WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
-- [ Страница 1 ] --

УДК 616.4 ББК 54.15 Д26 Дедов И.И., Шестакова М.В.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия. — М.: ООО «Меди Д26 цинское информационное агентство», 2006. — 344 с: ил., табл.

ISBN 5-89481-401-4 В книге представлены современные данные об этиологии и механизмах развития артериальной гипертензии при сахарном диабете типа 1 и типа 2, о роли артериальной гипертензии в прогрессировании сосудистых осложне­ ний сахарного диабета. С позиций доказательной медицины дана характе­ ристика различных классов антигипертензивных препаратов с указанием их преимуществ и недостатков применения у больных сахарным диабетом.

Для эндокринологов, кардиологов, терапевтов, нефрологов, а также сту­ дентов медицинских вузов.

УДК 616.4 ББК 54.15 ISBN 5-89481-401-4 © Дедов И. И., Шестакова М. В., 2006 © Оформление. ООО «Медицинское информационное агентство», 2006 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав Предисловие Список сокращений Глава 1. Сахарный диабет: эпидемиология, классификация, диагностика.

Организация диабетологической службы в России Глава 2. Артериальная гипертензия: классификация, диагностика, стратификация риска Глава 3. Артериальная гипертензия при сахарном диабете 3.1. Эпидемиология 3.2. Этиология и патогенез Глава 4. Физиология и патофизиология ренин-ангиотензиновой системы при сахарном диабете и артериальной гипертензии Глава 5. Дисфункция эндотелия и ангиогенез при сахарном диабете и артериальной гипертензии (совместно с Севериной А. С.) Глава 6. Молекулярная генетика артериальной гипертензии при сахарном диабете (Носиков В. В.) Глава 7. Поражение органов-мишеней при сахарном диабете и артериальной гипертензии 7.1. Диабетическая нефропатия 7.2. Ишемическая нефропатия (Шамхалова М. Ш.) 7.3. Диабетическая ретинопатия 7.4. Кардиоренальный синдром (совместно с Ярек-Мартыновой) 7.5. Ишемическая болезнь сердца 7.6. Мозговой инсульт (Чугунова Л. А.) Глава 8. Клинические особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете Глава 9. Целевые значения артериального давления при сахарном диабете... Глава 10. Лечение артериальной гипертензии при сахарном диабете 10.1. Немедикаментозная терапия 10.2. Медикаментозная терапия 10.2.1. Диуретики 10.2.2. (З-Адреноблокаторы 10.2.3. а-Адреноблокаторы 10.2.4. Антагонисты кальция 10.2.5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 10.2.6. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II 10.2.7. Препараты центрального действия 10.2.8. Стратегия антигипертензивной терапии при сахарном диабете.

Комбинированная терапия Глава 11. Многофакторный подход к лечению сахарного диабета и его осложнений Глава 12. Антигипертензивная терапия: риск и профилактика сахарного диабета типа 2 Указатель исследований Предметный указатель Сахарный диабет представляет собой реальную угрозу здоровью и ка­ честву жизни населения всех стран мира, являясь одним из наиболее рас­ пространенных хронических заболеваний. Сосудистые осложнения са­ харного диабета (микро- и макроангиопатии), такие как нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, мозга, нижних конечностей, ежегодно приковывают к инвалидному креслу и уносят жизни миллионов человек, страдающих этим заболеванием. Такой ши­ рокий спектр осложнений, развивающихся при сахарном диабете, объ­ ясняет высокий интерес к проблеме и участие в лечении этих больных не только эндокринологов-диабетологов, но специалистов практически всех медицинских направлений: терапевтов и кардиологов, нефрологов и уро­ логов, неврологов, гинекологов, окулистов, хирургов, семейных врачей.

Артериальная гипертензия является одним из самых опасных факто­ ров риска развития и прогрессирования диабетических микро- и мак­ роангиопатии. По данным эпидемиологических исследований, при со­ четании сахарного диабета и артериальной гипертонии риск развития фатальной ИБС возрастает в 3-5 раза, инсульта — в 3-4 раза, полной по­ тери зрения — в 10-20 раз, уремии — в 20-25 раз, гангрены нижних ко­ нечностей — в 20 раз. В данной книге подробно обсуждаются механиз­ мы повреждающего действия артериальной гипертензии при сахарном диабете, реализующиеся через активацию тканевой ренин-ангиотензи новой системы органа-мишени, через нарушение системы ангиогенеза, дисфункцию эндотелиальных клеток сосудов и другие патологические процессы. В отдельной главе представлены наиболее современные дан­ ные о генетических факторах, определяющих возникновение и скорость развития эссенциальной артериальной гипертонии, как в общей попу­ ляции, так и у больных сахарным диабетом.

В то же время артериальная гипертензия является модифицируемым фактором риска, поддающимся коррекции при назначении адекватной терапии. Стабильный контроль уровня АД и достижение целевых зна­ чений (для больных сахарным диабетом эти значения составляют менее 130/80 мм рт. ст.) позволяет существенно снизить частоту развития тя­ желых инвалидизирующих осложнений, сохранить трудоспособность больных и существенно увеличить продолжительность их жизни.

В настоящее время в практическом здравоохранении имеется огром­ ный выбор эффективных антигипертензивных препаратов различных групп: диуретики, а- и (3-адреноблокаторы, антагонисты кальция, инги­ биторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецепто­ ров к ангиотензину II, наконец — препараты центрального действия. Од­ нако выбор среди такого многообразия лечебных средств при наличии сахарного диабета не прост. Это заболевание и сопутствующие ему ос­ ложнения накладывают целый ряд ограничений на применение той или иной группы препаратов. Основным требованием к назначаемым препа­ ратам является их метаболическая нейтральность или даже способность улучшать углеводный и липидный обмен, безопасность при патологии почек и печени, наличие органопротективных свойств.

В данной монографии подробно отражена характеристика каждой группы современных антигипертензивных средств с указанием механиз­ ма их действия, метаболических эффектов, показаний и противопока­ заний к назначению, а также преимуществ и недостатков применения у больных сахарным диабетом. Особое внимание уделено данным, по­ лученным в ходе рандомизированных контролируемых клинических ис­ следований, которые являются в настоящее время единственным объ­ ективным доказательным методом, позволяющим определить истинное место того или иного лекарственного препарата в ряду необходимых средств для лечения заболевания и его осложнений.

Отдельная глава посвящена возможности первичной профилактики развития сахарного диабета типа 2 с помощью современных антигипер­ тензивных препаратов (в частности — блокаторов ренин-ангиотензино вой системы), что вселяет надежду на то, что назначение этих препаратов у больных с артериальной гипертонией позволит осуществлять своевре­ менную профилактику не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и нависшей угрозы всемирной эпидемии сахарного диабета.

Информация, представленная в монографии, основана как на анализе данных мировой литературы, так и на результатах многолетнего опыта ра­ боты коллектива научных сотрудников ГУ Эндокринологического научно­ го центра РАМН, выполняющих научно-исследовательскую работу в рам­ ках подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера».

Монография адресована эндокринологам, диабетологам, терапевтам, кардиологам, нефрологам, а также студентам высших учебных заведений.

Авторы с признательностью примут и учтут все замечания и пожела­ ния коллег.

Авторы АБ — а-адреноблокаторы АГ — артериальная гипертензия АДМА — асимметричный диметиларгинин АК — антагонисты кальция АПФ — ангиотензинпревращающий фермент АР — адренорецепторы АРА — антагонисты рецепторов ангиотензина II AT II — ангиотензин II ББ — (3-адреноблокаторы ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка ДАД — диастолическое артериальное давление ДН — диабетическая нефропатия ДР — диабетическая ретинопатия ДУЗС — дуплексное ультразвуковое сканирование иАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИБС — ишемическая болезнь сердца ИМТ — индекс массы тела ИН — ишемическая нефропатия Ij-ИР — ^-имидазолиновые рецепторы ИР — инсулинорезистентность ЛЖ — левый желудочек ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности МАУ — микроальбуминурия МК — мочевая кислота НАУ — нормоальбуминурия НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты НТГ — нарушенная толерантность к глюкозе ОПН — острая почечная недостаточность ОПСС — общее периферическое сопротивление сосудов ОР — относительный риск ОХ — общий холестерин ПУ — протеинурия РАС — ренин-ангиотензиновая система РПД — ретинальное перфузионное давление САД — систолическое артериальное давление СД — сахарный диабет СЖК — свободные жирные кислоты СКФ — скорость клубочковой фильтрации СМАД — суточное мониторирование артериального давления СНС — симпатическая нервная система СРБ — С-реактивный белок ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ТГ — триглицериды ТИМ — толщина интимы-медии тХПН — терминальная хроническая почечная недостаточность ХПН — хроническая почечная недостаточность ХС — холестерин ЧТА — чрескожная транслюминальная ангиопластика AV — атриовентрикулярный ICAM — внутриклеточная молекула адгезии IL — интерлейкин IRS — субстрат инсулиновых рецепторов ISN — Международное общество гипертензиологов МАРК — митоген-активированная протеинкиназа МССР-1 — мононуклеарный белок хемоаттракции- NFKB — ядерный фактор каппа В NO — оксид азота PAI-1 — активатор ингибитора плазминогена- PI3-K — фосфатидил-инозитол-3-киназа SA — синоатриальный TGF-p — трансформирующий фактор роста-р VCAM — молекула адгезии сосудистых клеток VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста vWf — фактор Виллебранда Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболева­ ний, характеризующихся гипергликемией, которая является результа­ том дефекта секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих фак­ торов. Хроническая гипергликемия при диабете сочетается с поврежде­ нием, дисфункцией и развитием недостаточности различных органов, в частности глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

Сахарный диабет (СД) — глобальную проблему для здравоохране­ ния всех стран мира и для пациентов всех возрастов. Распространен­ ность СД каждые 10-15 лет удваивается. По прогнозам специалистов, к 2030 г. каждый 15-20-й житель планеты будет иметь СД (рис. 1.1).

Нависшая над всем миром угроза распространения «эпидемии СД» сделала диабетологию одной из наиболее бурно развивающихся от­ раслей медицины. За последние годы осуществлен реальный прорыв в оказании качественной медицинской помощи больным СД. Уже давно и прочно вошли в повседневную практику самые лучшие из ныне су­ ществующих инсулинов — генно-инженерные инсулины человека и их аналоги. Появились новые таблетированные лекарственные средства для устранения основных причин, приводящих к развитию СД типа 2:

новые секретагоги, сенситайзеры к инсулину. Рынок заполонен самы ми современными средствами введения инсулина, а также системами слежения за качеством контроля диабета. И тем не менее проблема СД не решена! Более 50-70 % больных СД во всех странах мира находятся в состоянии неудовлетворительной компенсации углеводного обмена, что неизбежно приводит к развитию смертельных и инвалидизирую щих сосудистых осложнений СД: ретинопатии, нефропатии, синдро­ ма диабетической стопы, ишемической болезни сердца и мозга.

Современная классификация СД В 1999 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла новую классификацию СД [1], в основу которой положена этиология развития углеводных нарушений (табл. 1.1).

При СД типа 1 полная деструкция инсулинпродуцирующих (3-кле ток поджелудочной железы приводит к тому, что инсулин в организ­ ме человека перестает вырабатываться, в связи с чем требуется пожиз­ ненная заместительная терапия инсулином. Без введения инсулина развивается кетоацидотическое состояние, влекущее за собой кому и смерть. Именно поэтому ранее СД типа 1 называли инсулинзави симым типом диабета. При СД типа 2 в дебюте заболевания инсулин продолжает вырабатываться поджелудочной железой, однако по раз­ личным причинам (либо инсулин вырабатывается недостаточно, либо ткани невосприимчивы к действию инсулина, что называется инсули Таблица 1.1. Этиологическая классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1999) шшшшшшшш ШШШШШ Ш Сахарный диабет типа 1 Деструкция (3-клеток поджелудочной железы, обычно при­ • Аутоиммунный водящая к абсолютной инсулиновой недостаточности • Идиопатический Сахарный диабет типа 2 Преимущественная инсулинорезистентность и относитель­ ная инсулиновая недостаточность или преимущественный дефект секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее Другие типы • Генетические дефекты функции (3-клеток • Генетические дефекты в действии инсулина • Болезни экзокринной части поджелудочной железы • Эндокринопатии • Диабет, индуцированный лекарствами или химикалиями • Инфекции • Необычные формы иммунно-опосредованного диабета • Другие генетические синдромы, сочетающиеся с сахар­ ным диабетом Гестационный сахарный Возникает во время беременности диабет норезистентностью) этот гормон перестает эффективно контролиро­ вать обмен углеводов и развивается гипергликемия. Инсулинорезис тентность (ИР), бесспорно, имеет генетическую обусловленность, но к реализации этой генетической программы приводят самые обычные внешние факторы: высококалорийное питание, ожирение, гиподина­ мия, т. е. все то, что характеризует современный образ жизни челове­ чества. Ранее СД типа 2 называли инсулиннезависимым, поскольку в первые годы от начала болезни для его лечения инсулин не требуется.

Коррекцию гипергликемии производят с помощью диеты и сахаросни жающих препаратов. В последующем (3-клетки поджелудочной железы истощаются и перестают секретировать инсулин, вследствие чего эти пациенты так же, как и при СД типа 1, нуждаются в инсулинотерапии.

Эпидемиология. Приблизительно 90 % всей популяции больных СД составляют больные СД типа 2 и около 10 % — больные СД типа 1. Ра­ нее эти два заболевания четко разграничивались по возрасту: диабе­ том типа 1 заболевали исключительно в молодом возрасте (от несколь­ ких месяцев жизни до 40 лет), а диабетом типа 2 — в зрелом и пожилом возрасте. Теперь вследствие массовой эпидемии ожирения угроза СД типа 2 нависла и над детьми. По данным различных исследований, в США уже сейчас 15 % детей в возрасте от 4 до 10 лет имеют ожирение, из них 25 % имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), у 4 % выявляется ранее не диагностированный СД типа 2 [2].

Аналогичные тенденции наблюдаются и в России [3]. С 1996 г. в Российской Федерации ведется активная работа по созданию Госу­ дарственного регистра СД, в задачи которого входит ежегодная ре­ гистрация всех случаев СД, анализ распространенности и заболевае­ мости СД типа 1 и 2, анализ эпидемиологии осложнений СД, анализ летальности от диабета и др. [4]. По данным Госрегистра СД, на 2004 г.

в России зарегистрировано чуть более 270 тыс. больных СД типа 1.

Заболеваемость СД типа 1 в течение последних лет сохраняется на уровне 12-14 человек на 100 тыс. населения в зависимости от регио­ на. Распространенность СД типа 2 по России в целом составляет око­ ло 4,5 %, что не превышает значений в развитых странах мира, одна­ ко тенденция к увеличению заболеваемости СД типа 2, типичная для всего мира, не обходит стороной и Россию (рис. 1.2).

Диагностические критерии СД. В 1999 г. ВОЗ утвердила новые диагностические критерии СД, предложенные в 1997 г. ADA [1]. Пе­ ресмотренные критерии представлены в табл. 1.2.

Схематически описанные критерии диагностики различных вари­ антов нарушения углеводного обмена представлены на рис. 1.3.

Принципиальное отличие новых критериев диагностики СД 1999 г.

от действовавших ранее критериев 1985 г. — понижение диагности­ ческого уровня гликемии натощак с 6,7 до 6,1 ммоль/л (в капиллярной Таблица 1.2. Диагностические критерии СД Концентрация глюкозы, ммоль/л (мг%)* Цельная кровь Плазма г исследования :

венозная капиллярная венозная капиллярная Сахарный диабет Натощак >6,1(>110) >6,1(>110) >7,0(>126) >7,0(>126) Через2ч >10,0(>180) >11,1(>200) >11,1(>200) >12,2(>220) Нарушенная толерантность к глюкозе Натощак <6,1(<110) <6,1(<110) <7,0(<126) < 7,0 (< 126) Через 2 ч > 6,7 < 10,0 > 7,8 < 11,1 > 7,8 < 11,1 > 8,9 < 12, (>120< 180) (>140<200) (>140<200) (>160<220) Нарушенная гликемия натощак Натощак > 5,6 < 6,1 > 5,6 < 6,1 > 6,1 < 7,0 > 6,1 < 7, (>100<110) (100 < 110) (>110<126) (>110<126) Через 2 ч (если <6,7(<120) <7,8(<140) <7,8(<140) <8,9(<160) определено) • Для эпидемиологической или скрининговой цели достаточно одного значения уровня глюкозы щак или 2-часового уровня глюкозы входе перорального теста толерантности к глюкозе. Для кл кой цели диагноз СД всегда должен быть подтвержден повторным тестированием на следую за исключением случаев несомненной гипергликемии с острой метаболической декомпенсацией видными симптомами.

крови) или с 7,8 до 7,0 ммоль/л (в плазме венозной крови). Диагнос­ тический уровень гликемии через 2 ч после еды остался прежним — 11,1 ммоль/л. Мотивы расширения критериев диагностики болезни вполне очевидны: более раннее выявление СД позволит своевременно начать лечение и предупредить микро- и макрососудистые осложне­ ния СД. Кроме того, в новых диагностических критериях появилось еще одно понятие, характеризующее нарушение метаболизма углево­ дов, — гипергликемия натощак. НТГ и гипергликемия натощак явля­ ются предстадиями СД, имеющими высокую вероятность при воздейс­ твии факторов риска трансформироваться в явный СД. К факторам риска перехода предстадии СД в явный диабет относятся:

• наследственная отягощенность по СД типа 2;

• избыточная масса тела (ИМТ > 25 кг/м2);

• малоподвижный образ жизни;

• ранее выявляемая НТГ или гипергликемия натощак;

• артериальная гипертензия (АД > 140/90 мм рт. ст.);

• уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) < 1,0 ммоль/л и/или триглицеридов (ТГ) > 1,7 ммоль/л;

• риск для матери, родившей ребенка с массой тела > 4,5 кг;

• поликистоз яичников.

Критерии компенсации СД. Эффективность лечения СД оценива­ ют по различным показателям, характеризующим состояние углевод­ ного обмена. К ним относятся гликемия натощак, гликемия через 2 ч после приема пищи и гликозилированный гемоглобин HbAlc — ин­ тегральный показатель компенсации углеводного обмена за послед­ ние 2-3 мес. (табл. 1.3) [5].

Осложнения сахарного диабета. Наибольшую опасность для жиз­ ни и здоровья больных СД несут его осложнения, которые делятся на острые (кома) и хронические (сосудистые осложнения). Различают кому, развившуюся на фоне гипергликемии: кетоацидотическая, ги Таблица 1.3. Целевые значения контроля гликемии у больных СД Контроль Гликемия натощак, Гликемия через 2 ч после еды, HbAlc, % гликемии ммоль/л ммоль/л <6,5 <5,5 <7, перосмолярная и лактацидотическая. В случае передозировки саха роснижающих препаратов возможна гипогликемическая кома.

В настоящее время по мере совершенствования технологии лече­ ния сахарного диабета частота гипергликемической комы существенно уменьшилась, продолжительность жизни больных увеличилась. Одна­ ко одновременно с увеличением продолжительности жизни появилась проблема поздних осложнений СД, затрагивающих сосудистое русло и нервную ткань. К ним относятся диабетические микроангиопатии (по­ ражение сосудов мелкого калибра), макроангиопатии (поражение со­ судов среднего и крупного калибра) и диабетическая нейропатия.

• Диабетическая нефропатия (ДН) Микроангиопатия • Диабетическая ретинопатия (ДР) Макроангиопатия • Ишемическая болезнь сердца (ИБС) • Ишемическая болезнь мозга • Периферические ангиопатии Полинейропатия • Центральная • Периферическая Именно сосудистые осложнения СД обусловливают высокую ин валидизацию и смертность больных диабетом.

Организация диабетологической службы в России. В октябре 1996 г. Правительством РФ утверждена Федеральная целевая про­ грамма «Сахарный диабет», которая с 13.11.2001 г. Постановлением Правительства РФ № 790 определена как подпрограмма Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями со­ циального характера».

Ключевыми задачами национальных программ, рекомендуемых ВОЗ, являются:

- уменьшение на 33 % количества больных с терминальной почеч­ ной недостаточностью;

- уменьшение на 33 % количества больных с полной потерей зрения;

- уменьшение на 50 % количества ампутаций конечностей у больных СД;

- обеспечение такого же уровня успешного исхода беременности у женщин, больных СД, как у здоровых женщин;

- увеличение продолжительности активной жизни и радикальное улучшение качества жизни больных СД.

Для реализации вышеуказанных задач программа разрабатывает следующие основные направления в России:

1. Организация диабетологической службы.

2. Обеспечение сахароснижающими препаратами и средствами контроля.

3. Профилактика СД.

4. Развитие санитарно-реабилитационной помощи для больных СД.

5. Научное сопровождение.

В 2004 г. в ходе реализации программы в России созданы ПО диа бетологических центров, оказывающих квалифицированную помощь больным СД в различных регионах России, специализированные от­ деления по оказанию помощи больным с ДР, нефропатией, с синдро­ мом диабетической стопы. Более 750 школ по обучению больных СД методам самостоятельного управления заболеванием и методам са­ моконтроля гликемии активно работают по всей России. Создан Го­ сударственный регистр больных СД, охватывающий в настоящее вре­ мя 87 из 89 регионов России.

Организация подобной диабетологической службы, а также внед­ рение новейших технологий в диагностику и лечение СД и его ослож­ нений позволили радикально изменить ситуацию в России: снизить распространенность ДР и полной потери зрения на 12,8 %, нефропа тии и потребности в гемодиализе на 9,6 %, количество высоких ампу­ таций на 24,2 %, ампутаций в пределах стопы на 28,4 %. Иными слова­ ми, работа специализированных отделений по лечению сосудистых осложнений диабета позволяет предупредить инвалидизацию у из каждых 1000 больных СД (рис. 1.4).

Анализ данных Госрегистра показывает, что реализация Федераль­ ной целевой программы «Сахарный диабет» позволила существенно изменить основные показатели эпидемиологической ситуации в Рос­ сии, а именно:

- распространенность СД типа 1 среди взрослых снизилась на 6,7 % вместо ожидаемого роста на 30 %;

- показатели ежегодного прироста распространенности СД типа снизились с 5-7 до 2,1 %;

- смертность больных СД типа 1 и 2 снизилась на 8,6 %, вместо ожи­ даемого роста на 5,2 %;

- средняя продолжительность жизни больных СД типа 1 увеличилась на 2,7 года, больных СД типа 2 — на 3,9 года и составила в 2003 г. и 71 год соответственно.

Таким образом, за годы реализации Федеральной целевой про­ граммы «Сахарный диабет» была создана принципиально новая диа бетологическая служба, основанная на современных технологиях в области диагностики, лечения и профилактики СД, что находит от­ ражение в снижении частоты сосудистых осложнений СД, снижении прироста заболеваемости СД, увеличении продолжительности жиз­ ни больных и суммарно в существенном снижении расходов на лече­ ние больных СД.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Report of a WHO Consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. 1999.

l.Sinha R, Fisch G, Teague B. et al. Prevalence of inpaired glucose tolerance among chil­ dren and adolescents with marked obesity // New Engl. J. Med. — 2002;

346: 800-810.

3. Дедов И.И., Ремизов О.В., Петеркова В.А. Сахарный диабет второго типа у детей и подростков // Сахарный диабет. — 2001. — № 4. — С. 26-31.

4.Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова СВ. О регистре сахарного диабета // Пробл.

эндокринол. — 1995. — № 3. — С. 4-7.

5. European Diabetes Policy Group. Guidelines for a desktop guide to type 1 diabetes mel­ litus. International Diabetes Federation European Region. 1998.

Артериальная гипертензия представляет собой состояние, при котором систолическое артериальное давление более или равно 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление более или равно 90 мм рт. ст.

у лиц, ранее не получавших антигипертензивную терапию.

«Артериальная гипертензия определяется таким уровнем АД, при котором лечебные воздействия оказывают гораздо больше поль­ зы, чем вреда» — так более 30 лет назад определили понятие арте­ риальной гипертензии (АГ) американские исследователи }. G. Evans и G. Rose [5]. С тех пор эксперты многократно пересматривали и пе­ реоценивали те предельные значения АД, которые не наносят вреда, постепенно опуская их с уровня 160/95 до 140/90 мм рт. ст.

Сведения о частоте АГ менялись по мере изменения критериев ее диагностики. До 1980-х годов АГ диагностировалась при уровне АД, превышающем 160/ 95 мм рт. ст. Согласно этим критериям, частота АГ в 1970-е годы, по данным Фремингемского исследования [1], составляла 20,8 % у мужчин и 19,8 % у женщин в общей популяции (включая паци­ ентов, получающих антигипертензивную терапию). После пересмотра критериев АГ и снижения диагностического порога до 140/90 мм рт. ст.

частота АГ в общей популяции, по данным эпидемиологического ис­ следования в США (NHANES III), составляет 24-31 % [2]. В странах Европы частота АГ достигает 37-55 % [3] (см. рисунок).

2. 3- Распространенность АГ в России в целом, по данным Государствен­ ного научно-исследовательского центра профилактической медицины РФ, составляет 40 % среди взрослого населения [4]. Результаты конт­ рольно-эпидемиологических обследований жителей России показали, что общее количество больных с АГ в возрасте старше 15 лет превы­ шает 42 млн человек, а по данным официальной статистики, на 2000 г.

их число составляет всего 7,2 млн человек.

Современная классификация АГ. Последняя классификация АГ была принята ВОЗ и Международным обществом по изучению ар­ териальной гипертензии в 1999 г. (Guidelines Sub-Committee WHO ISH) [6], где вместо понятий мягкая, умеренная и тяжелая АГ был введен термин «степень» АГ, отражающий уровень повышения АД (табл. 2.1).

Степень АГ можно определить в случае нелеченной или впервые выявленной АГ. Если уровень систолического артериального давле­ ния (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) паци­ ента попадает в разные категории, то диагностируется более высокая степень АГ. Изолированная систолическая АГ также может подразде­ ляться на степени в соответствии с уровнем повышения САД.

Такое ужесточение критериев нормального АД было продиктова­ но необходимостью более раннего и более агрессивного начала ле Глава 2, Артериальная гипертензия: классификация, диагностика Таблица 2.1. Классификация артериальной гипертензии по уровню АД (ВОЗ, 1999) ДАД, мм рт. ст Оптимальное < 120 < Нормальное 120-129 80- Высокое нормальное 130-139 85- АГ 1-й степени (мягкая) 140-159 90- АГ 2-й степени (умеренная) 160-179 100- АГ 3-й степени (тяжелая) > 180 > Изолированная систоли­ > 140 < ческая АГ чения АГ с целью предупредить возможные сосудистые осложнения.

В крупном рандомизированном клиническом исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) было показано, что 43 % смер­ тей от ИБС происходит у лиц с мягкой АГ, у которых уровень САД не превышает 150 мм рт. ст. [7].

Диагностика АГ. Установление диагноза АГ требует подтверждения наличия высокого уровня АД при повторном измерении в течение не­ скольких недель. При измерении АД следует соблюдать ряд условий, сформулированных в рекомендациях ВОЗ и Российских рекоменда­ циях (2-й пересмотр), разработанных Комитетом экспертов ВНОК (2004) [11]. В ряде случаев рекомендуется амбулаторное суточное мо ниторирование артериального давления (СМАД), которое позволяет определить суточную вариабельность АД, эпизоды ночной гипер- или гипотензии, оценить эффективность применяемой фармакотерапии, исключить феномен «гипертонии белого халата», когда повышение АД Таблица 2.2. Пороговые нормальные значения АД при различных методах измерения Метод измерения | САД, мм рт. ст. | ДАД, мм рт. ст.

В клинике 140 Самоконтроль дома 135 СМАД 125 происходит в присутствии врача. Домашнее мониторирование АД также вносит неоценимый вклад в процесс лечения АГ, но результа­ ты измерения АД в домашних условиях необходимо трактовать с осто­ рожностью, поскольку погрешности в измерении АД дома достаточно часты. В табл. 2.2 представлены пороговые значения уровня АД, выше которых диагностируется АГ (согласно рекомендациям Европейского общества гипертензиологов — Guidelines Committee, 2003) [10].

Стратификация риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Согласно последней классификации АГ, уровень нормального АД яв­ ляется достаточно гибкой величиной (оптимальное, нормальное, вы­ сокое нормальное АД). Это связано с тем, что в некоторых ситуациях даже при нормальном или высоком нормальном АД необходимо начи­ нать терапию, поскольку общий риск ССЗ очень велик за счет наличия сопутствующих факторов риска. К факторам риска ССЗ относятся:

• артериальная гипертензия;

• сахарный диабет;

• мужчины в возрасте старше 55 лет;

• женщины в возрасте старше 65 лет;

• курение;

• дислипидемия:

• общий холестерин > 6,5 ммоль/л, • ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 4,0 ммоль/л, • ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л (для мужчин) и < 1,2 ммоль/л (для жен­ щин);

• семейный анамнез раннего развития ССЗ (до 55 лет у мужчин и лет у женщин);

• абдоминальное ожирение (окружность талии > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин);

• С-реактивный белок (СРВ) > 1 мг%.

Основываясь на данных Фремингемского исследования [8] и про­ екта SCOPE [9], удалось рассчитать 10-летний риск фатальных сер­ дечно-сосудистых событий с учетом всех факторов риска. В табл. 2. представлена стратификация риска ССЗ в зависимости от уровня АД и количества других факторов риска, предложенная Европейским об­ ществом гипертензиологов в 2003 г. [10].

Как видно из данных табл. 2.3, сам по себе СД представляет та­ кой же риск ССЗ, как и сочетание трех других факторов риска или уже имеющееся поражение органов-мишеней. Опасность развития ССЗ в течение 10 лет выражается в процентах и соответствует следу­ ющим критериям:

- низкий риск — < 15 % (риск фатального исхода < 4 %);

- умеренный риск — 15-20 % (риск фатального исхода 4-5 %);

- высокий риск — 20-30 % (риск фатального исхода 5-8 %);

- очень высокий риск — > 30 % (риск фатального исхода > 8 %).

Маркеры поражения органов-мишеней • Гипертрофия левого желудочка сердца.

• Ультразвуковые признаки утолщения стенки сосудов (толщина ин тимы-медии (ТИМ) сонной артерии > 0,9 мм) или атеросклероти ческие бляшки в магистральных сосудах.

• Повышение уровня креатинина сыворотки крови до 115 133 мкмоль/л для мужчин и до 107-124 мкмоль/л для женщин.

• Микроальбуминурия (экскреция альбумина с мочой 30-300 мг/сут или соотношение альбумин/креатинин в моче > 2,5 мг/ммоль для мужчин и > 3,5 мг/ммоль для женщин).

Ассоциированные клинические состояния • Цереброваскулярные заболевания (ишемический или геморраги­ ческий инсульт, транзиторная ишемическая атака).

• Заболевания сердца (инфаркт миокарда, стенокардия, реваскуля ризация коронарных сосудов, хроническая сердечная недостаточ­ ность).

• Поражение почек (диабетическая нефропатия, почечная недоста­ точность с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови бо­ лее 133 мкмоль/л для мужчин и более 124 мкмоль/л для женщин).

• Заболевания периферических сосудов (облитерирующий атероск­ лероз сосудов нижних конечностей, ишемический вариант синд­ рома диабетической стопы и др.).

• Гипертоническая ретинопатия (в сочетании с ДР, геморрагией, экс­ судатом на глазном дне, отеком желтого пятна — макулы).

Формулировка диагноза. Российские рекомендации (2-й пере­ смотр) [11], разработанные Комитетом экспертов ВНОК (2004), пред­ лагают при формулировании диагноза отражать степень повышения АД, наличие факторов риска, маркеров поражения органов-мишеней, ассоциированные клинические состояния и группу риска. При клас­ сификации гипертонической болезни выделяют I стадию — признаки поражения органов-мишеней отсутствуют;

II стадию — имеются из­ менения одного или нескольких органов-мишеней;

III стадию — на­ личие ассоциированных клинических состояний.

Например, при сочетании метаболически не компенсированного СД типа 2 на фоне избыточной массы тела, с патологией сердца и АГ диагноз будет сформулирован следующим образом:

Сахарный диабет типа 2 тяжелого течения в фазе декомпенсации.

Диабетическая макроангиопатия: ИБС, стенокардия напряжения (ука­ зать функциональный класс), постинфарктный кардиосклероз. Дисли пидемия. Ожирение (указать степень). Артериальная гипертензия (ука­ зать степень). Риск 4 (очень высокий).

Организация лечебной помощи больным с АГ в России. В 2001 г.

правительством Российской Федерации была принята Федеральная целевая программа по профилактике и лечению АГ. Основные цели программы — комплексное решение проблем профилактики, диа­ гностики, лечения АГ и реабилитации больных с ее осложнениями, снижение летальности от осложнений АГ (инфаркт, инсульт, сердеч­ ная недостаточность и др.). Программа ставит задачу снизить смерт ность от сердечно-сосудистых осложнений на 15 %, от инсульта — на 14-16 %, от инфаркта миокарда — на 10-12 %.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ l.Sytkowski P. A., D'Agostino R. В., Belanger A. J. et al. Secular trends in long-term sus­ tained hypertension, long-term treatment, and cardiovascular mortality. The Framing ham Heart Study // Circulation. — 1996. — № 93. — P. 697-703.

I.Burt V. L., Whelton P., Roccella E. J. et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991 // Hypertension. — 1995. — № 25. — P. 305-13.

3. Wolf-Maier K. et al. // JAMA. — 2003. — № 289. — P. 2363-9.

4. Шалънова С. А., Деев А. Д., Вихиева О. В. и др. Распространенность артериальной гипертензии в России: информированность, лечение и контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2001. — № 2. — С. 3-7.

S.Evans]. G., Rose G. Hypertension // Brit. Med. Bull. — 1971. — № 27. — P. 37-42.

6. Guidelines Sub-Committee. 1999 World Health Organization — International Society of hypertension guidelines for the management of hypertension // Hypertension. — 1999. — №17. —P. 151-83.

7. StalmerJ., StalmerR., Neaton J. D. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovas­ cular risk: US population data // Arch, intern. Med. — 1993. — № 153. — P. 598-615.

8. Haq I. U., Ramsay L. E., Yeo W. W. et al. Is the Framingham risk unction valid for north­ ern European populations? A comparison of methods for estimating absolute coronary risk in high risk men // Heart. — 1999. — № 81. — P. 40-6.

9. Conroy R. M.} Pyorala K.} Fitzgerald A. P. et al. Prediction of ten-year risk of fatal car­ diovascular disease in Europe: the SCORE project // Europ. Heart J. — 2003.

10. Guidelines Committee. 2003 European society of hypertension- European society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2003.— №21. —P. 1011-53.

11. Комитет экспертов ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (2-й пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004.

Артериальная гипертензия з при сахарном диабете 3.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ У больных СД частота АГ в 2 раза превышает общепопуляцион ную, составляя 10-30 % у больных СД типа 1, 60-80 % при СД типа 2 и 20-40 % у лиц с НТГ [1, 2]. У больных СД типа 1 появление АГ, как правило, свидетельствует о развитии ДН и ее частота увеличива­ ется по мере нарастания тяжести поражения почек. По данным Эн­ докринологического научного центра РАМН, при длительности СД в среднем 10 лет частота АГ при СД типа 1 составляет 10 % у лиц без патологии почек — нормоальбуминурия (НАУ), 20 % у больных на стадии микроальбуминурии (МАУ), 50-70 % — на стадии протеину рии (ПУ) и 70-100 % на стадии хронической почечной недостаточ­ ности (ХПН) [3]. При аналогичной длительности СД типа 2 частота АГ также нарастает при ДН, составляя 70 % на стадии МАУ, 80 % на стадии ПУ и 90-100 % на стадии ХПН [3] (рис. 3.1).

Более высокая распространенность АГ даже в начальной стадии нефропатии указывает на то, что при СД типа 2 АГ нередко предшес­ твует нарушению углеводного обмена и у 50 % больных обнаружива­ ется уже в дебюте диабета. Это связано с тем, что в основе развития АГ и СД типа 2 лежит общий метаболический дефект — ИР, кото­ рая клинически может дебютировать именно повышением уровня АД, лишь позже приводя к нарушению углеводного обмена. Впервые предположение о едином происхождении СД (или НТГ), АГ и дисли пидемии, объединенных сниженной чувствительностью перифери Глава 3. Артериальная гипертензия при сахарном диабете Рис. 3.1. Частота АГ при СД типа 1 и 2 в зависимости от стадии нефропатии ческих тканей к инсулину, было высказано G. M. Reaven в 1988 г. [4].

Совокупность перечисленных патологических изменений получила название метаболический синдром или синдром инсулинорезистен тности. Позже гипотеза о взаимосвязанном происхождении СД и АГ была подтверждена во многих исследованиях, наиболее крупным из которых является ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities). Это исследование проведено в США и включало 12 550 лиц в возрасте от 45 до 64 лет без СД. Через 6 лет оценивали частоту развития новых случаев СД типа 2 [37]. Оказалось, что у лиц с АГ (по критерию АД > > 140/90 мм рт. ст.) частота СД типа 2 de novo была в 2.43 раза выше, чем у нормотензивных пациентов. Проведенные исследования под­ тверждают тесную взаимосвязь развития СД типа 2 и АГ.

По данным Национального государственного регистра больных СД, в среднем частота АГ при СД типа 2 в России составляет около 80 %, однако фактическая распространенность АГ (регистрируемая при ее активном выявлении) приближается к 90 % [5]. Следовательно, не все врачи проводят активный скрининг АГ при СД, несмотря на общедо­ ступность методов измерения АД. Тем самым нередко упускается воз­ можность своевременного назначения необходимой медикаментоз­ ной терапии для предупреждения сосудистых осложнений СД.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 3.2. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Существуют наиболе частые причины развия АГ при сахарном диабете (см. таблицу).

Из приведенных данных видно, что основной причиной развития АГ при СД типа 1 является диабетическое поражение почек, при СД типа 2 — гипертоническая болезнь и изолированная систолическая гипертония [6].

К эндокринным причинам относятся: тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперкортицизм, альдостерома, феохромоцитома, акромегалия.

Необходимо помнить также о том, что АГ при СД может быть ин­ дуцирована злоупотреблением алкоголя или приемом некоторых ле­ карственных препаратов, повышающих АД, — глюкокортикоидов, контрацептивов.

Патогенез АГ при СД типа При СД типа 1 генез АГ на 80-90 % связан с развитием ДН. Она наблюдается у 35-40 % больных СД типа 1 [7] и проходит несколь­ ко стадий: стадия МАУ, стадия ПУ и стадия ХПН. Повышение АД (> 130/80 мм рт. ст.) выявляется у 20 % больных с МАУ, у 70 % — на стадии ПУ и у 95-100 % — на стадии ХПН [3]. В наших исследованиях отмечена высокая корреляция между уровнем экскреции белка с мо­ чой и степенью повышения АД. Коэффициент корреляции АД с МАУ составил 0,62 (р <0,015), АД с ПУ — 0,60 (р <0,012) [8].

Ведущий механизм развития АГ при ДН связан с повышенной ре абсорбцией натрия в почечных канальцах и низкой экскрецией на­ трия с мочой, вследствие чего в организме приблизительно на 10 % по сравнению с нормой возрастает концентрация ионообменного на­ трия. Вместе с натрием во вне- и внутриклеточном пространствах на Основные причины развития АГ при СД Сахарный диабет Диабетичесая нефропатия: 80 % типа 1 Эссенциальная гипертония (систолическая и диастолическая): 10 % Изолированная систолическая гипертония: 5-10 % Другая эндокринная патология: 1-3 % Сахарный диабет Гипертоническая болезнь: 30-35 % типа 2 Изолированная систолическая гипертония: 40-45 % Диабетическая нефропатия: 15-20% Реноваскулярная гипертония и ишемическая болезнь почек: 5-10 % Другая эндокринная патология: 1-3 % Глава 3. Артериальная гипертензия при сахарном диабете Рис. 3.2. Патогенез АГ при СД типа капливается жидкость. Развивается гиперволемия, ведущая к увели­ чению сердечного выброса. Гипергликемия, поддерживая высокую осмолярность крови, также способствует развитию гиперволемии (рис. 3.2). Следовательно, АГ при СД типа 1 носит Na-зависимый и объемзависимый характер.

Снижение почечной экскреции натрия при СД типа 1 происходит вследствие нескольких причин [9]:

• повышенной реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, сопря­ женной с реабсорбцией натрия;

• высокой активности локально-почечного ангиотензина II, стиму­ лирующего реабсорбцию натрия;

• сниженной чувствительности почечных канальцев к предсердному натрийуретическому фактору;

• сниженной активности других натрийуретических факторов (про стагландины, калликреин).

Повышение содержания натрия и сопряженное с ним накопление ионов Са2+ в стенках сосудов увеличивают аффинность рецепторов со­ судов к катехоламинам и другим констрикторным гормонам (ангиотен зину II (AT II), эндотелину-1), что способствует спазму сосудов и повы­ шению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Центральную роль в регуляции тонуса сосудов и водно-солевого гомеостаза при СД типа 1 играет активность локально-почечной ре нин-ангиотензиновой системы (РАС). Даже на самых ранних стадиях ДН (при появлении МАУ) уже отмечается высокая активность РАС [10]. Гиперпродукция локально-почечного AT II вызывает многочис­ ленные патологические эффекты: системную АГ, внутриклубочковую гипертензию, что ускоряет прогрессирование диабетического гломе рулосклероза;

оказывает стимулирующее рост и митогенное дейс­ твие, что способствует склерозированию почечной ткани, развитию патологии сердечной мышцы и формированию атеросклеротическо го ремоделирования сосудов.

Экспериментальные и клинические данные о патогенной роли РАС в формировании АГ и сосудистых осложнений СД подтверждаются высокой антигипертензивной и органопротективной эффективнос­ тью препаратов, блокирующих активность РАС, — ингибиторов ан гиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонистов рецеп­ торов к AT II [11-13].

Патогенез АГ при СД типа Синдром инсупинорезистентности. АГ при СД типа 2 является составляющей синдрома ИР (или метаболического синдрома), опи­ санного в 1988 г. G. M. Reaven [4]. Термин «метаболический синдром» в настоящее время объединяет СД типа 2 (или НТГ), АГ, дислипиде мию (в основном — гипертриглицеридемию), абдоминальное ожире­ ние, гиперурикемию, МАУ и повышенное содержание в крови про коагулянтов (фибриногена, ингибитора активатора плазминогена 1).

Все перечисленные состояния являются следствием сниженной чувс­ твительности периферических тканей к инсулину, т. е. ИР. Последняя встречается и при других патологических или физиологических со­ стояниях, не входящих в понятие метаболический синдром: поликис тоз яичников, ХПН, инфекции, терапия глюкокортикоидами, бере­ менность, старение.

Распространенность ИР изучена в крупном популяционном иссле­ довании, проведенном в Италии [14], включавшем 888 человек в воз­ расте от 40 до 79 лет. При анализе ИР методом НОМА было выявлено, что она встречается у:

- 10 % лиц без метаболических нарушений;

- 58 % лиц с эссенциальной АГ (АД > 160/95 мм рт. ст.);

Глава 3. Артериальная гипертензия при сахарном диабете - 63 % лиц с гиперурикемией (содержание мочевой кислоты в сы­ воротке крови > 416 мкмоль/л у мужчин и > 387 мкмоль/л у жен­ щин);

\ - 84 % лиц с гипертриглицеридемией (ТГ > 2,85 ммоль/л);

- 88 % лиц с низким уровнем ХС ЛПВП (< 0,9 ммоль/л у мужчин и < 1,0 у женщин);

- 66% лиц с НТГ;

- 84 % лиц с СД типа 2 (при его диагностике по критериям: глике­ мия натощак > 7,8 ммоль/л и через 2 ч после нагрузки глюкозой > 11,1 ммоль/л).

При сочетании СД типа 2 (или НТГ) с дислипидемией, гиперури­ кемией и АГ, т. е. с основными компонентами метаболического син­ дрома, частота выявления ИР составляла 95 %. Это свидетельствует о том, что, действительно, ведущим механизмом развития метаболи­ ческого синдрома является ИР.

РОЛЬ ИР в развитии СД типа 2. ИР периферических тканей лежит в основе развития СД типа 2. Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеноч­ ной тканей [15]. ИР мышечной ткани проявляется в снижении пос­ тупления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках, жировой ткани — в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, проводящему к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК поступают в печень, где становят­ ся основным источником образования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). ИР ткани печени характеризует­ ся сниженным синтезом гликогена и активацией распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глю­ коза из печени поступает в кровоток. Эти процессы в печени активи­ руются вследствие отсутствия их подавления инсулином.

ИР периферических тканей предшествует развитию СД типа 2 и может выявляться у ближайших родственников больных СД типа 2, не имеющих нарушений углеводного обмена. Долгое время ИР ком­ пенсируется избыточной продукцией инсулина (3-клетками подже­ лудочной железы (гиперинсулинемией), что поддерживает углевод­ ный обмен в норме. Гиперинсулинемия приравнивается к маркерам ИР и считается предвестником СД типа 2. Впоследствии при нарас­ тании степени ИР (3-клетки перестают справляться с увеличившейся 30 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 3.3. Стадии развития СД типа нагрузкой глюкозой, что приводит к постепенному истощению ин сулинсекреторной способности и клинической манифестации СД.

В первую очередь страдает 1-я фаза секреции инсулина (быстрая) в ответ на пищевую нагрузку, 2-я фаза (фаза базальной секреции ин­ сулина) также начинает снижаться (рис. 3.3). Развившаяся гипергли­ кемия еще больше усиливает ИР периферических тканей и подавляет инсулинсекреторную функцию (3-клеток. Этот механизм получил на­ звание глюкозотоксичностъ.

Предполагают, что феномен ИР имеет прочную генетическую ос­ нову, закрепленную в ходе эволюции. Согласно гипотезе об «эко­ номном генотипе», выдвинутой V. Neel в 1962 г. [16], ИР — это эво люционно закрепленный механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голо­ да. Наличие ИР обеспечивало накопление энергии в виде отложений жира, запасов которого хватало на то, чтобы пережить голод. В ходе естественного отбора как наиболее целесообразные закреплялись те гены, которые обеспечивали ИР и накопление энергии. Гипотеза под­ тверждается в эксперименте на мышах, которых подвергали длитель­ ному голоданию. Выживали только те мыши, у которых имелась гене­ тически опосредованная ИР [17]. В современных условиях в странах с высоким уровнем жизни, характеризующимся гиподинамией и высо­ кокалорийным питанием, сохранившиеся в генетической памяти ме­ ханизмы ИР продолжают «работать» на накопление энергии, что ве Глава 3. Артериальная гипертензия при сахарном диабете дет к абдоминальному ожирению, дислипидемии, АГ и, наконец, СД типа 2.

К настоящему времени накоплено достаточно данных, позволяю­ щих утверждать, что ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия яв­ ляются факторами риска ускоренного атерогенеза и высокой леталь­ ности от ИБС. Недавно завершилось крупное исследование IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), целью которого было оценить взаимосвязь между ИР (определяемой при внутривенном тесте то­ лерантности к глюкозе) и сердечно-сосудистыми факторами риска в популяции лиц без СД и больных СД типа 2 [18]. В качестве мар­ кера атеросклеротического поражения сосудов измерялась толщина стенки сонной артерии. В результате исследования выявлена четкая прямая зависимость между степенью ИР и выраженностью абдоми­ нального ожирения, атерогенностью липидного спектра крови, акти­ вацией системы коагуляции, а также толщиной стенки сонной арте­ рии как у лиц без СД, так и у больных СД типа 2. На каждую единицу ИР толщина стенки сонной артерии увеличивается на 30 мкм.

Существует немало клинических доказательств тому, что гиперин­ сулинемия является независимым фактором риска ИБС у лиц без СД типа 2: исследования Paris prospective (около 7000 обследованных), Busselton (более 1000 обследованных) и Helsinki Policemen (982 обсле­ дованных) (метаанализ В. Balkau и др. [19]). В последние годы ана­ логичная зависимость выявлена и у больных с СД типа 2 [20]. Этим данным есть экспериментальное обоснование. Работы R. Stout [21] свидетельствуют о том, что инсулин оказывает прямое атероген ное действие на стенки сосудов, вызывая пролиферацию и мигра­ цию гладкомышечных клеток, синтез липидов в них, пролиферацию фибробластов, активацию свертывающей системы крови, снижение активности фибринолиза.

Таким образом, ИР и гиперинсулинемия привносят весомый вклад в прогрессирование атеросклероза как у лиц, предрасположенных к развитию СД, так и у больных СД типа 2.

РОЛЬ ИР в развитии АГ. Взаимосвязь гиперинсулинемии (маркера ИР) и эссенциальной АГ настолько прочна, что при высокой концен­ трации инсулина плазмы у больного можно прогнозировать развитие у него в скором времени АГ [22]. Причем эта связь прослеживается как у больных с ожирением, так и у лиц с нормальной массой тела.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 3.4. Роль ИР в патогенезе АГ при СД типа Существует несколько механизмов, объясняющих повышение АД при гиперинсулинемии (рис. 3.4). Инсулин способствует активации симпатической нервной системы, повышению реабсорбции Na и жид­ кости в почечных канальцах, внутриклеточному накоплению Na и Са, инсулин как митогенный фактор активирует пролиферацию гладко мышечных клеток сосудов, что ведет к утолщению стенки сосуда.

Стимуляция симпатической нервной системы (СНС). Спо­ собность инсулина активировать СНС установлена в 1980-х годах, когда в исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что длительная инфузия инсулина вызывает дозозависимое по­ вышение уровня норадреналина приблизительно в 1,5-2 раза [23].

У больных СД типа 2 инфузия инсулина в течение 45 мин (в ус­ ловиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа) повы­ шала концентрацию норадреналина в артериальной крови на 64 % [24]. Максимальная стимуляция СНС наблюдается у лиц с ИР, ги перинсулинемией и ожирением, у которых дополнительная инфу­ зия инсулина уже не приводит к еще большей активации СНС [25].

В исследовании К. D. Ward [26] продемонстрирована прямая зави­ симость между концентрацией инсулина в крови, уровнем АД и экскрецией норадреналина с мочой, что лишний раз подтверждает Глава 3. Артериальная гипертензия при сахарном диабете несомненную патогенетическую взаимосвязь между активностью СНС, гиперинсулинемией и АГ.

Механизм влияния инсулина на СНС до конца не ясен. Предпо­ лагают, что инсулин может активировать СНС путем прямого воз­ действия на ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер в перивентрикулярную область гипоталамуса, где, связываясь со сво­ ими рецепторами на поверхности нейронов, блокирует активность парасимпатической нервной системы и, напротив, активирует СНС [27]. G. M. Reaven [28] — основоположник синдрома ИР — предполо­ жил, что причиной гиперактивации СНС в условиях гипергликемии может быть повышенный метаболизм глюкозы в ядрах гипоталаму­ са, что тормозит передачу блокирующих импульсов на симпатичес­ кие центры продолговатого мозга.

Не исключается также и опосредованная активация СНС включе­ нием барорецепторного ответа на вазодилатацию и гипотензию, вы­ званную инсулином.

Стимуляция СНС при гиперинсулинемии сопровождается уве­ личением сердечного выброса, повышением ОПСС, что неизбежно приводит к повышению АД. Одновременное снижение активности парасимпатической системы, вызванное гиперинсулинемией, увели­ чивает ЧСС.

Повышение реабсорбции Na и воды. Инсулин оказывает прямое воздействие на проксимальные канальцы почечных нефронов, по­ вышая реабсорбцию Na и жидкости [29]. Помимо антинатрийуреза инсулин вызывает антикалийурез и антиурикозурию [30]. В услови­ ях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа экскретируе мая фракция Na снижается на 20-30 % у здоровых добровольцев и на 40-50 % у больных СД типа 2 [31]. В результате увеличивается объем циркулирующей жидкости, что приводит к повышению сердечного выброса. По-видимому, с Na и водозадерживающим эффектом связа­ но возникновение отеков у лиц с СД типа 1 в начале терапии инсули­ ном (инсулиновые отеки).

Внутриклеточное накопление Na и Са. Инсулин блокирует ак­ тивность Na-K- и Ca-Mg-АТФазы клеточных мембран, что приводит к повышению внутриклеточного содержания Na и Са. Вследствие на­ копления этих электролитов в стенке сосудов повышается чувстви­ тельность сосудистых рецепторов к действию сосудосуживающих факторов.

3. 3- Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 3.5. Атерогенные и антиатерогенные свойства инсулина Утолщение стенки сосудов. Митогенные свойства инсулина об­ наружены достаточно давно в серии экспериментальных работ R. W.

Stout в 1970-1990-х годах [21], где было показано, что инсулин сти­ мулирует клеточный рост, пролиферацию и миграцию гладкомышеч ных клеток сосудов, приводит к утолщению их стенки.

Возникает несколько вопросов: почему острая гиперинсулинемия при внутривенном болюсном введении инсулина здоровым людям не повышает уровень АД? Как известно, инсулин обладает вазодилати рующими свойствами и при внутривенном введении вызывает гипо­ тонию [32]. Почему гиперинсулинемия, развившаяся вследствие инсу линомы, также не приводит к повышению АД? Ответы на эти вопросы были получены при молекулярно-биологических исследованиях, ко­ торые показали, что инсулин может двояко действовать на эндотелий сосудов, вызывая либо их расширение, либо спазм [33]. В норме инсу­ лин, связываясь со своими рецепторами на поверхности клеток эндо­ телия, может действовать двумя различными путями (рис. 3.5).

Первый путь — это активация секреции оксида азота (NO) через субстраты инсулиновых рецепторов 1 и 2 (IRS-1 и IRS-2) и фосфатидил Глава 3. Артериальная гипертензия при сахарном диабете инозитол-3-киназу (PI3-K). Этот механизм обеспечивает сосудорасши­ ряющие и антиатерогенные свойства инсулина, участвует в инсулин зависимом транспорте глюкозы в клетки. Второй путь — реализация митогенных свойств инсулина через каскад посредников (ras, raf, MEK), повышающих активность митоген-активированной протеинкина зы (МАРК), что завершается пролиферацией и миграцией гладкомы шечных клеток, активацией синтеза сосудосуживающего фактора эн дотелина-1 и повышением АД. Оказалось, что в условиях ИР первый механизм не работает — именно этот путь резистентен к действию ин­ сулина, следовательно, молекула NO не синтезируется. В то же время второй механизм сохраняет свою высокую активность. Поэтому гипе ринсулинемия, развивающаяся вследствие ИР (при метаболическом синдроме, СД типа 2, висцеральном ожирении), не только не снижает АД, а напротив, оказывает гипертензивное и атерогенное действие.

Остается неясным вопрос, почему, несмотря на такую тесную вза­ имосвязь между ИР и повышенным АД, не у всех лиц с эссенциаль ной АГ отмечаются ИР и гиперинсулинемия? По данным Brunneck Study [14], у 40 % больных с АГ концентрация инсулина в плазме ос­ тается в пределах нормальных значений. Возможно, не у всех лиц, участвовавших в исследовании Brunneck, была именно эссенциаль ная (наследственно предопределенная) АГ. Установлено, что АГ дру­ гой этиологии (почечная, реноваскулярная, первичный гипераль достеронизм) не связана с ИР. Известно также, что не у всех лиц с ИР развивается АГ [34]. Предполагают, что возможна и обратная связь между ИР и АГ, т. е. ИР может развиваться вторично при дли­ тельном течении АГ. Отчасти эта гипотеза подтверждается в работе И. Е. Чазовой и В. Б. Мычки [35], где установлена достоверная вза­ имосвязь между длительностью течения АГ и выраженностью ИР.

Этой гипотезе есть патофизиологическое объяснение: существует взаимосвязь между активностью РАС, уровнем АД и чувствитель­ ностью тканей к инсулину. Хорошо известно, что гиперактивность РАС стойко поддерживает высокое АД. Однако лишь недавно в эк­ сперименте получены убедительные данные о том, что AT II дозо зависимо ингибирует пострецепторную сигнальную систему ин­ сулина (комплекс IRS-1 и IRS-2, связанный с PI3-K), реализующую транспорт глюкозы в клетки и продукцию NO [36]. Одновременно AT II стимулирует систему МАРК, задействованную в осуществле­ нии митогенной и пролиферативной ативности инсулина.

36 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Таким образом, гиперактивность РАС и AT II вызывает резистент­ ность тканей к антиатерогенному и гипотензивному действию инсу­ лина, а также блокирует транспорт глюкозы в клетки, что может спо­ собствовать развитию НТГ, а затем и СД типа 2.

Очевидно, что эссенциальная АГ при СД типа 2 является отраже­ нием общего патофизиологического синдрома — синдрома ИР — ос­ новы развития как СД типа 2, так и АГ. В то же время сама ИР может быть следствием гиперактивности РАС, поддерживающей высокий уровень АД, или усиливаться при этой гиперактивности (рис. 3.6).

Порочный круг замыкается, и разорвать его можно, воздействуя сра­ зу на оба его компонента — устраняя ИР (бигуаниды, тиазолидин дионы) и блокируя высокую активность РАС (иАПФ, антагонисты рецепторов AT II).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1.Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in Diabetes Study (HDS), II. In­ creased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients // Hypertension. — 1993. — № 11. —P. 319-25.

2. Salomaa W., Strandberg Т. Е., Vanhanen H. et al. Glucose tolerance and blood pressure:

long term follow up in middle aged men // Brit. Med. J. — 1991. — № 302. — P. 493-6.

3. Дедов И. И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. — М.: Универсум Паб лишинг, 2000. — 240 с.

4.Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — 1988. — № 37. — P. 1595-607.

Глава 3. Артериальная гипертензия при сахарном диабете 5. Дедов И. И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет. — 1998. —№ 1. — С. 7-18.

e.BarnettA. H., Dodson P. M. Hypertension and diabetes. — 3rd edition. — Science Press Ltd., 2000.

7. Rossing P., Rossing K., Jacobsen P., Parving H. H. Unchanged incidence of diabetic ne­ phropathy in IDDM patients // Diabetes. — 1995. — № 44. — P. 739-43.

8. Шестакова М. В., Ярек-Мартынова И. Р., Иванишина Н. С. и др. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1 типа: роль дисфункции эндотелия // Кардиология. — 2005. — № 6. — С. 35-41.

9. Weidmann P., Boehlen L. M. Arterial hypertension in diabetes. In: International text­ book of diabetes mellitus / Ed. by K. G. M. Alberti, P. Zimmet, R. A. DeFronzo. — John Wiley and Sons Ltd., 1997. — P. 1645-1654.

10. Hallab M., Bled R, Ebran J. M. Elevated serum angiotensin converting enzyme activity in type 1, insulin dependent diabetic subjects with persistent microalbuminuria // Acta Diabetol. — 1992. — № 29. — P. 82-5.

11. Marre M., Chatellier G., Leblanc К et al. Prevention of diabetic nephropathy with enele pril in normotensive diabetics with microalbuminuria // Brit. Med. J. — 1988. — № 297. — P. 1092-5.

12. Шестакова М. В., Дедов И. И., Шереметьева О. В. Показания к применению энала прила при диабетической нефропатии // Клин, фармакол. и тер. — 1993. — № 3. — С. 22-6.

13. Lewis J. В., Berl Т., Bain R. P et al. Effects of intensive blood pressure control on the course of type 1 diabetic nephropathy. Collaborative Study Group // Amer. J. Kidney.

Dis. — 1999. — № 34. — P. 809-17.

14. Borona E., Kiechl S., Willeit J. et al. Prevalence of Insulin resistance in metabolic disor­ ders. The Brunneck Study // Diabetes. — 1998. — № 47. — P. 1643-8.

15. Stumvoll M., Jacob S. Multiple sites of insulin resistance: muscle, liver and adipose tis­ sue. Exp Clin Endocrinol Diabetes. — 1999. — № 107. — P. 107-10.

16. Neel V. Diabetes mellitus: a «thrifty» genotype rendered detrimental by progress? // Amer. J. hum Genet. — 1962. — № 14. — P. 352-62.

17. Coleman D. Obesity genes: beneficial effects in heterozygous mice // Science. — 1979. — № 203. — P. 663-5.

18.Haffner S. M., D'Agostino R. J., Mykkanen L. et al. Insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes: relationship to cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Ath­ erosclerosis Study // Diabetes Care. — 1999. — № 22. —P. 562-8.

19. Balkau В., Eschwege E. Insulin resistance: an independent risk factor for cardiovascular disease? // Diab. Obes. Metab. — 1999. — № 1 (Suppl. 1). — P. 23-31.

20. Lehto S., Ronnemaa Т., Pyorala K., Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinemia predict death from coronary heart disease in pa­ tients with type II diabetes // Diabetologia. — 2000. — № 43. — P. 148-55.

21. Stout R. W. Insulin as a mitogenic factor: role in the pathogenesis of cardiovascular dis­ ease // Amer. J. Med. — 1991. — № 90 (Suppl. 2A). — P. 62-65.

22. Niskanen L. K„ Uusitupa M. L, Pyorala K. The relationship of hyperinsulinemia to the development of hypertension in type 2 diabetic patients and in non-diabetic subjects // J. hum Hypertens. — 1991. — № 5. — P. 155-9.

23. RoweJ. W., Young J. В., MinakerK. L. et al. Effect of insulin and glucose infusions on sympa­ thetic nervous system activity in normal man // Diabetes. — 1981. — № 30. — P. 219-25.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия 24. Таек С. /., Smits P., Willemsen J. J. et al Effects of insulin on vascular tone and sympa­ thetic nervous system in NIDDM // Diabetes. — 1996. — № 45. — P. 15-22.

25. Vollenweider P., Randin D., Tappy L. et al. Impaired insulin-induced sympathetic neu­ ral activation and vasodilation in skeletal muscle in obese humans // J. Clin. Invest. — 1994. — № 93. — P. 2365-71.

26. Ward K. D., Sparrow D., LandsbergL. et al. The influence of obesity, insulin, and sympathet­ ic nervous system activity on blood pressure // Clin. Res. — 1993. — № 41. — P. 168A.

27. MunzelM. S., Anderson E. A., Johnson A. K. et al. mechanisms of insulin action on sym­ pathetic nerve activity // Clin. exp. Hypertens. — 1995. — № 17. — P. 39-50.

28. Reaven G. M., Lithell H., Landsberg L. Mechanism of disease: hypertension and associ­ ated metabolic abnormalities — the role of insulin resistance in the sympathoadrenal system // New Engl. J. Med. — 1996. — № 334. — P. 374-81.

29. De Fronzo R. A. The effect of insulin on renal sodium metabolism. A review with clini­ cal implications // Diabetologia. — 1981. — № 21. — P. 165-71.

30. Muscelli E., Natali A., Bianchi S. et al. Effect of insulin on renal sodium and uric acid handling in essential hypertension // Amer. J. Hypertens. — 1996. — № 9. — P. 746-52.

31. Gans R. O., Bilo H. /., Donker A. J. The renal response to exogenous insulin in non-in­ sulin-dependent diabetes mellitus in relation to blood pressure and cardiovascular hor­ monal status // Nephrol. Dial. Transplant. — 1996. — № 11. — P. 794-802.

32. Anderson E. A., Mark A. L. The vasodilator action of insulin. Implications for the insu­ lin hypothesis of hypertension // Hypertension. — 1993. — № 21. — P. 136-41.

33. Tooke /. The association between insulin resistance and endotheliopathy // Diab. Obes.

Metab. — 1999. — № 1 (Suppl. 1). — P. 23-31.

34. Ferranini E., Natali A., Capaldo B. et al. Insulin resistance, hyperinsulinemia and blood pressure. Role of age and obesity // Hypertension. — 1997. — № 30. — P. 1144-9.

35. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром. — М.: Медиа Медика, 2004. — 168 с.

36. Folli F, Saad M. /., Velloso L. et al. Crosstalk between insulin and angiotensin II signal­ ing systems // Exp. clin. Endocrinol. Diabetes. — 1999. — № 107. — P. 133-9.

37. Gress T. W., Nieto F. /., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerotic Risk in Communities Study // New Engl. J. Med. — 2000. — № 342. — P. 905-12.

Физиология и патофизиология ренин ангиотензиновой системы при сахарном диабете и артериальной гипертензии РАС имеет первостепенное значение в регуляции большинства фи­ зиологических и патофизиологических состояний в организме чело­ века: тонуса сосудов и уровня АД, механизмов развития и прогрес­ сирования атеросклероза, ключевых метаболических процессов.

В последнее десятилетие получены принципиально новые знания о строении и функционировании РАС как в норме, так и при различных заболеваниях, включая АГ и СД. Эти данные позволяют по-новому оценить механизмы развития сосудистых осложнений при них. Кроме того, исследования последних лет убедительно продемонстрировали участие РАС в развитии самого СД путем регуляции чувствительнос­ ти тканей к инсулину и секреции инсулина поджелудочной железой.

Структура и физиология РАС История открытия РАС и ее роли в развитии АГ берет начало в 1900 г., когда Tigerstedt и Bergman выделили почечный фермент ренин.

Это произошло задолго до признания его значимости в активации 40 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Представление о РАС в начале XX в.

ангиотензиновой системы и регуляции АД. В 1950-х годах L. Т. Skeggs и соавт. установили факт преобразования неактивного декапептида в активный сосудосуживающий фактор октапептид и назвали эти пеп­ тиды гипертензии I и гипертензии II, а фермент, катализирующий это преобразование, — гипертензинпревращающий фермент [1].

Через год после этого открытия F. М. Bumpus и соавт. осуществили ла­ бораторный синтез вышеуказанного октапептида, который они назва­ ли ангиотонин [2]. По обоюдному согласию исследователей было найдено компромиссное решение, согласно которому выделенные и синтезиро­ ванные вазоактивные петиды переименовали в ангиотензин I и ангиотен зин II, а фермент соответственно в ангиотензинпревращающий (АПФ).

Долгое время РАС рассматривалась как циркулирующая эндокрин­ ная система, где почечный фермент ренин преобразует ангиотензи ноген печени в AT I, который затем под действием АПФ переходит в AT II (рис. 4.1). Одновременно АПФ участвует в расщеплении бради кинина до неактивных фрагментов, в связи с чем он получил второе название — кининаза II.

К концу XX столетия при более углубленном изучении тканевых гормональных систем с помощью молекулярно-биологических тех Глава 4. Ренин-ангиотензиновая система при СД и АГ Таблица 4.1. Активность АПФ и химазы в тканях Фермент Сердце Стенка сосуда АПФ,% 20 Химаза, 80 нологий представления о структуре и функционировании РАС изме­ нились. Были получены данные о том, что существуют альтернатив­ ные пути образования AT II, минуя АПФ. Один из таких путей — это образование AT II напрямую из ангиотензиногена при участии фер­ ментов катепсин G, тонин и калликреин. Однако наибольший инте­ рес вызвало обнаружение другого фермента — химазы, способного преобразовывать AT I в AT II. Этот фермент активен в тех же тканях, что и АПФ, но тканевая активность этих ферментов различна. Так, по данным разных авторов [3, 4], активность АПФ максимальна в ткани почек, а химазы — в ткани сердца и стенке сосуда (табл. 4.1).

Более того, установлено, что в поврежденных сосудах, активность химазы возрастает в 4-5 раз, а активность АПФ остается на прежнем уровне [5] (рис. 4.2).

Не менее важным стало открытие двух подтипов специфических ре­ цепторов AT II: ATj- и АТ2-рецепторов [6]. Большинство физиологи Рис. 4.2. Формирование AT II в здоровых и поврежденных сосудах Сахарный диабет и артериальная гипертензия ческих эффектов AT II опосредуется через его связь с АТ^-рецепторами.

Активация АТ2-рецепторов оказывает диаметрально противополож­ ный эффект по сравнению с активацией АТ1 -рецепторов (табл. 4.2).

В конце XX столетия было обнаружено, что цепочка преобразо­ ваний AT I не заканчивается на AT II (рис. 4.3). Под действием ами нопептидазы А октапептид AT II превращается в гептапептид AT III (ангиотензин 2-8), из которого под действием аминопептидазы N образуется гексапептид AT IV (ангиотензин 3-8). Кроме того, непос Таблица 4.2. Физиологические эффекты AT II в зависимости от активации АТ^ или АТ2-рецепторов Активация AT -рецепторов Активация АТ2-рецепторов Спазм сосудов Д плата ция сосудов Спазм эфферентных артериол клубочков Снижение внутриклубочкового давления больше, чем спазм афферентных артери­ ол, следовательно, повышение внутриклу­ бочкового давления Натрийурез Реабсорбция натрия и воды в проксималь­ ных канальцах почек Пролиферация и миграция гладкомышеч- Антипролиферативное и антимитогенное ных клеток, фибробластов и мезангиаль- действие ных клеток почек Стимуляция апоптоза Активация секреции цитокинов, факторов роста и адгезивных молекул (ICAM-1, МСР 1,IL-6,TGF-P,PAI-1,NFKB) Торможение гипертрофии кардиомиоци­ Гипертрофия кардиомиоцитов тов и активности коллагеназы Активация симпатической и блокада пара­ Активация кининогена и секреции бради симпатической нервной системы кинина Секреция эндотелина-1,тромбоксана А Высвобождение эндотелиального N Секреция ингибитора PAI- Секреция простациклина и брадикинина Активация окислительного стресса (обра­ Процессы регенерации и репарации зование супероксид аниона) тканей Секреция аргинин-вазопрессина (ан­ Дифференцировка и рост эмбриональных тидиуретический гормон), кортизола, клеток альдостерона, катехоламинов Снижение секреции ренина (по механиз­ му отрицательной обратной связи) Примечание: /САМ-/ — внутриклеточная молекула адгезии;

МСР-1 — мононуклеарный белок тракции-1;

IL-6 — интерлейкин-6;

7GF-/3 — трансформирующий фактор pocma-fy PAI-1 — акт ингибитора плазминогена- 7;

NFKB — ядерный фактор каппа В.

Глава 4. Ренин-ангиотензиновая система при СД и АГ Рис. 4.3. Представление о РАС в конце XX — начале XXI вв.

редственно из AT I или AT II при участии нейтральной пептидазы и пролиловой эндопептидазы образуется AT 11(1-7) [7].

Каждый из указанных пептидов имеет сродство к АТ{- и АТ2-рецеп торам, но AT III в 10 раз меньшее, a AT IV и AT 11(1-7) в 100-1000 раз меньшее, чем AT IL В основном действие AT III опосредуется АТ3-ре цепторами, AT IV — АТ4-рецепторами, AT 11(1-7) — АТх-рецептора ми (см. рис. 4.3).

Физиологическое действие AT III сходно с таковым AT II: стимуля­ ция вазоконстрикции, секреции альдостерона, антидиуретического гормона, центра жажды, активация экспрессии цитокинов, повреж­ дающих ткань почек (TGF-1, МРС-1, NFKB) [8].

Биологическая активность AT IV в основном обусловлена его вза­ имодействием с АТ4-рецепторами в головном мозге и характеризует­ ся его способностью улучшать когнитивные функции мозга, память, обучаемость. В небольших дозах AT IV обеспечивает эндотелийзави симую дилатацию сосудов, с чем связано увеличение мозгового и по­ чечного кровотока при его воздействии. В больших дозах этот пептид вызывает вазоконстрикцию вследствие связывания с АТ^рецептора ми [7], однако в 100 раз меньшую, чем AT П.

Сахарный диабет и артериальная гипертензия AT 11(1-7) противостоит биологическому действию AT II, вызывая дилатацию сосудов путем стимуляции секреции NO и простацикли на. Кроме того, AT 11(1-7) не стимулирует секрецию альдостерона, не вызывает жажду, обладает натрийуретическим и диуретическим свойствами, блокирует ангиогенез и пролиферацию гладкомышеч ных клеток сосудов. Иными словами, AT 11(1-7) выступает в роли конкурентного антагониста AT II и AT III в отношении их действия, опосредованного АТХ-рецепторами [9].

Циркулирующая и тканевая РАС Представления о РАС только как о циркулирующей эндокринной системе сохранялись до середины 1980-х годов. В 1985 г. D. J. Campbell показал, что концентрация AT II в венозной крови, оттекающей от различных органов, значимо превышает предполагаемую при клиренсныХ исследованиях. Это означало, что AT II может синте­ зироваться локально в различных тканях [10]. Так было признано существование локальных РАС в ткани почек, сердца, мозга, над­ почечниках, эндотелии сосудов, яичниках. В эксперименте уровень локально синтезированного AT II прямо коррелировал с величиной инфаркта миокарда и гипертрофией желудочков сердца у крыс, что породило мысль о том, что именно локальная активность РАС явля­ ется определяющей в формировании и прогрессировании патоло­ гии органа [11].

В настоящее время концепция о существовании локально-тка­ невой РАС получила дальнейшее развитие. В 1994 г. впервые De Mello опубликовал данные о том, что различные типы клеток ре­ агируют на внутриклеточное введение AT II [12]. Эти исследова­ ния позволили предположить, что наряду с тканевой существу­ ет и внутриклеточная РАС. Последующие исследования показали, что внутриклеточный AT II обладает такими же свойствами, что и внеклеточный, т. е. вызывает вазоконстрикцию и пролиферацию клеток. Важно отметить, что эффекты внутриклеточного AT II не опосредуются мембранными рецепторами АТХ и АТ2, поэтому бло каторы АТ-рецепторов не устраняют действия внутриклеточного AT II [13]. В настоящее время остается неясным, как взаимодейс­ твуют между собой тканевая и внутриклеточная РАС: дополняют ли они друг друга или полностью независимы? Предполагают, что роль внутриклеточной РАС заключается в пролонгировании дейст­ вия AT II.

Глава 4. Ренин-ангиотензиновая система при СД и АГ Рис. 4.4. Структура локальной РАС Признание существования внутриклеточной РАС несколько из­ менило представления о локальной РАС. РАС, находящаяся вне кле­ ток и взаимодействующая с мембранными рецепторами к AT, по­ лучила название интерстициальной РАС, компоненты РАС внутри клеток — внутриклеточной РАС [14]. Таким образом, локальная РАС представляет собой совокупность интерстициальной и внут­ риклеточной РАС, существующую независимо от циркулирующей РАС (рис. 4.4).

Состояние РАС при сахарном диабете Долгое время состояние РАС при СД оценивали на основании концентрации циркулирующих компонентов РАС: ренина, AT II, альдостерона и др. Различные исследователи получали противоре­ чивые результаты, касающиеся активности ренина плазмы и AT II при СД, — от высоких до низких значений. Наконец, абсолютное большинство ученых, проводивших независимые исследования в разное время, признали, что СД как типа 1, так и 2 наиболее часто характеризуется низким содержанием ренина в плазме крови и со­ четается с синдромом гипоренинемического гипоальдостеронизма [15-17]. В этих исследованиях отмечено, что уровень активности ренина плазмы обратно коррелировал с качеством контроля гли­ кемии, оцененным по уровню гликозилированного гемоглобина HbAlc: чем хуже компенсация диабета и выше уровень HbAlc, тем 46 Сахарный диабет и артериальная гипертензия ниже активность ренина плазмы [17]. В то же время уровень цир­ кулирующего AT II не коррелировал с уровнем HbAlc и оставал­ ся стабильно высоким. Поскольку AT II является ингибитором по­ чечного синтеза ренина, то гипоренинемическое состояние при СД можно объяснить высокой активностью локально-почечного AT II.

После обнаружения локальной (тканевой и клеточной) РАС стало понятным, что циркулирующие компоненты РАС не могут объяс­ нить всех изменений гемодинамики и структурных изменений тка­ ней при СД.

Установлено, что локально-почечная концентрация AT II в раз превышает его содержание в плазме [18]. Аналогичная актив Таблица 4.3. Эффекты AT II в органах и тканях и их последствия Эффекты AT II Последствия В почках Спазм эфферентных (выносящих) артери- Внутриклубочковая гипертензия ол клубочков Повышение реабсорбции Na Системная гипертензия Констрикция мезангиальных клеток Снижение скорости клубочковой филь­ клубочков трации Повышение проницаемости базальной Протеинурия мембраны клубочков для белков Активация факторов роста => гиперпро­ Склероз и фиброз почечной ткани дукция вещества мезангиального матрик са (фибронектин, коллаген IV типа) В сердце Констрикция коронарных сосудов ИБС Активация факторов роста Ремоделирование миокарда =» сердечная недостаточность Протромбогенные свойства Тромбообразование => острый инфаркт Активация тромбоцитов миокарда В сосудах Спазм периферических сосудов Ремоделирование стенки сосудов и фор­ Стимуляция секреции эндотелина-1 мирование атеромы Активация факторов роста Прооксидантные свойства (нейтрализа ция N0) Глава 4. Ренин-ангиотензиновая система при СД и AT ность локальной РАС обнаружена при СД в ткани сердца и эндо­ телии сосудов. Поэтому даже в условиях низкой активности рени­ на плазмы именно аутокринные/паракринные эффекты локально синтезированного AT II играют основную роль в патофизиологи­ ческом ремоделировании тканей и сосудов при СД.

Механизмы патогенного действия AT II при СД обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролифе ративной, прооксидантной и протромбогенной активностью.

В почках AT II вызывает внутриклубочковую гипертензию, спо­ собствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани;

в ткани сердца — активирует процессы ремоделирования миокарда;

в стенке сосуда — провоцирует развитие атеромы [19] (табл. 4.3).

Вышеуказанные процессы в органах-мишенях в основном реа­ лизуются через цитокининдуцируемую активность AT II, т. е. его способность стимулировать выброс биологически активных суб­ стратов (цитокинов и факторов роста). При этом ключевым фак­ тором, запускающим активность других факторов роста, является NFKB (рис. 4.5).

Рис. 4.5. Роль AT II в структурном ремоделировании органов-мишеней при СД Сахарный диабет и артериальная гипертензия При СД отмечается не только повышенная активность тканевой РАС, но и патологически высокая чувствительность сосудов к ва зопрессорному действию AT II [20]. Причины такой гиперчувстви­ тельности сосудов не вполне ясны. Предполагают, что это может быть связано с повышенной концентрацией АТ^-рецепторов или же с из­ мененным соотношением АТ^ и АТ2-рецепторов в ткани органов-ми­ шеней. В качестве альтернативного объяснения предполагают, что ги­ перреактивность сосудов в ответ на воздействие AT II при СД может быть обусловлена снижением активности NO, в норме противостоя­ щей действию AT II [21].

Роль РАС в возникновении СД В последние годы обнаружено, что активное использование иАПФ для лечения АГ и сосудистых осложнений при СД в ряде случаев со­ провождается гипогликемическим состоянием [22] и снижением ИР [23]. Это послужило поводом для изучения воздействия AT II на ме­ ханизмы, регулирующие уровень гликемии, — чувствительность пе­ риферических тканей к инсулину и секрецию инсулина поджелудоч­ ной железой.

Применение современных молекулярно-биологических техноло­ гий позволило установить, что пострецепторные сигнальные систе­ мы AT II и инсулина тесно взаимосвязаны (рис. 4.6).

Инсулин после взаимодействия со своими рецепторами на повер­ хности клетки индуцирует тирозин-фосфорилирование белков IRS- и IRS-2. Далее молекулы IRS активируют PI3-K, через которую осу­ ществляются передача сигнала и реализация метаболических и со­ судорасширяющих эффектов инсулина (транспорт глюкозы в клет­ ки, синтез NO). AT II блокирует PI3-K — сигнальный путь инсулина в клетках сосудов и других инсулинзависимых тканей, одновремен­ но стимулируя другую сигнальную систему инсулина (ras, raf, MEK, МАРК), ведущую к активации митогенных и пролиферативных про­ цессов [24]. Таким образом, AT II блокирует основной метаболичес­ кий эффект инсулина — транспорт глюкозы в клетки — и усилива­ ет атерогенное действие инсулина. Иными словами, гиперактивность РАС сопровождается усилением ИР.

РАС поджелудочной железы В 1999 г. впервые М. Tahmasebi и соавт. установили существова­ ние локальной РАС в поджелудочной железе человека [25]. Вначале Глава 4. Ренин-ангиотензиновая система при СД и AT Рис. 4.6. Ангиотензин II усиливает ИР различные компоненты РАС были обнаружены только в экзокрин ных протоках поджелудочной железы, что указывало на участие этой системы в регуляции внешнесекреторной функции железы. Сниже­ ние секреции инсулина при введении в поджелудочную железу AT II авторы в своих исследованиях объясняли не прямым, а опосредован­ ным действием AT II через вазоконстрикцию и снижение кровотока в клетках островков [26].

Только в 2004 г. исследования Т. Lau и соавт. [27] с использовани­ ем иммуногистохимических методик убедительно показали лока­ лизацию компонентов РАС (ангиотензиногена, АПФ, АТХ- и АТ2-ре цепторов) непосредственно в (3-клетках островков поджелудочной железы мышей. Более того, добавление высокой концентрации AT II (100 нмоль/л) к гипергликемическому раствору полностью блокиро­ вало раннюю фазу секреции инсулина (3-клетками мышей. Если же к инкубационной среде добавляли блокатор АТХ-рецепторов лозаратан, то секреция инсулина полностью восстанавливалась. Полученные данные убедительно свидетельствовали о том, что AT II специфичес­ ки блокирует секрецию инсулина (3-клетками островков поджелудоч­ ной железы путем соединения с АТХ-рецепторами.

Экспериментальные данные, свидетельствующие о существовании локальной РАС поджелудочной железы, о блокирующем влиянии AT II 4. 3- 50 Сахарный Ьиабет и артериальная гипертензия на секрецию инсулина, усилении ИР периферических тканей при ги­ персекреции AT II, во многом объясняют результаты многоцентро­ вых клинических исследований с использованием иАПФ и блокато ров рецепторов к AT II, показавших их способность предупреждать развитие СД типа 2. Так, в исследовании НОРЕ у пациентов, получав­ ших иАПФ рамиприл, риск развития СД типа 2 был снижен на 35 %.

В исследовании САРРР применение каптоприла уменьшило частоту заболевания на 14 %. В исследовании LIFE применение блокатора ре­ цепторов к AT II снизило этот риск на 25 %.

Таким образом, РАС представляет собой мощный биологичес­ кий механизм, направленный на поддержание различных парамет­ ров гомеостаза в организме человека: уровня АД, объема кровотока, электролитного состава вне- и внутриклеточной жидкости, а также развития и функционирования различных органов (почек, сердеч­ но-сосудистой системы, поджелудочной железы и других систем).

Избыточная активность этой системы при АГ, СД, сердечной недо­ статочности вызывает патологические изменения органов-мишеней, поэтому блокада РАС при указанных состояниях открывает возмож­ ности лечения и профилактики тяжелых органных повреждений.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ l.Skeggs L. Т., Kahn J. R., Shumway N. P. The preparation and function of the hypertensin converting enzyme // J. Exp. Med. — 1956. — № 103. — P. 295-9.

2. Bumpus F. M., Scwartz H„ Page I. H. Synthesis and pharmacology of the octapeptide angiotonin // Science. — 1957. — № 125. — P. 886-7.

3. Urata H., Kinoshita A., Misono K. S. et al. Identification of a high specific chymase as a major angiotensin II-forming enzyme in the human heart // J. biol. Chem. — 1990. — № 265:22. — P. 348-57.

4. Okunishi H., Miyazaki M., Okamura T. et al. Different distribution of two types of an­ giotensin II-generating enzymes in the aortic wall // Biochem. biophys. Res. Com mun. — 1987. — № 149. — P. 1186-92.

S.Ihara M. II Hypertension. — 1999. — № 33. —P. 1399-405.

6. Bottary S. P., de Gasparo M., Steckeling U. M. et al. Angiotensin II receptor subtypes:

characterization, signalling mechanisms, and possible physiologic implications // Front.

Neuroendocrinol. — 1993. — № 14. — P. 123-71.

7.Mustafa Т., Lee]. H., Chai S. Y. et al. Bioactive angiotensin peptides: focus on angioten­ sin IV // JRAAS. — 2001. — № 2. — P. 205-10.

S.Reaux A., Fournie-Zaluski M. C, Llorens-Cortes С Angiotensin III: a central regula­ tor of vasopressin release and blood pressure // Trends Endocrinol. Metab. — 2001. — № 12. — P. 157-62.

Глава 4. Ренин-ангиотензиновая система при СД и АГ 9.Machado R. D., Santos R. A., Andrade S. R Opposing actions of angiotensins on angio genes // Life Sci. — 2000. — № 66. — P. 67-76.

10. Campbell D. J. The site of angiotensin production // J. Hypertension. — 1985. — № 3. — P. 199-207.

ll.Dzau V. /. Implications of local angiotensin production in cardiovascular physiology and pharmacology // Amer. J. Cardiol. — 1987. — № 59. —P. 59A-65A.

12. De Mello W. С Is an intracellular rennin-angiotensin system involved in control of cell communications in heart? // J. cardiovasc. Pharmacol. — 1994. — № 23. — P. 640-6.

13. GriendlingK. K., Ushio-Fukai M., Lassegue B. et al. Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle. New concepts // Hypertension. — 1997. — № 29. — P. 366-73.

lA.Filipeanu С M., Henning R. H., Nelemans S. A., de Zeeuw D. Intracellular angiotensin II: from myth to reality? // JRAAS. — 2001. — № 2. — P. 219-26.

15. Tuck M. L.y Sambhi M. P} Levin L. Hyporeninemic hypoaldosteronism in diabetes mel litus. Studies of the autonomic nervous systems control of rennin release // Diabetes. — 1979.— №28.— P. 237-41.

16. Bell G. M., Bernstein R. K., Laragh J. H. et al. Increased plasma atrial natriuretic factor and reduced plasma rennin in patients with poorly controlled diabetes mellitus // Clin.

Sci. — 1989. — № 77. — P. 177-82.

\7.BojestigM., Nystrom E, Arnqvist H. J. et al. The renin-angiotensin-aldosteron system is suppressed in adults with type 1 diabetes // JRAAS. — 2000. — № 1. — P. 353-6.

18. Anderson S. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease // Kidney Int. — 1997. — № 52 (Suppl. 63). — P. 107-10.

19. Teener E. P. The rennin-angiotensin system in diabetic cardiovascular complications.

In: Diabetes and cardiovascular disease / Ed. by M. T. Johnstone, A. Veves. — Totowa, New Jersey: Humana Press, 2001.

20. Trevisan R., Bruttomesso D., Vedovato M. et al. Enhanced responsiveness of blood pres­ sure to sodium intake and to angiotensin II is associated with insulin resistance in IDDM patients with microalbuminuria // Diabetes. — 1998. — № 47. — P. 1347-53.

21. Williams S. В., Cusco J. A., Roddy M.-A. et al. Impaired nitric oxide-mediated vasodila­ tion in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1996.— №27.— P. 567-74.

22. Herings R. M., de Boer A., Strieker В. H. et al. Hypoglycemia associated with ise of in­ hibitors of angoitensin converting enzyme // Lancet. — 1995. — № 345. — P. 1195.

23. Henriksen E. J., Jakob S., Kinnick T. R. et al. ACE inhibition and glucose transport in in­ sulin resistant muscle: role of bradykinin and nitric oxide // Amer. J. Physiol. — 1999. — № 277. — P. 332-6.

24. Folli F.} Saad M. J. A., Velloso L. et al. Crosstalk between insulin and angiotensin II sig­ naling systems // Exp. clin. Endocrinol. Diabetes. — 1999. — № 107. — P. 133-9.

25. Tahmasebi M., PuddefootJ. R., InwangE. R. et al. The tissue rennin-angiotensin system in human pancreas // J. Endocrinol. — 1999. — № 161. — P. 317-22.

26. Carlsson P. O., Berne G, Jansson L. Angiotensin II and the endocrine pancreas: effects on islet blood flow and insulin secretion in rats // Diabetologia. — 1998. — № 41. — P. 127-33.

27.Lau Т., Carlsson P. O., Leung P. S. Evidence for a local angiotensin-generating system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets // Diabetologia. — 2004. — № 47. — P. 240-8.

Дисфункция эндотелия и ангиогенез при сахарном диабете и артериальной гипертензии В последние годы все большее внимание исследователей стало уде­ ляться возможной роли эндотелиальных клеток сосудистого русла в развитии органной патологии. Клетки эндотелия — самый первый барьер между циркулирующей кровью и тканями, регулирующий проникновение жидкости и растворенных в ней веществ, макромоле­ кул, клеточных элементов и лекарств из крови в прилежащую ткань.

Выстилая сосудистое русло изнутри, эндотелиальные клетки пред­ ставляют собой первичную мишень для воздействия гемодинамичес ких, биохимических и иммунных факторов циркулирующей крови.

В условиях физиологической нормы эндотелиальные клетки обес­ печивают адаптацию сосудов к перечисленным факторам. Однако в условиях патологии (при активации аутоиммунной системы, АГ, дис липидемии, гипергликемии) функция эндотелиальных клеток нару­ шается, приводя к прогрессированию сосудистой патологии.

Перечень функций эндотелия и их нарушений в условиях воздейс­ твия патологических факторов перечислены в табл. 5.1.

Из данных табл. 5.1 следует, что эндотелий сосудов выполняет не только барьерную функцию, но и является гормонально-активной тканью, вырабатывающей большое количество биологически актив­ ных веществ.

Дисфункция эндотелия и ангиогенез при СД и АГ Таблица 5.1. Функции эндотелия в норме и при патологии Гормоны (факторы) эндотелия, Маркеры дисфункции обеспечивающие данную эндотелия функцию Регуляция тонуса Сосудорасширяющие: Нарушение эндотелийзави сосудов N0 симой релаксации сосудов фактор гиперполяризации простациклин (PGI2) брадикинин Сосудосуживающие:

эндотелин- AT II простагландины Н2 и G Регуляция проница­ Свободные радикалы: Повышение проницаемости емости сосудов N0 сосудов: отек, альбумину­ анион супероксида (02~) рия, миграция липопротеи нов под интиму сосуда анион пероксинитрита (00NO) Протеинкиназа С Про- и антитромботические Регуляция сверты­ Гиперкоагуляция, тромбооб факторы:

вания крови разование тромбомодулин фактор Виллебранда гепарансульфат протеогликан Активаторы и ингибиторы фибри нолиза:

тканевой активатор плазминогена PAI- Е-селектин, Р-селектин, ICAM-1, мо­ Адгезия лейкоцитов Повышенная адгезивность лекула адгезии сосудистых клеток- клеток крови (VCAM-1) Ремоделирование Тромбоцитарный фактор роста, инсу- Миграция и пролиферация сосудов линоподобный фактор роста, TGF-(3, гладкомышечных клеток, фактор роста фибробластов накопление внеклеточного матрикса СД представляет собой классическую модель поражения микро- и макрососудистого русла, что проявляется в развитии его типичных осложнений: ДР у 80-90 % больных, ДН у 35-40 % больных, атероск­ лероза магистральных сосудов у 70 % больных. Столь масштабное по­ ражение всего сосудистого русла не происходит ни при каком другом заболевании (иммунной или иной природы).

Сахарный диабет и артериальная гипертензия Рис. 5.1. Причины поражения сосудов при СД:

ЭТ-1 — эндотелин-1;

ГМК— гладкомышечные клетки Причина такого системного поражения сосудов при СД вполне ясна — хроническое воздействие гипергликемии, сопутствующей АГ и дислипидемии (рис. 5.1).

В настоящее время четко установлена взаимосвязь между степенью гипергликемии и патологией сосудов. На основании проведенных мно­ гоцентровых клинических исследований (DCCT, UKPDS) Европейская группа по изучению сахарного диабета установила, что риск диабети­ ческой ангиопатии низкий при идеальной компенсации СД (при уров­ не гликозилированного гемоглобина (HbAlc) < 6,5 % (норма до 6,2 %)), умеренный — при HbAlc от 6,6 до 7,5 % и высокий — при плохой ком­ пенсации метаболических нарушений (HbAlc > 7,5 %). В то же время механизмы, посредством которых гипергликемия приводит к изме­ нению сосудистой стенки, до конца не изучены. Если ранее патогенез микрососудистых осложнений СД — нефропатии и ретинопатии, как правило, рассматривался порознь, изолированно друг от друга, то в на­ стоящее время представляется более вероятным, что патогенез этих ос­ ложнений един и связан с повреждающим воздействием гипергликемии на основную клетку-мишень — эндотелий сосудов. Предполагают, что столь высокая восприимчивость сосудов к воздействию гипергликемии Глава 5. Дисфункция эндотелия и ангиогенез при СД и AT Рис. 5.2. Механизмы развития дисфункции эндотелия при АГ:

ЭТ-1 — эндотелин-1;

ГМК— гладкомышечные клетки при СД обусловлена тем, что эндотелиальные клетки как крупных, так и мелких сосудов являются инсулиннезависимыми клетками (т. е. не тре­ бующими присутствия инсулина для транспорта в них глюкозы). Поэ­ тому в условиях гипергликемии глюкоза может беспрепятственно про­ никать в эндотелий сосудов, вызывая дисфункцию его клеток.

Другим мощным фактором патологического воздействия на эндоте­ лий сосудов является артериальная гипертензия. Под влиянием вы­ сокого гидравлического давления (так называемый стресс-сдвига, или shear-stress) происходит механическое повреждение клеток эндоте­ лия, что приводит к неадекватному синтезу этими клетками различ­ ных биологически активных веществ (рис. 5.2). В норме в случае повы­ шения уровня АД сосуды различных органов и тканей спазмируются, чтобы не допустить передачи высокого АД к органу. Этот процесс но­ сит название ауторегуляция кровотока. Однако при СД ауторегуляция тонуса сосудов нарушена, и даже при высоком АД они остаются расши­ ренными, что приводит к беспрепятственной трансмиссии повышен­ ного гидравлического давления на сосудистое русло органов-мишеней.

В результате органный кровоток и сила гидравлического воздействия на клетки увеличивается, что и приводит к нарушению их функции.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патоло­ гических факторов проходит несколько стадий:

56 Сахарный диабет и артериальная гипертензия I стадия — повышенная синтетическая активность клеток эндоте­ лия, эндотелий работает как «биосинтетическая машина».

II стадия — нарушение сбалансированной секреции факторов, ре­ гулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточ­ ного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная ба­ рьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.

III стадия — истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток, их слущиванием и замедленным процессом регенерации эн­ дотелия.

Маркеры дисфункции эндотелия Нарушение функционального состояния эндотелия сосудов в кли­ нических условиях можно диагностировать по биохимическим и функциональным маркерам. К биохимическим маркерам поврежден­ ного эндотелия относятся повышение концентрации в крови биоло­ гически активных веществ, синтезируемых эндотелием или экспрес сируемых на его поверхности. Наиболее значимые из них:

• фактор Виллебранда;

• эндотелии-1;

• молекулы адгезии (Е-селектин, Р-селектин, VCAM-1 и др.);

• тканевой активатор плазминогена;

• РАН;

• тромбомодулин;

• фибронектин.

Фактор Виллебранда (vWf) — это гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудов. Его концентрация в плазме кро­ ви в норме не превышает 10 мкг/мл. Фактор Виллебранда необходим для нормального функционирования фактора VIII свертывания кро­ ви. Другой важной функцией фактора VIII является образование аг­ регатов из тромбоцитов в местах поврежденного эндотелия. В этих случаях происходят связывание vWf с субэндотелием и образование мостика между поверхностью субэндотелия и тромбоцитами. Значе­ ние vWf в регуляции системы гемостаза подтверждается также тем, что при врожденной неполноценности или дисфункции этого белка развивается достаточно часто наблюдаемое заболевание — болезнь Виллебранда. В ряде проспективных исследований, выполненных в последние годы, показано, что высокий уровень vWf у лиц с сердеч Глава 5. Дисфункция эндотелия и ангиогенез при СД и АГ но-сосудистой патологией может быть важным для прогноза вероят­ ности инфаркта миокарда и летального исхода. Считается, что уро­ вень vWf отражает степень поражения сосудистого эндотелия. Boneu и соавт. первыми предложили определять уровень vWf в плазме для оценки степени повреждения сосудистого эндотелия. Предложенная ими гипотеза основывалась на том, что у больных с облитерирующим атеросклерозом конечностей или септицемией повышенный уровень vWf прямо отражал обширность сосудистого поражения. В последу­ ющих исследованиях показано повышение уровня vWf при разных клинических состояниях с повреждением эндотелиальных клеток и обнажением субэндотелиального слоя (при АГ, острой и хронической почечной недостаточности, ДН и васкулите).

Данные, полученные в отделении нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН, ука­ зывают на то, что по мере нарастания тяжести АГ и диабетического поражения почек увеличивается концентрация vWf в плазме крови, что свидетельствует о тяжелом повреждении сосудистого эндоте­ лия [1] (рис. 5.3).

Эндотелии-1. В 1988 г. М. Yanagisawa и соавт. охарактеризовали ва зоконстриктор эндотелиального происхождения как пептид, состо­ ящий из 21 аминокислотного остатка, и назвали его эндотелином.

Дальнейшие исследования показали, что существует семейство эндо телинов, которое состоит по меньшей мере из 4 эндотелиновых пеп­ тидов со сходной химической структурой. В настоящее время изуче Рис. 5.3. Фактор Виллебранда в сыворотке крови у больных СД типа Сахарный диабет и артериальная гипертензия. Содержание эндотелина-1 в сыворотке крови у больных СД на химическая структура эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3.

Большая часть (до 70-75 %) эндотелина-1 секретируется эндотелиаль ными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Связывание эндотелина-1 со специфическими рецепторами на мембранах гладкомышечных клеток приводит к их сокращению и, в конечном счете, к вазоконстрикции. В экспериментах на животных показано, что in vivo эндотелины являются самыми мощными из из­ вестных в настоящее время вазоконстрикторных факторов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, мы показали, что у больных СД концентрация эндотелина-1 возрастает по мере нараста­ ния тяжести ДН и АГ [1] (рис. 5.4).

Молекулы адгезии. Маркерами активированного эндотелия и лей­ коцитов являются растворимые формы адгезивных молекул в сыво­ ротке крови (Adams, 1994). Наибольшую диагностическую значимость имеют молекулы адгезии семейств селектинов и иммуноглобулинов (Е-селектин, межклеточные молекулы — ICAM-1, -2, -3 и поверхнос­ тная молекула адгезии — VCAM-1).

Е-селектиНу или ELAM-1 (англ. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) — адгезивная молекула, выявляемая на эндотелиальных клетках. При воздействии повреждающих факторов активированный эндотелий синтезирует и экспрессирует эту молекулу, что создает пред­ посылки для последующего рецепторного взаимодействия, реализую­ щегося в адгезии лейкоцитов и тромбоцитов с развитием стаза крови.

ICAM-1 (англ. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) — адгезивная молекула гемопоэтических и негемопоэтических клеток. Усиливает Глава 5. Дисфункция эндотелия и ангиогенез при СД и АГ экспрессию этой молекулы воздействие IL-2, фактора некроза опу­ холей a. ICAM-1 может существовать в мембраносвязанной и рас­ творимой (сывороточной) формах (sICAM-1). Последняя появляет­ ся в сыворотке крови в результате протеолиза и слущивания ICAM- с мембраны ICAM-1-позитивных клеток. Количество сывороточной sICAM-1 коррелирует с выраженностью клинических проявлений за­ болевания и может служить признаком активности процесса.

VCAM-1 (англ. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) — моле­ кула адгезии сосудистых клеток, экспрессируется на поверхности ак­ тивированного эндотелия и других типах клеток. Появление раствори­ мой биологически активной формы sVCAM-1 в сыворотке также может происходить в результате протеолиза и отражать активность процесса.

Перечисленные молекулы адгезии (Е-селектин, ICAM-1 и VCAM-1) рассматриваются как возможные основные маркеры, отражающие процесс активации эндотелиальных клеток и лейкоцитов.

Нарастание микрососудистых осложнений и АГ при СД сопровож­ дается увеличением экспрессии адгезивных молекул, указывающим на тяжелое и необратимое повреждение клеток эндотелия [2].

Функциональным маркером поврежденного эндотелия являет­ ся нарушение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, сохран­ ность которой обеспечивается секрецией NO. Именно ему принадле­ жит роль модератора основных функций эндотелия. Это соединение регулирует активность и последовательность запуска всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием. NO не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обла­ дает антиагрегантными свойствами. Таким образом, NO является ба­ зовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, NO-продуцирующая функция эндотелия наиболее ранима. Причиной этому является высокая нестабильность моле­ кулы NO, по природе своей свободного радикала. В результате бла­ гоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов поврежден­ ного эндотелия.

Вследствие высокой нестабильности молекулы NO прямое изме­ рение его концентрации в крови практически невозможно. Поэто­ му для оценки NO-синтетической функции эндотелия используется непрямой и неинвазивный метод, основанный на изучении ответа Сахарный диабет и артериальная гипертензия эндотелия на различные стимулы (в частности, на реактивную ги­ перемию). При этом исследуется изменение диаметра плечевой или лучевой артерии (при помощи высокоразрешающей ультразвуковой допплерографии) в ответ на ее кратковременное пережатие (5 мин) с помощью пневматической манжеты. Расширение плечевой артерии после такого пережатия обусловлено выделением NO эндотелием ар­ терий. Доказательства именно эндотелиальной зависимости расши­ рения артерий получено в исследованиях с использованием специфи­ ческого ингибитора NO — L-NMMA, который снижал почти на 70 % наблюдаемый эффект расширения. В норме эндотелийзависимое рас­ ширение плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию состав­ ляет 8-10 %. Уменьшение этого показателя свидетельствует о низкой продукции NO эндотелием сосудов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, убедительно про­ демонстрировано, что по мере нарастания тяжести АГ и ДН снижа­ ется эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии, что сви­ детельствует о выраженном нарушении функции эндотелия у этих больных [1].

Эндотелиальный фактор роста и патологический ангиогенез как маркеры дисфункции эндотелия при СД В последнее время большой интерес исследователей вызывают процессы ангиогенеза, среди них — роль одного из его центральных регуляторов, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в развитии сосудистых осложнений СД. Основные исследования роли этого фактора роста в патогенезе сосудистых осложнений СД пос­ вящены осложнению, при котором очевиден рост новых неполно­ ценных сосудов, а именно ДР. Однако можно предположить, что в патогенезе и других микро- (например, ДН) и макрососудистых ос­ ложнений также могут участвовать факторы, способствующие нару­ шению ангиогенеза.

В нормальных условиях ангиогенез представляет собой сложный морфогенетический процесс, который играет ключевую роль в эмб­ риогенезе и является физиологическим процессом образования кро­ веносных капилляров из капиллярных отростков и их организации в сосудистую сеть.

Процесс ангиогенеза можно разделить на две основные фазы: фаза активации и фаза становления (рис. 5.5).

Глава 5. Дисфункция эндотелия и ангиогенез при СД и AT Рис. 5.5. Основные этапы физиологического ангиогенеза:

а — фаза активации эндотелия кровеносных сосудов;

б — фаза становления;

П — перициты;

БМ — базальная мембрана;

Ф — фибробласт 62 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Характеристикой фазы активации (см. рис. 5.5, а) является начало роста капилляров в ответ на ангиогенный стимул. В ней можно выде­ лить следующие этапы:

1. Стимуляция образующимися факторами роста эндотелиальных клеток кровеносных сосудов.

2. Дестабилизация предсуществующих сосудов в результате ретрак­ ции клеток адвентиции и перицитов.

3. Локальная деградация базальной мембраны сосуда и близлежаще­ го внеклеточного матрикса в результате секреции активированны­ ми эндотелиальными клетками протеолитических ферментов.

4. Миграция эндотелия в интерстициальное пространство, пролифе­ рация эндотелия с формированием нового сосуда.

Фаза становления (см. рис. 5.5, б) — это структурная организация мигрирующих эндотелиальных клеток в капилляроподобные струк­ туры, формирование зрелых капилляров и инициация кровеносного потока. В эту фазу происходят снижение миграции и пролифератив ной активности эндотелия и восстановление базальной мембраны но­ вообразованных кровеносных капилляров, что завершается интегра­ цией клеток соединительной ткани (перицитов, фибробластов и др.) в сосудистую стенку и организацией капилляров в сосудистую сеть.

У взрослых в физиологических условиях процесс ангиогенеза на­ ходится под жестким контролем регуляторных систем организма, которые обеспечивают баланс между позитивными и негативными регуляторами ангиогенеза (табл. 5.2). Данный процесс в основном поддерживается на низком уровне или носит периодический и крат­ ковременный характер.

Нарушения ангиогенеза приводят к ряду патологических состоя­ ний.

Таблица 5.2. Стимуляторы и ингибиторы ангиогенеза Стимуляторы Ингибиторы Гипоксия Растворимые рецепторы факторов роста Ишемия Стероидные гормоны Механическое воздействие Интерферон-а,-у Перегрузка объемом IL- Хроническое воспаление Компоненты внеклеточного матрикса Факторы роста и другие цитокины Тироксин Глава 5. Дисфункция эндотелия и ангиогенез при СД и AT Избыточный ангиогенез способствует развитию:

— опухолей;

- ДР;

— ревматоидного артрита.

Недостаточный ангиогенез способствует:

— развитию ИБС;

— развитию окклюзионных заболеваний периферических сосудов;

— развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

— отторжению трансплантированных органов и тканей.

Среди основных регуляторов ангиогенеза необходимо выделить ростовые факторы, такие как фактор роста фибробластов, VEGF, пла­ центарный фактор роста-а, TGF-J3, ангиопоэтины и др., основными активаторами которых являются механические и метаболические факторы, в частности растяжение или деформация стенок сосуда при воздействии AT (напряжение сдвига), а также гипоксия и др.

Одним из основных факторов роста, стимулирующих ангиогенез, является VEGE Это важный регулятор физиологической и патоло­ гической неоваскуляризации, специфический митоген для сосудис­ тых эндотелиальных клеток артерий, вен и лимфатических сосудов, а также других клеток. Этот фактор стимулирует деградацию вне­ клеточного матрикса, миграцию клеток и образование сосудистых структур, регулирует проницаемость сосудов, способствует экспрес­ сии сериновых протеаз — активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типа и PAI-1, таким образом участвуя в процессах свер­ тывания крови. В исследованиях in vivo VEGF способствует выжива­ нию сосудистых эндотелиальных клеток, индуцируя экспрессию ан тиапоптоидных белков Вс1-2 и А1 в эндотелиальных клетках. Кроме того, он может стимулировать экспрессию сосудистых молекул ад­ гезии, регулировать хемотаксис моноцитов, действовать на систему NO и др.

Нарушения функционирования системы VEGF играют важную роль в патологическом ангиогенезе. В норме у взрослых эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов являются митотически неактив­ ными. Однако при воздействии таких патологических условий, как АГ, ишемия, гипоксия, воспаление и др., происходит активация рос­ товых факторов, что вызывает деление и миграцию эндотелиальных клеток, способствуя образованию новых сосудов.

64 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Поскольку основным источником VEGF и основной мишенью его действия являются сосудистые эндотелиальные клетки, а при разви­ тии их дисфункции происходит разбалансировка всех процессов, в которых эти клетки принимают участие, логично предположить нару­ шение ангиогенеза при состояниях, сопровождающихся эндотелиаль ной дисфункцией. Наличие эндотелиальной дисфункции при СД и АГ не вызывает сомнения. Отсюда предположение о возможном участии нарушений системы ангиогенеза в развитии сосудистых осложнений СД, а также АГ, которая имеется у большинства больных СД.

Основные исследования роли VEGF в патогенезе сосудистых ослож­ нений СД посвящены осложнению, при котором очевиден рост новых неполноценных сосудов, а именно ДР. Однако нет оснований предпо­ лагать изолированное нарушение ангиогенеза только в глазах. У боль­ ных СД типа 1 обнаружена достоверная корреляция уровня VEGF и микрососудистых осложнений, причем этот показатель соотносится также со степенью компенсации углеводного обмена, что косвенно мо­ жет свидетельствовать о выраженности дисфункции эндотелия.

Роль VEGF в развитии ДР Наибольшее количество работ о роли VEGF в развитии сосудис­ тых осложнений посвящено ДР. Так, в обзоре L. P. Aiello и соавт. VEGF представлен как пусковой фактор пролиферативной ДР, а его концен­ трация отчетливо коррелирует с выраженностью ДР [3]. В работе Е. Chou и соавт. [4] на экспериментальной модели СД показано повы­ шение экспрессии VEGF и его рецепторов в сетчатке в 2 раза. Мно­ гими авторами предложен механизм прогрессирования ДР под дейс­ твием повышенного уровня VEGF (рис. 5.6).

Роль VEGF в развитии ДН Из достаточного количества данных о роли VEGF в патогенезе ДР у многих исследователей вызывает интерес его роль в развитии другого микрососудистого осложнения диабета — ДН, т. к. давно показана до­ стоверная взаимосвязь этих осложнений. В работе Т. Lenz и соавт. [5] по­ казана роль VEGF в развитии альбуминурии (которая отчасти являет­ ся маркером эндотелиальной дисфункции) у больных СД типа 2, но не типа 1. О вовлечении VEGF в патогенез ДН свидетельствуют исследова­ ния, проводимые также на культурах клеток. В эксперименте М. Е. Cooper и соавт. [6] продемонстрировано повышение экспрессии гена VEGF в ткани почек, к тому же рецептор VEGF-2 максимально экспрессируется Глава 5. Дисфункция эндотелия и ангиогенез при СД и АГ Рис. 5.6. Механизм прогрессирования ДР под действием VEGF в клетках эндотелия клубочков, где и было отмечено наибольшее связы­ вание рецептора с лигандом. Таким образом, по данным разных авторов, при СД имеет место локальная активация системы VEGF — рецептор в почках, что может способствовать развитию патологии почек при СД.

Возможным механизмом этой локальной активации может быть стиму­ лирующее воздействие протеинкиназы С на образование VEGF [7].

К настоящему времени не вызывает сомнений наличие локальной активации почечной РАС. В работе В. Williams [8] продемонстрирова­ но стимулирующее действие AT II на секрецию VEGF клетками сосу­ дов, что подтверждает возможность опосредованного действия AT II, в т. ч. и через VEGF, на прогрессирование ДН, при этом применение ингибиторов АПФ снижает изначально повышенный уровень VEGF в почках у больных СД.

VEGF и АГ при сахарном диабете Артериальная гипертония и как самостоятельное заболевание, и как результат формирования ДН со временем развивается у всех больных СД как типа 1, так и типа 2. В свете рассматриваемой проблемы со­ стояния функции эндотелия и системы ангиогенеза при СД логично предположить возможное участие системы ангиогенеза в развитии АГ при СД, тем более что роль ишемии и гипоксии в нарушениях системы ангиогенеза в настоящее время не подвергается сомнению.

Так, в работе W. С. Tsai и соавт. показано, что VEGF можно рассмат­ ривать в качестве маркера раннего сосудистого повреждения, индуци­ руемого АГ [9]. Хотя в данное исследование не включали больных с СД, 5. 3- 66 Сахарный диабет и артериальная гипертензия нет оснований предполагать, что у них возможны другие результаты.

Интересен тот факт, что изначально повышенный уровень VEGF сни­ жался при назначении больным антигипертензивных препаратов [10].

Однако если в отношении VEGF в различных исследованиях получены сходные данные о его повышении при АГ, то результаты исследования уровня его рецепторов достаточно противоречивы. Так, в работе D. С.

Felmeden и соавт. [11] наряду с повышением уровня VEGF при СД об­ наружено снижение уровня его рецепторов, что лишний раз подтверж­ дает необходимость дальнейшего изучения данной области. В качестве возможного механизма нарушения ангиогенеза при АГ предполагают следующее: при развивающейся при АГ дисфункции эндотелия снижа­ ется биосинтез NO. Показано, что сильнейшими стимулами ангиогене­ за являются гипоксия и ишемия, a NO необходим для проявления эф­ фекта таких важнейших медиаторов ангиогенеза, как VEGF и фактор роста фибробластов. Таким образом, процесс ангиогенеза при АГ мо­ жет нарушаться за счет снижения биосинтеза NO, а также неправиль­ ного функционирования РАС [12]. Повышение уровня VEGF у больных СД с АГ выражено даже в большей степени, чем у больных с АГ без на­ рушения углеводного обмена [13], причем авторы рассматривают это повышение как возможный защитный механизм улучшения сердечной функции. Подтверждением этого могут служить и результаты экспери­ ментального исследования J. W. Gu и соавт., обнаруживших повышение уровня VEGF и плотности капилляров в сердечной мышце у спонтан­ но гипертензивных крыс [14]. Таким образом, многими авторами обна­ ружена связь нарушения системы ангиогенеза и АГ как при отсутствии СД, так и при нарушении углеводного обмена. Однако имеющиеся дан­ ные достаточно противоречивы и неоднозначны, из чего следует необ­ ходимость дальнейшего изучения этой области с целью разработки воз­ можно новых принципов диагностики и лечения осложнений СД и АГ.

Роль VEGF в развитии макрососуд истых осложнений при СД Данные, касающиеся роли VEGF в развитии макрососудис тых осложнений СД, недостаточны и противоречивы. Так, в рабо­ те A. D. Blann и соавт. [15] было показано, что у пациентов с заболе­ ванием периферических артерий и ИБС уровень VEGF повышен, а уровень рецепторов VEGF понижен у больных с заболеванием пери­ ферических артерий. В другой работе A.D. Blann и соавт. [16] пока­ зано повышение уровня VEGF при гиперлипидемии и самых ранних Глава 5. Дисфункция эндотелия и ангиогенез при СД и AT атеросклеротических изменениях. Авторы объясняют этот факт как возможный результат активации ангиогенеза в ответ на повреждение сосудистой стенки или как непосредственный результат ускоренно­ го обмена эндотелиальных клеток. Таким образом, повышение уров­ ня VEGF скорее связано с процессом атеросклероза, однако СД, спо­ собствуя его прогрессированию, также влияет на уровень VEGE Одной из характерных особенностей артериогенеза является спо­ собность моноцитов мигрировать в нужном направлении по градиен­ ту концентрации VEGF. В работах}. Waltenberger и соавт. [17] показа­ но, что при СД нарушается эта способность моноцитов, а вследствие этого нарушается процесс образования коллатералей при ИБС у больных СД. Причем вновь образующиеся сосуды являются неполно­ ценными. Кроме того, J. Valabhji и соавт. [18] утверждают, что повы­ шение уровня VEGF при СД во многом определяет большую неста­ бильность сосудистой стенки, а вследствие этого может быть более высокий риск сосудистых катастроф у пациентов.

Возможности терапевтического воздействия на систему ангиогенеза при СД и АГ К настоящему времени множество новых ингибиторов ангиогенеза находятся в различных фазах клинических испытаний и скоро выйдут в широкую практику. Несмотря на то что эти препараты разрабатыва­ ются в основном для лечения онкологических заболеваний, нельзя ис­ ключить возможность их применения у больных с осложнениями СД.

При ДР снижение повышенного уровня VEGF может оказать бла­ готворное влияние на течение заболевания. Главной проблемой яв­ ляется поиск как самих лекарственных препаратов, так и способа их введения. Предпринимаются активные попытки оказывать вли­ яние на развитие ДН через подавление системы VEGE Так, в рабо­ те A. Flyvbjerg и соавт. [19] показано, что введение мышам антител к VEGF способствовало снижению МАУ и уменьшению увеличенного объема мезангия, а в работе Е. С. Tsilibary и соавт. [20] введение анти­ тел к VEGF способствовало уменьшению толщины базальной мемб­ раны клубочков, что характерно для поражения почек при СД.

Пока отсутствуют данные о попытках коррекции макрососудис тых осложнений при диабете с помощью VEGF, имеют место лишь начальные результаты использования генной терапии для коррекции тяжелой ИБС у больных без диабета [21].

68 Сахарный диабет и артериальная гипертензия Заключение Таким образом, имеющиеся на настоящий момент сведения о роли нарушений ангиогенеза, а именно роли VEGF в патогенезе сосудис­ тых осложнений при СД, являются противоречивыми. По получен­ ным данным можно с большей вероятностью утверждать, что при СД имеет место повышение уровня VEGF как результат дисфункции эндотелиальных клеток, что способствует прогрессированию мик­ рососудистых осложнений, вызывая нестабильность вновь образо­ ванных сосудов. Ситуация еще более непростая в отношении мак рососудистых осложнений: при СД нарушается ангиогенез в сторону ухудшения образования коллатералей, а повышение уровня VEGF способствует прогрессированию атеросклероза. Изменение системы ангиогенеза при АГ также не вызывает сомнения, однако нуждает­ ся в дальнейшем изучении. Представляется целесообразным по ре­ зультатам дальнейших исследований в этой области сформулировать четкие критерии диагностики и возможности коррекции этой нару­ шенной функции клеток эндотелия с целью профилактики развития и замедления прогрессирования сосудистых осложнений СД и АГ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Х.Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.Р., Иванишина Н.С. и др. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1 типа: роль дисфункции эндотелия // Кардиология. — 2005. — № 6. — С. 35-41.

2.Шестакова М.В., Кочемасова Т.В., Горелышева В.А. и др. Роль молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектина) в развитии диабетических микроангиопатий // Тер. арх. — 2002. — № 6. — С. 24-27.

Ъ.АгеМо L.P., Wong J.S. Role of vascular endothelial growth factor in diabetic vascular complications // Kidney Int. — 2000. — Sep. — № 77 (Suppl). — P. 113-9.

4. Chou E„ Suzuma I., Way KJ. et al. Decreased cardiac expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in insulin-resistant and diabetic States: a possible ex­ planation for impaired collateral formation in cardiac tissue // Circulation. — 2002. — Jan 22. — № 105(3). — P. 373-9.

5.Lenz Т., Haak Т., MalekJ. et al. Vascular endothelial growth factor in diabetic nephrop­ athy // Kidney Blood Press Res. — 2003. — № 26(5-6). — P. 338-43.

6. Cooper M.E., Vranes D., YoussefS. et al. Increased renal expression of vascular endothe­ lial growth factor (VEGF) and its receptor VEGFR-2 in experimental diabetes // Dia­ betes. — 1999.— Nov. — № 48(11). — P. 2229-39.

7.Cha D.R., Kim N.H., YoonJ.W. et al. Role of vascular endothelial growth factor in dia­ betic nephropathy // Kidney Int. — 2000. — Sep. — № 77 (Suppl). — P. 104-12.

Глава 5. Дисфункция эндотелия и ангиогенез при СД и AT 8. Williams В. A potential role for angiotensin II-induced vascular endothelial growth factor expression in the pathogenesis of diabetic nephropathy? // Miner Electrolyte Metab. — 1998. — № 24(6). — P. 400-5.

9.Tsai W.C., Li Y.H., Huang. Y.Y. et al. Plasma vascular endothelial growth factor as a marker for early vascular damage in hypertension // Clin. Sci (Lond). — 2005. — Jul. — №109(1).— P. 39-43.

10. Nadar S. K., Blann A. D., Lip G. Y. Plasma and platelet-derived vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 in hypertension: effects of antihypertensive thera­ py // J. Intern. Med. — 2004. — Oct. — № 256(4). — P. 331-7.

11. Felmeden D. C, Spencer C. G., Belgore E M. et al. Endothelial damage and angiogen esis in hypertensive patients: relationship to cardiovascular risk factors and risk factor management // Amer. J. Hypertension. — 2003. — Jan. — № 16(1). — P. 11-20.

12. Kiefer F. N., Neysari S., Humar R. et al. Hypertension and angiogenesis // Curr. Pharm.

Des. — 2003. — № 9(21). — P. 1733-44.

13. Iacobellis G., Cipriani R., GabrieleA. et al. High circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) is related to better systolic function in diabetic hypertensive patients // Cytokine. — 2004. — Jul 7. — № 27(1). — P. 25-30.

14.GuJ. W., Fortepiani L. A., ReckelhoffJ. E et al. Increased expression of vascular endothe­ lial growth factor and capillary density in hearts of spontaneously hypertensive rats // Microcirculation. — 2004. — Dec. — № 11(8). — P. 689-97.

15. Blann A.D.} Belgore F.M., ConstansJ. et al. Plasma vascular endothelial growth factor and its receptor Fit-1 in patients with hyperlipidemia and atherosclerosis and the effects of fluvastatin or fenofibrate // Amer. J. Cardiol. — 2001. — May. — № 15. — P. 87(10).

16. Blann A. D., Belgore E M., McCollum C. N. et al. Vascular endothelial growth factor and its receptor, Fit-1, in the plasma of patients with coronary or peripheral atherosclerosis, or Type II diabetes // Clin. Sci (Lond). — 2002. — Feb. — № 102(2). — P. 187-94.

17. Waltenberger J., LangeJ., Kranz A. Vascular endothelial growth factor-A-induced chemo taxis of monocytes is attenuated in patients with diabetes mellitus: A potential predic­ tor for the individual capacity to develop collaterals // Circulation. — 2000. — Jul 11. — № 102(2). — P. 185-90.

18. Valabhji /., Dhanjil S., Nicolaides A.N. et al. Correlation between carotid artery distensibil ity and serum vascular endothelial growth factor concentrations in type 1 diabetic sub­ jects and nondiabetic subjects // Metabolism. — 2001. — Jul. — № 50(7). — P. 825-9.

19. Flyvbjerg A., Dagnaes-Hansen E et al. Amelioration of long-term renal changes in obese type 2 diabetic mice by a neutralizing vascular endothelial growth factor antibody // Diabetes. — 2002. — Oct. — № 51(10). — P. 3090-4.

20. Tsilibary E. C. Microvascular basement membranes in diabetes mellitus // J. Pathol. — 2003. — Jul. — № 200(4). — P. 537-46.

21. Kolsut P., Malecki M„ Zelazny P. et al Gene therapy of coronary artery disease with ph vegfl65-early outcome // Kardiol. Pol. — 2003. — Nov. — № 59(11). — P. 373-84.

Молекулярная генетика артериальной б гипертензии при сахарном диабете В данной главе обобщены полученные к настоящему времени дан­ ные о генетических факторах, определяющих возникновение и ско­ рость развития эссенциальной АГ как в общей популяции, так и у больных СД. То, что АГ относится к наследуемым заболеваниям, ус­ тановлено при изучении ее наследования в семьях. Количественный вклад генетических факторов в развитие АГ составляет от 30 до 50 % [1, 2], однако механизм реализации генетической предрасположен­ ности к этому заболеванию до сих пор не установлен. Именно поэто­ му одними из наиболее важных направлений в выяснении механиз­ мов развития АГ могут быть обнаружение и последующее изучение генов, определенные аллельные варианты которых предрасполагают к развитию этого заболевания.

Выявление генетических факторов развития АГ в значительной мере затруднено в связи с тем, что АГ относится к многофакторным, полигенным заболеваниям. Возраст манифестации АГ определяется не только наследственностью, но и такими факторами, как возраст, среда обитания, физическая активность, тип и режим питания. В от­ личие от моногенных заболеваний, при АГ причина заболевания ле­ жит не в мутациях отдельных генов. Поэтому подходы, обычно ис Глава 6, Молекулярная генетика артериальной гипертензии при СД пользуемые при изучении моногенных заболеваний, не применимы при изучении генетической предрасположенности к развитию такого полигенного заболевания, как АГ. До настоящего времени для выяв­ ления генетических факторов, определяющих развитие АГ, использо­ вали два подхода. Один из них представляет собой классический ме­ тод поиска ассоциаций с АГ ряда генов-кандидатов, в то время как другой основан на полном (или частичном) геномном поиске с ис­ пользованием множества полиморфных маркеров, расположенных на всех хромосомах человека.

Поиск генов-кандидатов, ассоциированных с АГ Если продукт экспрессии гена (фермент, гормон, рецептор, струк­ турный или транспортный белок) может прямо или косвенно учас­ твовать в развитии патологии, то этот ген принято называть геном кандидатом. Изучение ассоциации генов-кандидатов с заболеванием проводят с помощью полиморфных маркеров. В геноме человека су­ ществует несколько типов полиморфных маркеров, которые могут рас­ полагаться внутри или рядом с геном-кандидатом. Во-первых, к ним относятся однонуклеотидные полиморфизмы в экзонах, которым час­ то соответствуют аминокислотные полиморфизмы, а также однонук­ леотидные полиморфизмы, расположенные в интронах, промоторных или регуляторных областях, в 5'- и З'-нетранслируемых областях генов.

Во-вторых, в качестве маркеров часто используют последовательности ДНК, в которых имеются вставки или делеции одного или нескольких нуклеотидов. В-третьих, к полиморфным маркерам относятся поли­ морфные мини- или микросателлиты, представляющие собой тандем ный повтор с изменяющимся числом повторяющихся единиц. Мини или микросателлиты могут располагаться либо внутри гена, например в интроне, либо рядом с геном в прилежащих районах.

В большинстве случаев полиморфные маркеры не являются собс­ твенно этиологическими вариантами, которые определяют предрас­ положенность к АГ, но очень часто они находятся в неравновесии по сцеплению с этими вариантами. Таким образом, по наличию ассоци­ ации или сцепления полиморфного маркера с АГ можно судить об ассоциации или сцеплении соответствующего этиологического вари­ анта конкретного гена. В реальном эксперименте изучается распреде­ ление отдельных аллелей данного маркера или гена в группах, состоя­ щих из здоровых индивидов и больных с АГ. В случае положительной Сахарный диабет и артериальная гипертензия ассоциации для одного или нескольких генетических маркеров на­ блюдается повышение частот аллелей в группе больных по сравне­ нию с частотами этих аллелей в группе здоровых индивидов.

Гены-кандидаты, которые определяют развитие АГ, можно иденти­ фицировать исходя из биохимической и физиологической функций, кодируемых ими продуктов. Естественно, что в первую очередь вни­ мание было обращено на гены, продукты которых регулируют тонус сосудов и микроциркуляцию крови. Большинство генов, кодирую­ щих компоненты РАС, ферменты синтеза альдостерона, NO-синтета зы, вазоактивные пептиды, адренергические рецепторы и ряд мем­ бранных белков, осуществляющих передачу сигнала внутрь клеток, могут рассматриваться в качестве генов-кандидатов.

Гены РАС, химазы, синтетазы альдостерона и эндотелиальной NO-синтетазы Согласно гемодинамической концепции развития АГ, важную роль в формировании повышенного давления играет дисбаланс в дейс­ твии агентов, суживающих и расширяющих сосуды. Следовательно, большое значение в патогенезе АГ могут играть гены, продукты кото­ рых участвуют в регуляции тонуса сосудов (табл. 6.1).

Прежде всего, это гены РАС. Не касаясь альдостероновой ветви этой системы, упрощенно ее можно представить следующим образом: анги отензиноген -> AT I -» AT II -> рецепторы AT II -> эффекты. Ангиотен зиноген расщепляется образующимся в почках ферментом ренином с образованием неактивного пептида AT I. Другой фермент, расположен­ ный на поверхности клеток эндотелия, дипептидилкарбоксипептида за 1 (DCP-1), часто именуемая ферментом, превращающим AT I (АПФ), расщепляет неактивный AT I до вазоактивного октапептида AT П.

Ангиотензин II, кроме сосудосуживающей активности, может че­ рез специфические рецепторы двух типов стимулировать агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов и макрофагов, пролиферацию кле­ ток гладкой мускулатуры сосудов и миокарда, регулировать экспрес­ сию гена одного из своих рецепторов в клетках разных тканей, стиму­ лировать секрецию альдостерона надпочечниками. АПФ, не обладая высокой субстратной специфичностью, способен расщеплять и дру­ гие физиологически активные пептиды, в частности такой вазодила татор, как брадикинин. Последний в свою очередь стимулирует осво­ бождение эндотелиального фактора релаксации сосудов — NO.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.