general population // Stroke. — 1998. — № 29. — P. 913-7.

179. Vogel R. A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review // Clin. Cardiol. — 1997. — № 20 (5). — P. 426-32.

180. Gorelick P. B. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in isch­ emic stroke pathogenesis and implications for therapy // Stroke. — 2002. — № 33. — P. 862.

181. Bote M. L., Hoes A. W., Koudstaal P. J. et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study // Circulation. — 1997. — № 96. — P. 1432-7.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 182. Greenland P., Abrams J., Aurigemma G P. et al. Prevention Conference V: Beyond second­ ary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: noninvasive tests of atherosclerotic burden: Writing Group III // Circulation. — 2000. — № 101. — P. 16-22.

183. Guidelines Committee. European Society of Hypertension — European Society of Car­ diology Guidelines for the management of arterial hypertension // Hypertension. — 2003.— №21. —P. 1011-53.

184. Gorelick P B. Stroke prevention. An opportunity for efficient utilization of health care resources during the coming decade // Stroke. — 1994. — № 25. — P. 220-4.

185. Psaty B. M., Smith N. L., Siskovich D. S. et al. Health outcomes associated with antihy­ pertensive therapies used as first-line agents // JAMA. — 1997. — № 277. — P. 739-45.

186.SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Sys­ tolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA. — 1991. — № 265. — P. 3255-64.

187. Staessen J. A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators // Lancet. — 1997. — № 350. — P. 757-64.

188. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. G. et al. Effects of intensive blood-pressure low­ ering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hy­ pertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial // Lancet. — 1998. — № 351. — P. 1755-62.

189. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on car­ diovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. — 2000. — № 355. — P. 253-9.

190. Pahor M., Psaty B. M., Alderman M. H. et al. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2000. — № 23(7). — P. 888-92.

191. Staessen J. A., Wang J., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduc­ tion: a qualitative overview updated until 1 March 2003 // Hypertension. — 2003. — №21. —P. 1055-76.

192. DahlofB., Devereux R., Kjeldsen S. et al. for the LIFE study group. Cardiovascular mor­ bidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hyperten­ sion study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. — 2002. — № 359. — P. 995-1003.

193. PATS Collaborative Group. Post-stroke antihypertensive treatment study // Clin.

Med. J. — 1995. — № 329. — P. 1456-62.

194. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pres­ sure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient isch aemic attack // Lancet. — 2001. — № 358. — P. 1033-41.

195. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. Morbidity and Mortality after Stroke, Epro sartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention. Principal Results of a Prospective Randomized Controlled Study (MOSES) // Stroke. — 2005. — № 36. — P. 1218.

Клинические особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете Нарушения суточного ритма АД. Суточное мониторирование АД у здоровых людей выявляет колебания значений АД в разное время суток. При этом максимальный уровень АД отмечается в дневные часы, а минимальный — в ночные часы во время сна. Раз­ ница между дневными и ночными показателями АД должна со­ ставлять не менее 10-20 %. Суточные колебания АД находятся под контролем как внешних факторов, так и внутренних физио­ логических факторов, зависящих от активности симпатической и парасимпатической нервной системы. Однако в ряде случаев нормальный суточный ритм колебаний АД может нарушиться, что приводит к неоправданно высоким значениям АД в ночные часы. Если у больных с АГ сохраняется нормальный ритм коле­ баний уровня АД, то этих больных относят к категории диппе ров (dippers). Те же больные, у которых АД во время ночного сна не снижается, относятся к категории нон-дипперов (non-dippers).

Больные, у которых в ночные часы отмечается повышение уровня АД по сравнению с дневными значениями, относятся к категории найт-пикеров (night-pickers).

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Исследования, проведенные в ГУ ЭНЦ РАМН, включавшие боль­ ных с СД типа 1 и 2 [1], подтверждают работы зарубежных исследо­ вателей [2] о том, что при СД суточный ритм АД изменяется даже у больных с нормальным АД (при уровне АД до 130/80 мм рт. ст.). Так, нами выявлено, что среди больных СД типа 1 при отсутствии ДН (при НАУ) 33 % относятся к лицам с недостаточным снижением АД в ночные часы (нон-дипперы). На стадии МАУ их количество возрас­ тает до 58 %, а число лиц с нормальным профилем АД (дипперы) сни­ жается до 23 %. На стадиях ПУ и ХПН дипперы вовсе отсутствуют и доминируют лица с ночным повышением АД (найт-пикеры) — 37 и 60 % соответственно (см. рис. 7.8).

По всей видимости такие нарушения суточного ритма АД обус­ ловлены поражением автономной нервной системы (автономная полинейропатия), связанной с токсическим действием гипергли­ кемии на нервные волокна при СД. В результате автономной ней ропатии теряется нормальная физиологическая способность со­ судов к ауторегуляции их тонуса. Отсутствие снижения ночного уровня АД можно объяснить также извращением суточного рит­ ма активности ренин-ангиотензиновой системы. Так в норме у че­ ловека отмечается повышение активности РАС в дневные часы и ее снижение в ночное время [3]. При АГ активность РАС (ренин, АПФ, AT II) достигает максимальных значений к полночи, посте­ пенно снижаясь к ранним утренним часам, и вновь нарастает в дневное время [4].

Установлено, что отсутствие снижения уровня АД в ночные часы, а особенно его ночное повышение, сопряжено с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. По данным японского исследо­ вания Ohasama [5], у нон-дипперов относительный риск смертнос­ ти от сердечно-сосудистых причин и инсульта возрастает в 2,6 и 2 раза, а у найт-пикеров — в 3,7 и 3,9 раза соответственно. Поэтому, безусловно, в план обследования больных СД необходимо включать не только разовые измерения АД при посещении врача (или домаш­ нем контроле), но и СМАД, позволяющее зарегистрировать суточ­ ные колебания АД и скорректировать дозу и время приема антиги пертензивных препаратов.

Гипертония положения с ортостатической гипотонией. Это нередкое осложнение, наблюдаемое у больных СД, существенно за­ трудняет как диагностику АГ, так и ее лечение. При этом состоянии Глава & Клинические особенности артериальной гипертензии при СД определяется высокий уровень АД в положении лежа и его резкое снижение при переходе больного в положение сидя или стоя. Допус­ тимым считается снижение САД не более чем на 20 мм рт. ст. и ДАД не более чем на 10 мм рт. ст. при перемене положения из горизонталь­ ного в вертикальное.

Ортостатические изменения АД (так же, как и извращение суточ­ ного ритма АД) связаны с характерным для СД осложнением — ав­ тономной полинейропатией, вследствие которой нарушаются ин­ нервация сосудов и поддержание их тонуса. Заподозрить наличие ортостатической гипотонии можно по типичным жалобам больного на головокружение, слабость и потемнение в глазах при резком подъ­ еме с кровати, иногда вплоть до обморочного состояния, учащение сердцебиения, иногда — появление тремора. Для того, чтобы не про­ пустить это осложнение и правильно подобрать антигипертензив ную терапию, уровень АД у больных СД всегда необходимо измерять в двух положениях — лежа и сидя.

Высокая солъ-чувствителъностъ. Абсолютное большинство больных с эссенциальной АГ отличает высокая соль-чувствитель­ ность, т. е. существенное повышение уровня АД в ответ на высо­ кое употребление соли с пищей. Так, метаанализ исследований, опубликованный в 1996 г. [6], показал, что у больных с АГ в воз­ расте старше 45 лет сокращение употребления соли на каждые 6 г (100 ммоль/л Na+) приводит к снижению САД на 6,3 мм рт. ст. и ДАД на 2,2 мм рт. ст.

Больные СД как типа 1, так и типа 2 характеризуются еще более вы­ сокой соль-чувствительностью по сравнению с пациентами, не име­ ющими нарушений углеводного обмена [7]. Возможно, это связано с антинатрийуретическим эффектом инсулина, в результате чего сни­ жается экскретируемая фракция Na, в крови повышается объем цир­ кулирующего Na, увеличивается реактивность сосудов в ответ на воз­ действие сосудосуживающих факторов.

Высокая соль-чувствительность больных СД была продемонстри­ рована в нескольких клинических исследованиях. В клиническом эк­ сперименте Е. Ritz (1994) оценивали влияние пищевой солевой на­ грузки (200 ммоль) на уровень АД в 2 группах испытуемых с исходно нормальным уровнем АД. Одну группу составляли здоровые добро­ вольцы, вторую — больные СД. После окончания эксперимента уро­ вень АД в ответ на солевую нагрузку значимо повысился у 17 % здо 186 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Зависимость нефропротективного эффекта иАПФ от солевого режима ровых лиц и у 48 % больных СД. Иными словами, каждый второй больной СД, даже с исходно нормальным уровнем АД, имеет высо­ кую соль-чувствительность, приводящую к повышению АД в ответ на увеличение солевого рациона.

В исследовании J. E. Heeg и соавт. [8] изучались антигипертензив ная и антипротеинурическая эффективность ингибитора АПФ лизи ноприла в условиях низкосолевой диеты (не более 3 г/сут), а затем — высокосолевой (более 10 г/сут). На первом этапе (при низкосолевой диете) у больных отмечалось достоверное снижение уровня АД и ПУ, однако при переходе на высокосолевую диету эти эффекты нивелиро­ вались: вновь повысилось АД, возросла ПУ (см. рисунок).

В исследовании по изучению антигипертензивной эффективности лозартана (АРА) у больных СД типа 2 [9] было установлено, что до­ полнительное снижение среднего уровня АД (на 9,7 мм рт. ст.) и аль­ буминурии (на 29 %) отмечалось у больных, соблюдавших низкосо­ левую диету, по отношению к больным, не ограничивавших соль в пище.

Таким образом, обязательным компонентом в лечении больных СД с АГ является ограничение соли в диете.

Глава 8. Клинические особенности артериальной гипертензии при СД СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Шестакова М. В., Ярек-Мартынова И. Р, Иванишина Н. С. и др. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете: факторы риска и механизмы развития // Проб­ лемы эндокринологии. — 2005. — № 3. — С. 11-17.

l.Poulsen P. L., Hansen К. W., Mogensen С. Е. Ambulatory blood pressure in the transi­ tion from normo- to microalbuminuria // Diabetes. — 1994. — № 43. — P. 1248-53.

3.Дедов И. И., Дедов В. И. Биоритмы гормонов. — М.: Медицина, 1992. — 253 с.

A.Naito Y, Tsujino Т., Fujioka Y. et al. Augmented diurnal variations of the circadiac rennin-angiotensis system in hypertensive rats // Hypertension. — 2002. — № 40. — P. 827-33.

S.Imai Ym., Hozawa A., Ohkubo T. et al. Predictive values of automated blood pressure measurement: what can we learn from the Japanese population — the Ohasama study // Blood. Press. Monit. — 2001. — № 6. — P. 335-9.

6.Midgley J. P., Matthew A. G„ Greenwood С. М. et al. Effect of reduced dietary sodium on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. — 1996. — №275.— P. 1590-7.

7.Mogensen С E. Hypertension and diabetes: Vol. 3. — Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

S.HeegJ. E., deJongP. E„ van derHem G. K. et al. Efficacy and variability of the antiprotein uric effect of ACE inhibition by lisinopril // Kidney Int. — 1989. — № 36. — P. 272-9.

9. Houlihan C. A., Allen T. J., Baxter A. L. et al. A low-sodium diet potentiates the effects of losartan in type 2 diabetes // Diabetes care. — 2002. — № 25. — P. 663-71.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 6 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.