WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 6 |

«УДК 616.4 ББК 54.15 Д26 Дедов И.И., Шестакова М.В. ...»

-- [ Страница 2 ] --

Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД К трем другим генам, продукты которых также участвуют в регу­ ляции тонуса сосудов, несомненно, относятся ген химазы сердца, от­ ветственный за альтернативный путь биосинтеза AT II, ген эндотели Таблица 6.1. Полиморфные маркеры потенциальных генов-кандидатов для изуче­ ния генетической предрасположенности к АГ Тип сис- Полиморфные Хромо- Источ Гены-кандидаты Регуляция Фермент, превращающий AT I (АСЕ) I/O 17q23 4- тонуса Ангиотензиноген (AGT) Thr174Met 1q42-q43 7- сосудов Met235Thr С(-532)Т G(-6)A Рецептор AT II типа 1 (AT2R1) А1166С 3q21-q25 18- A(-153)G Химаза клеток сердца (СМА1) A(-1903)G 14q112 27- NO-синтетаза клеток эндотелия ecNOS4a/4b 7q36 37- сосудов [N0S3] Glu298Asp T(-786)C Синтетаза альдостерона (СУР 71В2) T(-344)C 8q21 43- Сиг­ Субъединица р3 белка G (GNB3) C825T 12p13 52- нальная система G-белка Аддуцины а-аддуцин HDD/) Gly460Trp 4p16.3 73- Г1 ~1C\ IT T»-v1 Л пЛ О 1С OD р-с1ДДуЦИМ \f\UUZ) L//У/ 2pl4-pl3 /b, oi у-аддуцин (ADD3) A386G 10q24.2 Адренергический рецептор типа Р1 Ser49Gly 10q24-q26 89, сне (ADRB1) Arg389Gly Адренергический рецептор типа Р2 Arg16Gly 5q31-5q34 92- (ADRB2) Gln27Glu T(-49)C Адренергический рецептор типа Р3 Thr64Arg 8p12-p11.2 98- (ADRB3) Адренергический рецептор типа а1Ь Arg492Cys 5q31-5q34 (ADRA1B) Адренергический рецептор типа а2Ь I/O 2 103- (ADRA2B) Система Аполипопротеин В (АРОВ) l/D 2p23-p24 106, обмена Аполипопротеин Е (АРОЕ) E2/E3/E4 19q13.2 липидов Липаза липопротеинов (LPL) Ser447Ter 8p22 109, Сахарный диабет и артериальная гипертензия альной NO-синтетазы, обеспечивающей синтез NO, и ген синтетазы альдостерона, кодирующий фермент, который осуществляет послед­ нюю стадию синтеза альдостерона. Таким образом, гены РАС, хима зы сердца, эндотелиальной NO-синтетазы и синтетазы альдостерона вполне могут рассматриваться в качестве генов-кандидатов, вовле­ ченных в развитие АГ.

Ген фермента, превращающего AT I (АСЕ). Наиболее часто для анализа ассоциации гена АСЕ с заболеваниями используется поли­ морфный маркер I/D, расположенный в интроне 16. Данный поли­ морфизм обусловлен наличием (I) или отсутствием (D) вставки мо­ бильного элемента Alu, длина которого составляет 287 п. н. Важно отметить, что существует корреляция между генотипами этого по­ лиморфного маркера и концентрацией в сыворотке крови фермента, превращающего AT I [3]. Генотип II ассоциирован с низким уровнем АПФ, в то время как генотип DD ассоциирован с высоким уровнем АПФ, генотип ID занимает промежуточное положение.

В нескольких исследованиях получены противоречивые результа­ ты относительно ассоциации полиморфного маркера I/D с АГ. Мета анализ, проведенный Стэссеном и соавт. [4], в который были вклю­ чены данные 145 независимых исследований 49 959 индивидов, не позволил выявить независимой ассоциации полиморфного маркера I/D гена АСЕ с АГ. Этот отрицательный результат был подтвержден недавно в еще одном метаанализе, в который были включены дан­ ные 46 исследований 32 715 индивидов европеоидной расы [5]. Тем не менее авторам удалось подтвердить корреляцию между генотипа­ ми этого полиморфного маркера и концентрацией в сыворотке крови фермента, превращающего AT I.

По всей видимости, ген АСЕ не вносит существенного вклада в формирование генетической предрасположенности к АГ. Однако, поскольку полиморфизм I/D гена АСЕ или сам является функцио­ нально важным, или же находится в неравновесии по сцеплению с другим функционально важным полиморфизмом, следует учитывать возможность как межгенных взаимодействий, так и взаимодействия этого гена с окружающей средой. В частности, в исследовании Уиль ямса и соавт. [в] изучалсь ассоциация с АГ 13 полиморфных маркеров, расположенных в 8 генах-кандидатах, а использование полилокусно го анализа позволило разработать двухлокусную программу, учи­ тывающую аллели и генотипы гена АСЕ и гена, кодирующего кина Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД зу рецептора, связанного с G-белком (GKR4). Данная программа дает возможность правильно предсказывать уровень кровяного давления в 70,5 % случаев. С точки зрения авторов [6], эти данные еще раз под­ тверждают тот факт, что АГ относится к полигенным заболеваниям и что для манифестации заболевания необходимо взаимодействие фак­ торов, принадлежащих к нескольким метаболическим путям.

Ген ангиотензиногена (AGT). Для гена AGT описано более 15 раз­ личных полиморфных участков, из них наиболее часто используются два, расположенные в положении 620 (ACG или ATG) и 743 (ATG или ACG) от 5'-конца экзона 2 [7]. Этим однонуклеотидным полиморфиз­ мам соответствуют полиморфизмы аминокислотных остатков (тре­ онин или метионин) в положениях 174 и 235 аминокислотной пос­ ледовательности ангиотензиногена [8]. В ряде работ была показана ассоциация этих полиморфных маркеров с АГ [8-10]. Однако в дру­ гих работах такой ассоциации обнаружено не было [11-13].

Метаанализ, проведенный Стэссеном и соавт. в 1999 г. [14], в ко­ торый были включены данные 69 независимых исследований 27 индивидов, позволил выявить ассоциацию полиморфного маркера М235Т гена AGT с АГ у европейцев, но не у монголоидов и негров. Че­ рез 4 года был проведен еще один метаанализ [15], в который были включены данные 127 независимых исследований 45 267 индивидов и было показано, что аллель 235Т полиморфного маркера М235Т гена AGT ассоциирован с повышенным уровнем ангиотензиногена у евро­ пейцев. Кроме того, авторы обнаружили, что, как и в случае предыду­ щего метаанализа [14], аллель 235Т ассоциирован с АГ у европейцев, причем уровень OR зависит от дозы аллеля 235Г, достигая макси­ мального значения у носителей гомозиготного генотипа ГГ [15]. Од­ нако в отличие от метаанализа, проведенного Стэссеном и соавт. [14], в этом исследовании было обнаружено, что аллель 235Т также досто­ верно ассоциирован с АГ и у монголоидов [15].

Данные об ассоциации аллеля 235Т с АГ у монголоидов [15] под­ твердили ранее полученные данные другого метаанализа, проведен­ ного Като и соавт. [16] с использованием результатов 6 исследований нескольких японских популяций. Анализ ассоциации нескольких по­ лиморфных маркеров гена AGT с АГ обнаружил, что полиморфный маркер М235Т находится в полном неравновесии по сцеплению с по­ лиморфным маркером G(-6)A, расположенным в промоторной об­ ласти гена AGT. Кроме того, было показано, что аллели 235Т и (-б)А 76 Сахарный диабет и артериальная гипертензия полиморфных маркеров М235Т и G(~6)A достоверно ассоциированы сАГ[16].

Интересные результаты получены в работе Бранда-Херманна и со авт. [17], в которой была использована группа из 212 индивидов, ранее не подвергавшихся медикаментозному лечению по поводу АГ. Автора­ ми проведен анализ ассоциации с АГ аллелей и гаплотипов 4 полимор­ фных маркеров: С(-532)ТУ А(-20)С, С(~18)Ти G(-6)A, расположенных в промоторной области гена AGT, и было установлено, что носители ал­ лелей (~532)Ти (-б)А имеют достоверно более высокие значения САД и ДАД в сравнении с индивидами, не имеющими этих аллелей.

Авторами был проведен также анализ ассоциации гаплотипов этих 4-х маркеров с уровнем давления крови и установлено, что толь­ ко комбинации аллелей двух маркеров С(-532)Т и G(-6)A были до­ стоверно ассоциированы с уровнем давления крови. Носители гап лотипа (-532)Т и (-6)А имели наиболее высокий уровень давления крови, в то время как у носителей гаплотипа (-532)С и (-6)G был наиболее низкий уровень давления крови, у носителей гаплоти­ па (-532)С и (-б)А — промежуточный уровень. Минимальный уро­ вень давления был обнаружен у гомозиготных носителей гаплотипа (-532)C/(-20)A/(-18)C/(-6)G, что позволило авторам сделать вывод о рецессивном типе наследовании в случае эссенциальной АГ.

Ген рецептора AT II типа 1 (AT2R1). Для гена AT2R1 описано не ме­ нее 16 полиморфных участков, из них для изучения ассоциации с по­ лигенными наследственными заболеваниями наиболее часто исполь­ зовали три: динуклеотидный микросателлит в З'-нетранслируемой области гена [18] и однонуклеотидные полиморфизмы Т/С в положе­ нии 573 (Т573С) и А/С в положении 1166 (А1166С) нуклеотидной пос­ ледовательности гена AT2R1 [19-21]. Ни у одного из этих полиморфиз­ мов не было обнаружено статистически достоверной ассоциации с АГ.

Более того, в работе французских авторов, в которой использовали полиморфных маркеров (Т573С, A1062G, А1166С, G1517T, A1878G) и 267 сибсовых пар, происходящих от 138 родословных, также не выяв­ лено никакого сцепления с АГ [22]. Не отмечено ассоциации с АГ по­ лиморфного маркера А1166С и в японской популяции [23].

Всего 2 работы посвящены изучению ассоциации с АГ нового по­ лиморфного маркера A(-153)G, расположенного в промоторной об­ ласти гена AT2R1. В обеих работах обнаружена высоко достоверная ассоциация этого маркера с АГ в китайской [24] и русской популяци Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД ях [25] и показано, что носители аллеля А и генотипа АА имели су­ щественно более высокий риск развития АГ, чем носители аллеля G и генотипа GG. Можно предположить, что все ранее изученные по­ лиморфизмы гена AT2R1 не только не являются функционально важ­ ными, но и не находятся в неравновесии по сцеплению с полимор­ физмом A(-153)G, аллели которого, по всей видимости, определяют разные уровни экспрессии гена AT2R1, что и объясняет ассоциацию этого гена с АГ.

Ген химазы сердца (СМА1) кодирует фермент химазу, ответствен­ ный за альтернативный путь биосинтеза AT П. Химаза обладает той же ферментативной активностью, что и АПФ. Недавние исследова­ ния показали, что в клетках сердца химаза определяет 75-80 % синте­ за AT II, этот фермент обнаружен и в почечной ткани, где на его долю приходится до 50 % общего баланса превращения AT I в AT II [26].

В 5'-нетранслируемой области гена СМА1 был обнаружен однонук леотидный полиморфизм A/G в положении -1903.

Использование полиморфного маркера A(-1903)G гена СМА1 поз­ волило установить, что отсутствует ассоциация этого гена с инфарк­ том миокарда и увеличенными размерами сердца [27], но ассоциация возможна в случае гипертрофической кардиомиопатии [28]. Не уда­ лось обнаружить ассоциации гена химазы с АГ и с гипертрофией ле­ вого желудочка (ГЛЖ) в китайской популяции [29]. Таким образом, наиболее вероятно, что ген химазы не вовлечен в развитие АГ.

Ген эндотелиалъной NO-синтетазы (NOS3). NO, первоначально описанный как эндотелиальный фактор релаксации, относится к сво­ бодным радикалам, имеет очень короткое время жизни, но при этом выполняет в организме важные функции [30]. NO ингибирует сокра­ тительную функцию гладкой мускулатуры сосудов, расслабляя их, уг­ нетает пролиферацию миоцитов, агрегацию и адгезию тромбоцитов, взаимодействует с ХС ЛПНП. NO вырабатывается из L-аргинина при участии фермента NO-синтетазы. Известно 3 формы данного фер­ мента. Конститутивные NO-синтетазы нейронов и клеток эндотелия кодируются соответственно генами NOS1 и NOS3, и синтезируются в клетках головного мозга, нейронах и эндотелии сосудов. Индуцируе­ мая NO-синтетаза, продукт гена NOS2, синтезируется главным обра­ зом в макрофагах. Несомненно, при изучении сосудистой патологии наиболее важен фермент, который является продуктом гена NOS3, Сахарный диабет и артериальная гипертензия экспрессирующегося в клетках эндотелия кровеносных сосудов. Этот ген может рассматриваться в числе кандидатов на ассоциацию с АГ.

Ген NOS3 состоит из 26 экзонов. В экзонах и интронах обнаружен ряд полиморфных участков, из которых в большинстве исследований использовали 3. Первый из них расположен в экзоне 7 — это одно нуклеотидный полиморфизм (GAG или GAT) в кодирующей области гена NOS3 в позиции 894 (последовательность кДНК) или 7164 (ге­ номная последовательность) и ему соответствует аминокислотный полиморфизм (остатки глутаминовой или аспарагиновой кислоты) в положении 298 аминокислотной цепи [31]. Второй полиморфный участок расположен в интроне 4 и относится к тандемным повторам с изменяющимся числом копий (VNTR). Этот полиморфный маркер (ecNOS4a/4b) представлен двумя аллелями — аллелем 4а, в котором имеется 4 повторяющихся фрагмента, и аллелем 4b, в котором таких повторов 5 [32]. Третий полиморфный участок Т(-786)С расположен в промоторной области гена в положении -786 от участка инициа­ ции транскрипции и представляет собой однонуклеотидный поли­ морфизм Т/С [33].

В случае полиморфного маркера ecNOS4a/4b обнаружена корреля­ ция между генотипами и уровнем нитратов и нитритов в крови, на­ прямую связанная со скоростью выработки NO эндотелием сосудов.

Носители генотипа 4b/4b имеют уровень нитратов и нитритов в кро­ ви на 25 % выше, чем носители генотипа 4а/4а [34]. Таким образом, можно говорить о потенциальной генетической роли генотипа 4а/4а как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводя­ щих к нарушению нормальной выработки NO [34, 35].

Недавно получены экспериментальные данные, что хотя изофер менты с остатками глутаминовой и аспарагиновой кислоты в поло­ жении 298 имеют одинаковую удельную активность, изофермент типа Asp398 более подвержен протеолизу внутри клеток и, следовательно, эффективная концентрация этого изофермента ниже [36]. Эти данные позволяют объяснить ранее обнаруженную ассоциацию аллеля Asp с повышенным риском такой сосудистой патологии, как АГ, инфаркт миокарда и ишемическая цереброваскулярная болезнь [37, 38].

Тем не менее анализ всех имеющихся на сегодняшний день данных об ассоциации различных полиморфных маркеров гена NOS3 с АГ по­ казывает крайнюю противоречивость полученных результатов. На­ пример, среди европейцев, проживающих в Канаде, была обнаруже Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД на ассоциация полиморфного маркера Т(-786)С с АГ [39], но этот же маркер не был ассоциирован с АГ в двух японских популяциях [40].

Несомненно, одним из логичных объяснений этих противоречий мо­ жет быть существование существенных генетических различий меж­ ду расами, однако и при сравнении данных, полученных внутри ряда европейских и азиатских популяций, также обнаруживаются сущест­ венные противоречия.

Более логичным представляется другое объяснение, которое можно сделать на основании исследования, проведенного с использованием ПО дискордантных сибсовых пар из Фландрии [41]. Авторы исполь­ зовали 4 полиморфных маркера гена NOS3 (Glu298Asp, ecNOS4a/4b, Т(-786)С и микросателлит (СА)п в интроне 13), причем преимущест­ вом данной работы является то, что использование сибсов позволи­ ло проследить наследование не только аллелей, но и гаплотипов этих полиморфных маркеров. Ни один из маркеров сам по себе не показал ассоциации с АГ, однако высоко достоверная ассоциация была обна­ ружена, когда для анализа ассоциации использовали гаплотипы гена NOS3. Результаты данного исследования говорят о том, что ген NOS вносит существенный вклад в формирование предрасположеннос­ ти к АГ, однако при изучении вклада этого гена в развитие АГ и лю­ бых других полигенных заболеваний следует учитывать, что функци­ онально важными являются несколько полиморфизмов данного гена.

Поэтому именно гаплотипы, а не аллели отдельных маркеров этого гена должны рассматриваться при определении риска развития АГ.

Ген синтетазы апьдостерона (CYP11B2). Ген CYP11B2 кодирует фермент, относящийся к группе цитохромов Р450 и осуществляющий последнюю стадию биосинтеза альдостерона. Интерес к этому гену и исследование его ассоциации с АГ связаны с тем, что перестрой­ ки хромосомной области, в которой расположен этот ген, приводят к глюкокортикоидному гиперальдостеронизму, при котором наблюда­ ется чрезмерная секреция альдостерона и АГ [42].

В промоторной области гена CYP11B2 был обнаружен однонуклео тидный полиморфизм Т/С в положении -344. Именно полиморфный маркер Т(-344)С гена CYP11B2 использовали при изучении ассоци­ ации этого гена с АГ. В двух работах, выполненных у больных фин­ ского происхождения, удалось обнаружить ассоциацию этого поли­ морфного маркера с АГ, размером и массой левого желудочка (ЛЖ), а также с инфарктом миокарда [43, 44], в то время как в более поздних Сахарный диабет и артериальная гипертензия работах, выполненных у больных немецкого происхождения, не уда­ лось обнаружить ассоциации полиморфного маркера Т(-344)С гена CYP11B2 со структурой и функцией ЛЖ [45, 46].

Ген субъединицы Р3 белка G (GNB3) Субъединица (33, кодируемая геном GNB3, входит в состав белка G, состоящего из трех разных, связанных нековалентно субъединиц (а, (3 и у). Название многочисленных белков (белки G), входящих в это семейство, связано с тем фактом, что все белки этого семейства связывают гуанозинтрифосфат (GTP) и расщепляют его до гуанозин дифосфата (GDP). К настоящему времени у человека обнаружено как минимум 16 различных типов а-субъединиц, 5 типов (3-субъединиц и 12 типов у-субъединиц [47]. Все белки G относятся к так называемым пропеллерным рецепторам, и при анализе их пространственной ор­ ганизации можно условно выделить 7 лопастей пропеллера.

Белки G расположены главным образом в плазматической мемб­ ране, и их функцией является передача внешних сигналов, получен­ ных этими интегральными белками мембран, внутриклеточным ре гуляторным белкам, входящим в цепь передачи соответствующего сигнала [48, 49]. (3- и у-субъединицы образуют стабильный функци­ ональный димер, и от того, какие именно (3- и у-субъединицы входят в состав димера, зависит специфичность конкретного полного комп­ лекса (белок G) при передаче сигнала.

Активация рецептора происходит в тот момент, когда а-субъеди ница освобождает связанный GDP в обмен на GTP, что, собственно, и вызывает диссоциацию а-субъединицы и димера, состоящего из (3- и у-субъединиц ((Зу-димер). В диссоциированном состоянии как а-субъединица, так и (Зу-димер может активировать или ингибиро вать действие многих внутриклеточных регуляторных белков, к ко­ торым относятся белки ионных каналов, фосфолипазы, изоформы аденилатциклазы, киназы типа PI3 и MAP, а также ряд других сиг­ нальных факторов [50]. Благодаря присущей ей СТРазной активнос­ ти а-субъединица расщепляет GTP до GDR После этого а-субъеди­ ница и (Зу-димер реассоциируют в полный комплекс, который вновь становится готовым для следующего цикла активации.

Таким образом, активация белка G может рассматриваться как ста­ дия, лимитирующая скорость передачи сигнала внутрь клетки, т. е.

своего рода «бутылочное горлышко». В силу этого вполне оправдан Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД ным выглядит предположение, что наличие мутаций или полимор­ физмов, влияющих на функции различных субъединиц белка G или на уровень их экспрессии, может вызывать существенные изменения в эффективности передачи сигнала внутрь клетки. Особенно важно подчеркнуть тот факт, что эти эффекты могут наиболее ярко прояв­ ляться в фармакогенетике. Общеизвестно, что генетические особен­ ности организма существенно влияют на подбор оптимальных доз и эффективность действия многих лекарственных препаратов. Вполне возможно, что действие многих препаратов осуществляется через ак­ тивацию одного из подтипов белков G, которых, по всей видимости, существует от нескольких десятков до нескольких сотен.

К настоящему времени установлено, что именно белки G опосре­ дуют передачу внутрь клеток сигналов, контролирующих тонус со­ судов, а также пролиферацию многих типов клеток. Кроме того по­ казано, что именно через белки G осуществляется активация многих сигнальных цепей, в т. ч. и (3-адренергического сигнального пути.

В кодирующей последовательности гена GNB3, кодирующего субъ­ единицу типа (33, обнаружен однонуклеотидный полиморфизм С/Т в экзоне 10 в положении 825 по последовательности мРНК (положение 5500 по геномной ДНК). Хотя в обоих случаях кодируется одинаковая аминокислота серии (Ser), в клетках носителей аллеля Г была обна­ ружена укороченная субъединица (33, получившая обозначение G(33s [51]. Детальное изучение нуклеотидных последовательностей гена GNB3 позволило установить, что наличие остатка Т в положении каким-то образом коррелирует с прохождением альтернативного ва­ рианта сплайсинга (удаления интронов), при котором используется обычно «молчащий» участок сплайсинга внутри экзона 9. Этот учас­ ток взаимодействует с участком сплайсинга на З'-конце экзона 8, и таким образом в клетках носителей аллеля Г из мРНК гена GNB3 уда­ ляется дополнительный фрагмент длиной 123 н. п., что приводит к синтезу укороченной на 41 аминокислоту субъединицы (33 (G(33s).

Точный механизм реализации альтернативного механизма сплай­ синга до сих пор не выяснен, однако установлено, что 3 однонуклео тидных полиморфизма, 2 из которых расположены в интроне 9 и 1 — в промоторной области, находятся в полном неравновесии по сцепле­ нию с полиморфизмом С825Т [52, 53]. Кроме того, расчет вторичной структуры пре-мРНК для 2 вариантов гена показал, что конформа ции этих вариантов существенно различаются [53]. По всей видимос 6. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия ти, вероятность реализации одного из вариантов сплайсинга зависит от вторичной структуры пре-мРНК, которая в свою очередь опреде­ ляется наличием определенных нуклеотидов в полиморфных участ­ ках интрона 9 и экзона 10.

Следует отметить, что в клетках носителей генотипа ТТ реализу­ ются оба варианта сплайсинга и, соответственно, синтезируются оба варианта (33-субъединицы: G(33 и G(33s, различающиеся по длине на аминокислоту. Сравнение рассчитанных пространственных структур этих двух вариантов показало, что в отличие от структурной органи­ зации в виде пропеллера с 7 лопастями, характерной для субъедини­ цы G(33, у субъединицы G(33s отсутствует одна из лопастей предпола­ гаемой пропеллерной структуры.

В ряде работ было показано, что аллель 825Т ассоциирован с уси­ ленной активацией белка G и, как следствие этого, с усиленной пере­ дачей сигнала внутрь клетки. А это в свою очередь сопровождается ускорением роста клеток и их пролиферации. Другим проявлением повышенной активности белка G, содержащего субъединицу G(33s (кодируемую аллелем 825Г), является активация систем транспорта ионов Na+ внутрь клеток, а протонов в противоположном направле­ нии. Этот процесс осуществляется семейством белков NHE (от англ.

Na+-H+-exchanger) и играет важную роль в поддержании необходимо­ го уровня рН как внутри клеток, так и в митохондриях по отношению к цитоплазме. Показано, что активность натриево-протоновых ионо обменников (NHE), которая регулируется с помощью белка G, увели­ чена у пациентов с эссенциальной АГ. Гипертония, зависимая от соли (хлорид натрия) наблюдается приблизительно у 50 % пациентов с эс­ сенциальной АГ и представляет собой смешанный фенотип, в фор­ мировании которого наряду с факторами окружающей среды сущес­ твенную роль играют генетические факторы.

Ассоциации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с эссенци­ альной АГ посвящены многочисленные исследования. Однако срав­ нительная интерпретация этих исследований затруднена вследствие различий в определении нормального и повышенного давления, ис­ пользованных в разных исследованиях. Тем не менее большинство ис­ следований, проведенных у европейцев, подтверждает ассоциацию по­ лиморфного маркера С825Т гена GNB3 с эссенциальной АГ (табл. 6.2).

Особенно надежно это было показано в 2 исследованиях больших группах больных АГ немецкой [52, 53] и бельгийской популяций [54].

Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД Таблица 6.2. Ассоциация полиморфного маркера С825Тгена GNB3 с эссенциальной АГ в европейских популяциях Тип исследова- Ассоциа- НД, I Страна ция мм рт. ст. мм рт. ст. I ник Германия Случай/контроль 853 Есть < 120/80 > 140/90 ? ?

Австралия Случай/контроль 305 Есть Германия Комплексное 608 Есть < 160/95 > 160/95 Германия Случай/контроль 1479 Есть <135/85 > 140/95 Франция/ Случай/контроль 1197 Нет ДАД<95 ДАД>95 Ирландия Германия Комплексное 2052 Есть < 160/95 > 160/95 Финляндия Комплексное 903 Нет < 140/90 > 140/90 Бельгия Комплексное 1512 Есть < 140/90 > 140/90 Примечание: п — количество индивидов, включенных в исследование;

НД — нормальное давление Аналогичные результаты были получены и при изучении ассоци­ ации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 у потомков первого поколения в двух группах австралийских семей европейского проис­ хождения, в одной из которых оба родителя имели АГ, в другой груп­ пе у обоих родителей не было признаков АГ в возрасте после 50 лет [55]. В то же время не удалось обнаружить ассоциацию полиморфно­ го маркера С825Т гена GNB3 с АГ у двух групп больных французской и ирландской популяций [56]. Правда, следует отметить, что в этой работе использовалась не совсем корректная классификация уровня АД по отношению к норме (см. табл. 6.2). И наконец, не было обнару­ жено ассоциации с АГ маркера С825Т в группе 903 больных финского происхождения [57]. Отсутствие положительных результатов в этом случае может быть связано как с не совсем корректными критериями подбора групп случай/контроль, так и с низкой частотой аллеля 825Т (24 %) в финской популяции.

Анализируя полученные результаты, можно уверенно утверждать, что в европейских популяциях полиморфный маркер С825Т гена GNB3 достоверно ассоциирован с АГ, причем значения OR составля­ ют 1,3-1,8 в случае исследований, перечисленных в табл. 6.2, а следо Сахарный диабет и артериальная гипертензия вательно, в европейских популяциях носители аллеля 825Т имеют по­ вышенный риск АГ.

В то же время результаты, полученные при изучении ассоциации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с АГ в восточно-азиатских популяциях, существенно более противоречивы. В двух работах в больших группах японской популяции больных с АГ (718 и 762) и ин­ дивидов без АГ (515 и 352) авторам не удалось обнаружить ассоциа­ ции полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с АГ [59, 60]. Однако в относительно небольшом исследовании (180 больных с АГ и 179 без АГ) японской популяции ассоциация была выявлена, и величина OR составила 1,8 [61]. В недавнем большом исследовании (1900 японских пациентов) также не удалось отметить ассоциации полиморфного маркера С825Х гена GNB3 с АГ [62]. Тем не менее в другом исследова­ нии 806 индивидов японского происхождения обнаружено достовер­ ное увеличение САД, но не ДАД у носителей аллеля 825Т [63].

Ассоциация с АГ 33 однонуклеотидных полиморфных маркеров, принадлежащих к 27 генам, также была изучена на большой группе (1940) индивидов японского происхождения [64]. Полиморфные мар­ керы только 2 генов были достоверно ассоциированы с АГ у мужчин:

С825Т гена GNB3 и G190A гена CCR2, кодирующего рецептор хемо кинов типа 2. У женщин ассоциация с АГ была обнаружена только в случае полиморфного маркера G(-238)A гена TNF, кодирующего фак­ тор некроза опухолей. Однако во вскоре последовавшем исследова­ нии, проведенном также на большой группе (2621) индивидов японс­ кого происхождения, ассоциация с АГ полиморфного маркера С825Т гена GNB3 подтверждена не была [65].

В большинстве исследований индивидов китайского происхож­ дения также не выявлено ассоциации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с АГ [66-68]. Единственное исключение — это исследова­ ние потомков 1-го поколения от родителей с АГ и без клинических признаков АГ. В этом случае авторам удалось обнаружить достовер­ ную ассоциацию полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с АГ [69].

Идеология этой работы аналогична исследованию, проведенному на австралийских семьях [55]. Суммируя полученные результаты, мож­ но уверенно утверждать, что в европейских популяциях получены на­ дежные и многократно подтвержденные доказательства ассоциации полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с АГ. Результаты исследо­ ваний восточно-азиатских популяций совпадают меньше. Наиболее Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД вероятно, что аллель 825Т гена GNB3 ассоциирован с определенной формой АГ, которая более распространена среди европейских попу­ ляций, чем среди восточно-азиатских. Действительно, Шункерт и со авт. [52] уже высказывали предположение, что аллель 825Т гена GNB ассоциирован с АГ главным образом у индивидов, для которых ха­ рактерно низкое содержание ренина.

Интересно отметить, что Ванг и соавт. [67] обнаружили повышен­ ный уровень альдостерона и пониженную активность фермента, пре­ вращающего AT I, у китайских пациентов — носителей генотипа ТТ гена GNB3. Эти данные в какой-то мере коррелируют с данными Шун керта и соавт. [52], полученными у пациентов с низким содержанием ренина.

Гены аддуцина (ADD1, ADD2 и ADD3) Аддуцины относятся к белкам цитоскелета клетки. Предполагает­ ся, что, с одной стороны, аддуцины осуществляют передачу сигналов внутрь клетки, а с другой — во взаимодействии с другими белками цитоскелета обеспечивают транспорт ионов через клеточную мемб­ рану. У человека все аддуцины состоят из двух различных субъеди­ ниц (а в сочетании с (3 или у), кодируемых 3 гомологичными генами (ADD1, ADD2 и ADD3). Все 3 субъединицы имеют похожую струк­ турную организацию, для них характерно наличие N-концевой пос­ ледовательности, устойчивой к действию протеаз, и гидрофильного С-концевого участка, чувствительного к действию протеаз. Для всех генов также характерно наличие альтернативного сплайсинга, что приводит к образованию многих изоформ этих белков.

Аддуцины представлены во многих тканях организма, в т. ч. в клет­ ках мозга, почек и печени. При сравнительном исследовании экспрес­ сии генов аддуцинов Гиллигэн и соавт. [70] показали, что если экс­ прессия а- и у-аддуцинов обнаруживается в большинстве тканей организма, то высокий уровень экспрессии (3-аддуцина наблюдается только в клетках мозга и в клетках системы гемопоэза, главным обра­ зом в клетках костного мозга.

Включение гена а-аддуцина (ADD1) в список генов-кандидатов при изучении генетической предрасположенности к АГ удачно де­ монстрирует ту роль, которую играют животные модели в изучении генетических основ АГ у человека. При сравнении аминокислотных последовательностей а-аддуцина крыс инбредной линии «Милан» с 86 Сахарный диабет и артериальная гипертензия повышенным АД с крысами той же линии с нормальным АД было об­ наружено два существенных различия этих последовательностей [71].

Основываясь на том факте, что гены а-аддуцина крысы и человека высоко гомологичны, была изучена ассоциация ряда полиморфных микросателлитов, расположенных около гена ADD1, с АГ у человека и, действительно, ассоциация этих маркеров с АГ была обнаружена [72].

Та же группа авторов отметила в гене а-аддуцина полиморфизм Gly460Trp, для которого была обнаружена ассоциация с большей чувс­ твительностью к изменениям натриевого баланса, что позволило вы­ сказать предположение о том, что ген а-аддуцина ассоциирован с той формой АГ, для которой характерна зависимость от хлорида натрия [73]. В ряде работ, выполненных в европейских популяциях [74, 75] и негритянской популяции из Южной Африки [76], удалось подтвер­ дить ассоциацию полиморфного маркера Gly460Trp гена ADD1 с АГ. В то же время ассоциация не была обнаружена в ряде европейских по­ пуляций [77у 78] и в таких популяциях Восточной Азии, как японская [79, 80], китайская [81] и корейская [82]. Противоречивость резуль­ татов, полученных на европейских популяциях, может быть связана с тем фактом, что ассоциация полиморфного маркера Gly460Trp гена ADD1 с АГ более выражена у полных пациентов с умеренно повышен­ ным уровнем ТГ [74]. Другими причинами этих противоречий могут быть различия критериев при подборе групп и то, что полиморфный маркер Gly460Trp гена ADD1 сам по себе не является функционально важным, хотя и находится в частичном неравновесии по сцеплению с другим функционально важным полиморфизмом этого гена.

Для генов (3- и у-аддуцинов также были разработаны полиморф­ ные маркеры. Полиморфизм С1797Т гена ADD2 расположен в экзоне 15, однако не приводит к аминокислотному полиморфизму [75, 83].

В кодирующей области гена ADD3 не было обнаружено полиморфиз­ мов, однако в интроне 11 найден полиморфизм A386G [75]. В случае полиморфного маркера С1797Т гена ADD2 ассоциации с АГ выявле­ но не было [75, 83]. Полиморфный маркер A386G гена ADD3 сам по себе также не ассоциирован с АГ [75]. Однако у носителей аллеля Тгр гена ADD1, у которых этот аллель сочетается с носительством геноти­ па GG гена ADD3, наблюдается повышенный уровень (в среднем, на 8 мм рт. ст.) как ДАД, так и САД, что позволило авторам [75] сделать вывод об эпистатическом взаимодействии генов ADD1 и ADD3.

Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД Эпистатические взаимодействия были обнаружены также между генами а-аддуцина (ADD1), фермента, превращающего AT I (АСЕ), и синтетазы альдостерона (CYP11B2). Авторам удалось показать, что именно сочетанное носительство определенных генотипов этих 3 ге­ нов коррелирует с распространенностью АГ среди европейцев [84].

Гены адренергических рецепторов Общепринято, что уровень давления крови определяется 2 основны­ ми факторами: объемом сердечного выброса и сопротивлением пери­ ферических сосудов, причем оба эти фактора находятся под жестким контролем симпатической нервной системы [85]. Передача сигналов осуществляется через адренергические рецепторы, связывающие ка техоламины. Все адренергические рецепторы представляют собой трансмембранные G-белки, состоящие из 7 доменов. В качестве источ­ ника энергии они используют гуанозинтрифосфат (GTP). Разные чле­ ны этого большого семейства экспрессируются в разных типах клеток.

Ген ^-адренергического рецептора (ADRB1). В частности, (З^ад ренергический рецептор экспрессируется в миоцитах сердца [86]. Его активация увеличивает силу и частоту сокращений сердечной мышцы.

Следует отметить, что (3-блокаторы (ББ), широко используемые при терапии АГ, блокируют именно (З^адренергический рецептор [85].

Ген, кодирующий (З^адренергический рецептор (ADRB1), распо­ ложен на хромосоме 10 и внутри кодирующих последовательностей этого гена обнаружено 2 однонуклеотидных полиморфизма, кото­ рым соответствуют 2 аминокислотных полиморфизма — Ser49Gly и Arg389Gly [87]. Участок белка, в котором расположен полиморфизм Arg389Gly, находится в цитоплазме, во внутриклеточном С-концевом фрагменте белка, который прилегает к 7-му трансмембранному до­ мену рецептора, функцией этого домена является связывание GTP.

В условиях in vitro показано, что в клетках с изоформой, содержащей остаток Arg в положении 389, имеет место более высокий уровень активации аденилатциклазы под действием изопротеренола, чем в случае изоформы Gly389 [88]. Участок белка, в котором располо­ жен полиморфизм Ser49Gly, находится во внеклеточном N-концевом фрагменте рецептора, и о его возможном функциональном значении в настоящее время ничего не известно.

Только в одном исследовании шведской популяции показана ассо­ циация гена ADRB1 с АГ [89], причем оно было основано как на срав Сахарный диабет и артериальная гипертензия нении частот аллелей и генотипов в группах с АГ (п = 292) и без АГ (п = 265), так и на анализе уровня АД и ЧСС у сибсов — носителей различных генотипов. Носители аллеля Arg полиморфного маркера Arg389Gly гена ADRB1 имели существенно более высокий риск разви­ тия АГ, чем носители аллеля Gly [89]. Ассоциации с АГ полиморфно­ го маркера Ser49Gly venaADRBl в этой работе обнаружить не удалось.

Исследование, выполненное в японской популяции, показало тенден­ цию к ассоциации полиморфного маркера Arg389Gly гена ADRB1 с АГ у мужчин [90].

Ген Р2-адренергического рецептора (ADRB2). Много работ посвя­ щено ассоциации с АГ гена, кодирующего (32-адренергический рецеп­ тор (ADRB2). В значительной мере этот интерес вызван тем, что в од­ ном из первых геномных поисков было обнаружено сцепление с АГ области 5q31-5q34 [91]. Оказалось, что в этом районе хромосомы расположены 3 гена, кодирующие адренергические рецепторы (32 и а1Ь (ADRA1B), а также рецептор допамина Dl (DRD1).

Более 10 полиморфизмов обнаружено в кодирующих последова­ тельностях и промоторной области гена ADRB2, однако в большинс­ тве исследований использовались три из них: Argl6Gly, Gln27Glu и Т(-49)С. Последний полиморфизм расположен в положении -49 от кодона ATG. Несколько работ были посвящены изучению ассоциа­ ции этих полиморфных маркеров с АГ, однако полученные резуль­ таты весьма противоречивы. Использование метода TDT (неравно­ весное наследование аллелей) позволило выявить ассоциацию с АГ полиморфного маркера Argl6Gly [92]. Повышенный риск развития АГ отмечен у носителей аллеля Gly полиморфного маркера Argl6Gly в норвежской [93] и шведской [94] популяциях, а также у негров Ка­ рибских островов [95].

В то же время никакой ассоциации полиморфных маркеров гена ADRB2 не обнаружено в итальянской (Argl6Gly и Gln27Glu) и поль­ ской (Argl6Gly, Gln27Glu и Thrl64Ile) популяциях [96, 97]. При этом следует отметить, что в польском исследовании в случае полиморф­ ного микросателлитного маркера D5S1480, расположенного в непос­ редственной близости к гену ADRB2, выявлены выраженное сцеп­ ление и ассоциация с АГ [97]. Существует несколько возможных объяснений этих противоречий. Во-первых, ген ADRB2 действитель­ но может определять предрасположенность к АГ в ряде изученных популяций, однако полиморфные маркеры, использованные в боль Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД шинстве работ, не относятся к функционально важным и только на­ ходятся в неравновесии по сцеплению с функционально важными полиморфизмами этого гена.

Второе возможное объяснение основано на учете того, что к функ­ ционально важным могут относиться несколько полиморфизмов гена ADRB2. В таком случае в формирование генетической предрасполо­ женности к АГ существенный вклад будут вносить не аллели отде­ льных маркеров, а гаплотипы, в состав которых входят определенные аллели нескольких маркеров. И наконец, третья возможность — это наличие другого гена, расположенного рядом и определяющего пред­ расположенность к АГ. Это вполне может быть один из генов, кодиру­ ющих а1Ь-адренергический рецептор (ADRA1B) или же рецептор до паминаЭ1 (DRD1).

Ген Р3-адренергического рецептора (ADRB3). Ген ADRB3 располо­ жен в области 8р12-р11.2 и экспрессируется главным образом в ади поцитах. (33-адренергический рецептор играет важную роль в про­ цессах липолиза, индуцируемого катехоламинами. Существует точка зрения, что именно генетически обусловленные варианты этого гена отвечают за популяционное разнообразие и индивидуальные разли­ чия в эффективности использования жиров и типе распределения жировых накоплений в теле. Внутри кодирующей последовательнос­ ти этого гена обнаружен однонуклеотидный полиморфизм, которому соответствует аминокислотный полиморфизм Trp64Arg [98].

Ассоциация полиморфного маркера Trp64Arg гена ADRB3 изучалась главным образом у больных с ожирением, пониженной чувствитель­ ностью к действию инсулина и ранним развитием СД типа 2. Тем не менее существует несколько работ, в которых предпринимались по­ пытки выявить ассоциацию этого маркера с АГ. В исследовании двух небольших групп японских больных СД типа 2, у части из которых (п = 37) наблюдалась АГ, а у других (п = 46) было нормальное АД, ас­ социации с АГ полиморфного маркера Trp64Arg гена ADRB3 обнару­ жено не было [99]. В то же время у двух групп пациентов с АГ (п = 213) и без нее (п = 271) с острова Сардиния была обнаружена ассоциация полиморфного маркера Trp64ArgcAT [100]. Аналогичные результаты получены и у немецких больных (п == 417) с СД типа 1 [101]. К этим результатам следует подходить осторожно, т. к. в ассоциативных ис­ следованиях трудно разделить вклад, который вносит ген ADRB3 в развитие АГ, и тот вклад, который он вносит в развитие ожирения, Сахарный диабет и артериальная гипертензия пониженной чувствительности к действию инсулина и раннему раз­ витию СД типа 2, а, как известно, у пожилых пациентов эти заболева­ ния часто развиваются параллельно.

Ген а1Ь-адренергинеского рецептора (ADRA1B). Ген ADRA1B рас­ положен в области 5q31-5q34 рядом с генами, кодирующими (32-адре нергический рецептор (ADRB2) и рецептор допамина Dl (DRD1). Вы­ сокий уровень экспрессии этого гена наблюдается в гладкомышечных клетках сосудов. В кодирующей последовательности гена ADRA1B об­ наружен однонуклеотидный полиморфизм, которому соответствует аминокислотный полиморфизм Arg492Cys [102]. Полиморфный мар­ кер Arg492Cys гена ADRA1B использовали для изучения ассоциации с АГ среди европейцев и негров, проживающих в США [102]. Ассоциа­ ции с АГ в обеих группах обнаружено не было, однако были выявле­ ны значительные межрасовые отличия в частотах аллелей.

Ген а2Ъ-адренергического рецептора (ADRA2B). Ген ADRA2B рас­ положен на хромосоме 2. В 3-й внеклеточной петле этого рецептора расположен блок из 12 остатков глутаминовой кислоты в положении 297-309. Обнаружены 2 аллельные формы этого рецептора, содержа­ щие 12 или 9 остатков глутаминовой кислоты. На основе этого поли­ морфизма был разработан полиморфный маркер I/D [103], который использовали для изучения ассоциации с АГ в трех различных попу­ ляциях. В популяции США [103] и в финской популяции [104] ассоци­ ации обнаружено не было, а в популяции Южной Швеции отмечена ассоциация полиморфного маркера I/D гена ADRA2B с АГ, но только после исключения из исследования пациентов с СД типа 2 [105].

Другие гены-кандидаты, полиморфные маркеры которых ис­ пользовали для поиска ассоциации с АГ Гены, кодирующие аполипопротеины В и Е (АРОВ и АРОЕ), а так­ же липазу липопротеинов (LPL), могли бы рассматриваться как логи­ чески обоснованные гены-кандидаты, т. к. у больных АГ часто наблю­ дается дислипдемия. Использование полиморфного минисателлита, расположенного в З'-нетранскрибируемой области гена АРОВ, позво­ лило обнаружить ассоциацию этого гена с АГ в арабской популяции Объединенных Арабских Эмиратов [106]. Однако ранее в японской популяции ассоциации этого маркера с АГ выявлено не было [107].

Единственная работа, которая посвящена ассоциации полиморфно­ го маркера е2/еЗ/е4 гена АРОЕ с АГ, проведена в небольших группах Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД больных китайского происхождения. В работе была обнаружена ас­ социация этого маркера с АГ [108].

В 48 китайских семьях о. Тайвань с СД типа 2 использовали 5 по­ лиморфных микросателлитов, расположенных в интервале 3-9 см от гена LPL, что позволило обнаружить сцепление 2 из этих маркеров с повышенным систолическим, но не с диастолическим АД [109]. По­ пытки воспроизвести эти результаты в европейской популяции окон­ чились неудачей [110].

Заключение Приведенные в этой главе данные о генетических факторах, пред­ располагающих к развитию АГ, показывают, что мы находимся в са­ мом начале пути и еще не можем точно описать, какие именно гены и каким образом участвуют в патогенезе АГ. Из всех изученных ге­ нов-кандидатов, пожалуй, только полиморфные маркеры генов анги отензиногена (AGT), эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3) и субъ­ единицы (33 белка G (GNB3) относительно достоверно ассоциированы с развитием АГ. Почему же результаты, полученные при использо­ вании метода ассоциации с заболеванием ряда генов-кандидатов, не позволяют сделать достоверные выводы о природе генетических фак­ торов, определяющих развитие АГ?

Выше уже упоминалось, что АГ относится к полигенным и много­ факторным заболеваниям. Во-первых, это означает, что генетическая предрасположенность к этим заболеваниям определяется не одним геном, а совокупным вкладом нескольких, обычно нескольких десят­ ков, генов. Причем в разных популяциях вклад этих генов в разви­ тие одного и того же заболевания может существенно различаться. То же касается и факторов внешней среды. Все это приводит к тому, что уровень ассоциации одних и тех же маркеров в разных популяциях значительно различается. Например, аллель 825Т гена GNB3 досто­ верно ассоциирован с АГ в европейских популяциях, но не в восточ­ но-азиатских.

Во-вторых, конкретный ген действительно может определять гене­ тическую предрасположенность к АГ в ряде изученных популяций, однако полиморфные маркеры, использованные в опубликованных работах, не относятся к функционально важным и только находятся в неравновесии по сцеплению с функционально важными полимор­ физмами этого гена. Уровень неравновесия по сцеплению одного и Сахарный диабет и артериальная гипертензия того же маркера в разных популяциях также может значительно раз­ личаться.

В-третьих, к функционально важным полиморфизмам могут отно­ ситься несколько полиморфизмов конкретного гена. В таком случае в формирование генетической предрасположенности к АГ существен­ ный вклад будут вносить не аллели отдельных маркеров, а гаплотипы, в состав которых входят определенные аллели нескольких маркеров.

Именно эту ситуацию мы наблюдаем в случае генов ангиотензиноге на (AGT) и эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3).

И наконец, в-четвертых, — это наличие другого гена, расположен­ ного рядом и определяющего предрасположенность к АГ. Эту ситу­ ацию мы наблюдаем в случае хромосомной области 5q31-5q34, для которой в одном из первых геномных поисков было обнаружено сцеп­ ление с АГ. Ген, кодирующий (32-адренергический рецептор (ADRB2), несомненно, является наиболее вероятным геном-кандидатом, одна­ ко это вполне может быть и один из генов, расположенных в непос­ редственной близости от него и кодирующих а1Ь-адренергический ре­ цептор (ADRA1B) или же рецептор допамина Dl (DRD1).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ l.Staessen J. A., Wang J. G., Bianchi G., Birkenhager W H. Essential hypertension // Lan­ cet — 2003. — № 361. — P. 1629-41.

2. Gimenez-Roqueplo A. P., Jeunemaitre X. Genetics and essential hypertension: candi­ date genes or screening of the whole genome? // Arch. Mai. Coeur. — 2003. — № 96. — P. 1089-95.

3.Rigat В., Hubert C., Alhenc-Gelas R et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum en­ zyme levels // J. Clin. Invest. — 1990. — № 86. — P. 1343-6.

A.Staessen J. A., Wang J. G., Ginocchio G. et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk // Hypertension. — 1997. — № 15(12 Pt 2). — P. 1579-92.

5.Agerholm-Larsen В., Nordestgaard B. G.y Tybjarg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: metaanalysis of small and large studies in whites // Athero scler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — № 20. — P. 484-92.

6. Williams S. M., Ritchie M. D., Phillips J. A. 3rd et al. Miltilocus analysis of hypertension:

a hierarchical approach // Hum. Hered. — 2004. — № 57. — P. 28-38.

LHixson J. E., Powers P. K. Detection and characterization of new mutations in the hu­ man angiotensinogen gene (AGT) // Hum. Genet. — 1995. — № 96. — P. 110-2.

8.CaulfieldM., Lavender P, FarralM. et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essen­ tial hypertension // New Engl. J. Med. — 1994. — № 330. — P. 1629-33.

Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД 9Jeunemaitre X., Soubrier E, Kotelevtsev Y V. et al. Molecular basis of human hyperten­ sion: role of angiotensinogen // Cell. — 1992. — № 71. — P. 169-80.

10. Caulfield M., Lavender P., Newell-Price J. et al. Linkage of the angiotensinogen gene lo­ cus to human essential hypertension in African Caribbeans // J. Clin. Invest. — 1995. — № 96. — P. 687-92.

11. Brand E., Herrmann S. M., Nicaud V. et al. Evaluation of the angiotensinogen locus in human essential hypertension: a European study// Hypertension. — 1998. — № 31. — P. 725-9.

12. Rodriguez-Perez J. G, Rodriguez-Esparragon F. /., Hernandez-Perera O. et al. Effects of the angiotensinogen gene M235T and A(-6)G variants on blood pressure and ot­ her vascular risk factors in a Spanish population // J. Hum. Hypertension. — 2000. — №14.— P. 789-93.13.

13.Mw Т., Yang J., Wang B. et al. Angiotensinogen gene polymorphisms M235T/T174M:

no excess transmission to hypertensive Chinese // Hypertension. — 1999. — № 33. — P. 698-702.

14.Staessen J. A., Kuznetsova Т., Wang J. G. et al. M235T angiotensinogen polymorphism and cardiovascular and renal risk // Hypertension. — 1999. — № 17. — P. 9-17.

15. Sethi A. A., Nordestgaard B. G., Tybjaerg-Hansen A. Angiotensinogen gene polymor­ phism, plasma angiotensionogen, and risk of hypertension in ischemic heart disease: a metaanalysis // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. — 2003. — № 23. — P. 1269-75.

\6.Kato N., Sugiyama Т., Morita H., Kurihara H., Yamori Y, Yazaki Y Angiotensinogen gene and essential hypertension in the Japanese: extensive association study and meta­ analysis on six reported studies // Hypertension. — 1999. — № 17. — P. 757-63.

17. Brand-Herrmann S. M., Kopke K.} Reichenberger F. et al. Angiotensinogen promoter haplotypes are associated with blood pressure in untreated hypertensives // Hyperten­ sion. — 2004. — № 22. — P. 1289-97.

lS.DaviesE., Bonnardeaux A., Lathrop G. M., CarvolE., Soubrier F. Angiotensin II (type 1) receptor locus: CA repeat polymorphism and genetic mapping // Hum. Molec. Genet. — 1994. — № 3. — P. 838.

19. Curnow K. M., Pascoe L.} White D. C. Genetic analysis of the human type-I angiotensin II receptor // Molec. Endocr. — 1992. — № 6. — P. 1113-8.

20. Doria A., Ji L., Warram J. H, Krolewski A. S. Ddel polymorphism in the AGTR1 gene // Hum. Molec. Genet. — 1994. — № 3. — P. 1444.

21. Hingorani A. D., Brown M. J. A simple molecular assay for the 1166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene // Biochem. biophys. Res. Commun. — 1995. — № 15. — P. 725-9.

22. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene poly­ morphisms in human essential hypertension // Hypertension. — 1994. — № 24. — P. 63-9.

23. Sugimoto K., Katsuya Т., Ohkubo T. et al. Association between angiotensin II type 1 re­ ceptor gene polymorphism and essential hypertension: the Ohasama Study // Hyper­ tension Res. — 2004. — № 27(8). — P. 551-6.

24. Zhang K. X., Liu Т. В., Xu Q. X, Zhu D. L., Huang W. Association of angiotensin II re­ ceptor type 1 gene single nucleotide polymorphism with Chinese essential hypertension complicated with coronary heart disease Zhonghua // Xin Xue Guan Bing Za Zhi. — 2005. — № 33(8). — P. 720-3.

25.Минушкина Л. О., Бабунова Н. Б., Затейщиков Д. А., Носиков В. В., Сидоренко Б. А. Полиморфный маркер A(-153)G гена рецептора AT II типа 1: ассоциация с артериальной гипертонией // Матер. Рос. нац. конгр. кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». — Томск, 2004. — С. 322.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 26. Nishimura Я., Hoffmann S., Baltatu О. et al. Angiotensin I converting enzyme and chy mase in cardiovascular tissues // Kidney Int. — 1996. — № 50 (Suppl. 55). — P. 18-23.

27'.Pfeufer A., Busjahn A., Vergopoulos A. et al. Chymase gene locus is not associated with myocardial infarction and is not linked to heart size or blood pressure // Amer. J. Car­ diol. — 1998. — № 82. — P. 979-81.

28.Pfeufer A., Osterziel K. /., Urata H. et al. Angiotensin-converting enzyme and heart chymase gene polymorphisms in hypertrophic cardiomyopathy // Amer. J. Cardiol. — 1996. — № 78. — P. 362-4.

29. He H., Li L. M., Cao W. H. et al. A study of the relationships between angiotensin-con­ verting enzyme gene, chymase gene polymorphisms, pharmacological treatment with ACE inhibitor and regression of left ventricular hypertrophy in essential hypertension patients treated with benazepril // Ann. hum Biol. — 2005. — № 32(1). — P. 30-43.

30. Palmer R. M. J., Ferrige A. G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. — 1987. — № 327. — P. 524-6.

31. Shimasaki Y, Yasue H., Yoshimura M. et al. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1998. — № 31. — P. 1506-10.

32.Miyahara K., Kawamoto Т., Sase K. et al. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric-oxide-synthase gene // Europ. J. Biochem. — 1994. — № 223. — P. 719-26.

33. Zanchi A., Moczulski D. K., Hanna L. S. et al. Risk of advanced diabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism // Kidney Int. — 2000. — № 57. — P. 405-13.

34. Tsukada Т., Yokoyama K., Arai T. et al. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans // Biochem. biophys. Res.

Commun. — 1998. — № 245. — P. 190-3.

35. WangX. L., Mahaney M. C, Sim A. S. et al. Genetic contribution of the endothelial con­ stitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels // Arterioscler. Thromb.

Vase. Biol. — 1997. — № 17. — P. 3147-53.

36.Hingorani A. D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and hypertension // Curr. Hypertens. Rep. — 2003. — № 5(1). — P. 19-25.

37'.Hingorani A. D., Liang С E, Fatibene J. A common variant of the endothelial nitric ox­ ide synthase (Glu(298)—>Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation. — 1999. — № 100. — P. 1515-20.

38.Markus H. S., Ruigrok Y, AH N., Powell J. F. Endothelial nitric oxide synthase exon polymorphism, ischemic cerebrovascular disease, and carotid atheroma // Stroke. — 1998.— №29.— P. 1908-11.

39. Hyndman M. E.} Parsons H. G., Verma S. et al. The T-786—>C mutation in endothe­ lial nitric oxide synthase is associated with hypertension // Hypertension. — 2002. — № 39(4). — P. 919-22.

40. Kajiyama N., Saito Y, Miyamoto Y. et al. Lack of association between T-786—>C muta­ tion in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene and essential hypertension // Hypertens. Res. — 2000. — № 23(6). — P. 561-5.

41. Persu A., Vinck W. /., El Khattabi O. et al. Influence of the endothelial nitric oxide syn­ thase gene on conventional and ambulatory blood pressure: sib-pair analysis and hap lotype study // J. Hypertension. — 2005. — № 23(4). — P. 759-65.

Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД Al.Lifton R. P., Dluhy R. G., Powers М. et al. Hereditary hypertension caused by chimae ric gene duplications and ectopic expression of aldosterone synthase // Nat. Genet. — 1992.— №2(1). —P. 66-74.

АЪ.Кирап M., Hautanen A., Lankinen L. et al. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass, and func­ tion // Circulation. — 1998. — № 97(6). — P. 569-75.

44. Hautanen A., Toivanen P., Manttari M. et al. Joint effects of an aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and classic risk factors on risk of myocardial infarc­ tion // Circulation. — 1999. — № 100(22). — P. 2213-8.

45. Hengstenberg C, Holmer S. R., Mayer B. et al. Evaluation of the aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism in patients with myocardial infarction // Hyperten­ sion. — 2000. — № 35(3). — P. 704-9.

46. Schunkert H, Hengstenberg C, Holmer S. R. et al. Lack of association between a polymor­ phism of the aldosterone synthase gene and left ventricular structure // Circulation. — 1999. — № 99(17). — P. 2255-60.

47. Downes G. В., Gautam N. The G protein subunit gene families // Genomics. — 1999. — № 62. — P. 544-52.

48. Farfel Z., Bourne H. R., liri T. The expanding spectrum of G protein diseases // New Engl. J. Med. — 1999. — № 340. — P. 1012-20.

49. Bourne H R. How receptors talk to trimeric G proteins // Curr. Opin. Cell. Biol. — 1997. — № 9. — P. 134-42.

50. Gautam N., Downes G. В., Yan K., Kisselev O. The G-protein beta-gamma complex // Cell. Signal. — 1998. — № 10. — P. 447-55.

51. Siffert W., RosskopfD., Siffert G. Kisselev O. Association of a human G-protein beta subunit variant with hypertension // Nat. Genet. — 1998. — № 18. — P. 45-8.

52. Schunkert H., Hense HW., Doring A., Riegger G. A., Siffert W. Association between a polymorphism in the G protein beta3 subunit gene and lower renin and elevated dia­ stolic blood pressure levels // Hypertension. — 1998. — № 32. — P. 510-3.

53.Hengstenberg G, Schunkert H, Mayer B. et al. Association between a polymorphism in the G protein beta3 subunit gene (GNB3) with arterial hypertension but not with myo­ cardial infarction // Cardiovasc. Res. — 2001. — P. 49. — P. 820-7.

54. Brand E., Wang]. G., Herrmann S. M. et al. An epidemiological study of blood pressure and metabolic phenotypes in relation to the Gbeta3 C825T polymorphism // Hyper­ tension. — 2003. — № 21. — P. 729-37.

55.Benjafield A. V, Jeyasingam C. L., Nyholt D. R., Griffiths L. R., Morris B. J. G-protein beta3 subunit gene (gnb3) variant in causation of essential hypertension // Hyperten­ sion. — 1998. — № 32. — P. 1094-7.

56. Brand E., Herrmann S. M., Nicaud V. et al. The 825C/T polymorphism of the G-protein subunit (33 is not related to hypertension // Hypertension. — 1999. — № 33. — P. 1175-8.

57.Snapir A., Heinonen P., Tuomainen T. P. et al. G-protein beta3 subunit C825T poly­ morphism: no association with risk for hypertension and obesity // Hypertension — 2001. — № 19. — P. 2149-55.

58.Beige /., Hohenbleicher H.} Distler A., Sharma A. M. G-protein beta3 subunit C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension // Hypertension. — 1999. — № 33. — P. 1049-51.

59.Kato N.j Sugiyama Т., Morita H. et al. G protein beta3 subunit variant and essential hy­ pertension in Japanese // Hypertension. — 1998. — № 32. — P. 935-8.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 60.Ishikawa К., Imai Y, Katsuya Т., Ohkubo Т. et al. Human G-protein beta3 subunit vari­ ant is associated with serum potassium and total cholesterol levels but not with blood pressure // Amer. J. Hypertens. — 2000. — № 13. — P. 140-5.

61. Tozawa Y G protein beta3 subunit variant: tendency of increasing susceptibility to hy­ pertension in Japanese // Blood. Press. — 2001. — № 10. — P. 131-4.

62.Shioji K., Kokubo Y., Mannami T. et al. Association between hypertension and the a-ad ducin, (3l-adrenoreceptor, and G-protein beta3 subunit genes in the Japanese popula­ tion;

the Suita study // Hypertens. Res. — 2004. — № 27. — P. 31-7.

63. Yamamoto M., Abe M., Jin J. J. et al. Association of GNB3 gene with pulse pressure and clustering of risk factors for cardiovascular disease in Japanese // Biochem. biophys.

Res. Commun. — 2004. — № 316. — P. 744-8.

64.1zawa H, Yamada Y, Okada Т., Tanaka M., Hirayama H., Yokota M. Prediction of ge­ netic risk for hypertension // Hypertension. — 2003. — № 41. — P. 1035-40.

65.Suwazono Y, Okubo Y, Kobayashi E. et al. Lack of association of human G-protein beta 3 subunit variant with hypertension in Japanese workers // Hypertension. — 2004. — № 22. — P. 493-500.

66. Dai S. P., Shi J. P., Ding Q. et al. Polymorphism analysis of 825C/T of the G-protein beta 3 subunit in high risk population of hypertension in the northeast China // Yi Chuan Xue Bao. — 2002. — № 29. — P. 294-8.

67. WangH., Sun N, Gao Y, Gou S. G protein beta 3 subunit C825T polymorphism and es­ sential hypertension in Chinese // Beijing Da Xue Bao. — 2003. — № 35. — P. 423-5.

68. Huang X., Ju Z., Song Y et al. Lack of association between the G protein beta3 subunit gene and essential hypertension in Chinese: a case-control and a family-based study // J. Molec. Med. — 2003. — № 81. — P. 729-35.

69. Chen Y Y, Li G. W.y Li С M. et al. Association between G-protein beta3 subunit (GNB(3)) gene C825T polymorphism, hypertension, insulin resistance and obesity// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2003. — № 83. — P. 1229-32.

70. Gilligan D. M., Lozovatsky L., Gwynn В., Brugnara C, Mohandas N., Peters L. L. Tar­ geted disruption of the beta adducin gene (Add2) causes red blood cell spherocytosis in mice // Proc. Nat. Acad. Sci. — 1999. — № 96. — P. 10717-22.

IX.Bianchi G., Tripodi G., Casari G. et al. Two point mutations within the adducin genes are involved in blood pressure variation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — № 91. — P. 3999-4003.

72. Casari G., Barlassina C, Cusi D. et al. Association of the a-adducin locus with essential hypertension // Hypertension. — 1995. — № 25. — P. 320-6.

73.Cusi D., Barlassina G, Azzani T. et al. Polymorphisms of a-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension // Lancet. — 1997. — № 349. — P. 1353-7.

7'4. Province M. A, Arnett D. K., Hunt S. С et al. Association between the a-adducin gene and hypertension: the HyperGEN Study // Amer. J. Hypertens. — 2000. — № 13. — P. 710-8.

75.Lanzani G, Citterio L., Jankaricova M. et al. Role of the adducin family genes in human essential hypertension // Hypertension. — 2005. — № 23(3). — P. 543-9.

76. Barlassina C, Norton G. R., Samani N. J. et al. a-adducin polymorphism in hypertensives of South African ancestry // Amer. J. Hypertens. — 2000. — № 13(6 Pt 1). — P. 719-23.

77. Ciechanowicz A., Widecka K., Drozd R., Adder G., Cyrylowski L., Czekalski S. Lack of asso­ ciation between Gly460Trp polymorphism of a-adducin gene and salt sensitivity of blood pressure in Polish hypertensives // Kidney Blood. Press. Res. — 2001. — №24(3). — P. 201-6.

Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД 78. Clark С. /., Davies Е., Anderson N. Н. et al. a-adducin and angiotensin I-converting en­ zyme polymorphisms in essential hypertension // Hypertension. — 2000. — № 36(6). — P. 990-4.

79. Kato N, Sugiyama T, Nabika T. et al. Lack of association between the a-adducin lo­ cus and essential hypertension in the Japanese population // Hypertension. — 1998. — №31(3).— P. 730-3.

80. Ishikawa K, Katsuya Т., Sato N. et al. No association between a-adducin 460 polymor­ phism and essential hypertension in a Japanese population // Amer. J. Hypertens. — 1998. — № 11(4 Pt 1). — P. 502-6.

81. He X.t Zhu D. L., Chu S. L., Jin L. et al. a-Adducin gene and essential hypertension in China // Clin. exp. Hypertens. — 2001. — № 23(7). — P. 579-89.

82. Shin M. H., Chung E. K, Kim H. N. et al. Alpha-adducin Gly460Trp polymorphism and essential hypertension in Korea // J. Korean. Med. Sci. — 2004. — № 19(6). — P. 812-4.

83. Wang J. G., Staessen J. A., Barlassina С et al. Association between hypertension and variation in the a- and (3-adducin genes in a white population // Kidney Int. — 2002. — №62(6).— P. 2152-9.

84. Staessen J. A., Wang J. G., Brand E. et al. Effects of three candidate genes on prevalence and incidence of hypertension in a Caucasian population // Hypertension. — 2001. — № 19(8). — P. 1349-58.

85. Swales J. D. (ed.). Textbook of Hypertension. — Oxford: Blackwell Scientific Publisher, 1994.

S6.Strader С D., Fong T. M., Tota M. R. et al. Structure and function of G protein-coupled receptors // Ann. Rev. Biochem. — 1994. — № 63. — P. 101-32.

87. Maqbool A., Hall A. S.} Ball S. G. et al. Common polymorphisms of bl-adrenoceptor:

identification and rapid screening assay // Lancet. — 1999. — № 353. — P. 897.

88.Mason D., Moore J. D., Green S. A. et al. A Gain-of-function polymorphism in a G-pro tein coupling domain of the human bl-adrenergic receptor // J. Biol. Chem. — 1999. — № 274. — P. 12670-4.

89. Bengtsson K., Melander O., Orho-Melander M. et al. Polymorphism in the (3(1)-adrener­ gic receptor gene and hypertension // Circulation. — 2001. — № 104(2). — P. 187-90.

90. Shioji K, Kokubo Y., Mannami T. et al. Association between hypertension and the a-ad­ ducin, (31-adrenoreceptor, and G-protein (33 subunit genes in the Japanese population;

the Suita study // Hypertens. Res. — 2004. — № 27(1). — P. 31-7.

91. Krushkal J., XiongM., Ferrell R., Sing C. E, Turner S. T, Boerwinkle E. Linkage and asso­ ciation of adrenergic and dopamine receptor genes in the distal portion of the long arm of chromosome 5 with systolic blood pressure variation // Hum. Molec. Genet. — 1998. — № 7(9). — P. 1379-83.

92.Krushkal ]., Ferrell R., Mockrin S. C, Turner S. Т., Sing С F, Boerwinkle E. Genome wide linkage analyses of systolic blood pressure using highly discordant siblings // Cir­ culation. — 1999. — № 99(11). — P. 1407-10.

93. Timmermann В., Mo R., Luft F C. et al. (3-2 Adrenoceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension: The Bergen Blood Pressure Study // Kidney Int. — 1998. — № 53(6). — P. 1455-60.

94. Bengtsson K, Orho-Melander M., Melander O. et al. (3(2)-adrenergic receptor gene varia­ tion and hypertension in subjects with type 2 diabetes // Hypertension. — 2001. — № 37(5). — P. 1303-8.

7. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия 95.Kotanko P., Binder A., Tasker J. et al. Essential hypertension in African Caribbeans associates with a variant of the (^-adrenoceptor // Hypertension. — 1997. — № 30. — P. 773-6.

96.Galletti E, lacone R„ Ragone E. et al. Lack of association between polymorphism in the (32-adrenergic receptor gene, hypertension, and obesity in the Olivetti heart study // Amer. J. Hypertens. — 2004. — № 17(8). — P. 718-20.

97. Tomaszewski M., Brain N. J., CharcharE J. et al. Essential hypertension and (32-adrenergic receptor gene: linkage and association analysis // Hypertension. — 2002. — № 40(3). — P. 286-91.

98. Walston /., Silver K., Bogardus C. et al. Time of onset of non-insulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in the ($3-adrenergic-receptor gene // New Engl. J. Med. — 1995. — № 333(6). — P. 343-7.

99. Baba Т., Nakajima S., Yajima Y (33-adrenergic receptor gene polymorphism is not as­ sociated with hypertension in NIDDM patients without nephropathy // Horm. metab.

Res. — 1998. — № 30(10). — P. 629-32.

100. Tonolo G., Melis M. G., Secchi G. et al. Association of Trp64Arg (33-adrenergic-receptor gene polymorphism with essential hypertension in the Sardinian population // Hyper­ tension. — 1999. — № 17(1). — P. 33-8.

101. Ringel J., KreutzR., DistlerA., SharmaA. M. The Trp64Arg polymorphism of the (^-ad­ renergic receptor gene is associated with hypertension in men with type 2 diabetes mel­ litus // Amer. J. Hypertens. — 2000. — № 13(9). — P. 1027-31.

lOl.Xie H G., Kim R. В., Stein C. M., Gainer J. V., Brown N. ]., Wood A. J. ala-adrenergic receptor polymorphism: association with ethnicity but not essential hypertension // Pharmacogenetics. — 1999. — № 9(5). — P. 651-6.

103. Baldwin С. Т., Schwartz E, Baima J. et al. Identification of a polymorphic glutamic acid stretch in the

104. Snapir A., Heinonen P., Tuomainen T. P. et al. An insertion/deletion polymorphism in the a2b-adrenergic receptor gene is a novel genetic risk factor for acute coronary events // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2001. — № 37(6). — P. 1516-22.

105. Von Wowern E, Bengtsson K., Lindblad U., Rastam L„ Melander O. Functional variant in the (alpha)2B adrenoceptor gene, a positional candidate on chromosome 2, associ­ ates with hypertension // Hypertension. — 2004. — № 43(3). — P. 592-7.

106. Frossard P. M., Obineche E. N., Lestringant G. G. Association of an apolipoprotein В gene marker with essential hypertension // Hypertension. — 1999. — № 33(4). — P. 1052-6.

107. Higashimori K., HigakiJ., Miki T. et al. Analysis of the apolipoprotein B3' hypervariable region in patients with essential hypertension // Clin. exp. Pharmacol. Physiol. Suppl. — 1992. — № 20. — P. 21-3.

108. Li X., Du Y., Du Y, HuangX. Association of apolipoprotein E gene polymorphism with essential hypertension and its complications // Clin. exp. Med. — 2003. —- № 2(4). — P. 175-9.

109. Wu D. A., Bu X., Warden С. Н. et al. Quantitative trait locus mapping of human blood pressure to a genetic region at or near the lipoprotein lipase gene locus on chromosome 8p22 // J. clin. Invest. — 1996. — № 97(9). — P. 2111-8.

110. Hunt S. G, Province M. A., Atwood L. D. et al. No linkage of the lipoprotein lipase locus to hypertension in Caucasians // Hypertension. — 1999. — № 17(1). — P. 39-43.

Поражение органов-мишеней при сахарном диабете и артериальной гипертензии 7.1. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ ДН представляет собой специфическое поражение почек при СД, со­ провождающееся формированием узелкового или диффузного гломе рулосклероза, терминальные стадии которого характеризуются ХПН.

Во всем мире ДН и развившаяся вследствие нее ХПН являются ли­ дирующей причиной смертности больных СД типа 1. У больных СД типа 2 ДН стоит на 2-м месте среди причин смерти после ССЗ. В США и Японии ДН занимает 1-е место по распространенности среди всех заболеваний почек (35-45 %), оттеснив на 2-3-ю позицию такие пер­ вично почечные заболевания, как гломерулонефрит, пиелонефрит, поликистоз почек и др. В странах Европы «эпидемия» ДН менее уг­ рожающая, но стойко удерживается на уровне 20-25 % по потребнос­ ти в экстракорпоральном лечении почечной недостаточности. В Рос­ сии вопросы оказания помощи больным СД на стадии терминальной ХПН (тХПН) стоят чрезвычайно остро. По данным Государственного регистра больных СД на 2002 г., только 18 из 89 регионов и областей России хотя бы отчасти обеспечивают больных СД заместительными методами терапии почечной недостаточности: гемодиализом, реже — перитонеальным диализом, в единичных центрах — транспланта­ цией почки [1]. По данным Российского регистра больных с ХПН на Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 7.1. ДН в структуре диализной службы мира 2002 г., только 5-7 % диализных мест по России заняты больными СД, хотя реальная потребность в диализной терапии этих больных не ус­ тупает развитым странам Европы (рис. 7.1).

Классификация диабетической нефропатии Согласно современной классификации ДН, утвержденной Минз­ дравом России в 2000 г. [2], выделяют следующие ее стадии:

- стадия МАУ;

- стадия ПУ с сохранной азотовыделительной функцией почек;

- стадия ХПН.

Стадия МАУ характеризуется экскрецией альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут (или концентрацией альбумина в утренней порции мочи от 20 до 200 мг/мл). При этом скорость клубочковой фильтра­ ции (СКФ) остается в пределах нормальных значений, азотовыдели тельная функция почек в норме, уровень АД, как правило, в норме при СД типа 1 и может быть повышен при СД типа 2. При своевре­ менно начатом лечении эта стадия поражения почек может быть об­ ратимой.

Стадия ПУ характеризуется экскрецией альбумина с мочой более 300 мг/сут или белка более 0,5 г/сут. При этом начинается неуклонное снижение СКФ со скоростью 10-12 мл/мин/год, развивается стойкая АГ. У 30 % больных возникает классический нефротический синдром с ПУ более 3,5 г/сут, гипоальбуминемией, гиперхолестеринемией, АГ, Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ отеками нижних конечностей. При этом креатинин и мочевина сыво­ ротки крови могут оставаться в пределах нормальных значений. Ак­ тивное лечение этой стадии ДН может надолго затормозить прогрес­ сирующее снижение СКФ, отсрочив наступление ХПН.

Стадия ХПН диагностируется при снижении СКФ ниже 89 мл/мин/1,73 м2 (классификация стадий хронической почечной па­ тологии K/DOQI). При этом сохраняется протеинурия, повышает­ ся уровень креатинина и мочевины сыворотки крови. Нарастает тя­ жесть АГ. При снижении СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2 развивается тХПН, несовместимая с жизнью и требующая заместительной почеч­ ной терапии (гемодиализ, перитонеальный диализ или транспланта­ ция почки).

Механизм развития ДН Основные механизмы развития диабетического поражения почек связаны с воздействием метаболических и гемодинамических факто­ ров.

Метаболические Гипергликемия Гиперлипидемия Гемодинамические Внутриклубочковая гипертензия АГ Гипергликемия является основным инициирующим метаболичес­ ким фактором в развитии диабетического поражения почек. В от­ сутствие гипергликемии изменения почечной ткани, характерные для СД, не выявляются. Механизмы нефротоксичного действия ги­ пергликемии связаны с неферментативным гликозилированием бел­ ков и липидов почечных мембран, изменяющим их структуру и функ­ цию;

с прямым токсическим воздействием глюкозы на ткань почек, приводящим к активации фермента протеинкиназы С и повышению проницаемости почечных сосудов;

с активацией окислительных ре­ акций, приводящих к образованию большого количества свободных радикалов, обладающих цитотоксическим действием [3].

Гиперлипидемия — другой метаболический фактор прогрессиро­ вания диабетической нефропатии. J. F. Moorhead и J. Diamond устано­ вили полную аналогию между процессом формирования нефроскле роза (гломерулосклероза) и механизмом развития атеросклероза Сахарный диабет и артериальная гипертензия сосудов [4]. Окисленные ЛПНП проникают через поврежденный эн­ дотелий капилляров почечных клубочков, захватываются мезанги альными клетками с образованием пенистых клеток, вокруг которых начинают формироваться коллагеновые волокна.

Внутрикпубочковая гипертензия (высокое гидравлическое дав­ ление в капиллярах почечных клубочков) является ведущим гемоди намическим фактором прогрессирования диабетической нефропа тии. Гипотеза о роли «гидравлического стресса» в патологии почек при диабете впервые была выдвинута в 1980-х годах Т. Hostetter и В. М. Brenner и в последующем подтверждена в экспериментальных и клинических исследованиях [5]. Неясным оставалось, что же являет­ ся причиной формирования этого «гидравлического стресса» в клу­ бочках почек при СД? Ответ на этот вопрос был получен — высокая активность почечной РАС, а именно высокая активность почечного AT И. Именно этот вазоактивный гормон играет ключевую роль в на­ рушении внутрипочечной гемодинамики и развитии структурных изменений ткани почек при СД.

АГ, возникая вторично вследствие диабетического поражения по­ чек, на более поздних этапах становится самым мощным фактором прогрессирования почечной патологии, по силе своего повреждаю­ щего воздействия во много раз превосходящим влияние метаболи­ ческого фактора (гипергликемии и гиперлипидемии).

Роль АГ в развитии и прогрессировании ДН Роль системной АГ является бесспорно лидирующей в развитии нефропатии любого генеза. При этом нет принципиальной разницы, является ли АГ самостоятельным заболеванием, сопутствующим па­ тологии почек, или же следствием развившейся нефропатии.

Классическим доказательством роли АГ в развитии ДН явилось исследование Н. Н. Parving [6], результаты которого были внесены практически во все монографии и учебные пособия, касающиеся ме­ ханизмов развития ДН. В этом исследовании у больных СД типа 1, имевших незначительную протеинурию и умеренное повышение АД (до 140/90 мм рт. ст.), оценивалась динамика функционального состо­ яния почек в течение 2 лет до назначения антигипертензивной тера­ пии (только на фоне коррекции гипергликемии) и затем в течение лет от начала активной антигипертензивной терапии (диуретик, ББ и резерпин). Результат превзошел все ожидания.

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Рис. 7.2. Риск развития тХПН (исследование MRFIT) До начала лечения в течение 2 лет ПУ возросла в 2 раза, уровень АД повысился в среднем до 170/100 мм рт. ст., темп снижения СКФ соста­ вил 11,3 мл/мин/год, снизившись от 100 до 80 мл/мин. Такая скорость снижения фильтрационной функции почек предвещала развитие тХПН через 5-7 лет. Однако с началом гипотензивной терапии ситуа­ ция резко изменилась. Одновременно со стабилизацией АД на уровне 130-140/85-90 мм рт. ст. значимо уменьшилась ПУ и существенно за­ медлился темп снижения СКФ — до 3,5 мл/мин/год в первые 3 года и до 1,2-1,3 мл/мин/год в последующие 6 лет наблюдения. Вместо ожида­ емого через 5-7 лет перевода больных на лечение гемодиализом, СКФ сохранялась на уровне 55-65 мл/мин даже через 9 лет наблюдения.

Позже в крупных рандомизированных исследованиях была доказа­ на четкая взаимосвязь между выраженностью АГ, длительностью ее су­ ществования и относительным риском тХПН. Так, исследование MRFIT убедительно продемонстрировало, что повышение уровня АД более 130/85 мм рт. ст. уже сопровождается увеличением относительного рис­ ка развития патологии почек в 2-3 раза [7]. Неконтролируемая артери­ альная гипертензия (> 180/100 мм рт. ст.) повышает риск почечной недо­ статочности в 10-25 раз (рис. 7.2).

При сочетании АГ и СД этот риск увеличивается в 30 раз даже при умеренном повышении АД до 160/100 мм рт. ст. [8].

104 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Артериальная гипертония часто сопровождает развитие ДН при СД как типа 1, так и типа 2. В ГУ ЭНЦ РАМН в отделении диабе­ тической нефропатии в течение многих лет ведется научно-иссле­ довательская работа по изучению роли АГ в развитии ДН. По дан­ ным этого отделения, частота АГ на стадии ПУ достигает 70 % при СД типа 1 и 80 % при СД типа 2, а на стадии ХПН — 100 % при СД обоих типах [9]. В ретроспективном анализе историй болезни 290 больных СД, наблюдавшихся в ГУ ЭНЦ РАМН более 20 лет, по­ казано, что АГ представляет собой ключевой фактор, играющий роль как в развитии ДН (в появлении МАУ), так и в прогрессиро­ вании патологии почек до стадии ПУ и ХПН при СД обоих типов (табл. 7.1-7.3) [9].

Таблица 7.1. Относительный риск развития МАУ RR (относительный риск) Фактор СДтипа! СДтипа 2, НЬА1с>8< 3, Длительность АГ >5лет 2, > 15 лет 2, Таблица 7.2. Относительный риск прогрессирования МАУ до ПУ RR (относительный риск) Фактор СДтипа 1 СД типа НЬА1с>8% 4,4 3, САД > 130 мм рт. ст. 3,4 3, Таблица 7.3. Относительный риск прогрессирования ПУ до ХПН RR (относительный риск) Фактор СДтипа СДтипа ЬА1с>8% Не достоверно Не достоверно,Д > 130 мм рт. ст. 5,0 4, Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Таблица 7.4. Взаимосвязь (г) САД и ДАД и показателей функционального состояния почек у больных СД Экскреция альбумина с + 0,48 (р < 0,001) + 0,42 (р < 0,001) мочой, мг/сут Концентрация креатинина + 0,68 (р < 0,01) + 0,66 (р < 0,02) сыворотки крови, ммоль/л СКФ, мл/мин -0,47 (р < 0,01) -0,41 (р < 0,02) Как следует из представленных данных, в процессе возникновения ДН риск, связанный с гипергликемией, превышает риск, связанный с наличием АГ. Однако по мере нарастания тяжести ДН значимость фактора гипергликемии снижается, а на стадии ХПН роль гипергли­ кемии становится недостоверной, в то время как риск прогрессиро­ вания ДН, связанный с уровнем АД, нарастает. Повышение уровня АД более 130 мм рт. ст. увеличивает риск развития ХПН в 5 раз при СД типа 1 и в 4,5 раз при СД типа 2.

При проведении корреляционного анализа выявлено, что уровень САД и ДАД имеет прямую зависимость с экскрецией альбумина с мо­ чой и концентрацией креатинина сыворотки крови и обратную зави­ симость с уровнем СКФ (табл. 7.4).

Чтобы понять механизм повреждающего воздействия АГ на ткань почек, необходимо представить строение основной функци­ ональной единицы почек — почечного клубочка. К каждому клу­ бочку кровь притекает по приносящему сосуду (афферентная ар териола), который внутри самого клубочка распадается на сеть капилляров, а затем эти капилляры собираются вместе и формиру­ ют выносящий сосуд (эфферентная артериола), по которому кровь оттекает от клубочка. В сети капилляров под воздействием гидро­ статического давления происходят пассивный процесс фильтра­ ции крови (клубочковая фильтрация) и образования первичной мочи (рис. 7.3).

В норме афферентная артериола способна изменять свой тонус в ответ на колебания системного АД, т. е. сужаться при повыше­ нии АД и расслабляться при гипотонии. Этот механизм, называе­ мый ауторегуляцией почечного кровотока, поддерживает стабиль­ ную перфузию каждого клубочка вне зависимости от колебаний Сахарный диабет и артериальная гипертензия Схема строения клубочка почек АД. Однако в ряде случаев (в частности, при длительном воздейст­ вии АГ) этот механизм нарушается и афферентная артериола те­ ряет свою способность сужаться в ответ на повышение АД, в ре­ зультате чего высокое гидравлическое давление беспрепятственно передается на капиллярною сеть внутри клубочков, вызывая внут риклубочковую гипертензию. Это состояние поддерживается отно­ сительным спазмом выносящей артериолы вследствие воздействия на нее сосудосуживающих факторов, основным из которых являет­ ся AT П. Длительное существование внутриклубочковой гипертен­ зии приводит к повреждению всех структур клубочков (эндотелия, базальных мембран капилляров, почечного мезангия и др.), что в итоге завершается развитием гломерулосклероза [5]. При СД внут риклубочковая гемодинамика нарушена в большей степени, чем у лиц без СД, поскольку хроническая гипергликемия приводит к пол­ ной потере тонуса приносящей артериолы (она «зияет»), а гипер­ активность AT II поддерживает спазм выносящей артериолы. В ре­ зультате внутриклубочковая гипертензия при СД развивается даже в отсутствие системной АГ, сопровождаясь сначала МАУ, затем ПУ.

При сочетании СД с АГ внутриклубочковая гипертензия достигает Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и ЛГ Спазм эфферентных (выносящих) Спазм эфферентных (выносящих) к Развитие внутриклубочковой артериол клубочков артериол клубочков гипертензии ^ v > Констрикция мезангиальных клеток Снижение СКФ с^ клубочка Повышение проницаемости базальной Альбуминурия, ПУ мембраны клубочков для белков ^ > \ Активация факторов роста (PDFR, \ Активация факторов роста (PDFR, Склероз и фиброз почечной TGF-p) => гиперпродукция вещества TGF-p) => гиперпродукция вещества | —> ткани V мезангиального матрикса мезангиального матрикса Активация PAI-1, повышение Тромбоз почечных сосудов ^ агрегации тромбоцитов [ Стимуляция продукции супероксид [ Стимуляция продукции супероксид Оксидативное поражение 1-л аниона (02~) клетками мезангия аниона (02~) клетками мезангия V к \ Стимуляция выработки питокинов, \ Стимуляция выработки питокинов, Активация механизма IL-6 и др.

IL-6 и др. L-v> иммунного поражения почек Рис. 7.4. Патологическое воздействие AT II в почках максимальных значении, что приводит к стремительному развитию патологии почек.

РАС является ключевой системой, задействованной в формиро­ вании как самой АГ, так и патологии почек. Установлено, что по­ чечная концентрация AT II в тысячу раз превышает его содержа­ ние в плазме. Известные эффекты AT II в почках перечислены на рис. 7.4.

В этой связи становится очевидным, что блокада локально-почеч­ ного AT II является реальным средством «защиты почки» и торможе­ ния прогрессирования почечной недостаточности. На современном этапе в клинической практике используют две группы препаратов, блокирующих РАС и локально-почечную активность AT И: иАПФ и селективные антагонисты рецепторов AT II (АРА). Ингибиторы АПФ блокируют образование AT II из AT I путем инактивации АПФ;

АРА Сахарный диабет и артериальная гипертензия не препятствуют образованию AT II, но блокируют рецепторы, через которые AT II осуществляет свое патологическое воздействие.

Максимальный нефропротективный эффект препаратов этих групп отмечается у больных СД с ДН. Всемирная организация здра­ воохранения и Международное общество гипертензиологов (ISH), а также Объединенный национальный конгресс США (JNC 7) в сво­ их рекомендациях от 2003 г. единодушно признали, что иАПФ и АРА являются препаратами 1-го ряда для лечения и предупреждения про­ грессирования диабетической патологии почек.

Важно помнить, что у больных СД типа 2, которые получали пе­ роральные сахароснижающие средства, появление ДН на стадии ПУ и ХПН вносит целый ряд ограничений в выбор лекарственно­ го препарата, поскольку возрастает риск его потенциального не фротоксичного действия. Наличие АГ, пожилой возраст и прием мочегонных средств являются наиболее опасными факторами рис­ ка, усиливающими нефротоксичное действие лекарств. Кроме того, риск кумуляции препарата зависит от его фармакокинетических параметров: возрастает при увеличении длительности действия препарата и при замедлении его выведения из организма. При рас­ смотрении основных фармакокинетических свойств современных пероральных сахароснижающих средств, можно убедиться, что на­ иболее безопасным в отношении кумуляции и потенциальной не фротоксичности является препарат гликвидон (Глюренорм), ко­ торый обладает относительно коротким сроком действия (около 6-8 ч) и только на 5 % выводится через почки. Следовательно, опас­ ность его кумуляции даже при нарушенной функции почек мини­ мальна. Многолетний опыт применения Глюренорма в отделении диабетической нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН у больных с ДН на ста­ дии ПУ и ХПН доказывает его полную безопасность при сохран­ ном сахароснижающем эффекте. В случае отсутствия достижения удовлетворительной компенсации углеводного обмена при приме­ нении Глюренорма рекомендуется перевод пациентов с ДН на ин сулинотерапию.

Эффективность иАПФ, используемых в клинической практи­ ке около 30 лет как нефропротекторов при диабетическом и не­ диабетическом поражении почек, изучена достаточно детально.

На сегодня имеются неопровержимые данные многочисленных клинических рандомизированных исследований, доказавших вы Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и AT сокую нефропротективную активность иАПФ при СД: UKPDS — с использованием каптоприла, MICRO-HOPE — с использовани­ ем рамиприла, BENEDICT — с использованием трандолаприла (см. гл. 10.2.5). Эффективность АРА — относительно новой груп­ пы препаратов, блокирующих РАС, продолжает изучаться в на­ стоящее время.

У АРА выделяют несколько принципиальных преимуществ в срав­ нении с иАПФ. Важнейшими из них являются:

• более полная блокада почечного AT II препаратами группы АРА;

• одновременная стимуляция АТ2-рецепторов на фоне ингибиции АТ^рецепторов;

• отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать та­ ких побочных реакций, свойственных иАПФ, как кашель, крапив­ ница, аллергические отеки.

Уже получены убедительные данные о высокой нефропротектив ной активности ирбесартана (исследования IRMA-2 и IDNT), ло зартана (RENAAL), валсартана (MARVAL) и телмисартана (DETAIL) (см. гл. 10.2.6). Исследования с применением препаратов этой группы продолжаются. Вышеперечисленные исследования позволяют сде­ лать следующие выводы:

• средствами 1-й линии выбора для нефропротекции являются пре­ параты, обладающие свойством блокировать эффекты внутрипо чечного AT II;

• эффективность нефропротекции определяется длительностью блокады почечного AT II, в связи с чем рекомендуется максималь­ но ранее назначение указанных препаратов, т. е. в фазу еще сохран­ ной почечной функции;

• наличие почечной недостаточности не является противопоказа­ нием для назначения иАПФ и АРА при обеспечении постоянного контроля уровня креатинина и калия крови;

• постоянный прием этих препаратов при условии их хорошей переносимости и отсутствии эффекта ускользания позволяет продлить додиализный период жизни больных дополнительно на 3-5 лет.

• препараты из группа АРА сопоставимы по силе нефропротекции препаратам из группы иАПФ ( в частности телмисартан сопоста­ вим с эналаприлом).

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 7.2. ИШЕМИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ j Ишемическая нефропатия представляет собой поражение почек, раз­ вивающееся вследствие атеросклеротического поражения почечных | артерий.

В настоящее время ишемическая нефропатия (ИН) признается одной из частых причин почечной недостаточности у лиц пожило­ го возраста. ИН сопряжена с реальной угрозой снижения почечной функции, прогрессированием сердечно-сосудистой патологии и по­ вышением смертности. Среди причин роста распространенности ИН следует отметить увеличение количества пациентов пожилого и стар­ ческого возраста в западных странах, снижение сердечно-сосудистой смертности, позволяющее дожить им до клинических проявлений за­ болевания.

Распространенная трактовка термина «ишемическая нефропатия» предполагает ухудшение почечной функции из-за значимой окклю­ зии почечных артерий. Следует обратить особое внимание на то, что ухудшение почечной функции не обязательно отражает истинную ишемию, т. к. объем кровотока с избытком обеспечивает необходи­ мую оксигенацию органа. Менее 10 % фильтруемой крови достаточно для собственных метаболических потребностей почек [10]. Поэтому некоторые авторы предпочитают термин «азотемическая реноваску лярная болезнь» во избежание предположения, что снижение почеч­ ной жизнеспособности обязательно связано с прямым нарушением оксигенации [11].

Идентификация окклюзии почечных артерий и восстановление сниженной почечной функции представляют сложную клиническую задачу, т. к. ИН широко ассоциирована с другими почечными и непо­ чечными заболеваниями. Энтузиазм 1990-х годов, связанный с раз­ витием реваскуляризационной техники, сменился достаточно сдер­ жанным отношением к этим мероприятиям ввиду неоднозначности результатов, обусловленных сложностью балансировки между кли­ ническим улучшением и возможным риском сосудистой интервен­ ции для конкретного больного. Однако развитие визуализирующих методов диагностики в последнее 10-летие, содружественные усилия специалистов различных областей, улучшение тактики консерватив­ ного ведения, усовершенствование методов реваскуляризации позво Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и AT ляют с оптимизмом оценивать будущее пациентов с атеросклероти ческим поражением почечных артерий.

Эпидемиология. Истинная распространенность ИН в общей по­ пуляции изучена недостаточно. Исследования с аутопсией и ангиог­ рафией, а также лиц с тХПН позволяют утверждать, что эта патоло­ гия чаще встречается у представителей белой расы в возрасте 65 лет и старше [12]. Ранние исследования с проведением аутопсии выяви­ ли стеноз почечных артерий (>50 %) у 25 % лиц в возрасте 50 лет и старше [13]. По данным регистра American Haemodyalisis Unit, в США среди больных в возрасте от 37 до 86 лет, достигших тХПН более чем за 20-летний период наблюдения, 16 % всех новых случаев состави­ ли пациенты с атеросклеротическим стенозом почечных артерий [14].

Сходные показатели еще раньше были опубликованы United Kingdom Haemodyalisis Unit — 14 % случаев среди пациентов с тХПН в возрас­ те старше 50 лет, по данным 18-месячного ретроспективного анализа, составили лица с атероматозом почечных артерий [15]. В популяции лиц с АГ распространенность стеноза почечных артерий, требующего реваскуляризационных мероприятий, по данным разных исследова­ ний, составляет около 5 % [16-18]. Показана возможность почечного стеноза и у нормотензивных персон, т. е. повреждения почечных ар­ терий могут быть причиной почечной патологии без подъема АД [19].

ИН часто выявляется у пожилых мужчин с ССЗ, СД, дислипидемией, патологией периферических сосудов, перенесших инсульт [20]. Ате­ росклероз почечных артерий часто встречается среди курильщиков.

Злоупотребление никотином способствует более быстрому сниже­ нию почечной функции у этих лиц по сравнению с некурящими [21].

В исследовании DRASTIC (Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative) было проскринировано более 300 пациентов для опреде­ ления предикторов гемодинамически значимой окклюзии почечных артерий (> 50 %). Таковыми оказались возраст, повышенный уро­ вень ХС крови, другие васкулярные повреждения, сосудистый шум в брюшной полости [22]. Популяционное обследование более 800 жи­ телей штата Северная Каролина в возрасте старше 65 лет, не имев­ ших почечных заболеваний, продемонстрировало стеноз почечных артерий (> 60 %), по данным дуплексного ультразвукового сканиро­ вания (ДУЗС), у 6,8 % лиц. Эта находка чаще определялась у мужчин, была соотнесена с возрастом, уровнем ХС ЛПВП и уровнем САД [23].

Атеросклеротическое поражение почечных артерий в какой-то мере Сахарный диабет и артериальная гипертензия можно рассматривать как выраженность и распространенность ате­ росклероза. У пациентов, подвергшихся коронарной ангиографии, можно выявить стеноз брюшной аорты и почечных артерий в 24 % случаев, билатеральный стеноз — в 7 % [24].

В распространенности ИН определенную роль играют и генетичес­ кие факторы:

- этническая принадлежность — чаще у представителей белой расы по сравнению с чернокожими лицами [25], хотя последние иссле­ дования не выявили этих различий [23];

- ассоциация с полиморфизмом гена АПФ — у лиц с ИН чаще выяв­ ляется DD-вариант генотипа, связанный с сердечно-сосудистой и почечной патологией [26].

ИН — прогрессирующее заболевание. Прогрессирование процес­ са может вести не только к полной окклюзии сосудов, но и к необра­ тимым почечным повреждениям. Риск прогрессирования строго де­ терминирован выраженностью и распространенностью (одно- или двусторонний) стеноза, сохранностью почечной функции к момен­ ту диагностики [27]. Факторы риска атеросклероза (АГ, избыточная масса тела, мужской пол, гиперфибриногенемия, пожилой возраст, курение, дислипопротеинемия, сахарный диабет) поддерживают прогрессирование процесса. Наблюдение за 1214 пациентами с пора­ жением почечных артерий в течение 2,5 лет позволило оценить воз­ раст, женский пол, гипертензию, выраженность сердечной патологии в качестве независимых факторов прогрессирования [28]. Экспери­ ментальные данные показали значимость индуцированной гиперли пидемии в развитии фиброза в стенозированной почке [29]. Била­ теральный стеноз почечных артерий может развиться почти у 18 % пациентов с односторонним стенозом в течение 2 лет [30]. Снижение же фильтрационной функции почек при одностороннем процессе свидетельствует о паренхиматозном поражении контралатеральной почки [31]. Паренхиматозные почечные повреждения рассматрива­ ются в качестве главной детерминанты почечной дисфункции и раз­ вития тХПН [32].

Сердечно-сосудистые события у больных с ИН определяют прогноз более значимо, чем тХПН. По данным исследователей, изучавших в течение 7,1 лет выживаемость пациентов со стенозом почечных ар­ терий (> 50 %) относительный риск общей смертности составил 3,3, кардиоваскулярной — 5,7. Риск смертности этих больных был сопос Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и AT тавим с риском смертности пациентов, подвергшихся хирургичес­ кому лечению по поводу рака толстой кишки [33]. ИН — предиктор высокой смертности независимо от того, проводилась ли реваскуля ризация или нет [34]. Основные причины смерти — инфаркт миокар­ да, инсульт, сердечная недостаточность [35].

Патогенез. Стеноз почечных артерий менее чем 50 % диаметра со­ суда не рассматривается как гемодинамически значимый. Окклюзия, достигающая 70-80 %, определяется как критическая и ведет к выра­ женным изменениям кровотока [36]. При менее выраженном стено­ зе также показана возможность изменения внутрипочечной гемоди­ намики [37]. Центральный вопрос патогенеза ИН — каким образом стеноз почечных артерий ведет к структурному почечному поврежде­ нию — до конца не освещен.

Снижение почечного кровотока ведет к активации локальной ре нин-альдостерон-ангиотензиновой системы (РАС) и эндотелина-1, которая носит адаптивный характер для поддержания стабильной клубочковой фильтрации. Внутрипочечная гемодинамика изменяется таким образом, что ауторегуляция СКФ становится зависимой исклю­ чительно от действия AT II на эфферентные артериолы. Активация ге модинамических и негемодинамических эффектов AT II способству­ ет развитию и прогрессированию почечной недостаточности за счет нарастания тубулоинтерстициального фиброза. Профибриногенное действие AT II на ткань почек ведет к уменьшению массы функцио­ нирующих нефронов. Интермиттирующая гипоперфузия ведет к так называемому интерстициальному воспалению вследствие изменения полярности тубулярных клеток и их структуры и, возможно, индуци­ рованию апоптоза эпителиальных клеток с триггерной ролью цитоки нов, а также активации интерстициального фиброза. Закупорка мик­ рососудов почек кристаллами ХС из атероматозных бляшек брюшной аорты и почечных артерий может привести к острой ситуации — ос­ трой почечной недостаточности (ОПН), обычно вследствие инвазив ных процедур, травм, передозировки антикоагулянтами. Холестери­ новые кристаллы могут попасть и в артерии нижних конечностей, ветви брыжеечных артерий, сосуды головного мозга и сетчатки глаза.

Особый риск развития ОПН при билатеральном стенозе почечных артерий связан с применением препаратов, блокирующих эффекты AT II: иАПФ и АРА. При окклюзии почечных артерий, когда вся мас­ са нефронов подвергается гипоперфузии и СКФ зависит от действия 8. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия AT II на эфферентные сосуды, действие этих препаратов снижает со­ противление постгломерулярных сосудов. Почечный кровоток при этом сохраняется, но резко снижается СКФ. Гемодинамически имеет место несоответствие ауторегуляции почечного кровотока и СКФ.

Последние исследования показали, что экспериментальный атероск­ лероз и гипоперфузия почек ведут к комплексу патологических явлений:

оксидативному стрессу, дисфункции эндотелия, активации цитокинов, способствующих тубулоинтерстициальному повреждению, гибели эн дотелиальных клеток, развитию фиброза интерстиция почек [38].

Атеросклеротические бляшки в почечных сосудах имеют ряд осо­ бенностей: более выраженное повреждение эндотелия, более быст­ рый рост бляшек, а также их уязвимость, ведущая к тромботической и холестериновой эмболии дистальных участков сосудов.

Снижение почечной функции при стенозе почечных артерий — почти всегда прерогатива атеросклеротического генеза заболевания.

При фибромускулярной дисплазии, несмотря на такие же значимые гемодинамические изменения, связанные с активацией прессорных внутрипочечных механизмов, ХПН развивается редко. Фибромуску лярная дисплазия развивается у лиц относительно молодого возраста в отсутствие другой патологии и менее выраженных факторов рис­ ка атеросклероза. Это позволило предположить, что структурные по­ чечные повреждения, характерные для атероматоза почечных арте­ рий — результат комплексного мультифакторного воздействия.

Гистологические изменения при ИН заключаются прежде всего в тубулярной атрофии, интерстициальном фиброзе, холестериновых отложениях в гломерулах и артериолах, в меньшей степени — гло мерулярной атрофии, гломерулосклерозе. Макроскопически почки уменьшены в размерах, а в брюшной аорте и почечных артериях оп­ ределяются выраженные атеросклеротические повреждения.

Паренхиматозные повреждения и почечная атрофия могут нарас­ тать и в отсутствие прогрессирования стеноза почечных артерий.

Возможно, в этом случае имеет значение дисфункция внутрипочеч ной микроциркуляции, особенно в кортикальном слое, дистальнее стеноза, принявшая характер системного процесса не только в пора­ женной почке, но и в почке с нестенозированной артерией [27].

Клинические особенности. Клиническими особенностями ИН являются:

- трудно контролируемая гипертония;

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ - прогрессирующее снижение почечной функции;

- проявления генерализованного атеросклероза;

- повторные эпизоды диспноэ, связанные с застойной сердечной не­ достаточностью;

- ОПН на фоне приема иАПФ и АРА;

- сосудистый шум в брюшной полости или в боковом отделе.

АГ у больных с ИН трудно поддается терапии даже при исполь­ зовании нескольких антигипертензивных средств (по меньшей мере, 3 препарата). Как правило, имеющаяся в этом возрасте эссенциаль ная АГ усугубляется при развитии и прогрессировании стеноза по­ чечных артерий. Даже реваскуляризационные мероприятия могут только смягчить ее проявления, но не устранить их. АГ может быть злокачественной с поражением органов-мишеней, включая ГЛЖ, сер­ дечную недостаточность, зрительные и неврологические нарушения, выраженную гипертоническую ретинопатию.

Ранняя «немая» фаза ИН, не сопровождающаяся значительным подъемом АД, почечной дисфункцией, может быть выявлена у лиц с ИБС, цереброваскулярной патологией, окклюзией сонных артерий, поражением периферических артерий [39]. ССЗ длительное время маскируют нарушение функции почек, а развивающаяся ХПН сама по себе становится проатерогенным фактором.

Необъяснимая медленно прогрессирующая азотемия у пожилых пациентов с признаками системного атеросклероза, с небольшой ПУ и отсутствием или незначительной выраженностью изменений в мо­ чевом осадке подтверждает ИН. Односторонний стеноз почечной артерии не ассоциируется с повышением уровня креатинина крови.

Когда же этот показатель нарастает более чем на 2 мг/дл у пациентов с раннее выявленным односторонним атероматозом почечной арте­ рии, следует предположить двусторонний стеноз почечных артерий, патологию паренхимы почки или то и другое вместе [40].

ОПН развивается стремительно при критическом снижении пер­ фузии, спровоцированном гиповолемией, инфузией контрастных ве­ ществ, передозировкой диуретиков, нестероидных противовоспали­ тельных препаратов (НПВП), аминогликозидов, антигипертензивных препаратов, вызывающих системную дилатацию. Но наибольшее зна­ чение в развитии ОПН у этих пациентов имеет применение средств, блокирующих эффекты AT II (иАПФ, АРА). Это особенно важно вви­ ду широкого применения этих препаратов, имеющих ведущее нефро Сахарный диабет и артериальная гипертензия и кардиопротективное значение в терапии прогрессирующей нефро патии и сердечной недостаточности. Повышение уровня креатинина более чем на 20 % в первые недели лечения иАПФ или АРА может указывать на стеноз почечных артерий и требует коррекции дозы или полной отмены препарата.

Выслушиваемый сосудистый шум в области живота, бокового от­ дела, паха, шеи может отражать выраженное атеросклеротическое из­ менение сосудов соответствующей локализации (почечных, сонных, бедренных).

Эмболии ветвей почечных артерий кристаллами ХС проявляется быстрым повышением АД, олигурией вплоть до анурии, микрогема­ турией, развитием аллергического тубулоинтерстициального нефри­ та, эозинофилией, увеличением СОЭ и повышением концентрации СРВ. При внепочечной локализации эмболов в артериях головного мозга возможны транзиторные ишемические атаки и инсульт, в ар­ териях сетчатки — появляются ярко-желтые бляшки Холленхорс та. Эмболия ветвей брыжеечных артерий может проявится кишеч­ ной болью с тошнотой, рвотой, острой кишечной непроходимостью, иногда некрозом отдельных петель кишечника. При эмболии ветвей кожных артерий нижних конечностей развиваются сетчатое ливедо, трофические язвы.

Диагностика. Для диагностики ИН необходимы различные ме­ тоды обследования. Это, прежде всего, визуализирующие методы.

Кроме того, пациентов с атеросклеротическим стенозом почечных артерий необходимо обследовать для выявления и определения вы­ раженности атеросклеротических осложнений иной локализации, оценки сердечно-сосудистых факторов риска и почечной функции.

Своевременная идентификация атероматоза почечных артерий поз­ волит своевременно начать адекватную терапию, предотвратить сни­ жение почечной функции, повысить выживаемость пациентов.

ДУЗС почек признано методом скринингового обследования паци­ ентов групп риска [41]. Достоинствами его являются неинвазивность и возможность многократного повтора при необходимости. ДУЗС позволяет выявить стеноз почечных артерий > 60% диаметра. Недо­ статки метода — трудоемкость, зависимость результатов от квалифи­ кации оператора, продолжительность, затруднение проведения при наличии ожирения, метеоризма, асцита, невозможность дифферен­ цировать стеноз и окклюзию, косвенная оценка состояния атероскле Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ ротической бляшки. Критерии диагноза: пик систолической скорости кровотока >180 см/с (чувствительность — 94 %);

соотношение между пиком систолической скорости кровотока в почечных артериях и пи­ ком систолической скорости кровотока в брюшной аорте > 3,5.

Ангиография остается «золотым стандартом» для определения ок клюзирующего поражения почечных артерий, несмотря на риск серь­ езных осложнений. Помимо сердечно-сосудистых, это еще и опасность нефротоксического действия применяемых контрастных веществ, осо­ бенно для лиц преклонного возраста и страдающих СД. Заслуживает внимания вопрос взаимодействия гипергликемии и нефротоксичных радиоконтрастных средств. Получены данные, что гипергликемия — фактор риска ОПН при использовании контрастных препаратов [42].

Патофизиология почечных повреждений, спровоцированных радио­ препаратами, предполагает их вазоконстрикторный эффект на почеч­ ные сосуды, приводящий к гипоксии и прямому токсическому дейст­ вию на канальцы. Клинические исследования показали снижение риска подобных осложнений при применении низкоосмолярных кон­ трастных средств вместо высокоосмолярных, а также при достаточной гидратации организма. Однако даже в этом случае у больных СД ос­ ложнения развиваются в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета [43].

Магнитно-резонансная ангиография может стать новым «золотым стандартом» визуализации стеноза почечных артерий, учитывая ее эф­ фективность и безопасность. Применяемый в качестве контраста гадо­ линий не обладает нефротоксичностью. Этот метод хорошо визуали­ зирует атеросклеротические бляшки в почечных артериях, его можно применять для распознавания ранних стадий поражения почек. Пос­ ледние усовершенствования метода обеспечили улучшение качества изображения, высокую чувствительность, но он по-прежнему остается достаточно продолжительным и недоступным для лиц с пейсмейкера ми, металлическими протезами, а также страдающих клаустрофобией.

Сравнение диагностической информативности различных методов с ангиографией почечных сосудов показало высокую чувствитель­ ность ДУЗС (88 %) и магнитно-резонансной ангиографии (98 %) [44].

Сцинтиграфия с каптоприлом используется у лиц с сохранной азо товыделительной функцией почек. Она позволяет не только эффек­ тивно диагностировать реноваскулярную гипертензию, но и предска­ зать снижение АД после интервенции. В ходе пробы СКФ оценивается по клиренсу радионуклида ("Tc-MAG3) до и после ведения иАПФ. Ре Сахарный диабет и артериальная гипертензия нограмма свидетельствует о патологии, если выведение радиоактив­ ной метки задерживается. Для проведения теста необходимы доста­ точная гидратация, отмена иАПФ или АРА, диуретиков, что может быть опасно для больных с сердечной недостаточностью. Кроме того, не до конца ясно, безопасен ли однократный прием каптоприла у лиц с риском выраженного стеноза почечных артерий.

Методы, оценивающие РАС, не обязательны у большинства по­ жилых пациентов с атероматозом почечных артерий и гипертензией, поскольку эта гипертензия у них не является ренинзависимой в отли­ чие от пациентов с фибромускулярной дисплазией.

Позитронная эмиссионная томография, измеряющая метаболи­ ческую активность, помогает оценить функционирующую паренхи­ му почек (также как при ишемии миокарда).

Ишемическая нефропатия у больных СД ИН потенциально рассматривается как причина неконтролиру­ емой АГ и прогрессирующего снижения почечной функции у боль­ ных СД типа 2. При обследовании большой группы пациентов с ге­ нерализованным атеросклерозом, 50 % которых составляли больные СД типа 2, для оценки аорто-окклюзивных заболеваний и степени снижения кровотока в конечностях оказалось, что приблизительно у 40 % больных был ассоциированный стеноз почечных артерий — бо­ лее чем у 50 % односторонний стеноз и у 30 % билатеральный [45].

В ряде работ [46, 47] еще в 1970-1980-е годы было отмечено, что сте­ ноз почечных артерий у лиц с диабетом встречается чаще, чем в общей популяции, но редко определялся до вскрытия ввиду ограниченных возможностей неинвазивных скрининговых процедур того времени.

Предпринятый Р. Т. Sawicki и соавт. [48] анализ более 5000 протоко­ лов патологоанатомического исследования умерших в период между 1980 и 1988 г. показал в группе с прижизненной диагностикой стеноза почечных артерий, что 73 % больных страдали АГ, а 53 % — СД поч­ ти исключительно типа 2. В общей группе частота стеноза составила 4,3 %, причем в 93 % случаев клинически не определенная. У больных СД типа 2 стеноз почечных артерий был в 2 раза чаще (8,3 %), еще чаще — у больных СД типа 2 с АГ (10,1 %). Билатеральный стеноз так­ же чаще выявлялся у больных СД типа 2 по сравнению с лицами без диабета (43 и 30 % соответственно). Эти результаты убедительно по Глава 7, Поражение органов-мишеней при СД и АГ казали, что СД увеличивает риск ИН и что необходимы методы свое­ временной клинической диагностики, особенно в группе риска.

Высокая частота ИН (30,8 %) в структуре патологии почек у пожи­ лых больных СД типа 2, клинически не диагностируемая, выявлена по данным аутопсии [49]. ИН, по данным А. В. Гордеева, заняла 2-е место после ДН среди причин, приведших к тХПН.

Стеноз почечных артерий у больных диабетом приводит к различ­ ным почечным изменениям, включая тубулогломерулярную атро­ фию, интерстициальное воспаление и фиброз, что выявляется только при биопсии почки [50-52].

Необходимость и возможность своевременной диагностики ИН у больных СД типа 2 подтверждены при ДУЗС почечных артерий [53].

В 16,3 % случаев обнаруживался выраженный стеноз почечных ар­ терий (> 70 %), из них в 83 % — односторонний, в 17 % — билате­ ральный, в 11,7 % — с тотальным тромбозом. Это были, в основном, пожилые мужчины, получавшие инсулин, злоупотреблявшие нико­ тином, со сниженной функцией почек, плохо контролируемой АГ, ко­ ронарной патологией.

С другой стороны, атеросклеротическое поражение магистраль­ ных сосудов, в частности сонных артерий, с большой вероятностью позволяет заподозрить у больных СД типа 2 ИН даже при отсутствии клинических проявлений [54].

Плохо контролируемая АГ у больных СД типа 2 диктует необходи­ мость целенаправленного поиска поражения почечных артерий [55], особенно у пациентов, получающих для контроля АД 3 антигипер тензивных средства и более. У них значительно чаще диагностиру­ ется ИН [56]. У этих пациентов стеноз почечных артерий — фактор риска быстрого снижения фильтрационной функции почек [57].

Высокая распространенность ИН при СД типа 2 может рассматри­ ваться как результат вовлеченности почечных артерий в ускоренный генерализованный атеросклероз, в основе которого лежат метаболи­ ческие, реологические и гемодинамические нарушения, во многом спровоцированные гипергликемией. Рост количества больных СД с ИН за счет повышения выживаемости и улучшения сердечно-со­ судистого прогноза можно рассматривать, в какой-то мере, как ре­ зультат медицинского прогресса. В свою очередь, хроническая ише мизация почек, наслаиваясь на ДН, безусловно, ускоряет развитие почечной недостаточности у больных СД типа 2.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Экспериментальные данные подтверждают, что гипергликемия по­ вышает риск почечных повреждений ишемического генеза. Непродол­ жительная ишемия левой почки у крыс самцов линии Wistar со стреп тозотоцининдуцированным диабетом была причиной необратимого снижения почечной функции вплоть до тХПН, тогда как у контроль­ ных крыс без диабета в этой же ситуации функция почек полностью восстанавливалась в наблюдаемые сроки. Морфологические измене­ ния у крыс с диабетом характеризовались атрофией канальцев, дила тацией сохранившихся канальцев, инфильтрацией интерстиция почек Т-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами, а также фиброзом [58].

Эпизоды острой ишемии почек могут развиться у больных в кли­ нической ситуации, осложняющейся гиповолемией, в частности у лиц, подвергшихся хирургическому лечению. Ряд процессов, включая предоперационную и послеоперационную потерю жидкости и наркоз, приводят к уменьшению внутрисосудистого объема и, следовательно, к снижению почечного кровотока и СКФ. К этим явлениям особенно предрасположены больные СД. Интересные данные получены в ре­ зультате проспективного рандомизированного контролируемого ис­ следования больных хирургических отделений. Контроль гликемии у этих пациентов на уровне 4,4-6,1 ммоль/л интенсивной инсулиноте рапией снижал частоту различных осложнений, в т. ч. постишемичес кого повреждения почек на 40 % по сравнению с больными, имевши­ ми гликемию на уровне 10,0-11,1 ммоль/л и начинавшими получать инсулин только при гликемии > 11,9 ммоль/л [59].

Сходные данные описаны в работе, где наблюдались больные СД с трансплантированной почкой [60].

Патофизиологические механизмы повышенного риска постише мических повреждений при СД до конца не выяснены. Внутрикле­ точный оксидативный стресс с повышенной продукцией суперок­ сида в митохондриях лежит в основе большинства метаболических изменений при диабете [61]. Нефротоксичность свободных радика­ лов проявляется прежде всего повреждением канальцевого аппара­ та почек. При ишемии почки также подразумевается оксидативный стресс со всеми последствиями [40]. Возможный синергизм патоло­ гических эффектов гипергликемии и ишемии особенно опасен для почек, вообще очень чувствительных к оксидативному стрессу. Кро­ ме того нарушенная продукция NO, являющегося мощным вазоди лататором, а также цитотоксином, при диабете может еще более по Глава 7, Поражение органов-мишеней при СД и АГ вышать чувствительность к ишемическим повреждениям почек. Эти факторы, а также выраженность постишемических воспалительных реакций с триггерной ролью цитокинов, повышенная продукция эн дотелинов, активация РАС способствуют тубулоинтерстициальным повреждениям, гибели эндотелиальных клеток, развитию фиброза интерстиция почек. Атеросклеротический стеноз почечных сосудов поддерживает хроническую ишемизацию почек, придавая ей необра­ тимый характер. Поэтому у больных диабетом ИН является одним из факторов в прогрессировании ДН и снижения почечной функции.

Учитывая, что СД является значимым фактором риска ИН, необ­ ходим широкий скрининг с использованием неинвазивных методов, прежде всего у лиц старше 50 лет с АГ. Успех лечения больных СД типа 2 во многом зависит от своевременной диагностики часто про­ сматриваемой ИН в комплексе с другими поражениями почек.

Лечение. Несмотря на интенсивные клинические исследования в последние 10 лет, подходы к лечению больных с атеросклерозом по­ чечных артерий до конца не определены.

Основные цели при лечении больных с ИН — сохранение функ­ ции почек, контроль АД, воздействие на кардиоваскулярные факто­ ры риска. Лечение, как и обследование пациентов, должно быть мак­ симально индивидуализировано и учитывать следующие факторы:

возраст, общее состояние, выраженность атеросклероза внепочечной локализации, оценка риска инвазивных процедур, вероятность опти­ мизации контроля АД и улучшение почечной функции после коррек­ ции стеноза почечных артерий.

Основные методы печения пациентов с ИН: консервативная тера­ пия (антигипертензивные, гиполипидемические, антикоагулянтные средства);

чрескожная транслюминальная ангиопластика — ЧТА (с реконструкцией просвета сосуда или без нее);

хирургическая (откры­ тая) реваскуляризация.

Рекомендации по ведению больных должны базироваться на кли­ нической характеристике, оценке почечной функции, локализации повреждения, степени асимметрии почечного кровотока, наличии со­ путствующей патологии. Если в результате неинвазивного исследова­ ния подтверждается стеноз почечных артерий, рекомендуется сцинти графия для определения гломерулярной фильтрации в каждой почке.

Если пациент имеет односторонний стеноз, нормальную почеч­ ную функцию, симметричный кровоток, можно продолжить наблю 122 Сахарный диабет и артериальная гипертензия дение, консервативную терапию с агрессивной модификацией факто­ ров риска атеросклероза. У пациентов с односторонним стенозом и асимметричным кровотоком или билатеральным стенозом возмож­ ны ангиография и реваскуляризация в случае сохранной почечной функции. У пациентов с почечной недостаточностью предпочтитель­ на магнитно-резонансная ангиография.

Прогрессирование почечной дисфункции, несмотря на успеш­ ные реваскуляризационные мероприятия, свидетельствует о том, что ИН — многофакторный синдром и необходимы постоянные комплек­ сные усилия по воздействию на атеросклеротический процесс (отказ от курения, нормализация массы тела при ожирении, контроль глике­ мии, гиполипидемическая терапия статинами, антикоагулянты).

Достижения антигипертензивной терапии последних двух 10-ле тий связаны с широким применением иАПФ и АРА, имеющих осо­ бое значение для больных с ИН. Экспериментальные данные показа­ ли, что у крыс с односторонним клэмпом развитие гипертензии было отсрочено на фоне приема иАПФ, что подтверждает центральную роль AT II в ранней фазе патологического процесса [36]. Снижают ли иАПФ и АРА прогрессирование стеноза почечных артерий, неизвест­ но, но сердечно-сосудистую смертность пациентов с атероматозом почечных артерий они снижают по сравнению с пациентами, не по­ лучающими этой терапии [62]. Учитывая, что многие пациенты с ИН страдают сердечной недостаточностью, ДН, при которой препараты этого действия являются препаратами 1-го ряда выбора и вызывают доказанный рено- и кардиопротективный эффект, необходима разра­ ботка безопасного и контролируемого режима их применения.

При билатеральном стенозе почечных артерий терапия иАПФ и АРА должна рассматриваться как причина повышения уровня кре атинина крови. При умеренно выраженном одностороннем стенозе почечных артерий (< 60 %) и без повышения уровня креатинина кро­ ви в течение 1-го месяца наблюдения иАПФ оказались достаточно бе­ зопасными [63]. В этом случае целесообразно контролировать размер почек, поскольку возможно прогрессирование односторонней почеч­ ной атрофии, несмотря на общую стабильную почечную функцию.

Следовательно, выявление одностороннего стеноза также важно, как и двустороннего при терапии иАПФ и АРА.

Для контроля АД при ИН можно применять и другие антигипертен зивные препараты с учетом осложнений и сопутствующей патологии.

Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ Эффективная гиполипидемическая терапия статинами должна рас­ сматриваться как важный компонент консервативной терапии, спо­ собствующий регрессу процесса [64]. Эта терапия позволяет достичь стабилизации атеросклеротической бляшки в почечных артериях.

Прежде чем давать рекомендации о реваскуляризационных ме­ роприятиях у больных ИН, следует учитывать следующие моменты: у 50 % пациентов заболевание не прогрессирует;

реваскуляризация со­ пряжена с определенным риском;

возможности консервативной те­ рапии в последние годы значительно улучшились.

Наблюдение за большой группой американских пациентов со сте­ нозом почечных артерий (> 70 %) показало развитие злокачествен­ ной гипертензии и/или снижение почечной функции только в 6 и 10% случаев соответственно [36]. Аналогичное исследование в Ев­ ропе, включавшее пациентов со «случайно» обнаруженным стенозом почечных артерий, показало незначительное снижение СКФ и ни од­ ного случая тХПН в течение 9 лет наблюдения [65].

Своевременная диагностика, возможности консервативной тера­ пии, направленной на модификацию факторов риска атеросклероза, позволяют у стабильных пациентов придерживаться выжидательно наблюдательной тактики.

Техника реваскуляризации зависит от степени поражения брюш­ ной аорты. ЧТА со стентированием предпочтительна при одно- или двустороннем стенозе без ассоциированного поражения брюш­ ной аорты. В противном случае — хирургическая реваскуляризация.

Стентирование показано пожилым больным с тяжелой ИБС, хрони­ ческой сердечной недостаточностью и цереброваскулярными заболе­ ваниями. Оно выполняется без общей анестезии и продолжительной госпитализации, дает хорошие результаты при дистальной локализа­ ции атеросклеротических повреждений. Проспективная оценка ЧТА в течение 12 мес. у пациентов со стенозом почечных артерий и про­ грессивным снижением СКФ показала, что интервенция может улуч­ шить почечную функцию и отсрочить диализ [66]. Основным недо­ статком метода является частый рестеноз, хотя есть сообщения о его снижении при использовании новых модификаций стентов [12]. Раз­ витие эндоваскулярной техники стентирования способствует сниже­ нию частоты рестеноза и острых осложнений процедуры.

Хирургическая реваскуляризация применяется при атеросклеро тическом поражении устья почечных артерий или большой протя Сахарный диабет и артериальная гипертензия женности стеноза, окклюзии дистальных отделов почечных артерий, атеросклерозе брюшной аорты, рестенозе после ЧТА. Периоператив ная летальность, по данным разных медицинских центров, составля­ ет от 2,1 до 6,1 % при наложении обходного сосудистого шунта и от 1 до 4,7 % при почечной эндартерэктомии [67-69]. Факторами риска периоперативной летальности являются: необходимость аортальной реконструкции, выраженная азотемия в предоперационный пери­ од, необходимость двустороннего шунтирования, несостоятельность анастомоза, сердечная патология, неконтролируемая гипертензия, необходимость реконструкции аневризмы брюшной аорты.

Следует помнить о возможных редких осложнениях реваскуляри зации, таких как инфаркт почки, холестериновая эмболия, ретропе ритонеальная геморрагия.

Эффективность реваскуляризации почечных артерий определяет­ ся улучшением анатомических, клинических и гемодинамических по­ казателей.

Возможная обратимость ИН после радикального вмешательства при наличии ДН оспаривается. Ранние исследования показали, что реваскуляризация менее эффективна у больных СД по сравнению с лицами без диабета [70]. Разработка эффективных и более безопас­ ных методов вмешательства позволила улучшить результаты лечения этих больных. В сравнительном исследовании не выявлено достовер­ ных различий между больными СД и без него в контроле АД, СКФ, частоте рестеноза после ЧТА при длительном наблюдении [71].

Исследования, проспективно оценивающие эффект сосудистой ин­ тервенции у больных с ИН, немногочисленны и противоречивы. По данным ряда авторов, ангиопластика без стентирования дает скром­ ные результаты по контролю АД при сравнении с консервативной те­ рапией [72, 73]. При билатеральном стенозе ЧТА более эффективна в контроле АД и почечной функции по сравнению с консервативной терапией, но сопровождается у ряда пациентов осложнениями [16].

Подобные результаты привели некоторых исследователей к призна­ нию консервативной терапии как основной для пациентов с ИН [74].

Мультицентровое исследование, оценивающее эффективность стен­ тирования у 1054 пациентов с ИН, показало достоверное снижение САД и ДАД, уровня креатинина, уменьшение количества принимаемых антигипертензивных средств, хорошую выживаемость больных с ис­ ходно нормальной или умеренно сниженной почечной функцией. Вы Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и AT живаемость была значительно сниженной у больных с двусторонним стенозом и исходно выраженной ХПН [75]. Возможно, более ранняя диагностика и адекватная реваскуляризация до развития ХПН предо­ твращают почечную дисфункцию и улучшают выживаемость пациен­ тов с ИН. Своевременное стентирование способно снизить смертность от кардиоваскулярных событий среди больных с атероматозом почеч­ ных артерий, когда СКФ > 40 мл/мин [35]. Сопоставление ЧТА со стен тированием и ЧТА без него показывает лучший анатомический эффект при стентировании без значимых различий в контроле АД и почечной функции [17]. Имеющиеся к настоящему времени малые проспектив­ ные исследования не могут предоставить достаточной информации о выживаемости пациентов с ИН после реваскуляризации. Необходи­ мость выработки стандарта лечения пациентов с атеросклеротическим стенозом почечных артерий на основании результатов проспективных рандомизированных исследований не вызывает сомнений [76].

Стартовавшее в апреле 2004 г. большое исследование CORAL (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) призвано оп­ ределить, снизит ли эндоваскулярное стентирование у рандомизи­ рованных пациентов с атеросклеротическим стенозом почечных артерий кардиоваскулярные события, летальность и тХПН при под­ ключении к стандартизированной консервативной терапии. Иссле­ дование предполагает рандомизировать более 1000 пациентов для того, чтобы добиться достаточно убедительного ответа на этот воп­ рос. Результаты исследования помогут клиницистам определить риск и преимущества интервенции индивидуально для каждого пациента с этой патологией.

На сегодняшний день очевидна необходимость признания распро­ страненности снижения почечной функции у пациентов вследствие атеросклеротического поражения почечных артерий. Проблемы этих пациентов требуют незамедлительных исследований. Основное вни­ мание до сих пор было сфокусировано на природе атеросклероза и эффектах восстановления сосудистой проходимости. Среди послед­ них основное внимание уделялось контролю АД как основного по­ казателя почечной функции. Современные интересы исследователей должны быть расширены изучением ранних стадий заболевания, ме­ ханизмов, индуцирующих паренхиматозные почечные повреждения, вопросов клинической идентификации, прогрессирования процесса, а также разработкой стандартов консервативной и эндоваскулярной Сахарный диабет и артериальная гипертензия терапии. Понимание патофизиологических механизмов развития ИН позволит принять превентивные меры воздействия на факторы рис­ ка, а дальнейшая оптимизация методов лечения улучшит не только почечный, но и сердечно-сосудистый прогноз этих больных.

7.3. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ ДР представляет собой микрососудистое осложнение СД с поражением сосудов сетчатки с развитием микроаневризм, кровоизлияний, экссуда тивных изменений, макулопатией и пролиферацией новообразованных сосудов на глазном дне. Все выше перечисленные изменения в конеч­ ном итоге приводят к частичной или полной потере зрения.

Частота потери зрения при СД в 20 раз выше, чем у лиц без на­ рушений углеводного обмена. Согласно данным эпидемиологиче­ ского исследования WESDR (Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy), через 20 лет от начала заболевания полная потеря зрения настигает приблизительно каждого 30-го больного СД типа 1 и каж­ дого 40-го с СД типа 2 [77].

ДР проходит несколько этапов развития. Современная классифи­ кация стадий развития ДР по Е. М. Kohner и М. Porta (1992) пред­ ставлена в табл. 7.5.

Таблица 7.5. Стадии развития ДР Измене в сетчатки Непролиферативная Единичные микроаневризмы (ДР 1) (без макулопатии) Точечные геморрагии Твердые экссудаты Непролиферативная То же + макулопатия (экссудативная, отечная, ишемическая) (ДР 1) (с макулопатией) Препролиферативная Обширные кровоизлияния (ДР2) Мягкие экссудаты Микро- и макроаневризмы Пролиферативная (ДР 3) Новообразованные сосуды Ретинальные геморрагии Фиброзные изменения Кровоизлияния преретинальные и в стекловидное тело Отслойка сетчатки, рубеоз радужки Глава 7. Поражение органов-мишеней при СД и АГ В первые 5 лет после дебюта диабета ДР развивается редко. Частота ее быстро возрастает между 10 и 15 годами от начала СД и вновь сни­ жается после 30 лет болезни.

Эпидемиология ДР несколько различается при СД типа 1 и 2. При СД типа 1 частота ДР любой стадии при длительности СД более 20 лет достигает почти 100 % при этом в 50 % развивается пролиферативная стадия (табл. 7.6).

При СД типа 2 через 20 лет от дебюта частота любой стадии ДР составляет 80-90 %, при этом в качестве основной причины потери зрения выступает не столько пролиферативная ДР (до 20 %), сколько отечная макулопатия.

По данным ретроспективного анализа сосудистых осложнений у больных СД типа 1 и 2 с длительностью заболевания более 20 лет, проведенного в ГУ ЭНЦ РАМН, частота ДР любой стадии также со­ ставляла 95-97 %. Распределение ДР по стадиям при обоих типах СД было приблизительно одинаковым [80].

Ключевую роль в развитии ДР играют хроническая гипергликемия и связанные с ней биохимические нарушения: увеличенное образо­ вание сорбитола, неферментативное гликозилирование структурных белков капилляров сетчатки, повышение окислительного стресса и др. Компенсация углеводного обмена позволяет снизить частоту ДР и избежать потери зрения. Об этом свидетельствуют данные круп­ номасштабных исследований DCCT (у больных СД типа 1) и UKPDS (у больных СД типа 2). Согласно данным DCCT [78], снижение уров­ ня HbAlc до 7 % привело к уменьшению риска ДР на 76 %, а риска прогрессирования ДР — на 53 %. В исследовании UKPDS [79] сниже­ ние уровня HbAlc на 1 % (от 8 до 7 %) сопровождалось уменьшением риска ДР в течение 12 лет на 21 % и снижением риска диабетической катаракты на 24 %.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 6 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.