WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 13 |

«Н.П.ШАБАЛОВ Scanned by Shtrumpel НЕОНАТОЛОГИЯ 2 ТОМАХ Том II Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для ...»

-- [ Страница 3 ] --

добровольному и конфиденциальному консультированию беременных женщин до и после анализа на ВИЧ, консультированию относительно возможности прерывания беременности и грудного вскармливания;

Глава XVI Таблица 16. Доверительные границы лимфоцитарного иммунофенотипа (Европейское бюро ВОЗ, 2000) Возраст в месяцах Показатели 60 0-4 4-9 9-12 12-24 24- взрослые CD3 5-й цен- 2070* 2280* 1870* 1460* 1610* 887* 69** 55** тиль 57** 53** 62*· 59** 95-й 6540* 6450* 5945* 5440* 4230* 2331* центиль 87** 84** 83** 81** 80** 84*· CD4 5-й цен- 1460* 1690* 1355* 1020* 900* 689* тиль 41** 36** 34** 31** 35** 33** 95-й 5110* 4600* 4100* 3600* 2860* 1566* центиль 64** 61** 58*· 54** 51** 39** CD8 5-й цен- 650* 720* 645* 570* 630* 262* тиль 16** 16** 16** 16** 22** 15** 95-й 2450* 2490* 2360* 2230* 1910* 1066* центиль 35** 34** 36** 38** 38** 39** CD4: 5-й цен- 1,32 1,2 1,08 0,95 1,05 0, CD8 тиль 95-й 3,47 3,48 3,22 2,95 2,07 3, центиль В-клетки 5-й цен- 680* 635* 1067* 480* 260* 90* тиль 13** 17** 15** 12** 5** 12** 95-й 2890* 2789* 3275* 1510* 543* 2819* 44** центиль 42** 42** 40** 35** 21** Лимфо- 5-й цен- 2920* 3610* 2895* 2180* 2400* 1320· 44** 23·* циты тиль 55** 45** 45** 38** 95-й 8840* 8840* 8555* 8270* 5810* 3216· 72** 78** 64** центиль 79** 76** 47** Число 5-й цен- 4400 640 5650 4900 3900 лейко- тиль цитов 95-й 16 000 15 400 15 100 14 800 15 400 10 центиль * Абсолютное количество клеток в 1 мкл крови.

** Процент от числа лимфоцитов.

назначению беременной профилактического лечения антиретрови русными препаратами при обнаружении у нее ВИЧ-инфекции, а так же ее ребенку после рождения, безопасному родовспоможению (табл. 16.19);

уходу и помощи ВИЧ-инфицированным детям, женщинам и их семьям, в частности, к обеспечению необходимым детским питанием, медика ментами для профилактики и лечения оппортунистических инфекций.

Внутриутробные инфекции Таблица 16. Схема обследования детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей (Рахманова А.Г., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А., 2003) Сроки (недели) Обследование при рож 1 2 3 4 6 9 12 15' 18 дении + + + + + + + + + + + Физикальное обследование + Антропометрия + + + + + + + + + + + Оценка результатов физиче- + + + + + + + + + + ского и психомоторного раз вития + + + + + + + + + + + Регистрация связанных с ВИЧ заболеваний Рентгенография органов По клиническим показаниям грудной клетки Уровень СО4-лимфоцитов + + + + + + + + + ДНК ВИЧ РНК ВИЧ После получения положительного результата исследования на ДНК ВИЧ + + + + +2 +3 + Иммуноферментный анализ (ИФА) и иммунный блот (ИБ) анти-ВИЧ-антител класса IgG + + + + + + + Общий анализ крови + + + + + + + Биохимический анализ крови + + + + + + + + + Общий анализ мочи + + + + + + Исследование на маркеры гепатитов В и С + Содержание иммуноглобу линов (протеинограмма) Серологические исследова- + + + + + ния на сифилис, вирусы гепатитов В и С, простого герпеса, ЦМВ, токсоплаз моз Цитологическое исследова- + + + + + ние на ЦМВ слюны и мочи Исследование проводится в случае выявления при предыдущем обследовании клинических и лабораторных признаков ВИЧ.

Исследование проводится при положительном результате предыдущего исследования.

Исследование проводится при отрицательном результате предыдущего исследования.

Исследование является обязательным для снятия ребенка с учета (либо для начала антиретро вирусной терапии).

Глава»/!

Таблица 16. Лабораторные тесты и их интерпретация для диагностики ВИЧ-инфекции (Рахманова А.Г., Воронин Е.Е. и Фомин Ю.А., 2003) Лабораторные тесты Интерпретация Выделение ВИЧ в культуре Специфичный, высоко информативный тест Определение анти-ВИЧ-антител клас- Положительный результат в первые 9 мес.

са IgG жизни (ИФА, И Б) может быть обусловлен материнскими антителами Определение антигена р24 Специфичность около 65% Определение анти-ВИЧ-антител класса IgM Тоже Полимеразная цепная реакция Высокоспецифична и чувствительна пос ле 2 мес. жизни Определение анти-ВИЧ-антител клас- Высокочувствительный тест, но не в пер са IgA вые 2—3 мес. жизни Поликлональная гипергаммаглобулине- С первых месяцев жизни, неспецифична мия Лейкопения,тромбоцитопения Тоже Уменьшение количества СО4+-лимфоци- Тоже тов и соотношения CD4/CD Таблица 16. Тактика родоразрешения для ВИЧ-инфицированных (Европейское бюро ВОЗ, 2000) Избегать длительного безводного периода, поскольку передача ВИЧ от матери ре бенку возрастает при безводном периоде более 4 ч.

Не проводить амниотомии, если роды протекают без осложнений.

Избегать любой процедуры, при которой нарушается целостность кожных покро вов, слизистых оболочек и повышается возможность контакта плода с кровью мате ри (инвазивного мониторинга).

Не проводить эпизиотомию или перинеотомию как рутинную методику.

Избегать наложения акушерских щипцов, вакуум-экстрактора.

Нежелательно проводить родовозбуждение и родоусиление.

Проводить санацию родовых путей на протяжении всего родового акта (лаваж 2% раствором хлоргексидина каждые 2 ч).

Новорожденного желательно вымыть в дезинфицирующем (0,25% растворе хлогек сидина) или мыльном растворе, избегать повреждений кожи и слизистых.

Кесарево сечение выполнять по акушерским показаниям или в плановом порядке, взвешивая риск и преимущества для матери и плода. Решение относительно опера ции кесарева сечения должно приниматься в индивидуальном порядке с учетом на личия доступных средств лечения, состояния здоровья матери и прогноза для плода.

При выборе метода ведения путем операции кесарева сечения рекомендуется внут ривенное назначение азидотимидина (АЗТ) беременной за 3 ч до начала операции и новорожденному — АЗТ-сиропа на протяжении первых 6 нед. жизни, согласно протоколу 076. Операцию рекомендуется выполнить до начала родовой деятельнос ти и разрыва плодных оболочек. Невирапин (вместо АЗТ) назначают за 4-8 ч до на чала предполагаемой операции с последующим назначением сиропа новорожденно му в первые 48—72 ч жизни. В послеоперационном периоде рекомендуется профи лактика инфекционных осложнений путем назначения антимикробных препаратов.

Внутриутробные инфекции Эффективный метод профилактики вертикальной передачи ВИЧ — лишь назначение антиретровирусной терапии.

Схемы химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ с доказанной эф фективностью (Европейское бюро ВОЗ, 2000):

• длительный курс АЗТ (матери — с 14 нед. беременности, в родах;

ново рожденному — в течение первых 6 нед. жизни);

• короткий курс АЗТ без или в сочетании с ламивудином (матери — с 36 нед. беременности, в родах;

новорожденному — в течение первой не дели жизни);

• короткий курс АЗТ в сочетании с ламивудином (матери — в родах;

ново рожденному — в течение первой недели жизни);

• короткий курс невирапина (матери — в родах;

новорожденному — в тече ние первой недели жизни).

А.Г.Рахманова — научный руководитель Центра профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у женщин и детей МЗ РФ, обобщая данные литературы и соб ственный опыт (2001), рекомендует, в соответствии с протоколом ACTG 076, для профилактики передачи ВИЧ назначать противовирусную терапию:

• до родов: орально АЗТ — 300 мг 2 раза в день или 100 мг 5 раз в день, на чиная с 14—34 нед. беременности вплоть до родов;

• в период родов: АЗТ — внутривенно в дозе 2 мг/кг в первый час, далее в до зе 1 мг/кг/ч вплоть до рождения ребенка;

• новорожденному: АЗТ орально в сиропе — 2 мг/кг массы тела каждые 6 ч в течение первых 6 нед. жизни, начиная с 8—12 ч после рождения. Если ребенок не может принимать препараты орально, АЗТ вводят внутривен но в дозе 1,5 мг/кг массы тела каждые 6 ч. В английской неонатальной фармакопее (Neonatal Formulary 3, BMJ, 2000) рекомендовано недоно шенным детям гестационного возраста 32—36 нед. в первые 4 нед. жизни давать ту же дозу препарата каждые 8 ч, а детям гестационного возраста менее 32 нед. — каждые 12 ч. В.В.Покровский и соавт. (2002) считают, что «если химиопрофилактика не была начата ребенку в течение первых трех суток жизни, назначение ее в дальнейшем бессмысленно». Побочными эффектами зидовудина могут быть анемия, лейкопения;

кроме того, пре парат обладает гепатотоксическими свойствами.

Во время родов одним из вариантов химиопрофилактики является назначение невирапина — 200 мг однократно в начале родовой деятельности и новорожден ному в одной дозе — 2 мг/кг в течение 72 ч от рождения. Такая профилактика целесообразна у женщин с впервые выявленной в роддоме ВИЧ-инфекцией.

По данным А.Г.Рахмановой (2001), назначение невирапина в такой ситуации более эффективно, чем АЗТ.

Схемы химиопрофилактики передачи ВИЧ постоянно совершенствуются, в частности А.Г.Рахманова (2001) пишет, что, по данным литературы, полный курс лечения ВИЧ-инфицированных беременных осуществляется по следую щей схеме: сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскрипта зы — АЗТ + ламивудин с ненуклеозидным ингибитором обратной транскрип тазы, например невирапином, и ингибитором протеазы, например саквина ром, более эффективен в отношении вертикальной передачи ВИЧ, чем опи санные выше длительный курс АЗТ или короткий курс невирапина.

108 Глава XVI Более подробную информацию о профилактике вертикальной передачи ВИЧ можно найти в книге А.Г.Рахмановой «Противовирусная терапия ВИЧ инфекции. Химиопрофилактика и лечение ВИЧ-инфекции у беременных и новорожденных» (СПб: 2001), а о лечении детей с доказанной ВИЧ-инфек цией — в вышеупомянутой книге А.Г.Рахмановой и соавт. (2003).

Профилактика профессионального инфицирования ВИЧ не входит в задачу настоящего издания;

она подробно изложена в руководствах и монографиях В.В.Покровского и соавт. (2000), А.Г.Рахмановой и соавт. (2000—2003) и др.

Глава XVII. ЖЕЛТУХИ НОВОРОЖДЕННЫХ Желтуха — визуальное проявление гипербилирубинемии. Билирубин — один из конечных продуктов катаболизма протопорфиринового кольца тема, — накапливаясь в организме в большом количестве, вызывает желтую окраску кожи, слизистых оболочек. Неконъюгированный билирубин (НБ), образую щийся из гема, может откладываться и в мозге, обусловливая либо транзитор ную неврологическую дисфункцию, либо перманентное поражение нейронов мозга. При распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина. У взрослых появляется при уровне билирубина более 25 мкмоль/л, у доношенных ново рожденных — 85 мкмоль/л, а у недоношенных — более 120 мкмоль/л.

Физиологическая желтуха новорожденных (подробнее — см. гл. IV). По дан ным исследования, проведенного в США и охватившего более 35 000 новорож денных, желтуха развивается в течение первой недели жизни у 65% детей, но уровень билирубина в сыворотке крови превышает 205—222 мкмоль/л (12,0—12,9 мг%) лишь у 4,5—6,2% доношенных новорожденных, а у 10—20% де тей с массой тела при рождении менее 2500 г — 257 мкмоль/л (15 мг%) (Ос ки Ф., 1991). В более поздних публикациях американских педиатров (в частно сти A.Klein, 1998) уже сказано, что у каждого шестого новорожденного, нахо дящегося на искусственном вскармливании, и каждого третьего — на естест венном, уровень билирубина превышает 205 мкмоль/л, а 80% новорожденных с гипербилирубинемией, превышающей 221 мкмоль/л в течение первых четы рех дней жизни, — это дети, находящиеся на естественном вскармливании.

Пик уровня билирубина в сыворотке крови при физиологической желтухе при ходится на 3—5-й дни жизни.

Как уже говорилось в главе IV, основной причиной повышения уровня би лирубина даже у здорового ребенка после рождения является повышенное его образование (137—171 мкмоль/кг/сут., т.е. в 2—3 раза больше, чем у взрослых) из-за более короткой продолжительности жизни эритроцитов с фетальным ге моглобином (70—90 дней — у новорожденных и 100—120 дней — у взрослых), но определенное значение имеют и временная недостаточность глюкуронил трансферазной активности печени, экскретирующей материнские гормоны ребенка и повышенная (по сравнению со взрослыми) энтеро-гепатогенная циркуляция билирубина (причем часть билирубина из кишечника избегает ее за счет открытого аранциева протока). Способность печени здорового ново рожденного конъюгировать билирубин резко увеличивается к 4-му дню жизни (опыты на новорожденных обезьянах), хотя достигает уровня взрослых лишь к 6—12-й нед. жизни. Билирубин — антиоксидант и способен предотвращать избыточное перекисное окисление липидов, что, кончено, полезно в условиях оксидантного стресса сразу после рождения.

110 Глава XVII В отличие от транзиторной (физиологической) желтухи новорожденных, гипербилирубинемии, являющиеся признаком болезней (патологические жел тухи), требующие лабораторного обследования и терапии, имеют одну или не сколько характерных черт:

• имеются при рождении или появляются в первые сутки либо на второй неделе жизни;

• сочетаются с признаками гемолиза (анемия, высокий ретикулоцитоз, в мазке крови — ядерные эритроидные формы, избыток сфероцитов — +++, ++++), бледностью, гепатоспленомегалией;

• длятся более 1 нед. у доношенных и 2 нед. — у недоношенных детей;

• протекают волнообразно (желтизна кожных покровов и слизистых обо лочек нарастает по интенсивности после периода ее уменьшения или ис чезновения);

• темп прироста (нарастания) неконъюгированного билирубина (НБ, непрямой билирубин) составляет >9 мкмоль/л/ч (0,5 мг%/ч) или 137 мкмоль/л/сут. (8 мг%/сут.);

• уровень НБ в сыворотке пуповинной крови — >60 мкмоль/л (3,5 мг%) или 85 мкмоль/л (5 мг%) — в первые 12 ч жизни, 171 мкмоль/л (10 мг%) — на 2-е сутки жизни, максимальные величины НБ в любые сутки жизни пре вышают 221 мкмоль/л (12,9 мг%);

• максимальный уровень билирубиндиглюкуронида (БДГ, прямой билиру бин) — >25 мкмоль/л (1,5 мг%).

Целесообразно подчеркнуть:

• физиологическая желтуха — диагноз исключения патологических желтух;

• у детей с патологическими желтухами только по клинико-анамнестичес ким данным (т.е. без привлечения дополнительных лабораторных иссле дований) поставить правильный диагноз можно лишь не более чем в 10—15% случаев.

Классификация неонатальных желтух по патогенезу приведена в табли це 17.1.

Для практической деятельности более удобна классификация желтух по ви ду билирубина, определяемого в крови ребенка (табл. 17.1).

В таблицах 17.2 и 17.3 приведены общие клинические и лабораторные све дения, которые могут помочь при дифференциальной диагностике желтух.

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЖЕЛТУХИ С НЕПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ Желтухи вследствие гиперпродукции билирубина Гемолитическая болезнь новорожденных. ГБН вследствие иммунологическо го конфликта при несовместимости крови плода и матери по резус-фактору, АВО-антигенам (реже другим групповым) — наиболее частая причина патоло гической неонатальной желтухи. В связи с этим у любого новорожденного с желтухой надо прежде всего исключить или подтвердить наличие ГБН. План обследования — см. ниже.

Для клинического анализа крови у больного с ГБН типичны: анемия, нор мобластоз, высокий ретикулоцитоз, хотя при анемических формах возможно Желтухи новорожденных Таблица 17. Желтухи новорожденных (патогенетическая классификация) Наследственные Приобретенные Повышенная продукция билирубина 1. Эритроцитарные мембранопатии (мик- 1. Гемолитическая болезнь новорожденных росфероцитоз, эллиптоцитоз и др.) как следствие аллоиммунного кон 2. Эритроцитарные энзимодефициты (глю- фликта плода и матери козо-6-фосфатдегидрогеназы, пируват- 2. Секвестрация крови — кровоизлияния киназы гексокиназы, врожденная эри- (кефалогематома, под апоневроз, тропоэтическая порфирия и др.) в мозг, внутренние органы, экхимозы 3. Гемоглобинопатии — дефекты структуры и др.), гемангиомы (серповидно-клеточная анемия, М-ге- 3. Синдром заглоченной крови моглобинемии и др.) и синтеза гемогло- 4. Полицитемия бина (-, -, E--, -талассемии), гема 5. Лекарственный гемолиз (витамин К, пе (врожденные эритропорфирии) нициллин, сульфаниламиды;

оксито цин матери и др.) 6. Повышенная энтерогепатогенная цирку ляция билирубина (пилоростеноз, желту ха грудного вскармливания, непроходи мость кишечника и др.) 7. Витамин -дефицитная анемия и неона тальный пикноцитоз 8. Иммунопатологические болезни матери:

аутоиммунная гемолитическая анемия, красная волчанка Пониженный клиренс билирубина (печеночные желтухи) 1. Дефект захвата билирубина гепатоци- 1. Дефициты гормонов (гипотиреоз, гипо тами (болезнь Жильбера) питуитаризм) или их избыток (желтуха 2. Дефекты конъюгации билирубина (синд- материнского молока) ромы Криглера—Наджара I и II типа, 2. Энергетическая и водная депривация Л юцей —Дрисколла) (желтуха грудного вскармливания) 3. Дефекты экскреции билирубина из гепа- 3. Инфекционные гепатиты тоцита (синдромы Дубина-Джонса, 4. Токсические гепатиты (сепсис, отравле Ротора) ния, лекарственные) 4. Симптоматические при гипотиреозе, 5. Полное парентеральное питание галактоземии, фруктоземии, гиперме тионинемии, гипераммониемии и др.

Обструктивные (механические желтухи) (обструктивная младенческая холангиопатия) 1. Атрезия или гипоплазии внепеченочных 1. Атрезия или гипоплазии внепеченочных желчевыводящих путей фетального ти- желчных путей из-за перинатального па — синдромальные аномалии желч- гепатита ных путей в сочетании с другими поро- 2. Внутрипеченочные атрезии и гипоплазии ками развития (синдром Алажилля, желчных путей при перинатальном ге «норвежский холестаз», трисомии по патите разной этиологии, а также пер 13-й, 18-й, 21-й парам аутосом, лепре- вичном билиарном циррозе, первичном чаунизм) склерозирующем холангите, реакции «трансплантат — против хозяина», от 2. Семейные, несиндромальные холестазы торжении пересаженной печени (Байлера, Мак-Элфреша, с лимфедемой «североамериканских индейцев») 3. Стеноз общего желчного протока или его 3. Симптоматические холестазы при на- киста следственных болезнях — муковисцидозе, 4. Холедохолитиаз Глава XVII Таблица 17.1 (продолжение) Наследственные Приобретенные дефиците а антитрипсина, гемохрома- 5. Сдавление опухолями и другими образова г тозе, гистиоцитозе X, болезни Ниман- ниями на-Пика, гликогенной болезни, пече- 6. Синдром сгущения желчи, синдром «желч ночно-цереброренальном синдроме ной пробки» (синдром Цельвегера), адреногениталь- 7. Транзиторный холестаз в структуре ток ном синдроме из-за дефицита Зр-гид- сического гепатита и полиорганной не рооксистероиддегидрогеназы достаточности при ССВО;

иатрогенный 4. Холестазы с расширением внутрипече- при переливании препаратов крови, ночных желчных путей (болезнь Кароли, длительных парентеральном питании полицистная болезнь, врожденный фи- и антибактериальной терапии (и мас броз печени) сивной!), катетеризации пупочной вены Желтухи смешанного генеза с доминированием одного из компонентов 1. Транзиторная желтуха новорожденных 2. Неонатальная желтуха недоношенных 3. Сепсис 4. Внутриутробные инфекции (цитомегалия, токсоплазмоз, листериоз и др.) Таблица 17. Клинико-лабораторная классификация неонатальных желтух I. Желтухи с непрямой гипербилирубинемией 1. Гемолитические анемии:

а) гемолитическая болезнь новорожденных;

б) наследственные мембранопатии, гемоглобинопатии и эритроцитарные фермен топатии;

в) приобретенные (инфекционные, лекарственные, микроангиопатические).

2. Полицитемия.

3. Гематомы и синдром заглоченной крови.

4. Дети от матерей с сахарным диабетом.

5. Наследственные:

а) дефекты клиренса билирубина;

б) симптоматические при гипотиреозе и других эндокринопатиях, галактоземии, фруктоземии и других аномалиях обмена веществ.

6 Пониженное удаление билирубина из кишечника и повышенная кишечно-печеноч ная циркуляция билирубина:

а) желтуха грудного вскармливания;

б) желтуха от материнского молока;

в) желтуха при пилоростенозе;

г) желтуха при мекониальном илеусе;

д) желтуха при непроходимости кишечника.

И. Желтухи с прямой гипербилирубинемией (с доминированием в сыворотке крови БДГ), но со стулом обычного цвета 1. Гепатиты (вирусные, бактериальные, паразитарные, грибковые, токсические).

2. Наследственные аномалии обмена веществ (галактоземия, фруктоземия, тирозине мия, синдром Дубина-Джонса, Ротора, Бейлера, гликогеновая болезнь IVтипа, ки стофиброз, болезни накопления).

III. Желтухи с прямой гипербилирубинемией и обесцвеченным стулом разной степени вы раженности (холестатические желтухи) 1. Полная внутрипеченочная атрезия желчных путей (без или с гепатитом):

а) нормальные внепеченочные желчные пути;

б) гипоплазия внепеченочных желчных путей;

Желтухи новорожденных Таблица 17.2 (продолжение) в) полная внепеченочная атрезия желчных путей.

2. Полная атрезия внепеченочных желчных путей:

а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;

б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.

3. Гипоплазия внепеченочных желчевыводящих путей:

а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;

б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.

4. Гепатит без аномалий желчевыводящих путей.

5. Синдром сгущения желчи (синдром «желчной пробки»), холелитиаз.

6. Киста желчного протока или сдавление извне желчевыводящих путей.

7. Муковисцидоз и дефицит арантитрипсина.

Таблица 17. Сведения, используемые для дифференциального диагноза желтух у новорожденных (ОскиФ., 1991) Информация Значение Клинические данные Семейный анамнез У родителей или старших детей в семье — Можно предположить наследственные ге в анамнезе желтуха или анемия молитические анемии или дефекты кли ренса билирубина У старших детей в семье была неонаталь- Можно предположить гемолитическую ная желтуха болезнь новорожденных У старших детей в семье диагностированы Все сочетаются с неонатальной гиперби хронические болезни печени или муко- лирубинемией висцидоз, галактоземия, тирозинемия, ги перметионинемия, синдром Кригле ра—Наджара, дефицит а антитрипсина г Материнский анамнез Неясные болезни во время беременности Следует обсуждать врожденные инфек ции — краснуха, цитомегалия, герпес, ток соплазмоз, сифилис, гепатит В и др.

Сахарный диабет Повышенная частота неонатальных жел тух у детей от матерей, страдающих диабе том Лекарства, принимаемые во время бере- Сульфаниламиды, нитрофураны, антима менности лярийные препараты могут вызвать гемо лиз эритроцитов у ребенка с дефицитом Г-6-ФД эритроцитов Анамнез родов Вакуум-экстрактор, акушерские щипцы Повышенная частота кефалогематом и неонатальных желтух Окситоцин в родах Повышенная частота гипербилирубине мий в сочетании с гипонатриемиями, на буханием эритроцитов Отсрочка перевязки пуповины Повышенная частота полицитемий и ги пербилирубинемии Низкие оценки по шкале Апгар Повышение частоты желтух у детей, ро дившихся в асфиксии Глава XVII Таблица 17.3 (продолжение) Информация Значение Анамнез ребенка Задержка отхождения мекония или ред- Повышенная энтерогепатогенная цирку кий стул ляция билирубина. Следует обсуждать разные виды кишечной непроходимости (атрезии, мекониальная пробка, болезнь Гиршпрунга, кольцевидная поджелудоч ная железа и др.), гипотиреоз Калорийная нагрузка Недостаток калорий ухудшает конъюга цию билирубина Следует подозревать кишечную непрохо Рвота димость, сепсис, галактоземию, пилоро стеноз;

все ассоциируется с гипербилиру бинемией Осмотр ребенка Задержка внутриутробного развития Дети часто полицитемичны и желтушны Размеры головы Микроцефалия или гидроцефалия могут быть обусловлены внутриутробными ин фекциями и ассоциироваться с желтухой Кефалогематома Внесосудистая кровь может ассоцииро ваться с гипербилирубинемией Плетора Полицитемия Бледность Подозрение на гемолитическую анемию Петехии Нужно подозревать, что это причина жел тухи, внутриутробных инфекций, сепсиса или тяжелой гемолитической болезни Изменения пуповинного остатка или во- Омфалит и сепсис могут вызывать желту круг пупка ху Гепатоспленомегалия Вызывает подозрение на гемолитическую болезнь новорожденных или внутриут робные инфекции Обнаружение хориоретинита позволяет Изменения глаз предполагать внутриутробную инфекцию Следует исключить гипотиреоз, если есть Пупочная грыжа пролонгированная желтуха Желтуха встречается с повышенной часто Врожденные аномалии той у детей с хромосомными аномалиями Лабораторные данные Материнские Группа крови и непрямой тест Кумбса Необходимы для оценки возможности АВО- или Яп-несовместимости Серологические реакции Для исключения врожденного сифилиса Ребенок Гемоглобин Анемия — основание для подозрения ге молитической болезни или массивных ге моррагии. Гемоглобин выше 220 г/л ассо циируется с повышенной частотой желтух Количество ретикулоцитов Ретикулоцитоз — подозрение на гемоли тическую болезнь новорожденных Морфология эритроцитов Сфероцитоз - основание для предполо жения об АВО-гемолитической болезни или наследственного сфероцитоза Желтухи новорожденных Таблица 17.3 (продолжение) Информация Значение Количество тромбоцитов Фрагментированные эритроциты бывают при ДВС Тромбоцитопения типична для инфекций.

Количество лейкоцитов Выраженные лейкопения или лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, от ношение палочкоядерных/сегментоядер ных нейтрофилов >0,2 типично для ин фекций Скорость оседания эритроцитов Увеличение >5 мм/ч в первые 48 ч жизни может указывать на инфекцию или АВО-гемолитическую болезнь Повышенный уровень может быть не Прямой билирубин только при инфекциях, но и тяжелых формах гемолитической болезни ново рожденных Подъем указывает на инфекцию Иммуноглобулин повышен Необходимы для оценки возможности Группа крови и прямой тест Кумбса АВО- и Rh-несовместимости с матерью Повышенный уровень может быть след Уровень карбоксигемоглобина ствием гемолитической болезни или вне сосудистых геморрагии Присутствие редуцирующих веществ по Анализ мочи дозрительно на галактоземию и угнетение костного мозга и отсутствие гиперретикулоцитоза. Подробности о ГБН — см. ниже.

Наследственные гемолитические анемии. Подозревают у детей с наличием четких признаков повышенного гемолиза (анемия, ретикулоцитоз у ребенка с умеренно увеличенной селезенкой и непрямой гипербилирубинемией) при отсутствии лабораторных данных, свидетельствующих об иммунологичес ком конфликте.

Наследственный сфероцитоз и другие мембранопатии. Подробнее об этих анемиях — см. наш учебник «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002). Для их ди агностики необходимо изучить родословную ребенка, исследовать мазок его периферической крови с составлением кривой Прайса—Джонса, рассчитать толщину, индекс сферичности, средний объем эритроцитов и среднюю кон центрацию гемоглобина в эритроците. Определить осмотическую стойкость эритроцитов. Эритроцитометрических исследований и просмотра мазков кро ви ребенка и его родителей достаточно для диагностики наиболее часто встре чающейся в нашей стране наследственной гемолитической анемии — микро сфероцитарной (Минковского—Шоффара), а также других вариантов мембра нопатии — наследственного эллиптоцитоза, стоматоцитоза и детского пикно цитоза. Правда, в 25% случаев речь идет о спорадических или рецессивно на следуемых формах, а потому у родителей микросфероцитоз может отсутство вать. У новорожденного может отсутствовать и микроцитоз в связи с особенно стями эритропоэза, но пик микроцитов всегда можно выявить на кривой Прайса—Джонса. Неонатальный гемолиз, приводящий к гипербилирубине мии, встречается примерно в 50% случаев анемий Минковского—Шоффара.

116 Глава XVII Пикноцитоз у новорожденных (эритроциты в окрашенном мазке имеют «шиловидные отростки») может выявляться уже в первые дни жизни (более то го, он может быть транзиторным физиологическим состоянием, но число та ких эритроцитов не превышает 5%). Типичен он для недоношенных на 3—4-й неделе жизни с витамин -дефицитной анемией. Кроме измененной морфоло гии эритроцитов, у таких детей могут быть низкий уровень гемоглобина, отеки и тромбоцитоз. Назначение витамина в дозе 10 мг/кг/сут. в течение 10—14 дней приводит к клинико-лабораторному выздоровлению детей.

Эллиптоцитоз у новорожденных с гемолитической анемией в первые дни жизни морфологически может проявляться так же, как пикноцитоз, но к кон цу неонатального периода — 2—4 нед. жизни — уже обнаруживают типичную овальную форму эритроцитов.

Обнаружение мишеневидных эритроцитов при исследовании окрашенно го мазка крови ребенка делает необходимым обследование для диагностики гемоглобинопатии — талассемии, нестабильных гемоглобинов, т.е. определение у ребенка уровня в крови фетального гемоглобина (помня, что у детей при рождении доминирует уровень именно фетального гемоглобина) и разгонки гемоглобинов при помощи фореза, рентгенограммы черепа и др. В местнос тях, где распространена серповидно-клеточная анемия (Средняя Азия, Азер байджан, Армения и др.), необходимо проведение исследований для опреде ления формы эритроцитов и выявление особенностей кристаллизации гемо глобина и др. Серповидно-клеточная анемия проявляется в неонатальном пе риоде лишь у гомозиготных носителей по гемоглобину S (обычно нетяжелые анемия и желтуха). Из талассемии в первую неделю жизни выявляется аль фа-талассемия. При этом тяжелые гомозиготные формы ее приводят к водян ке плода.

Анемии, сопровождающиеся образованием в эритроцитах телец Гейнца, у но ворожденных имеют разную этиологию. Вследствие низкой активности глута тионредуктаз и гипофункции селезенки даже здоровые недоношенные первых дней жизни без признаков повышенного гемолиза могут иметь эритроциты с тельцами Гейнца, но в количестве, не превышающем 20%. Введение больших доз аскорбиновой кислоты, викасола, назначение сульфаниламидных препара тов, левомицетина, контакт с анилиновыми красителями (применяются для метки пеленок), нафталином может привести к резкому увеличению количес тва эритроцитов с тельцами Гейнца (20—40% и более) и выраженному гемоли зу. Особенно склонны к такой реакции дети с нестабильными гемоглобинами, -талассемией, дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД).

Наследственные энзимодефицитные анемии, обусловлены в основном де фектом гликолиза (дефицит Г-6-ФД, пируваткиназы, гексокиназы, фосфо гексоизомеразы, 2,3-дифосфоглицеромутазы), хотя дефициты глутатионре дуктазы и глутатионпероксидазы также могут вызывать анемию (иногда с ге моглобинурией) с высокой гипербилирубинемией в неонатальном периоде, даже требующей заменного переливания крови. Провоцирующими фактора ми могут быть тяжелая гипоксия, ацидоз, гипогликемия, инфекции, назначе ние, помимо упомянутых выше препаратов, витамина К, нитрофуранов, не грама, парацетамола, метиленового синего, антигистаминных препаратов, ацетилсалициловой кислоты, аскорбиновой кислоты. Диагноз ставят на осно Желтухи новорожденных вании спектрофотометрического или цитохимического определения активно сти ферментов эритроцитов.

Из эритроцитарных энзимодефицитов наиболее распространен дефицит Г-6-ФД. Им страдает около 300 млн. человек на Земле, преимущественно про живающих в бывших малярийных районах (в основном в Средиземноморье, тропической Африке и Азии, т.е. там же, где широко распространены и гемо глобинопатии). Ген картирован на Х-хромосоме и идентифицировано более 300 его аллелей. Наследуется по доминантному типу. Дефициты пируваткина зы и гексокиназы (ген картирован на 10-й хромосоме), наследуются по ауто сомно-рецессивному типу и наиболее распространены в странах Северной Европы.

Описание анемий со структурными дефектами эритроцитарных мембран — см. в нашем учебнике «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002) Внутриутробные инфекции (цитомегалия, герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис и др.) и сепсис, осложненный декомпенсированным ДВС синдромом, которые также могут быть причиной повышенного гемолиза у но ворожденных, диагностируют по характерным анамнестическим, клиничес ким и лабораторным данным. Подробности см. в соответствующих главах.

Кровоизлияния (гематомы) являются нередкой причиной гипербилируби немий у травмированных и недоношенных детей, ибо при распаде 1 г гемогло бина образуется 34 мг НБ. Напомним, что в сутки у новорожденного в среднем образуется 8,5 мг/кг НБ.

Полицитемия новорожденных клинически характеризуется желтухой у ре бенка первых дней жизни, цианозом с вишневым оттенком, одышкой, некото рой отечностью на спине и животе, сонливостью или склонностью к судоро гам. Гематокритное число у таких детей превышает 0,65—0,7, а уровень гемо глобина составляет более 220 г/л. Гипербилирубинемия может достигать вели чин, требующих заменного переливания крови.

Желтухи вследствие нарушения функции гепатоцитов (печеночные) Наиболее типичным признаком этих желтух является отсутствие анемии, спленомегалии, ретикулоцитоза, других признаков повышенного гемолиза.

Синдром Жильбера (частота в популяции — 2—5%) — наиболее распростра ненная из наследственных конъюгационных желтух форма. Обычно диагноз устанавливают в школьном или даже в юношеском возрасте. Анализ анамнеза у больных показывает, что примерно половина из них имела выраженную жел туху в неонатальном периоде. Как видно из таблиц 17.4, 17.5, подъем НБ в сы воротке крови у таких больных небольшой;

случаев ядерной желтухи не описа но. Причиной гипербилирубинемии считают снижение проникновения НБ в гепатоцит (до 30% от нормального), хотя одновременно отмечают и некото рое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени (рис. 17.1). Именно поэтому и отмечают при болезни Жильбера положительный эффект терапии фенобарбиталом — интенсивность желтухи уменьшается или она исчезает.

Ш.Шерлок и Дж.Дули (1999) указывают, что активность уридиндифосфатглю куронилтрансферазы (УДФГТ) контролирует ген, расположенный на 2-й паре хромосом и состоящий из 5 экзонов, в первом из которых при болезни Жиль бера появляется дополнительный динуклеотид (ТА — тимидин, аденин).

Глава XVII белки, ГТФ МГБ НБ альбумин МГБ ДГБ БГГТ эндоплаз матический ретикулум ПЛАЗМА ГЕПАТОЦИТ васкулярный желчный полюс капилляр ЭНДОПЛАЗМАТИЧЕСКИЙ РЕТИКУЛУМ УДФГ (уридиндифосфоглюкоза) УДФГ-дегидрогеназа перенос УДФГК УДФГК (уридиндифосфоглюкуроновая на НБ осуществля кислота) ется в присутствии МГБ Ф ГТФ (глкжуронил желчные капилляры трансферазы) билирубинглкж- I Э уронилтрансфераза ДГБ ЖЕЛЧНЫЕ ПУТИ Транспорт и конъюгация билирубина в гепатоците НБ - неконъюгированный билирубин МГБ - моноглкжоуронид билирубина ДГБ - диклюкуронид билирубина БГГТ - билирубинглюкуронилглюкуронилтрансфераза Желтухи вследствие нарушения функции гепатоцитов синдром болезнь синдром Криглера-Наджара Жильбера Дубина-Джонсона ГТФ ГТФ ГТФ НЕ НБ НБ ДГБ КБ ДГБ ДГБ замедляется транспорт I тип - полное отсутствие ГТФ активность ГТФ снижена КБ от печеночной II тип - очень низкая активность на 20-30% от нормы, клетки в желчные пути, ГТФ (5% от нормы) нарушен транспорт дефицит БДГ НБ в гепатоцит Рис. 17.1. Конъюгация билирубина в гепатоците и варианты наследственных конъюгационных желтух.

Желтухи новорожденных Дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и для развития заболева ния больной должен быть гомозиготен по этому аллелю. Диагноз может быть заподозрен случайно при профилактическом осмотре — выявление умеренной желтухи с НБ и отсутствием увеличения печени, селезенки, признаков повы шенного гемолиза. Прогноз благоприятный. Желтуха интермиттирует, усили ваясь при интеркуррентных заболеваниях или после голодания, назначения парацетамола. Диагноз ставят на основании длительно держащейся непрямой гипербилирубинемии, анализа родословных, исключения других причин ги пербилирубинемии. Возможны провокационные пробы:

• увеличение уровня НБ в сыворотке крови после назначения парацетамо-| ла, никотиновой кислоты;

· • снижение уровня НБ в сыворотке крови после назначения фенобарбитала/ Синдром Криглера—Наджара. Характеризуется отсутствием глюкуронил трансферазы в печени (I тип) или очень низкой ее активностью (II тип, актив ность около 4—5% нормы). При дефекте I типа, наследующемся по аутосомно рецессивному типу, желтуха проявляется в первые дни жизни и неуклонно на растает по интенсивности. Ген, определяющий активность уридиндифосфат глюкуронилтрансферазы идентифицирован на 2-й хромосоме и состоит из 5 эк зонов, мутация в каждом из которых может привести к синдрому Кригле ра—Наджара. НБ в сыворотке крови достигает 428 мкмоль/л и более, в то время как в стуле уровень билирубина менее 10 мг% (при норме 50—100 мг%). При би опсии печени находят полное отсутствие глюкуронилтрансферазы. Типично развитие ядерной желтухи, отсутствие эффекта от назначения фенобарбитала, но улучшение на фоне фототерапии. По показаниям производят заменное пере ливание крови. При синдроме Криглера—Наджара II типа неонатальная гипер билирубинемия не столь тяжелая, и НБ составляет около 257 мкмоль/л (обыч но не превышает 376 мкмоль/л). Развитие ядерной желтухи возможно лишь в неонатальном периоде. Дефект конъюгации билирубина обнаруживается обычно у одного из родителей (уровень НБ - 34-68 мкмоль/л). В ответ на тера пию фенобарбиталом гипербилирубинемия и желтуха уменьшаются (вплоть до исчезновения), но после отмены лечения могут рецидивировать. При обоих ва риантах желтухи Криглера—Наджара показано и назначение препаратов, умень шающих гепатоэнтерогенную циркуляцию билирубина (агар-агар, холестира мин, энтеросорбенты). В настоящее время разрабатываются новые подходы к лечению желтухи Криглера—Наджара I типа — пересадка печени, а в экспери менте — пересадка дефектного гена.

Синдром Люцея—Дрискола — глубокий, но транзиторный, неонатальный де фект активности глюкуронилтрансферазы;

наследуется по аутосомно-рецес сивному типу. Сыворотка крови матерей таких детей содержит ингибитор ак тивности глюкуронилтрансферазы (в 4—10 раз более активный, чем в сыворот ке крови беременных женщин). Гипербилирубинемия (доминирует НБ) разви вается в первые дни жизни, может быть очень выраженной и привести к ядер ной желтухе. Если заменное переливание крови, фототерапия проведены во время, то прогноз благоприятный, и желтуха исчезает бесследно приблизи тельно ко 2-й неделе жизни, т.е. ингибирующий конъюгацию билирубина фак тор, вероятнее всего, один из гормонов беременности. Диагноз ставят на осно вании исключения других гипербилирубинемии, анализа семейного анамнеза.

Глава XVII Таблица 17. Врожденные негемолитические гипербилирубинемии с НБ (ValaesT., 1976) Синдром Кригле Синдром Кригле Параметры ра—Наджара II типа Болезнь Жильбера ра-Наджара I типа (болезнь Ариаса) Средние уровни би- >340 мкмоль/л <340 мкмоль/л <85 мкмоль/л лирубина в сыво- (239-856 мкмоль/л) (91-640 мкмоль/л) (13,7-171 мкмоль/л) ротке крови (коле бания) Билирубин в желчи:

Общий <171 мкмоль/л 856—1710 мкмоль/л Нормальный Глюкурониды били- Отсутствуют Только моноглюку- 50% моноглюкуро рубина ронид нид Клиренс билируби- Чрезвычайно сни- Заметно снижен 20-30% от нормы жен на Активность глюку- Не определяется Не определяется 20-30% от нормы ронилтрансферазы in vitro рключение билиру- Нормальное Нормальное Снижено бина в гепатоцит Образование глюку- Снижено Снижено Снижено ронидов с другими субстратами Ответ на терапию фенобарбиталом:

НБ плазмы Не изменяется Снижается, но ос- Нормализуется тается выше нормы Активность глюку- Не определяется Не определяется Нормализуется ронилтрансферазы Гладкий эндоплаз- Гипертрофия Гипертрофия Гипертрофия матический ретику лум Билирубиновая эн- Обычно имеется Есть не всегда. Мо- Отсутствует цефалопатия жет бытьтолько в не онатальном периоде Наследственность Аутосомный рецес- Возможны гетеро- Аутосомный доми сивный. У родите- генные дефекты нантный (гетерози лей, обычно обоих, готы)*. Обычно по отмечается ухудше- добная аномалия ние глюкурониза- есть у одного из ро ции, но при нор- дителей мальном уровне би лирубина крови * Ш.Шерлок и Дж.Дули (1999) указывают на аутосомно-рецессивный характер на следования (см. ниже).

Гипотиреоз может быть причиной затяжной неонатальной гипербилирубине мии из-за дефицита активности глюкуронилтрансферазы печени (см. гл. XXI).

Желтуха от материнского молока (ЖММ) и желтухи грудного вскармливания (ЖГВ). Впервые ЖММ выделена в самостоятельную нозологическую единицу в 1963 г. И.М.Ариасом (I.M.Arias) и соавт., но до сих пор многие аспекты пато Желтухи новорожденных Таблица 17. Изолированное повышение уровня билирубина в сыворотке крови (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999) Тип билирубина Диагностические критерии Неконъюгированный Гемолиз Спленомегалия. Мазки крови. Ретикулоцитоз. Проба Кумбса Синдром Жильбера Семейный характер. Уровень НБ в сыворотке крови повышает ся при голодании и снижается на фоне лечения фенобарбита лом. При биопсии печени изменения отсутствуют, но можно выявить снижение содержания ферментов, осуществляющих конъюгацию. Активность трансаминаз — нормальная Синдром Кригле- Отсутствие в печени ферментов, осуществляющих конъюгацию.

ра—Наджара Прием фенобарбитала неэффективен. Смерть обычно наступает 1тип в раннем возрасте на фоне ядерной желтухи II тип Отсутствие в печени ферментов, осуществляющих конъюгацию или снижение их содержания. Прием фенобарбитала эффективен Конъюгированный Синдром Дуби- При биопсии печень черного цвета. При холецистографии нет на-Джонсона накопления контрастного вещества. Повторное повышение уровня красителя при брОмсульфалеиновой пробе Синдром Ротора При биопсии патологические изменения не выявляются. Холе цистографическая картина нормальная. При бромсульфалеино вой пробе краситель не захватывается генеза, клиники и частоты возникновения ее остаются неясными. F.Oski (1991) подчеркивает, что примерно у 50% новорожденных с патологическими гипер билирубинемиями (т.е. уровень НБ в сыворотке крови превышает 221 мкмоль/л) в первые 2 нед. жизни в настоящее время четко определить при чину желтухи не удается, а потому, по его мнению, нельзя исключить ее связь с какими-либо продуктами женского молока. Частота же клинически диагнос тированных ЖММ, по F.Oski, — 1:50—200 новорожденных. J.R.MacMahon, D.K.Stevenson, F.A.Oski (1998) отмечают, что у 10—30% детей, находящихся на грудном вскармливании, на 2—6-й неделе жизни отмечается желтуха, а гипер билирубинемия сохраняется до 3 мес.

Г.Р.Гуэрлей (1992), обобщая данные литературы, указывает, что у новорож денных, находящихся на грудном вскармливании (в том числе и донорским молоком), частота развития патологических гипербилирубинемий в течение первой недели жизни в 3 раза выше, чем у детей с первых дней жизни, переве денных на искусственное вскармливание адаптированными смесями из коро вьего молока. Он приводит следующую клиническую характеристику этих жел тух (табл. 17.6).

Подчеркивается, что дети с ЖММ имеют хорошие аппетит и прибавки мас сы тела. Прибавки массы тела у них за первый— второй месяц жизни доходят до 1,0—1,5 кг. У них отсутствует увеличение печени или селезенки и другие при знаки повышенного гемолиза, нет никаких неврологических отклонений от нормы. Случаев ядерной желтухи не описано. У близнецов конкордантность по Глава XVII Таблица 17. Типы наиболее част ых желтух у новорожденных (GouJrleyG., 1992) с к а я Параметры Желтуха грудного Желтуха от материн Физиологиче вскармливания (ЖГВ) ского молока (ЖММ) желтуха Время появления 2-4-й дни 2-3 нед.

После 36 ч (НБ сыворотки >120 кмоль/л) Обычное время пика 3-4-й дни 3-6-й дни 8-15-й дни НБ в крови Максимальный уровень 85-205 мкмС>ль/л >205 мкмоль/л >171 мкмоль/л (пик) НБ в сыворотке (вплоть до 291 мкмоль/л) Возраст ребенка, когда >3 нед. 9 нед.

1-2-я нед.

общий билирубин снижа ется <51 мкмоль/л Частота у доношенных 56% 12-13% 2-4% новорожденн ых ЖММ доходит до 70%. Причины уКГВ и ЖММ, бесспорно, не установлены, но обсуждается значение следуюцдих факторов: голодания, частоты кормле ний, выраженности потери первоначальной массы тела, дефицита жидкости (применительно к ЖГВ), компонентов женского молока (прегнандиола, ак тивности липазы и уровня жирных кислот, неидентифицированных факто ров — применительно к ЖММ), увеличенной реабсорбции билирубина из ки шечника. Установлено, что образование НБ у детей с ЖММ и не имеющих ее, не отличается (судя по одинаковому синтезу угарного газа — СО, образующего ся при расщеплении а-метиновог<э мостика кольца гема под влиянием гемо ксигеназы - рис. 17.2). Значит, основа патогенеза ЖММ - снижение экскре ции билирубина и/или повышений его энтерогепатогенной циркуляции.

Раннее прикладывание к груди и частые кормления (8 раз) уменьшают час тоту гипербилирубинемий у новорожденных. Однако в первые дни жизни ре бенок при неустановившейся лактации у матери получает меньше калорий, чем младенец, сосущий из рожка при искусственном вскармливании. Выра женность потери первоначальной массы не определяет вероятности развития ЖГВ. В молоке некоторых женщин много прегнан-3-, 20-р-диола, который может тормозить активность глюкуфонилтрансферазы в печени ребенка. Одна ко у большинства матерей новоро>кденных с ЖММ высокого уровня прегнан диола обнаружено не было. В то же время у некоторых таких матерей в молоке была высокая активность липопро^еиновой липазы и уровня неэстерифициро ванных длинноцепочечных жирнь»* кислот.

Способствуют гипербилирубин!емиям у новорожденных и ЖГВ позднее от хождение мекония (позже 12 ч жи'зни), задержка пережатия пуповины, назна чение матери в родах окситоцина и др. Установлено, что концентрация били рубина и образование уробилина кале новорожденных, находящихся на ис кусственном вскармливании, большие, чем у детей, находящихся на естествен Желтухи новорожденных V = -CH V D A V = -CH=CH.

P = -CH2-CH2-COOH Гемоглобин Fe++ N N в C Глобин + P -СО V V O V V D D N N Fe+++ Fe++ N N N N С С в г P Вердоглобин (холеглобин) Гем (ферропротопорфирин) V V + Глобин -F D C. -СО -Fe СН СН СН Биливердин IX V P V CH CH C D O C Билирубин IX- (zz изомер)-анион V + А В Билирубин N D - с C-O в комплексе Н О О О N N N N СН СН2 СН сн с альбумином О O.

N-H билирубин IX- (ЕЕ изомер) О С с NH O О О D О О О О НООС.

соон ОН с с он Билирубин IX- кислый НО ОН но он СН2 СН V СН2 V СН2 СН СН А в с D О о N N сн2 N Билирубин IX- Диглюкуронид Рис. 17.2. Образование билирубина (схема).

124 Глава XVII ном вскармливании. В стенке кишечника детей, находящихся на грудном вскармливании, более активна и -глюкуронидаза (она также обнаружена в женском молоке, но не в коровьем), отщепляющая от ДГБ глюкуроновую кислоту и образующая вновь НБ, который, всасываясь из кишечника из-за не закрытого аранциевого протока, минуя печень, попадает в системный крово ток. У части новорожденных с ЖГВ обнаружили более высокие уровни в кро ви (по сравнению с детьми без ЖГВ) холиевой и дезоксихолиевой кислот. Та ким образом, у разных новорожденных патогенез ЖГВ и ЖММ может быть ге терогенен, но все же ведущим механизмом в настоящее время считается нару шение экскреции, а не конъюгации НБ. На наш взгляд, у ряда детей решающее значение в патогенезе ЖММ имеет сгущение желчи. Об этом свидетельствует тот факт, что в Санкт-Петербурге традиционно лечение таких детей начинают с назначения внутрь сернокислой магнезии (12,5% раствор по 1/2-1 чайной ложке, в зависимости от массы тела, 3 раза в день), что у очень многих приво дит к быстрому (за 2—4 дня) исчезновению желтухи.

Диагностическим тестом для желтухи от материнского молока может быть снижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления ма теринским молоком на 48—72 ч. После воздержания от кормления грудью есте ственное вскармливание надо возобновить — желтуха не возникает. Терапевти ческий эффект может быть и от назначения сернокислой магнезии внутрь (как уже говорилось выше), фенобарбитала, адсорбентов билирубина в кишечнике (агар-агар, холестирамин и др.), фототерапии.

В заключение подчеркнем: ЖГВ и ЖММ — диагнозы, выставляемые только после исключения идентифицируемых патологических желтух новорожденн Пилоростеноз может сопровождаться гипербилирубинемией с НБ как за счет снижения активности глюкуронилтрансферазы в печени, так и в связи с повышенной энтерогепатогенной циркуляцией билирубина, ибо у таких де тей количество пигментов в кале снижено.

Некоторые лекарства, глюкуронирующиеся в печени (окситоцин, диазок сид, салицилаты, назначаемые матери во время родов, а также сульфанилами ды, налидоксиновая кислота, бисептол, парацетамол, фенацетин, новобиоцин, стероидные гормоны, викасол, анальгин, назначаемые как матери во время кормления грудью, так и новорожденному), могут вызывать или усиливать ги пербилирубинемию у новорожденного. Отмена препарата ведет к исчезнове нию желтухи.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) — заболевание, обуслов ленное иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам. ГБН в России диагностируется при близительно у 0,6% всех новорожденных.

Этиология. Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объ единяющих более 100 антигенов, а также многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. Как правило, эритроциты ре бенка имеют какие-то отцовские антигены, отсутствующие у матери. ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резус- или АВО-антиге Желтухи новорожденных нам. Долгое время считалось, что ГБН, связанная с несовместимостью по дру гим антигенным системам — Kell, Kidd, Luteran, S, и др. (ввиду их меньшей иммуногенности), встречается редко, но, по данным L.P.Halamek, D.K.Stevenson (2002), в настоящее время частота изоиммунизации по ним рав на или даже превышает частоту аллосенсибилизации к D-антигену.

Установлено, что антигенная система резус состоит из 6 основных антиге нов (синтез которых определяют 2 пары генов, расположенных на первой хро мосоме), обозначаемых либо С, с;

D, d;

, е (терминология Фишера), либо Rh', hr', Rho, hr0, Rh", hr" (терминология Виннера). Резус-положительные эри троциты содержат D-фактор (Rho-фактор, по терминологии Виннера), а так называемые резус-отрицательные эритроциты его не имеют, хотя в них обяза тельно есть (за редчайшими исключениями) другие антигены системы резус.

Резус-положительные лица могут быть гомозиготы (DD) — 44% или гетерози готы (Dd) — 56%. Знание этих данных весьма существенно, ибо 25% детей от резус-отрицательных матерей и резус-положительных отцов будут резус-отри цательными. Существование d-антигена не доказано, антитела к нему не вы явлены, и когда пишут d-антиген, имеют в виду отсутствие D-антигена. D-ан тиген — липопротеин, расположенный на внутренней поверхности плазмен ной мембраны эритроцитов, тогда как АВ-антигены — на наружной. Полное отсутствие Rh-антигенов встречается очень редко;

это ведет к гемолитической анемии.

Несовместимость по АВО-антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(1) и группе крови ребенка А (II). По данным амери канских акушеров, риск резус-аллоиммунизации составляет 16%, если мать и ребенок не совместимы по АВО-групповым антигенам, и 1,5% — если они по ним совместимы. И все же, если ГБН развивается при двойной несовместимо сти ребенка и матери, т.е. матьО (I) Rh(-), а ребенок А (II) Rh(+) или В (III) Rh (+), то, как правило, она обусловлена А- или В-антигенами.

АВО-несовместимость плода и матери отмечается в 1—3% случаев несовме стимости плода и матери по АВ0- и/или резус-антигенам [0(1) группа крови у матери и А (II), В (III) — группа у ребенка или резус-отрицательная мать и ре зус-положительный ребенок].

К резус-ГБН приводит обычно предшествующая беременности сенсибили зация резус-отрицательной матери к резус-О-антигену. Сенсибилизирующими факторами являются прежде всего предыдущие беременности (в том числе эк топические и закончившиеся абортами), а потому резус-ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. При АВО-кон фликте этой закономерности не отмечено, и АВО-ГБН может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода. Считается, что сенсибилизация к АВ-анти генам может происходить и без гемотрансфузий и беременностей, а в повсе дневной жизни — с пищей, при некоторых инфекциях, профилактических при вивках (например, дифтерийным анатоксином).

Патогенез. Эритроциты плода регулярно обнаруживают в кровотоке мате ри, начиная с 16—18 нед. беременности. Непосредственно перед родами фе тальные эритроциты можно найти в крови 75% беременных, как правило, ко 126 Глава XVII личество их небольшое — 0,1—0,2 мл. Наиболее выраженная трансплацентар ная трансфузия происходит во время родов, но обычно опять-таки она невели ка — 3—4 мл крови плода. Проникшие в кровоток матери эритроциты плода (даже в количестве 0,1 мл), имеющие D-антиген, отсутствующий у матери, приводят во время первой беременности к синтезу вначале Rh-антител, отно сящихся к иммуноглобулинам класса М, которые через плаценту не проника ют, а затем и антител класса IgG, которые уже могут проникать через плаценту.

Во время беременности и из-за малого количества эритроцитов у плода, а так же из-за активных иммуносупрессорных механизмов первичный иммунный ответ у матери снижен, но после рождения ребенка и в связи с большим коли чеством эритроцитов ребенка в кровотоке матери, проникших туда в родах, и из-за снятия иммуносупрессии происходит активный синтез резус-антител.

Именно поэтому введение экзогенных резус-антител (анти-О-иммуноглобу лин) в течение 24—72 ч после родов или аборта (D-антигены появляются у эм бриона в начале второго месяца гестационного возраста) — эффективный ме тод и снижения резус-сенсибилизации, и частоты резус-ГБН. В странах, где та кая профилактика проводится, резко снизилась частота резус-ГБН, например, в Великобритании — на 95%. К сожалению, не всегда имеется соответствие между титром резус-антител в крови беременной или ребенка и тяжестью ГБН.

Причины этого лишь обсуждаются.

Объяснить патогенез конфликта по АВО-системе антигенов непросто. Про ще всего понять, почему не в каждом случае несовместимости по группе АВО возникает ГБН. Естественные антитела у женщин с группой крови 0(1) — а- и -агглютинины — крупномолекулярные, относятся к иммуноглобулинам класса и через плаценту не проникают. Иммунные анти-А и анти-В антите ла, проникающие через плаценту и обусловливающие положительную прямую пробу Кумбса, — иммуноглобулины класса G (точнее G2, но они агглютинины и не вызывают гемолиза, для этого необходимы антитела IgG( и IgG3). Поэто му у 15—20% детей, имеющих А- или В-антигены, отсутствующие у матери, в пуповинной крови выявляют слабоположительную прямую реакцию Кумбса.

Однако только примерно у 10% из этих детей разовьется ГБН. Причина этого не ясна. Вероятно, часть антител соединяется с соответствующими антигенами (АВ) на других тканях (не эритроцитах), но не исключены и другие механизмы.

Однако несомненно, что наличие и титр анти-А или анти-В-аллоантител не определяет вероятности развития и тяжесть АВ-ГБН. В 1988 г. голландский ис следователь Х.Броуэрс и соавт. предложили тест, надежно предсказывающий по анализу пуповинной крови вероятность и тяжесть течения АВ-ГБН.

Для этого необходимо оценить тест антителозависимой клеточно-опосредо ванной цитотоксичности (моноциты донора и сыворотка крови ребенка) в со четании с определением плотности А- или В-антигенов на поверхности эрит роцитов ребенка. Первый тест выявляет именно анти-А и анти-В-иммуногло булины классов G) и Gv Для АВО-ГБН характерен выраженный сфероцитоз эритроцитов.

На ранних этапах ГБН анемия — макроцитарная и гиперрегенераторная с высоким уровнем в крови как эритропоэтина, так и ретикулоцитов, но к 3-й неделе жизни она становится нормоцитарной и гипорегенераторной с низкими уровнями и эритропоэтина, и ретикулоцитов (Жетишев Р.А., 2002).

Желтухи новорожденных Особенно рано наступает угнетение эритропоэза у детей с ГБН, получивших внутриутробное заменное переливание крови.

Основным повреждающим фактором при ГБН является осложнение повы шенного гемолиза — гипербилирубинемия с неконъюгированным билирубином (НБ).

Избыточный гемолиз эритроцитов при ГБН происходит в макрофагах пе чени, селезенки, костного мозга, хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Неполные антизритроцитарные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G, повреждают мембрану эритроци та, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно за хватываются макрофагами перечисленных органов и преждевременно гибнут.

Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выражен ности желтухи.

Считается, что если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела прони кали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. В большинстве же случаев плацента предотвращает проникнове ние аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства пла центы резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении и появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.

Изучается роль гиперчувствительности замедленного типа в патогенезе ГБН. Установлено, что у детей с ГБН имеется повышенное количество аутоге молизирующих клеток в крови, активирована Т-лимфоидная система. Отсюда, вероятно, в патогенезе ГБН, по крайней мере у части детей, участвуют и мате ринские сенсибилизированные лимфоциты, проникшие в кровоток плода. По лагают, что отечная форма ГБН обусловлена материнскими Т-киллерами, про никшими к плоду и вызвавшими реакцию «трансплантат против хозяина», а также материнскими антителами к тканям плода.

В генезе гипербилирубинемии важное значение имеет не только активный гемолиз, но и дефект функции печени (прежде всего конъюгационных систем и дефицит У-протеина), типичный для всех новорожденных этого возраста и более выраженный при ГБН.

Хотя гипербилирубинемия с НБ приводит к поражению самых разных орга нов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее кли ническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выра жено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гиппокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др.;

это состояние, по предложению Г.Шморля (1904), получило название «ядерная желтуха». Именно в данных зонах развиваются некрозы нейронов 128 Глава XVII и в последующем — глиоз. У умерших детей находят и другие признаки токсич ности билирубина — некрозы в канальцах почек, поджелудочной железе, слизи стой кишечника, сочетающиеся с отложением кристаллов билирубина.

Возникновение ядерной желтухи зависит от уровня НБ в крови. Так, при уровне НБ в сыворотке крови 428—496 мкмоль/л она развивается у 30% до ношенных детей, а при уровне 518—684 мкмоль/л —у 70% (МоллисонП.Л., Кут буш М., 1954). Однако билирубиновая энцефалопатия может возникнуть и при гораздо меньшем уровне НБ в крови, например, у недоношенных со сроком ге стации менее 28 нед., даже при гипербилирубинемии 171—205 мкмоль/л. Таким образом, не только уровень НБ крови определяет риск поражения мозга.

Установлено, что практически весь НБ крови связан с альбумином. Каждая молекула альбумина может связать 2 молекулы НБ, но одну из них прочно, а другую — рыхло (в десятки тысяч раз менее прочно, чем первую). 1 г альбуми на прочной связью захватывает 14,4 мкмоль (8,4 мг) НБ и столько же - непроч ной. НБ в прочной связи с альбумином, хотя и может проникнуть в мозг, но нейротоксичностью, по-видимому, не обладает.

НБ в плазме крови может вести себя как анион за счет карбоксилазных групп диссоциированной пропионовой кислоты, а при присоединении 2 ато мов водорода — как кислота. Если НБ-анион имеет линейную структуру, то НБ-кислота — узловую (см. рис. 17.2). Последнее соединение нерастворимо в воде, но способно адгезировать к мембранам клеток вследствие образования комплексного соединения с фосфолипидами и далее проникать в цитоплазму путем аутофагоцитоза. Это и есть токсичный билирубин, вызывающий пора жение мозга — ядерную желтуху.

Уровень свободного НБ в крови невелик (около 0,4 мкмоль/л). Большее же количество узловой формы НБ связано с альбумином, но эта связь непрочная.

В мозге «узловой» НБ теряет связь с альбумином и под влиянием кислой внут риклеточной рН образует агрегаты, обусловливающие поражение нейронов.

Факторами риска билирубиновой энцефалопатии, реализации нейротоксич ности НБ являются:

• повреждающие гематоэнцефалический барьер, повышающие его проница емость гиперосмолярность, в том числе вследствие гипергликемии, тяже лый респираторный ацидоз, кровоизлияния в мозг и его оболочки, судо роги, нейроинфекции, эндотоксинемия, артериальная гипертензия;

• повышающие чувствительность нейронов к токсическому действию НБ не доношенность, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), гипотермия, голодание, тяжелые гипогликемия и ане мия, а также состояния, перечисленные в первом пункте;

• снижающие способность альбумина прочно связывать НБ недоношенность, гипоальбуминемия, ацидоз, инфекции, гипоксия или конкурирующие с НБ за места для прочного связывания на альбумине внутрисосудистый гемолиз, повышенный уровень в крови неэстерифицированных жирных кислот, некоторые лекарства (сульфаниламиды, алкоголь, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин и салицилаты, метициллин, оксацил лин, цефалотин, цефоперазон).

При наличии у ребенка 2—3 упомянутых факторов заменное переливание крови делают при меньших величинах гипербилирубинемии.

Желтухи новорожденных Мозг новорожденного более чувствителен к токсическому действию НБ (ядерная желтуха у взрослых развивается лишь при уровне НБ в крови 684—770 мкмоль/л) вследствие отсутствия в нем лигандина (специфический бе лок, связывающий в цитоплазме НБ) и очень низкой активности билирубинок сигеназной системы, окисляющей НБ и делающей его нетоксичным, большого содержания ганглиозидов и сфингомиелина, к которым НБ имеет большое сродство, сниженной способности очищения цереброспинальной жидкости от билирубина, повышенной проницаемости капилляров и большего внеклеточ ного пространства в мозге. Упомянутые дефекты особенно выражены у недоно шенных детей. У детей с очень низкой массой тела при рождении, согласно дан ным катамнестического обследования, проведенного в Нидерландах Маргот ван де Бор и соавт. (1989) (831 ребенок с массой тела при рождении менее 1500 г и сроком гестации менее 32 нед.), в возрасте двух лет частота диагностики задер жек психомоторного развития повышается на 30% при увеличении на каждые 50 мкмоль/л уровня НБ сыворотки крови в раннем неонатальном периоде.

Молекулярные механизмы повреждения нейронов НБ до сих пор не уточ нены окончательно. Считается, что этот процесс начинается с внедрения НБ в аксоны нервных клеток. Как показывают электрофизиологические исследо вания, у новорожденных с высоким уровнем НБ в крови возникают четкие признаки демиелинизации нервных волокон, снижение амплитуды ЭЭГ-пат тернов. Что касается самого нейрона, то считается, что под влиянием НБ нару шаются свойства наружной мембраны — тормозится активность аденилатцик лазы, АТФ-азы и в результате нарушается транспортный механизм мембран с накоплением в клетке натрия, воды и обеднением калием. Кроме того, под влиянием НБ в нейроне снижается функциональная активность митохон дриального аппарата, тормозится активность НАД-зависимых дегидрогеназ, окислительного фосфорилирования, ухудшается активация протеинкиназы, включение тирозина и синтез допамина, т.е. возникают нарушения всех видов обмена веществ в клетке с торможением синтеза энергетических субстратов, что и вызывает ее отек, некроз и гибель.

Важно еще раз подчеркнуть, что, по мнению большинства исследователей, начальные стадии билирубинового поражения мозга в принципе обратимы.

Если в первые дни жизни у больных с ГБН гипербилирубинемия держится почти исключительно за счет НБ, то позже, на 3—5-й день жизни, может быть и значительный подъем билирубиндиглюкуронида, т.е. прямого билирубина.

Это в основном связано с синдромом «сгущения желчи», хотя определенное значение может иметь и нарушение функции печени.

Классификация ГБН предусматривает установление:

• вида конфликта (резус-, АВ0-, другие антигенные системы);

• клинической формы (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отеч ная, желтушная, анемическая);

• степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, сред ней тяжести и тяжелая);

• осложнений (билирубиновая энцефалопатия - ядерная желтуха, другие неврологические расстройства;

геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи», обменные нарушения — гипогликемия и др.);

5— 130 Главами • сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.).

Легкое течение ГБН диагностируют при наличии умеренно выраженных клинико-лабораторных или только лабораторных данных. В этом случае при отсутствии каких-либо осложнений, тяжелых фоновых состояний и сопутству ющих заболеваний требуется лишь фототерапия. Уровень гемоглобина в пупо винной крови в первые часы жизни — более 140 г/л, НБ в пуповинной крови — менее 68 мкмоль/л.

О средней тяжести ГБН свидетельствует гипербилирубинемия, требующая заменного переливания крови или гемосорбции, но не сопровождающаяся би лирубиновой интоксикацией мозга или развитием других осложнений. В част ности, на среднюю тяжесть ГБН указывают желтуха, появившаяся в первые 5 ч жизни при резус-конфликте или в первые 11 ч жизни при АВО-конфликте, концентрация гемоглобина в первый час жизни менее 140 г/л и уровня билиру бина в пуповинной крови — более 68 мкмоль/л, присутствие в периферической крови ядерных форм эритроцитов, лейкемоидная реакция, тромбоцитопения, гепатоспленомегалия, наличие у ребенка с желтухой 3 и более факторов риска билирубиновой интоксикации мозга. Обычно таким детям необходимо раннее заменное переливание крови в сочетании с интенсивной фототерапией. У них достаточно часто после острого периода развивается гипорегенераторная ане мия, требующая введения экзогенного эритропоэтина (см. гл. XVIII).

На тяжелое течение ГБН указывает отечная форма болезни, тяжелая ане мия (гемоглобин менее 100 г/л) или желтуха (гипербилирубинемия более 85 мкмоль/л) при рождении, наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при отсутствии данных, свидетельствующих о сопут ствующей пневмо- или кардиопатии. В данном случае необходимо более двух заменных переливаний крови.

Клиническая картина. Отечная форма — наиболее тяжелое проявление ре зус-ГБН, Типичным является отягощенный анамнез матери — рождение пре дыдущих детей в семье с ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашивае мость, переливания резус-несовместимой крови, повторные аборты.

При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды — голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согну ты в коленных суставах, необычно далеко расположены от туловища;

«ореол» вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты.

В норме масса плаценты составляет 1/6—1/7 массы тела плода, но при отеч ной форме это соотношение доходит до 1:3 и даже 1:1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Харак терен полигидроамнион. Как правило, матери страдают тяжелым гестозом в виде преэклампсии, эклампсии. Уже при рождении у ребенка имеются: рез кая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выра женный на наружных половых органах, ногах, голове, лице;

резко увеличен ный в объеме бочкообразный живот;

значительные гепато- и спленомегалия (следствие эритроидной метаплазии в органах и выраженного фиброза в пе чени);

расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца. Асцит, как правило, значительный даже при отсутствии обще Желтухи новорожденных го отека плода. Отсутствие желтухи при рождении связано с выделением НБ плода через плаценту. Очень часто сразу после рождения развиваются рас стройства дыхания из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран. Причину гипоплазии легких видят в приподнятой диафрагме при гепатоспленомегалии, асците. Нередок у детей с отечной формой ГБН гемор рагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт). У меньшей части этих детей выявляют декомпенсированный ДВС синдром, но у всех — очень низкий уровень в плазме крови прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени.

Характерны: гипопротеинемия (уровень белка сыворотки крови падает ни же 40—45 г/л), повышение уровня в пуповинной крови БДГ (а не только НБ), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности нормобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения. Анемия у та ких детей бывает настолько тяжелой, что в сочетании с гипопротеинемией, по вреждением сосудистой стенки может привести к сердечной недостаточности.

Оказалось, что при рождении у детей с отечной формой ГБН объем циркули рующей крови — обычный, и гиперволемия отсутствует. Гипоальбуминемию связывают с утечкой альбумина и воды из крови в интерстиций тканей, хотя у отдельных детей возможен и дефицит его синтеза печенью. У большинства больных дефицита синтеза альбумина нет, ибо как только восстанавливается нормальный диурез (что бывает у выживших на 2—3-й день жизни), нормали зуется уровень альбуминов крови. Одним из патогенетических факторов асци та, накопления жидкости в плевральной полости считают снижение дренаж ной функции лимфатической системы.

У выживших после активного лечения детей с врожденной отечной формой ГБН (около половины таких детей умирают в первые дни жизни) нередко раз виваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.

Иногда довольно выраженный отек развивается у ребенка с ГБН через не сколько дней после рождения. Прогноз у таких больных при адекватном лече нии всегда благоприятный, но в этих случаях надо диагностировать не отечную форму ГБН, а желтушно-анемическую, осложнившуюся отечным синдромом.

Желтушная форма — наиболее часто диагностируемая форма ГБН. У части детей желтуха имеется уже при рождении (врожденная желтушная форма), у большинства она появляется в первые 30 мин или в первую половину первых суток жизни. Билирубин — непрямой (НБ), но у детей, перенесших внутриут робную трансфузию, заменное переливание крови, уже при рождении может доминировать прямой (БДГ). Причина этого не ясна.

Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН.

При врожденной желтушной форме у ребенка часты инфекционные процессы (внутриутробные или неонатальные). При тяжелых послеродовых формах ре зус-ГБН желтуха появляется в первые 6 ч жизни, а при заболевании средней тя жести и легком — во второй половине первых суток жизни. При АВО-ГБН жел туха появляется на 2—3-й день жизни и даже позже. Интенсивность и оттенок желтушной окраски постепенно меняются: вначале апельсиновый оттенок, по том бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Характер ны также увеличение печени и селезенки, желтушное прокрашивание склер, слизистых оболочек, нередко наблюдается пастозность живота.

132 Глава XVII По мере повышения уровня НБ в крови дети становятся вялыми, адина мичными, плохо сосут, у них снижаются физиологичные для новорожденных рефлексы, появляются другие признаки билирубиновой интоксикации.

При анализе крови выявляют разной степени выраженности анемию, псевдо лейкоцитоз за счет увеличения количества нормобластов и эритробластов, не редко тромбоцитопению, реже лейкемоидную реакцию. Значительно повыше но и количество ретикулоцитов (более 5%). Корреляционной связи между вы раженностью гипербилирубинемии и анемии нет, что подчеркивает важную роль в генезе повышения уровня НБ нарушения функционального состояния печени.

Хотя степень иктеричности кожи и отражает выраженность гипербилиру бинемии, но, к сожалению, не всегда. Вместе с тем желтушность ладоней (про верять после надавливания пальцем) обычно бывает при уровне НБ более 255 мкмоль/л. И все же ориентироваться в оценке выраженности гипербилиру бинемии лишь на цвет кожных покровов, в том числе и при пользовании били рубинометром, нельзя. В то же время при помощи билирубинометра можно выявить детей с уровнем билирубина более 205 мкмоль/л, т.е. с патологической желтухой, но после этого совершенно необходимо определение уровня билиру бина в крови биохимическим методом.

Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) клинически редко выявляется в первые 36 ч жизни, и обычно ее первые проявления диагностируют на 3—6-й день жиз ни. Характерны 4 фазы течения:

1) доминирование признаков билирубиновой интоксикации — вялость, сниже ние мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, «бедность» дви жений и эмоциональной окраски крика (монотонный, неэмоциональный крик), неполная выраженность рефлекса Моро (есть только первая его фаза), ротаторный нистагм, срыгивания, рвота, патологическое зевание, «блуждаю щий взгляд»;

2) появление классических признаков ядерной желтухи — спастичность, ри гидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, негнущимися конечностями и сжатыми в кулак кистями;

периодическое воз буждение и резкий «мозговой» высокочастотный крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашис тый тремор рук, судороги;

симптом «заходящего солнца»;

исчезновение реф лекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса;

ни стагм, симптом Грефе;

остановки дыхания, брадикардия, летаргия, иногда по вышение температуры тела (лихорадка или гипертермия);

прогрессирующее ухудшение неврологической симптоматики (обычно продолжается в течение суток);

3) период ложного благополучия и исчезновения спастичности (начиная с се редины 2-й недели жизни), когда создается впечатление, что обратное разви тие неврологической симптоматики приведет даже к почти полной реабилита ции ребенка;

4) период формирования клинической картины неврологических осложнений начинается в конце периода новорожденное™ или на 3—5-м месяце жизни:

атетоз, хореоатетоз, параличи, парезы;

глухота;

детский церебральный пара лич;

задержка психического развития;

дизартрия и др.

Желтухи новорожденных Летальный исход как следствие поражения мозга возможен как в первой, так и во второй фазе БЭ и наблюдается на фоне появления геморрагического синдрома, расстройств сердечной деятельности и дыхания. Отмечено, что у новорожденных, особенно недоношенных, с диагностированной на секции ядерной желтухой клинически не всегда были выражены классические ее при знаки.

Считается, что в первой фазе БЭ поражение мозга обратимо. Но, к сожале нию, все клинические симптомы первой фазы БЭ неспецифичны, а потому разрабатываются инструментальные подходы к ее диагностике. В частности, предлагают изучать ответ мозгового ствола (ЭЭГ) на звук разных высот, прово дить клиническую оценку ответа ребенка на резкий звук, оценивать ядер но-магнитное изображение мозга.

Анемическая форма диагностируется у 10—20% больных. Дети бледные, не сколько вялые, плохо сосут и прибавляют массу тела. У них обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки, в периферической крови — разной степени выраженности анемию в сочетании с нормобластозом, ретикулоцито зом, сфероцитозом (при АВО-конфликте). Иногда наблюдается гипогенера торная анемия, т.е. нет ретикулоцитоза и нормобластоза, что объясняется тор можением функции костного мозга и задержкой выхода из него незрелых и зрелых форм эритроцитов. Уровень НБ обычно нормальный или умеренно повышенный. Признаки анемии появляются в конце первой или даже на вто рой неделе жизни. В ряде случаев анемия впервые развивается на 3-й неделе жизни и под влиянием внешних факторов — инфекционные заболевания, на значение некоторых медикаментов (сульфаниламиды, нитрофураны, нали доксиновая кислота, парацетамол, витамин К, ацетилсалициловая кислота, антигистаминные препараты, левомицетин, тетрациклин, апилак, тиазиды и др.) на фоне естественного вскармливания (потенциальный источник изо антител) может привести к резкому усилению гемолиза и даже развитию де компенсированного ДВС-синдрома. Вероятно, у таких больных под влиянием антител стойко снижена активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритро цитов и глутатионредуктазы.

Течение и прогноз ГБН зависит от формы и тяжести болезни, своевремен ности и правильности лечения. При отечной форме прогноз нередко неблаго приятный. Прогноз для жизни у большинства детей с желтушной формой бо лезни благоприятный. Необходимо помнить о фазе ложного благополучия при БЭ, и всех детей с гипербилирубинемией более 343—400 мкмоль/л направ лять в неврологическое отделение для новорожденных или под наблюдение невропатолога для проведения реабилитационных мероприятий, если у них были лишь признаки билирубиновой интоксикации, т.е. первой фазы БЭ.

У 5—30% больных с гипербилирубинемией 257—342 мкмоль/л, не имевших от четливых неврологических расстройств в неонатальном периоде, в дальней шем отмечаются задержки психомоторного развития, астенический синдром, неврозы и другие отклонения от нормы в нервно-психическом статусе. Актив ная нейротрофная терапия таких больных, начатая в неонатальный период, значительно улучшает отдаленный неврологический прогноз. У детей, пере несших желтушную форму ГБН, наблюдается высокая инфекционная заболе ваемость на 1 году жизни.

134 Глава XVII Течение АВО-ГБН, как правило, более легкое, чем резус-ГБН: практически не встречается отечная форма, чаще бывает анемическая и легкие и средней тя жести желтушные формы. Однако при АВО-ГБН возможно развитие внутрисо судистого гемолиза с декомпенсированным ДВС-синдромом, ядерной желтухи.

В раннем неонатальном периоде у детей с ГБН наиболее частым осложне нием является гипогликемия, более редкими — отечный, геморрагический, кардиопатический синдромы и синдром сгущения желчи.

В возрасте 1—3 мес. у детей, которым проведено заменное переливание кро ви в связи с ГБН, может развиться нормохромная, гипо- или норморегенера торная анемия. Патогенез ее связывают с временной недостаточной активнос тью эритропоэтической функции костного мозга, дефицитами витамина и железа. Считается, что с 3-й недели детям, перенесшим ГБН, целесообразно назначать экзогенный эритропоэтин (например, эпокрин), профилактическую дозу препаратов железа (2 мг/кг/сут.). Витамин надо назначать только при доказанном его дефиците.

Диагноз. Подозрение на ГБН возникает при:

• ГБН у предшествующих детей в семье;

• желтухе, появившейся в первые сутки жизни;

• Rh (-) и/или О (I) матери и Rh (+) А (II), В (III), AB (IV) принадлежности ребенка;

• подъеме уровня билирубина более 9 мкмоль/л/ч;

• неэффективности фототерапии;

• псевдогиперлейкоцитозе у ребенка (за счет избытка эритроидных ядер ных форм);

• наличии у ребенка анемии, бледности и/или гепатоспленомегалии.

Диагностировать ГБН тяжелого течения можно антенатально. У всех жен щин с резус-отрицательной кровью не менее трех раз исследуют титр антире зусных антител. Первое исследование проводят при постановке на учет в жен скую консультацию. Оптимально далее провести повторное исследование в 18—20 нед., а в III триместре беременности производить его каждые 4 недели.

Титр резус-антител у матери не позволяет точно предсказать будущую тяжесть ГБН у ребенка, и большую ценность имеет определение уровня билирубина в околоплодных водах. Если титр резус-антител 1:16—1:32 и больший, то в 26—28 нед. проводят амниоцентез и определяют концентрацию билирубино подобных веществ в околоплодных водах. По специальным номограммам, приводимым в учебниках по акушерству, оценивают потенциальную тяжесть гемолиза у плода. Если оптическая плотность при фильтре 450 мм более 0,18, обычно необходимо внутриутробное заменное переливание крови. Его не про водят плодам старше 32 нед. гестации. За 2—3 нед. до предполагаемых родов на до оценить зрелость легких, и если они незрелы, назначить дексаметазон или бетаметазон матери.

К сожалению, как уже было сказано выше, не всегда степень повышения ти тра резус-антител в крови беременной соответствует тяжести ГБН. Более того, у D-сенсибилизированной беременной титр резус-антител может повышаться и при резус-отрицательном плоде (отец ребенка гетерозиготен D/d). Прогнос тически неблагоприятным является «скачущий» титр резус-антител у беремен ной;

в этом случае чаще развиваются тяжелые желтушные формы ГБН.

Желтухи новорожденных Другим современным методом диагностики врожденной отечной формы ГБН является ультразвуковое исследование, выявляющее отек плода. Он раз вивается при дефиците уровня гемоглобина у него 70—100 г/л. В этом случае осуществляют кордоцентез при помощи фетоскопии, определяют уровень ге моглобина у ребенка и по показаниям переливают эритроцитную массу или проводят заменное переливание крови. Важен дифференциальный диагноз с неиммунными формами отека плода. Подробности вышеназванных меро приятий изучают в курсе акушерства и гинекологии.

И у плода, и у новорожденного в пуповинной крови при ГБН повышен уро вень карбоксигемоглобина (это имеет значение, если мать — некурящая).

План обследования при подозрении на ГБН:

1. Определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка.

2. Анализ периферической крови ребенка с оценкой мазка крови.

3. Анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов.

4. Динамическое определение концентрации билирубина в сыворотке кро ви ребенка.

5. Иммунологические исследования.

Иммунологические исследования. У всех детей резус-отрицательных матерей в пуповинной крови определяют группу крови и резус-принадлежность, уро вень билирубина сыворотки. При резус-несовместимости определяют титр ре зус-антител в крови и молоке матери, а также ставят прямую реакцию Кумбса (желательно агрегат-агглютинационную пробу по Л.И.Идельсону) с эритроци тами ребенка и непрямую реакцию Кумбса с сывороткой крови матери, анали зируют динамику резус-антител в крови матери во время беременности и исход предыдущих беременностей. При АВО-несовместимости определяют титр ал логемагглютининов (к антигену эритроцитов, имеющемуся у ребенка и отсут ствующему у матери) в крови и молоке матери, в белковой (коллоидной) и со левой средах, для того чтобы отличить естественные агглютинины (имеют большую молекулярную массу и относятся к иммуноглобулинам класса М, че рез плаценту не проникают) от иммунных (имеют малую молекулярную массу, относятся к иммуноглобулинам класса G, легко проникающим через плаценту, а после рождения — с молоком, т.е. ответственны за развитие ГБН). При нали чии иммунных антител титр аллогемагглютининов в белковой среде на две сту пени и более (т.е. в 4 раза и более) выше, чем в солевой. Прямая проба Кумбса при АВО-конфликте у ребенка, как правило, слабоположительная, т.е. неболь шая агглютинация появляется через 4—8 мин, тогда как при резус-конфликте выраженная агглютинация заметна уже через 1 мин.

При конфликте ребенка и матери по другим редким эритроцитарным анти генным факторам (по данным разных авторов, частота такого конфликта со ставляет от 2 до 20% всех случаев ГБН) обычно положительна прямая проба Кумбса у ребенка и непрямая — у матери, а также отмечается несовместимость эритроцитов ребенка и сыворотки матери в пробе на индивидуальную совмес тимость.

Изменения в периферической крови ребенка: анемия, гиперретикулоцитоз, при просмотре мазка крови — избыточное количество сфероцитов (+++, +++++), псевдолейкоцитоз за счет повышенного количества в крови ядерных форм эритроидного ряда.

136 Глава XVII План дальнейшего лабораторного обследования ребенка включает регуляр ные определения уровня гликемии (не менее 4 раз в сутки в первые 3-4 дня жизни), НБ (не реже 2-3 раз в сутки до момента начала снижения уровня НБ в крови), плазменного гемоглобина (в первые сутки и далее по показаниям), количества тромбоцитов, активности трансаминаз (хотя бы однократно) и дру гие исследования в зависимости от особенностей клинической картины.

Прогноз. Согласно Дж.М.Бэумэну (1988), если перинатальная смертность при ГБН в 1940-х годах составляла 40-45%, то к концу XX века она снизилась до 2,5%. Катамнестическое обследование 182 детей в возрасте до 3 лет, перенес ших желтушную форму ГБН, проведенное А.И.Осиповым (1987), показало, что физическое и психомоторное развитие подавляющего большинства из них со ответствовало средним возрастным нормативам. Лишь у 4,9% детей физическое развитие было ниже среднего, а у 8% - отмечались патологические проявления со стороны ЦНС (у 3 детей - тяжелые органические поражения). В то же время у детей, перенесших ГБН, отмечались повышенная заболеваемость инфекцион ными болезнями и «индекс здоровья» на 1-м году- 12%, на 2-м — 29% и 3-м го ду жизни - 37%. Кроме того, 52% детей страдали экссудативным диатезом, ко торый в последующем эволюционировал в экзему и нейродермит.

Профилактика. С учетом большого значения предшествующей сенсибили зации в патогенезе ГБН, а также указаний на важную роль иммунологических механизмов в патогенезе гестоза каждую девочку надо рассматривать как буду щую мать и проводить гемотрансфузию только по жизненным показаниям.

В профилактике ГБН важное место отводится работе по разъяснению женщи нам вреда аборта.

Для предупреждения рождения ребенка с ГБН всем женщинам, имеющим резус-отрицательную принадлежность крови, в первый день после родов или аборта следует ввести анти-О-глобулин (250-300 мкг), который способствует быстрой элиминации эритроцитов ребенка из кровотока матери, предотвра щая синтез резус-антител матерью. Считается, что 100 мкг анти-О-иммуногло булина разрушают эритроциты 5 мл крови плода. Соответственно, если пла центарная трансфузия большая (у 0,5-1,0% женщин она доходит до 30 мл), то дозу иммуноглобулина пропорционально увеличивают. Для выявления эрит роцитов с фетальным гемоглобином мазки крови матери окрашивают по Клейнхауеру и исследуют при 50-кратном увеличении;

обнаружение 80 клеток в поле зрения свидетельствует о трансфузии примерно 4-5 мл крови плода.

По общепринятой в настоящее время практике, в США всем несенсибилизи рованным резус-отрицательным женщинам первую дозу анти-Б-глобулина вводят на сроке беременности 28 нед. и вторую - сразу после родов (Ment zer W.C., Glader B.E., 1998). Дозу анти-О-глобулина вводят также, если у несен сибилизированной резус-отрицательной женщины произведен амниоцентез, биопсия ворсин хориона.

В то же время следует отметить, что резус-ГБН не может быть искоренена применением анти-О-иммуноглобулина, ибо, о расчетам Дж.М.Бэумэна П (1978), риск резус-сенсибилизации не может быть снижен более чем 1:10 000 беременных.

Женщинам с высоким титром резус-антител в крови во время беременнос ти для профилактики ГБН делают подсадку кожи мужа (в подмышечную об Желтухи новорожденных ласть лоскут размером 2x2 см);

на 16—32-й неделе беременности 2—3-кратно с интервалом в 4—6—8 нед. проводят плазмаферез (удаление плазмы с резус-ан тителами и введение обратно эритроцитов);

проводят родоразрешение на 37—39-й неделе беременности путем кесарева сечения. Беременных с высоким титром антирезус-антител госпитализируют на 12—14 дней в дородовое отделе ние в сроки 8, 16, 24, 28 и 32 нед.;

им проводят также неспецифическое лече ние: внутривенные вливания глюкозы с аскорбиновой кислотой, кокарбокси лазой, назначают рутин, витамины Е, Вб, глюконат кальция, кислородную и антианемическую терапию, а при угрозе выкидыша — прогестерон, эндона зальный электрофорез витаминов В С. За 3—5 дней до родов показано назна ь чение по 0,1 г внутрь 3 раза в день фенобарбитала. Профилактикой тяжелых форм ГБН после рождения конечно же является и внутриутробное заменное переливание крови при отечных формах.

ЛЕЧЕНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ С НЕПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ При антенатальном диагнозе отечной формы ГБН с 1963 г. производили ин траперитонеальное переливание эритроцитной массы по методу А.У.Лили и соавт., но с 1981 г., по предложению С.Родика и соавт., осуществляют перели вание эритроцитной массы в вену пуповины внутриутробного плода после кордоцентеза или заменное переливание крови (ЗПК). В зависимости от воз раста плода, срока проведения операции, тяжести анемии и мастерства испол нителей летальность при данной форме ГБН, леченной внутриутробными ЗПК, колеблется от 20 до 70%. У детей, родившихся живыми после внутриут робного ЗПК, анемии при рождении может не быть, но им потребуются по вторные ЗПК после рождения в связи с тяжелыми гипербилирубинемиями.

Лечение после рождения. При врожденной отечной форме ГБН необходимо немедленно (в течение 5—10 с) пережать пуповину, ибо отсрочка может стиму лировать развитие гиперволемии. При соблюдении этого условия у больных гиперволемии нет, а потому и нецелесообразна практиковавшаяся прежде у та ких детей флеботомия с кровопусканием. Необходимы температурная защита, срочное (в течение часа) начало ЗПК или переливание эритроцитной массы, если дети не желтушны. Сердечная недостаточность при рождении отсутству ет, но она легко развивается после рождения. Поэтому вначале эритроцитную массу переливают лишь в объеме 10 мл, а при проведении первого ЗПК (резус отрицательная эритроцитная масса, взвешенная в свежезамороженной плазме так, чтобы гематокрит был 0,7 л/л) его общий объем иногда снижают до 75—80 мл/кг или, если проводят ЗПК в полном объеме (170 мл/кг), то выпуска ют крови на 50 мл больше, чем вводят. Важно поддерживать центральное ве нозное давление в пределах 3-5 см вод. ст., а портальное венозное давление (если катетер установлен там, что вообще-то не рационально) — 6—8 см вод. ст., т.е. переливание надо делать очень медленно, мониторируя также и частоту сердечных сокращений, АКД. Учитывая, что у детей с врожденным отеком ча сто имеются уже при рождении респираторные нарушения из-за гипоплазии легких или БГМ, как правило, необходимы дополнительная дача кислорода с созданием положительного давления на выходе (пСРАР) или ИВЛ. Наличие 138 Глава XVII геморрагического синдрома требует переливания свежезамороженной плазмы, тяжелой тромбоцитопении (менее 30 000 в 1 мкл) — переливания тромбоцит ной массы, очень резкой гипопротеинемии (менее 40 г/л) — 12,5% раствора альбумина (1 г/кг), развитие сердечной недостаточности — назначения дигок сина (доза насыщения 0,02 мг/кг дается за 2—3 дня). В настоящее время к абдо минальному парацентезу при асците не прибегают, ибо после ЗПК, других пе речисленных мероприятий асцит проходит самостоятельно. На 2—3-й дни жиз ни иногда назначают фуросемид. Альдактон неэффективен. За 2—3 дня дети те ряют 20% массы тела и более. Как правило, необходимы повторные ЗПК. Пос ле ЗПК начинают инфузионную терапию по общим правилам (см. ниже).

При желтушной форме кормление начинают через 2-6 ч после рождения, проводят донорским молоком в количестве, соответствующем возрасту, до ис чезновения изоантител в молоке матери, что обычно бывает на 2-й неделе жиз ни. Есть точка зрения, которую мы не разделяем, что ребенка с ГБН можно кормить материнской грудью с рождения. В Санкт-Петербурге принято ребен ка с ГБН начинать кормить материнской грудью, по крайней мере, с конца первой недели жизни под контролем уровня билирубина в крови и ретикуло цитоза у ребенка. Если на следующий день после двухкратного прикладывания ребенка к груди матери уровень НБ и ретикулоцитоз в его крови не нарастают, кормить можно. Безусловно, даже если мать какое-то время грудью не кормит, нужно сделать все для сохранения лактации, т.е. она должна тщательно сцежи вать молоко. Кстати, после пастеризации его можно давать и ее ребенку с ГБН.

Лечение собственно гипербилирубинемии с НБ в крови делится на консер вативное и оперативное (заменное переливание крови, плазмаферез, гемо сорбция).

Фототерапия в настоящее время наиболее широко используемый метод консервативного лечения желтух новорожденных с НБ в крови. С момента предложения фототерапии для терапии непрямых гипербилирубинемии у но ворожденных в 1958 г. Р.Дж.Кремером (R.J.Cremer) и соавт. установлено, что это практически совершенно безопасный и эффективный метод лечения.

Эффективность фототерапии определяют четыре факта:

• Длина волны источника света. Лампы зеленого (пик длины волны 525 нм) и других цветов эффективны не более, чем лампы голубого (длина волны между 420 и 480 нм) или дневного света (пик длины волны 560—600 нм).

Наиболее эффективны, конечно, специальные лампы голубого флуорес цирующего света, ибо билирубин абсорбируется максимально в районе голубого света (между 420 и 500 нм). Используют также вольфрамовые га логеновые лампы.

• Освещенность. Обычно источник света располагают на расстоянии 15—20 см над ребенком, и облучение должно быть не меньшим, чем 5-6 мкВт/см2/нм, но лучший эффект достигается при освещенности 10—11 мкВт/см2/нм. Это может быть достигнуто комбинацией 4 ламп днев ного света и 4 ламп голубого света по 20 Вт каждая. Есть сторонники высо кодозовой фототерапии с освещенностью до 25 и даже 40 мкВт/см2/нм, по казавшие и ее большую эффективность, и отсутствие отдаленных побоч ных эффектов. Источник света не должен продуцировать много тепла и его надо изолировать от ребенка плексиглазовым покрытием.

Желтухи новорожденных • Размер облучаемой поверхности. Чем обширнее поверхность облучения, тем эффективнее фототерапия. Поэтому ребенок должен быть полностью обнажен (прикрыты лишь глаза и половые органы, хотя повреждающего эффекта фототерапии на половые железы не установлено). Для повыше ния эффективности фототерапии используют фиброоптическую фототе рапию — специальные «светящиеся» матрацы, одеяла, внутри которых находятся диоды галогеновых ламп.

• Постоянность или прерывистость. Считается, что фототерапия должна проводиться непрерывно, но перерыв примерно на 1 ч после 6—12-часо вой экспозиции не снижает ее эффективности (Halamek L.P., Stevenson D.K., 2002). Короткие перерывы делают во время кормления и общения ребенка с семьей.

Обычно фототерапию недоношенных начинают при величинах НБ в сыво ротке крови на 85—100 мкмоль/л меньших тех, при которых производят ЗПК.

Доношенным новорожденным фототерапию начинают при уровне НБ в крови 205 мкмоль/л и более, а недоношенным — около 171 мкмоль/л. У детей с очень низкой массой тела при рождении фототерапию начинают при уровне НБ в сыворотке крови 100—150 мкмоль/л (подробности см. в табл. 17.5 и 17.6).

Очень желательно начать фототерапию в первые 24—48 ч жизни.

Оптимальной является фиброоптическая фототерапия — использование спе циальных «светящихся» матрацев и одеял, внутри которых находятся диоды гал геновых ламп.

Положительный эффект фототерапии заключается в увеличении экскреции билирубина из организма с калом и мочой, уменьшении токсичности НБ и риска ядерной желтухи при высоких непрямых гипербилирубинемиях. Считается, что это связано с: 1) фотоокислением НБ с образованием биливердина, дипирролов или монопирролов (как видно из рис. 17.3), которые водорастворимы и выводят ся из организма с мочой и калом;

2) конфигурационными изменениями молеку лы НБ, 4Z-, 152-изомеров на 4Е-, 15Е- или 42-изомеры НБ, опять-таки водорас творимые;

3) структурными изменениями молекулы НБ с образованием люмиби лирубина (фотобилирубин II, циклобилирубин, люмибилирубин), длительность полувыведения которого из крови — 2 ч, тогда как 4Z-, 15Z-HB — 12—15 ч. Все упомянутые конфигурационные и структурные изомеры НБ обнаруживают в мо че у детей, находящихся на фототерапии. Установлено, что чем больше площадь и интенсивность излучения, тем больше образуется этих изомеров и тем эффек тивнее фототерапия в плане гипобилирубинемического эффекта. Поэтому есть предложения увеличивать мощность излучения до 25—30 мкВт/см2/нм> облучать ребенка и сверху и снизу (используют специальные матрацы).

Побочными эффектами фототерапии могут быть:

1. Большие, чем в норме, неощутимые потери воды (на 50%, если не ис пользуется тепловой щит, и на 10—20% при применении пластикового теплово го щита, т.е. при фототерапии ребенка в кювезе), поэтому дети должны допол нительно получать 10— 15 мл жидкости на 1 кг массы в сутки.

2. Диарея со стулом зеленого цвета, определяемым фотодериватами НБ;

не требует лечения.

3. Транзиторная сыпь на коже, некоторая летаргия и растяжение живота;

терапии не требуют.

Глава XVII КОЖА КРОВЬ ПЕЧЕНЬ ЖЕЛЧЬ ФБ ФБАЛБ ФБ Б.

солнечный свет или лучи КИШЕЧНИК БАЛБ Б с длиной Б волны 450 нм ЛР ЛРАЛБ ЛР Л О ПОЧКИ МОЧА ПОБ ПОБ ПОБ ПОБ Рис. 17.3. Механизм действия фототерапии при неонатальных желтухах (по Мак Донаху, 1985):

ФБ — фотобилирубин;

ЛР — люмибилирубин;

ПОБ — продукты окисления билирубина.!

4. Синдром «бронзового ребенка» (в бронзовый цвет окрашены сыворотка крови, моча и кожа) встречается исключительно у детей с высокими величина ми БДГ и поражениями печени. Считается, что этот цвет придают какие-то де риваты желчных пигментов. Кожа принимает нормальный цвет через несколь ко недель, и прогноз у ребенка определяется тяжестью поражения печени. Фо тотерапия не показана детям с высоким уровнем БДГ.

5. Тенденция к тромбоцитопении, вероятно, обусловленная повышенным оборотом тромбоцитов.

6. Замедление роста в момент фототерапии, но при катамнестическом об следовании физическое развитие детей, получавших в неонатальном периоде фототерапию, не отличалось от контрольной группы детей.

7. У детей с очень малой массой тела при рождении на фоне фототерапии отмечается увеличение частоты синдрома персистирующего боталлова про тока.

8. Транзиторный дефицит рибофлавина при продолжительной фототера пии;

добавление рибофлавина к лечению детей, получающих фототерапию, не увеличивает эффективность последней.

Длительность фототерапии определяется ее эффективностью — темпами снижения уровня НБ в крови. Обычная длительность фототерапии — 72—96 ч, но она может быть и меньшей, если уровень НБ достиг физиологического для ребенка соответствующего возраста.

Эффективность фототерапии повышается при сочетании ее с инфузионной, ибо стимуляция диуреза ускоряет выведение водорастворимых фотодериватов и фотоизомеров билирубина.

В первый день жизни обычно вливают 50—60 мл/кг 5% раствора глюкозы, далее добавляя по 20 мл/кг ежедневно и доводя к 5-му дню объем до 150 мл/кг.

Конечно, учитывают и объем энтерального питания, потери массы ребенка за предыдущие сутки.

Желтухи новорожденных Со вторых суток жизни на каждые 100 мл 5% раствора глюкозы добавляют 1 мл 10% раствора кальция глюконата, 2 ммоля натрия и хлора (13 мл изотони ческого раствора натрия хлорида). Скорость вливания — 3—4 капли в 1 мин. До бавление растворов альбумина показано лишь при доказанной гипопротеине мии. Вливания гемодеза и реополиглюкина при гипербилирубинемиях — про тивопоказаны.

Фототерапия — единственный метод консервативного лечения гипербили рубинемий, эффективность которого общепризнанна. Однако в настоящее время рассматривается и возможность применения препаратов, адсорбирующих в кишечнике НБ.

В меконии новорожденного содержится 100—200 мг билирубина, тогда как при рождении в крови его всего 10—15 мг. Считается, что очистительная клиз ма в первые 2 ч жизни или свечи с глицерином, поставленные в это же время, приводящие к раннему отхождению мекония, достоверно уменьшают выра женность максимального подъема уровня НБ крови. Эти мероприятия надо проводить всем детям с желтухой при рождении. Однако после 12 ч жизни та кое лечение эффекта не имеет.

Холестирамин (1,5 г/кг/сут. в 3 приема, дают внутрь после еды), агар-агар (0,5 г/кг каждые 6 ч), назначенные в первые сутки жизни вместе с фототерапи ей, уменьшают вероятность развития высоких гипербилирубинемий, увеличи вают эффективность фототерапии, снижают ее длительность. При назначении препаратов у детей старше 2—3 дней жизни одни авторы отмечали некоторый положительный эффект, другие — нет. В то же время назначение холестирами на может быть причиной ацидоза, поэтому от его применения отказались.

С целью более быстрого опорожнения кишечника и уменьшения всасывания билирубина из кишечника назначают внутрь также 12,5% растворы сорбита или ксилита, сульфата магния. Однако эффективность такой терапии не дока зана. Это же относится и к назначению внутрь активированного угля, аллохо ла, других энтеросорбентов.

Фенобарбитал, назначенный после рождения, способствует активации об разования БДГ и улучшению оттока желчи, а значит, и уменьшению интенсив ности желтухи. Однако этот эффект отчетлив лишь на 4—5-й день терапии.

Усилить и ускорить его может назначение фенобарбитала парентерально или внутрь, но в нагрузочно-поддерживающем режиме. Для этого в первый день те рапии фенобарбитал назначают в дозе 20 мкг/кг/сут. (разделить на 3 приема) и далее по 3,5—4,0 мг/кг в сутки. При этом быстро достигается (во вторую по ловину первых суток терапии) терапевтическая доза фенобарбитала в крови (15 мг/л сыворотки крови и более), что и обеспечивает более быстрый эффект (Богатырева Н.В., 1991). С 1970 г. принято у детей с высоким риском неона тальной желтухи проводить антенатальное лечение фенобарбиталом. Его на значают матери в дозе 100 мг в сутки (в 3 приема) за 3—5 дней до родов. Если роды не наступили, то 100 мг фенобарбитала дают 1 раз в неделю. Общепри знанно, что такая превентивная терапия резко уменьшает необходимость ЗПК, выраженность гипербилирубинемий. Однако широкого использования пери натальное применение фенобарбитала не нашло из-за возможных побочных эффектов, среди которых и повышенная частота геморрагического синдрома, гипервозбудимости. Однако основным ограничением являются результаты 142 Глава XVII экспериментов на животных (крысах), показавшие, что перинатальная терапия фенобарбиталом может привести к дефициту нейронов, нарушениям развития репродуктивной системы. В 1990 г. С.Дж.Иаффе и Л.Д-Дорн показали, что юноши, в перинатальном возрасте получавшие фенобарбитал, более высокие и стройные, но у них значительно снижен объем яичек по сравнению с конт рольной группой мальчиков того же возраста.

В литературе есть отдельные сообщения о положительном эффекте приме нения при непрямых гипербилирубинемиях у новорожденных клофибрата, ка лия оротата, витамина Е, зиксорина, кордиамина, D-пеницилламина (купре нила), антипирина и других препаратов. Однако никто в рандомизированных исследованиях не доказал эффективность этих назначений.

Металлопорфирины. Назначение препарата с замещенным на олово в про топорфириновом кольце гема железом приводит к ингибированию активнос ти гемоксигеназы — фермента, расщепляющего тетрапиррольное кольцо гема и превращающего гем в биливердин. А.Кэппес и соавт. (1988) назначали пре парат новорожденным с высоким риском гипербилирубинемий из-за АВО-не совместимости в дозе 0,5 мкмоль/кг сразу после рождения. Вторую дозу 0,75 мкмоль/кг давали через 24 ч. Это привело к значительно меньшей гипер билирубинемий, чем в контрольной группе. Однако у 20% леченных оловян ным протопорфирином отмечена транзиторная эритема кожных покровов, т.е. возникла фотосенсибилизация. Лечение препаратом особенно опасно у детей с чрезмерно активированным перекисным окислением липидов. По этому пока еще оно находится на стадии клинических испытаний. Идут поис ки новых металлопротопорфиринов: замещение железа на цинк, хром, ма гний, которые, по данным эксперимента, не обладают фотосенсибилизирую щим эффектом.

Иммуноглобулины внутривенно. R.Goffstein, R.W.Cooke (2003), обобщая ре зультаты 6 рандомизированных контролируемых исследований использования внутривенного введения иммуноглобулинов в высоких дозах в лечении детей с резус- или АВ0-ГБН, пришли к заключению, что такая терапия снижает по требность в заменных трансфузиях, длительность фототерапии и госпитализа ции, потребность в гемотрансфузиях при поздней анемии после перенесенной ГБН. Обычно достаточно одного введения в дозе 0,5 к/кг массы тела как толь ко поставлен диагноз. Однако есть мнение и о целесообразности повторного введения в той же дозе через 48 ч. Серьезные побочные эффекты такой терапии в периоде новорожденное™ очень редки.

В заключение обсуждения консервативных методов лечения отметим, что пока нет метода (это относится и к фототерапии), который бы смог полностью ликвидировать необходимость ЗПК при очень высоких неконъюгированных гипербилирубинемиях.

Заменное переливание крови. Показаниями к ЗПК, гемосорбции или плаз маферезу являются уровни гипербилирубинемий, представленные на рисун ке 17.4, а также в таблицах 17.7, 17.8.

Абсолютным показанием для ЗПК в России у доношенных детей является гипербилирубинемия выше 342 мкмоль/л, темп нарастания билирубина выше 9,0 мкмоль/л/ч и уровень его в пуповинной крови выше 60,0 мкмоль/л. Пока занием к ЗПК в первые сутки жизни, помимо указанных, являются появление Желтухи новорожденных Рис. 17.4. Шкала показаний к замен 342 342 Rh.ABO ному переливанию крови (Н.П.Ша балов, И.А.Лешкевич).

300 ABO 300 По оси ординат — концентрация билирубина в сыворотке крови Rh 265 (в мкмоль/л);

по оси абсцисс — воз раст ребенка в часах;

пунктирная ли ния — концентрации билирубина, при которых необходимо заменное переливание крови у детей с отсут ствием факторов риска билирубино 140 вой энцефалопатии;

сплошные ли нии — концентрации билирубина, при которых необходимо заменное переливание крови у детей с наличи ем факторов риска билирубиновой энцефалопатии (при АВО- и резус конфликте соответственно).

О 24 48 72 96 120 Факторы риска поражения мозга при гипербилирубинемиях:

1) масса тела менее 1500 г;

2) асфиксия при рождении или персистирующая гипо ксия;

3) гипопротеинемия (общий белок сыворотки крови — менее 50 г/л);

4) гипоглике мия (глюкоза крови — менее 2,2 ммоль/л);

5) анемия при рождении с содержанием гемо глобина менее 140 г/л;

6) появление желтухи в первые 5 ч жизни при резус-конфликте и в первые 12 ч жизни — при АВО-конфликте;

7) инфекции.

Кроме того, при резус-конфликте:

1) совпадение групп крови матери и ребенка по системе АВО;

2) гемотрансфузии в анамнезе у матери и ГБН - у предыдущих детей в семье;

3) осложненное течение бере менности (инфекционные, соматические заболевания, длительный гестоз).

Таблица 17. Рекомендации Американской академии педиатрии по лечению гипербилирубинемий у здоровых доношенных новорожденных (1994) Уровень билирубина в сыворотке крови, мг% (мкмоль/л) Возраст ребенка ЗПК, если интенсив рассматривать ЗПК и интенсив в часах фототерапия ная фототерапия* фототерапию ная фототерапия* неэффективна** 25-48 >12 (170) >15(260) >20 (340) >25 (430) 49-72 >15 (260) >18 (310) >25 (430) >30 (510) >72 > 17 (290) >20 (340) >25 (430) >30(510) * Интенсивная фототерапия подразумевает использование специальных ламп голу бого света, максимальную освещенность и обнаженность ребенка, специальных матра цев, непрерывность терапии.

** Неэффективность фототерапии подразумевает отсутствие снижения уровня били рубина на 1—2 мг% за 4-6 ч облучения или уровень билирубина, являющийся показани ем для решения вопроса о ЗПК.

Глава XVII Таблица 17. Рекомендации по лечению гипербилирубинемий у недоношенных новорожденных (Halamek L.P., Stevenson D.K., 1997) Уровень сывороточного билирубина, мг% (мкмоль/л) здоровые Масса тела больные фототерапия ЗПК фототерапия ЗПК Недоношенные Менее 1000 г 5-7 (85-120) Вариабельно Вариабельно 4-6(68-103) 1001-1500 г 7-10(120-171) Тоже 6-8(103-137) Тоже 1501-2000 г 10-12(171-205) Тоже 8-10(137-171) Тоже 2001-2500 г 12-15 (205-257) Тоже Тоже 10-12(171-205) Доношенные Более 2500 г 15-18(257-308) 20-25 (342-428) 12-15(205-257) 18-20(308-342) желтухи или выраженной бледности кожных покровов в первые часы жизни у ребенка с увеличением размеров печени или селезенки, а со стороны крови — тяжелой анемии (НЬ менее 100 г/л), нормобластоза и доказанной несовмести мости крови матери и ребенка по группе или фактору, особенно при неблаго приятном по ГБН анамнезе.

Создается впечатление, что в США принята несколько другая тактика (см. табл. 17.7), ориентированная на более высокие цифры билирубина как показание к ЗПК. В комментариях Американской академии педиатрии к этим рекомендациям сказано, что, с одной стороны, не только уровень би лирубина определяет риск поражения мозга, но и не вполне ясные сопут ствующие факторы и риск лечения, который не должен превышать риска бо лезни, а осложнения переливаний крови общеизвестны (см. ниже). С другой стороны, рекомендации касаются тактики ведения гипербилирубинемий у здоровых новорожденных, т.е. детей с желтухой грудного вскармливания, при которой ядерная желтуха в принципе не развивается. Действительно, ес ли «внешне здоровый» доношенный ребенок, не имеющий признаков гемо лиза и/или патологии, повышающей риск токсичности билирубина (см. вы ше), любых признаков билирубиновой интоксикации, получает рациональ ную фототерапию не менее 12 ч, то можно руководствоваться рекомендаци ями Американской академии педиатрии (1994). К сожалению, в нашей жиз ни это бывает редко.

По поводу тактики ведения детей с патологическими гипербилирубинеми ями в США A.Klein (1998) пишет: «Если у ребенка истинный гемолиз, то ЗПК показано при уровне билирубина в сыворотке крови у доношенного новорож денного 308-393 мкмоль/л, а у недоношенных - 257-308 мкмоль/л». У детей с очень низкой массой при рождении в качестве показаний к ЗПК руковод ствуются данными, приведенными в таблице 17.8. J.R.MacHohon и соавт.

(1998), комментируя данные таблицы 17.8, пишут, что на протяжении послед Желтухи новорожденных него десятилетия неонатологи в практической деятельности стремились под держивать уровень билирубина на уровне:

• у доношенных детей менее 20 мг% (340 мкмоль/л);

• у недоношенных с массой тела менее 1500 г — менее 12 мг% (205 мкмоль/л);

• у недоношенных с массой тела 1500—2000 г — менее 14 мг% (239 мкмоль/л).

Придерживаясь этих правил, неонатологи очень редко видели тяжелые и средней тяжести билирубиновые энцефалопатии, но, что касается легких, то уверенности в том, что их удавалось избегать, не было. «Новый путеводитель» по тактике ведения недоношенных с гипербилирубинемиями (см. табл. 17.6) более гибкий, но и он не гарантирует исключения развития легких билируби новых энцефалопатии (MacHohon J.R. et al., 1998), а потому требует врачебно го мастерства и искусства при выборе тактики лечения гипербилирубинемий, особенно у «больных» недоношенных.

Таким образом, никаких различий в показаниях к ЗПК «у них и у нас» нет.

При резус-конфликте для ЗПК используют кровь той же группы, что и у ребенка, — резус-отрицательную не более 2—3 дней консервации в коли честве 160—170 мл/кг. При НБ сыворотки крови более 400 мкмоль/л некото рые центры проводят «суперзаменное переливание крови» в объеме 250—300 мл/кг, но рандомизированных данных о рациональности такого под хода не опубликовано. При АВО-конфликте переливают кровь 0(1) с низким титром а-, -агглютининов, но в количестве 250—400 мл, помня, что, как правило, на следующий день надо сделать повторное ЗПК в том же объеме.

Если у ребенка имеется одновременно несовместимость по резус— и АВ0-ан тигенам, то обычно ГБН возникает по групповым антигенам, а значит, ребен ку надо переливать кровь 0(1) группы. При ГБН с конфликтом по редким факторам для ЗПК используют донорскую кровь, не имеющую «конфликтно го» фактора.

Упомянутый объем крови для ЗПК равен двум объемам циркулирующей крови (у новорожденных с средним ОЦК — 85 мл/кг массы тела), что обеспе чивает при правильном проведении ЗПК замену 85—90% циркулирующей у ре бенка крови. Уровень билирубина сыворотки крови после правильно прове денного ЗПК обычно снижается на 50%. Летальность при ЗПК колеблется в разных центрах от 0,1 до 0,5%.

В 1980-х годах было показано, что свежезамороженная эритроцитная мас са так же эффективна при проведении ЗПК, как и обычная кровь, что облег чает ситуацию при подборе крови для ЗПК: смешивают по вышеуказанным принципам подбора по группе замороженную эритроцитную массу и свеже замороженную плазму. Особенно это хорошо для ЗПК при групповой несо вместимости: смешивают плазму IV группы и эритроциты 0(1) группы, и в этом случае ЗПК проводят в полном объеме — 170—180 мл/кг. Смешива ние двух компонентов крови увеличивает вдвое риск передачи вирусных ин фекций (речь идет не только о гепатите и ВИЧ, но и о цитомегаловирусах и других вирусах герпеса). Если для доношенных детей с ГБЧ риск этих ин фекций не столь уж велик, то для детей с массой менее 1,5 кг он представля ет реальную угрозу и потому им все же лучше проводить ЗПК цельной кровью и желательно после проверки ее не только на гепатит, ВИЧ, сифилис, но и на цитомегалию.

146 Глава Wit При проведении ЗПК необходимо помнить о следующем:

• кончик правильно установленного пупочного венозного катетера должен находиться в полой вене между диафрагмой и левым предсердием;

длина пупочного венозного катетера от его конца до метки на уровне пупочно го кольца равна расстоянию от плеча до пупка — 5 см, но более точно ее можно определить по специальной номограмме;

• многие клиники считают, что переливаемая кровь должна быть подогре той до 35—37°С (в то же время перегревание крови крайне опасно!);

перед началом ЗПК отсасывают желудочное содержимое;

• начинают процедуру с выведения 30—40 мл (у недоношенных — 20 мл) крови ребенка;

количество введенной крови должно быть на 50 мл боль ше выведенной (при полицитемии вливают столько же, сколько выво дят);

• операция должна проводиться медленно — 3—4 мл в 1 мин с чередовани ем выведения и введения по 20 мл крови (у недоношенных — 10 мл);

дли тельность всей операции — не менее 2 ч;

• на каждые 100 мл введенной крови надо ввести 1 мл 10% раствора каль ция глюконата.

В сыворотке крови ребенка до ЗПК и сразу после него определяют уровень билирубина. После операции необходимы анализ мочи, а через 1-2 ч - опре деление уровня глюкозы в крови.

Осложнения ЗПК в подавляющем большинстве случаев могут быть предот вращены при должном мастерстве и умениях врачей, тщательном техническом выполнении всех этапов операции. И тем не менее возможны следующие ос ложнения:

1. Сердечные:

а) острая сердечная недостаточность при быстром введении больших коли честв крови и развитии гиперволемии, перегрузки объемом;

б) сердечные аритмии и остановка сердца из-за гиперкалиемии, гипокаль циемии или избытка цитрата в крови.

2. Сосудистые:

а) воздушные эмболы (благодаря отрицательному давлению в пупочной ве не при активном отсасывании крови и других нарушениях техники — малый диаметр катетера и широкая вена, что может привести к проникновению воз духа между стенками сосуда и катетера);

б) тромбозы воротной вены из-за травмы сосудов катетером, гипервязкости;

в) перфорация сосуда.

3. Инфекционные - вирусные, протозойные и бактериальные инфекции (сепсис, цитомегалия, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция и др.).

4. Язвенно-некротический энтероколит без или с перфорацией кишечника (из-за ишемии).

5. Анемия (механическая, термическая травма эритроцитов, гемолиз алло антителами).

6. Геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении, дефицита про коагулянтов, избыточной гепаринизации, перфорации сосуда.

7. Метаболические (гипогликемия, ацидоз, гиперкалиемия, гипокальцие мия, гипомагниемия).

\ Желтухи новорожденных 8. Гипотермия.

9. Трансфузионные осложнения с внутрисосудистым гемолизом при непра вильном подборе донорской крови (лихорадка, гематурия, острая почечная не достаточность, шок и др.).

10. Реакция «трансплантат против хозяина».

Строжайшее соблюдение асептики и антисептики — необходимые условия при проведении ЗПК (в частности, в течение 2—3 дней после ЗПК назначают антибиотики — обычно ампициллин).

После ЗПК обязательно назначают консервативную терапию — фототера пию, инфузионную для лечения или предотвращения гипогликемии и др. Эн теральное питание начинают через 6—8 ч. Уровень НБ в сыворотке крови опре деляют через 8—12 ч. После ЗПК уровень билирубина в крови повышается за счет выхода его из тканей, поэтому показания к повторному ЗПК ставят по по казателям НБ в сыворотке не ранее чем через 12 ч. Темп прироста НБ более 6 мкмоль/ч — показание к повторному ЗПК. Гемосорбцию и плазмаферез про водят по тем же показаниям, что и ЗПК. Гемосорбция противопоказана в тех случаях, когда представляет опасность общая гепаринизация (обязательный начальный компонент гемосорбции) — тромбоцитопения, кровоизлияния в мозг, геморрагический синдром неясного генеза. При плазмаферезе плазму больного заменяют на свежезамороженную и изотонический раствор натрия хлорида. Плазмаферез также противопоказан при тромбоцитопении.

Поздняя анемия у детей с ГБНпо характеру гипоэритропоэтическая и гипо регенераторная, а потому требует лечения рекомбинантным эритропоэтином.

Р.А.Жетишев (2002) проанализировал результаты применения отечественного эритропоэтина эпокрина у детей с ГБН, получавших препарат при гипорегене раторной анемии в дозе 200 МЕ/кг 3 раза в неделю (курс 10 инъекций препара та) с 2—3-й недели жизни в сочетании с препаратами железа (2 мг/кг/сут. эле ментарного железа). Эффект препарата отмечался через неделю: повышался ретикулоцитоз, в дальнейшем уменьшалась тяжесть анемии, снижалось коли чество, являющееся показанием для трансфузии, эритроцитной массы.

ЖЕЛТУХИ С ПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ L.P.Halamek, D.K.Stevenson (2002) следующим образом группируют причи ны неонатальных прямых гипербилирубинемий (табл. 17.9).

По современным представлениям, неонатальный гепатит и атрезия желче выводящих путей — проявление одной и той же болезни в динамике (МасМа hon J.R. et al., 1998). По данным этих же авторов, у одной трети — половины де тей с персистирующей обструктивной желтухой нет нарушений проходимости желчных путей.

Первичные гепатиты новорожденных имеют, как правило, инфекционный генез, и их относят к врожденным, т.е. инфекционный агент проник к ребенку внутриутробно. Вообще гепатиты, диагностированные в первые три месяца жизни, относят к врожденным, хотя они могут быть связаны и с постнаталь ным заражением при переливании крови и ее компонентов (особенно у недо ношенных детей). Однако инфекционную природу, причастность возбудите лей, перечисленных в таблице 17.9, при современных уровнях обследования 148 Глава XVII Таблица 17. Болезни, которые могут приводить к конъюгированной гипербилирубинемии (Halamek L.P., Stevenson D.K., 2002) А. Нарушения экскреции билирубина гепатоцитом 1. Первичные гепатиты:

• Неонатальный идиопатический гепатит (гигантоклеточный гепатит).

• Гепатиты идентифицированной этиологии:

1) гепатит В;

2) краснуха;

3) цитомегалия;

4) токсоплазмоз;

5) коксаки-вирус;

6) ЕСНО-вирус 14 и 19;

7) простой герпес и ветрянка-зостер;

8) сифилис;

9) листериоз;

10) туберкулез.

2. Токсические гепатиты:

• Системные инфекционные болезни, вызванные:

1) кишечной палочкой (сепсис или мочевая инфекция);

2) пневмококками;

3) протеем;

4) сальмонеллой;

5) идиопатическая диарея.

• Кишечная непроходимость.

• Парентеральное питание.

• Ишемический некроз.

3. Гематологические расстройства:

• ГБН (тяжелые формы).

• Врожденная эритропоэтическая порфирия.

4. Метаболические расстройства:

• Дефицит а антитрипсина.

г • Галактоземия.

• Тирозинемия.

• Фруктоземия.

• Гликогенная болезнь IV типа.

• Болезни накопления липидов:

1) болезнь Ниманна—Пика;

2) болезнь Гоше;

3) болезнь Вольмана.

• Цереброгепаторенальный синдром (синдром Цельвегера).

• Трисомия 18.

• Муковисцидоз (кистофиброз).

• Семейный идиопатический холестаз — болезнь Бейлера.

• Гемохроматоз.

• Идиопатический гипопитуитаризм.

Б. Нарушения экскреции билирубина в желчевыводящих путях 1. Атрезия внутрипеченочных желчных путей:

• Изолированные.

• Трисомия 18.

• Полисплении-гетеротаксии синдром.

2. Внутрипеченочная атрезия желчных путей (не системная).

3. Алажилля синдром (артериопеченочная дисплазия).

4. Внутрипеченочная атрезия желчных путей, ассоциированная с лимфатическим отеком.

5. Внепеченочный стеноз или киста общего желчного протока.

6. Синдром «желчной пробки» (синдром сгущения желчи).

7. Муковисцидоз (кистофиброз).

8. Опухоль печени и желчных путей.

9. Лимфатический отек желчных путей.

Желтухи новорожденных удается доказать лишь у 10—20% новорожденных с гепатитом, а у большей час ти больных диагностируют идиопатический гепатит.

Идиопатический неонатальный гепатит (ИНГ) — пролонгированная конъюгированная гипербилирубинемия без признаков генерализованного ви русного заболевания, если исключены верифицируемые инфекционные аген ты (т.е. инфекции, перечисленные в табл. 17.9), и специфических аномалий об мена веществ (см. табл. 17.9) (Halamek L.P., Stevenson D.K., 2002). При биопсии печени у детей с ИНГ находят интенсивную трансформацию гепатоцитов в многоядерные гигантские клетки и потому заболевание иногда называют не онатальным гигантоклеточным гепатитом. Гигантоклеточная трансформация гепатоцитов не является специфической для какого-то этиологического фак тора и возникает при разрыве латеральных мембран прилегающих гепатоцитов с последующим снижением количества желчных канальцев и прямой гиперби лирубинемией (синдром «исчезновения желчных протоков»). Присутствуют и некрозы гепатоцитов, воспалительная реакция, но они могут быть транзи торными, а гигантоклеточная трансформация гепатоцитов присутствует много месяцев и даже лет.

Частота ИНГ составляет, по данным зарубежных авторов, 1:5000—10 000, а внутрипеченочная гипоплазия желчных путей без доказанного гепатита — 1:50 000—70 000 новорожденных. Семейный характер ИНГ встречается у 10—15% больных.

Клиническая картина. Обычно дети с ИНГ (без или с внутри- или внепече ночными атрезиями и гипоплазиями желчных путей) рождаются без желтухи, она появляется между 2-й и 4-й неделями жизни. Пеленки после мочеиспуска ния темно-желтые. При типичном течении на 1—2-й неделе появляется обес цвеченный стул. Интенсивность желтухи и выраженность обесцвеченности стула могут колебаться день ото дня («флюктуирующая» желтуха);

постепенно кожа приобретает серовато-зеленоватый оттенок, а стул — глинистый цвет. Ги пербилирубинемия носит обычно смешанный генез, т.е. в крови высоки уров ни и билирубиндиглюкуронида, и НБ. Другими характерными признаками яв ляются увеличение печени с плотным ее краем (при пальпации), увеличение живота (нередко с асцитом), нарушение общего состояния (плохой аппетит, срыгивания, нарушения сосания и глотания, низкая прибавка массы тела, мы шечная гипотония, гипорефлексия, вздутие живота, вялость и др.), увеличение селезенки, нередко геморрагический синдром (следствие низкого синтеза пе ченью факторов свертывания крови, тромбоцитопении). У отдельных больных в клинической картине могут доминировать признаки холестаза, цитолиза ге патоцитов, печеночной недостаточности. Уровень -фетопротеина (а-ФП) в крови больного зависит от тяжести поражения печени.

Гепатиты идентифицированной этиологии. Врожденный гепатит (ВГ), вы званный вирусами гепатита В и С, в типичных случаях проявляется желтухой на 2—3-м месяце жизни. Риск развития ВГ, вызванного вирусом гепатита В, зави сит от того, когда беременная перенесла острый гепатит В (НВ): если в I три местре беременности, то он составляет 0—10%, если во II — 25%, если в III — 25—75%. Риск НВ-инфекции ребенка резко возрастает, если у матери, помимо HbsAg, во время беременности выявляют и HB Ag или HBV ДНК. Риск гепати c та у ребенка в случае заболевания беременной гепатитом С не превышает 5%.

150 Глава XVII Клиника названных гепатитов практически не отличается от клиники ИНГ, но признаки холестаза обычно либо отсутствуют, либо минимальны.

Врожденные гепатиты, обусловленные другими возбудителями, перечислен ными в таблице 17.9, характеризуются тем, что, помимо прямой гипербилиру бинемии, увеличения печени, обнаруживают признаки системного пораже ния, описанные в предыдущей главе (в частности, приведенные в табл. 16.6).

Ш.Шерлок и Дж.Дули (1999) так описывают особенности гепатитов при TORCH-инфекциях:

• Токсоплазменные поражения печени обычно не тяжелые и характеризуются инфильтрацией портальных зон мононуклеарными клетками, наличием гистиоцитов, содержащих токсоплазмы, признаками экстрамедуллярно го кроветворения с заметным увеличением окрашиваемого железа.

• Синдром врожденной краснухи может сочетаться с врожденными аномали ями, генерализованными вирусными поражениями печени, мозга, лег ких, сердца и других органов, персистенцией вируса в течение всей даль нейшей жизни больного. Желтуха и спленомегалия появляются в первые дни жизни, активность сывороточных трансаминаз повышена незначи тельно. При гистологическом исследовании печени обнаруживаются очаговый некроз гепатоцитов и фиброз портальных трактов, картина ги гантоклеточного гепатита. Обычно гепатит полностью разрешается.

• Врожденная цитомегалия протекает у большинства детей бессимптомно.

Однако возможно и фульминантное течение болезни с врожденной жел тухой, пурпурой, гепатослленомегалией, неврологическими легочными нарушениями. У выживших возможно длительное течение с персистен цией желтухи, гепатомегалии и синдрома «исчезновения желчных прото ков». В эпителии желчных протоков и редко в гепатоцитах обнаружива ются внутриядерные включения вируса.

• Вирусы простого герпеса могут привести к фульминантной виремии с по явлением в печени очагов некроза при отсутствии гигантских клеток, не значительной воспалительной реакции. Описано развитие фульминант ного гепатита и при инфицировании вирусом герпеса VI типа.

• Парвовирусная инфекция И19 может привести к развитию тяжелого гиган токлеточного гепатита, фульминантной печеночной недостаточности и апластической анемии.

Течение врожденного гепатита не предсказуемо. Типичными осложнениями при полном холестазе являются витамин-К-дефицитный геморрагический синдром, витамин-Е-дефицитный синдром (анемия с шиловидными эритро цитами, акантоцитоз, тромбоцитоз, отеки, парезы, снижение рефлексов), ви тамин-О-дефицитный рахит, гипопротеинемия. Другими осложнениями ВГ могут быть подострый или фиброзирующий хронический гепатит и цирроз пе чени, портальная гипертензия, острая печеночная недостаточность, прогрес сирующая гипотрофия или гипостатура, энцефалопатия, зуд кожи, поражения зубов (гипоплазия эмали — бороздки, окружающие коронки зубов, хлородон тин — желто-зеленый цвет резцов). По данным L.P.Halamek, D.K.Stevenson (2002), спонтанные случаи ИНГ заканчиваются выздоровлением у 65—83%, а семейные — менее чем у 30% больных. По данным J.R.MacMahon и соавт.

(1998), ИНГ в 40% случаев заканчивается смертью на первом году жизни, Желтухи новорожденных в 20—40% — развитием хронических заболеваний печени и в оставшихся — вы здоровлением.

Токсический гепатит. У новорожденных с сепсисом (особенно часто при ко ли- и энтерококковом сепсисе) может развиваться желтуха с прямой гиперби лирубинемией в структуре полиорганной недостаточности при синдроме сис темного воспалительного ответа (ССВО). Считается, что под влиянием токси нов бактерий и тканевой гипоксии при ССВО поражаются гепатоциты, осо бенно их экскреторная функция. При гистологическом исследовании печени выявляются неспецифические изменения с гипертрофией клеток Купффера и инфильтрацией перипортальных полей, но очаговых гнойных поражений обычно нет (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Как известно, ССВО может быть не только инфекционного генеза (подроб нее — см. гл. XIV). А токсический гепатит может развиться и при выраженных гипербилирубинемиях с НБ (ГБН, сепсис и др.), кишечной непроходимости, длительном парентеральном питании, ишемических некрозах, некротизирую щем энтероколите и вообще при тяжелом течении любых инфекций желудоч но-кишечного тракта, иметь лекарственный генез. Лекарствами, способствую щими холестазу, являются: меронем, эритромицин, рифампицин, нитрофура ны, каптоприл, тиабендазол, оральные гипогликемические агенты, эстрогены, андрогены.

Несмотря на иногда достаточно высокие уровни НБ в сыворотке крови, подъем активности трансаминаз, щелочной фосфатазы чаще невелик или во обще отсутствует. Специфического лечения не требуется. Поражение печени обычно проходит бесследно, но нередко в дальнейшем развивается холецистит, окклюзия воротной вены. В остром периоде у желтушных детей с сепсисом хо лецистит выявляют не всегда.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 13 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.