WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 9 |

«под редакцией М.М.ДЕЙЛА, ДЖ.К.ФОРМЕНА Руководство по иммунофармакологии ПЕРЕВОД С АНГЛИЙСКОГО КАНД. МЕД. НАУК О.Г. ЯНОВСКОГО ПОД РЕДАКЦИЕЙ Д-РА МЕД. НАУК Б.СУТЕШЕВА МОСКВА "МЕДИЦИНА" 1998 УДК ...»

-- [ Страница 5 ] --

Из клеток, участвующих в воспалении, эо При исследовании этих элементов крови зинофилы (см. главу 5) как источник ФАТ достаточно хорошо документирована активация обладают наибольшим потенциалом. Значи аденозилдифосфатом и метаболитами ара тельный интерес представляет то обстоятель хидоната, поэтому активацию под действием ство, что в покоящихся эозинофилах отсутст ФАТ можно отличить от этих процессов. В вует ацетил-КоА: 1 -алкил-2-лизо-sn-глицеро-3 настоящее время общепризнанно, что активация фосфорилхолинацетилтрансфераза, экспрессия ФАТ представляет собой самостоятельную которой становится заметной в активирован форму активации тромбоцитов. В соответствии ных эозинофилах, полученных от больных с с этой интерпретацией выявлены рецепторы симптомами, связанными с выделением про ФАТ, так как при использовании ФАТ, дуктов активированных эозинофилов.

меченного радиоактивными изотопами, были Кроме образования ФАТ, клетки могут обнаружены высокоаффинные места связывания участвовать в его метаболизме. В некоторых на клеточных мембранах тромбоцитов.

типах клеток может быть достаточно выра Взаимодействие ФАТ с такими местами связы женным повторное превращение в лизо-ФАТ вания сопровождается входом в тромбоциты (см. рис. 72), поскольку ацетилгидролаза об ионов кальция. Вероятно, данное взаимодейст наруживается во многих типах клеток и в вие имеет отношение и к активации других плазме.

клеток, включая нейтрофилы (см. главу 3), Такой метаболизм ФАТ характерен для мононуклеарные и гладкомышечные клетки.

макрофагов и эндотелиальных клеток. В то же Однако следует отметить, что места связывания время тромбоциты и нейтрофилы образуют ФАТ могут альтернативно играть метабо незначительные количества лизо-ФАТ;

в клет лическую роль, поскольку в присутствии селек ках данного типа ФАТ превращается в алкил тивных антагонистов наблюдаются изменения глицерофосфорилхолины.

метаболизма ФАТ. Активация тромбоцитов или нейтрофилов ФАТ приводит к секреции или Биологическое действие образованию биологически активных веществ, которые характеризуют реакцию данных элементов крови на ряд активационных ФАТ оказывает действие на различные клетки, стимулов и вносят свой вклад в неспецифиче однако важнейшей его характеристикой ские биологические эффекты ФАТ.

является способность активировать тромбо циты.

Хотя в настоящее время принято преумень Сосудистые эффекты шать значение этой активности, способность ФАТ индуцировать постоянную активацию При внутривенном введении ФАТ отмечается воспалительных клеток у тех видов, на тром- сложный характер реакции на этот фактор:

боцитах которых экспрессированы рецепторы прямые эффекты перекрываются непрямыми, к ФАТ, свидетельствует о том, что активация которые возникают вследствие активации тромбоцитов является центральным событием тромбоцитов и, в меньшей степени, лейкоцитов.

среди патологических эффектов ФАТ. В связи В ответ на однократное введение ФАТ с тем что ФАТ может активировать тромбоци- происходит стремительное снижение артери ты, нейтрофилы, эозинофилы и мононуклеар- ального давления в течение 10-15 мин. Этот ные клетки, проявляя фармакологическую все- эффект, как полагают, определяется прежде ядность, для многих форм биологической ак- всего прямым действием ФАТ на стенку сосу тивности ФАТ доминирующими являются со- дов (у некоторых видов, возможно, через меха бытия, вторичные для активации тромбоцитов низм, зависимый от эндотелия;

см. главу 8), или лейкоцитов. В то же время некоторые поскольку вазодепрессивный ответ не умень компоненты действия ФАТ являются прямыми шается у животных с пониженным количеством для ряда клеток-мишеней, включая не только тромбоцитов, а гладкие мышцы сосудов тромбоциты и лейкоциты, но также эндо- релаксируют in vivo при прямой аппликации телиальные (см. главу 8) и гладкомышечные ФАТ.

клетки.

170 Глава Однако не исключаются и непрямые эф- Помимо способности вызывать 6poi фекты, вносящие свой вклад в общий ответ, спазм, ФАТ обладает более необычным ci поскольку при этом отмечаются выраженная ством: он индуцирует продолжительную н нейтропения и тромбоцитопения, связанная с бирательную гиперреактивность дыхатель накоплением агрегированных нейтрофилов и путей. Она возникает после внутривенного тромбоцитов в легких и печени. Вскоре после дения или после ингаляции фактора, при инъекции ФАТ повышается уровень циркули- этот эффект, как и бронхоспазм, завр от рующего ТОА 2 и в плазме появляются биоген- интактных циркулирующих тромбоци ные амины, однако они не оказывают заметного Острая гиперреактивность не снижается влияния на гладкие мышцы сосудов, прореа- уменьшении количества нейтрофилов всле, гировавших на ФАТ. Тот же механизм может вие введения антинейтрофильной сыворо обусловить повышенную проницаемость сосу- Данных об участии эозинофилов в измене дов, на которую (в сосудах кожи) не влияет реактивности дыхательных путей пока снижение количества тромбоцитов. Экстрава- Однако необходимо исключить вовлечение зации белка плазмы в легких способствуют оба зинофилов, поскольку клетки такого типа процесса - зависимый и независимый от тром- зывают гиперреактивность, повреждая эш боцитов. Подобное различие тканевых эффектов лий дыхательных путей, и их количество ув< может отражать способность ФАТ действовать в чивается в просвете дыхательных путей век качестве релаксанта гладких мышц артериол, после введения ФАТ. Для признания Э вызывая их расширение в отдельных областях. воспалительного медиатора «необычным» достаточно наличия способности ВЫЗЫЕ острую гиперреактивность дыхательных пу Влияние на дыхательную систему однако существование подобной активне В отличие от сосудистой системы, реакции весьма впечатляет. Например, повышен дыхательных путей на ФАТ зависят в основном чувствительность к гистамину обнаруживав от тромбоцитов. Так, острый бронхо-спазм, у кроликов через неделю после однократн возникающий в результате экспозиции ФАТ, внутривенного введения ФАТ, а повышен полностью отменяется предварительным чувствительность к метахолину у добровс снижением числа тромбоцитов антисывороткой. цев сохраняется до 4 нед после ингаля ФАТ.

Следует учитывать, что бронхоспазм, У кроликов продолжительное повы ние вызванный ФАТ, может быть рефлекторно реактивности дыхательных путей к Ф обусловленным событием, вторичным по от- выявляется параллельно воспалительной р« ношению к отложению агрегатов тромбоцитов в ции, персистирующей несколько недель. I капиллярах легочной циркуляции. Однако у этом вполне вероятно, что воспалительная морских свинок бронхоконстрикторный ответ акция определяет нарушение функции леп на ФАТ не уменьшается ваготомией, а про- поскольку воспаление дыхательных путей I явления бронхоспазма предшествуют отложе- астме и гиперреактивность легких взаимос нию тромбоцитов. Поэтому вполне вероятно, заны.

что события, зависящие от тромбоцитов и при водящие к бронхоспазму, проявляются на ран Влияние на желудочно-кишечный тракт них стадиях активации тромбоцитов, когда происходят изменения формы и образование Ткани желудочно-кишечного тракта могут микроагрегатов тромбоцитов. Предполагается, вать прямой ответ на ФАТ in vitro. Приме что спастическая реакция дыхательных путей ние ФАТ in vivo вносит дополнительные сг возникает в результате секреции тромбоцитами могенные эффекты, связанные с его акти спазмогена, так как индуцировать сокращение рующим действием на тромбоциты, лейко ты гладких мышц дыхательных путей in vitro и воспалительные клетки, которое при дат к можно только в присутствии тромбоцитов. образованию спазмогенов, таких Установить природу этого вещества пока не лейкотриены и тромбоксан А2, а также к ;

удается;

однако предполагается, что обра- делению депонированных аминов. Однако в зование тромбоксана вносит свой вклад в связи дение ФАТ in vivo проявляется не остр с ингибиторными эффектами in vivo спазмом гладких мышц желудочно-кишеч го нестероидных противовоспалительных препа- тракта, а продолжительной воспалите ной ратов. реакцией. Так, внутрибрюшинная инъ ция ФАТ вызывает длительную воспалите Фактор активации тромбоцитов ную реакцию, приводящую к некрозу тонкого экстравазации белка плазмы в коже кроликов и кишечника. Совсем недавно установлено, что подушечках лапок морских свинок необходима пероральное или системное введение ФАТ вы- одновременная аппликация сосудорасширя зывает эрозии слизистой оболочки желудка и ющих простагландинов. Предварительное вве тонкого кишечника, что может быть исполь- дение морским свинкам литической антитром зовано в качестве еще одной модели язвы боцитарной сыворотки позволило показать, что желудка. Поскольку этот феномен проявляется низкие дозы ФАТ вызывают увеличение у крыс, участие в нем тромбоцитов малове- сосудистой проницаемости посредством меха роятно. низма, независимого от активации тромбоцитов.

Полученные данные свидетельствуют об Однако более высокие дозы ФАТ рекруи уменьшении кровотока вследствие гипотонии тируют тромбоциты в место инъекции и вызы и гемоконцентрации, лежащих в основе этого вают миграцию ПМЯЛ с последующим их патологического события. выходом во внесосудистое пространство. На копление нейтрофилов сменяется смешанной клеточной инфильтрацией, в которой домини Влияние на почки руют мононуклеарные клетки, включая акти Признание неотличимости химической струк- вированные макрофаги. Последовательные из туры АПЛП от структуры ФАТ указывает на менения клеточной инфильтрации наблюдаются определенную роль ФАТ в почках. ФАТ обра- и в коже человека, где дополнительным зуется клетками мозгового вещества и изоли- признаком реакции на введение достаточно рованными клубочками. Он может влиять на высоких доз ФАТ являются васкулиты. Дина функцию почек, изменяя кровоток и проницае- мика клеточных воспалительных процессов при мость клубочков и вызывая сокращение мезан- введении ФАТ напоминает персистирую-щее гиальных клеток. Явные изменения этих пара- воспаление некоторых органов. Так, при метров при введении ФАТ наблюдаются у атопическом дерматите и крапивнице отмеча крыс, у которых показана независимость его ются признаки, свидетельствующие об участии действия от активации тромбоцитов. Незави- ФАТ. Активно исследуется псориаз, поскольку симо от предшествующих механизмов ФАТ при кожных проявлениях заболевания обнару вызывает глубокие изменения функции почек живаются преобладание нейтрофилов и повы и у собак. Как и в других органных системах, шение уровня ФАТ.

способность ФАТ вызывать длительное воспа ление в почках подтверждает предположение о Влияние на репродуктивную систему том, что его наличие в тканном материале следует учитывать при оценке воспалительных Оплодотворенные яйцеклетки млекопитающих заболеваний этого органа. Возможно, утверж продуцируют значительные количества ФАТ на дение, что ФАТ самостоятельно вызывает самых ранних стадиях клеточного деления многие признаки клеточного воспаления, свя перед имплантацией. Образование ФАТ опре занные с отложением иммунных комплексов в деляется и при культивировании in vitro тканей почечных клубочках, является ошибочным, человеческих эмбрионов. Существует прямая однако ФАТ может определять ряд событий, корреляция между генерированием ФАТ и ус ответственность за которые прежде возлага пешной имплантацией таких эмбрионов. Пред лась на компоненты комплементарного кас полагается, что метаболическая активация када.

бластоциты во время имплантации зависит от событий, связанных с участием тромбоцитов.

Действие на кожу Способность аналога ПП2 нарушить имплан тацию бластоциты у экспериментальных жи Влияние ФАТ на состояние кожи привлекает вотных подтверждает эту гипотезу.

определенное внимание ввиду его способности повышать проницаемость сосудов. В этом от ношении ФАТ обладает исключительной ак Роль ФАТ при патологических тивностью: пикограммовые количества веще состояниях ства вызывают явную экстравазацию плазмен ного белка в коже морских свинок. Это пред При анализе влияния ФАТ на различные ткани полагает наличие способности ФАТ оказывать непременно рассматривается потенциал данно- вазодилататорное действие, поскольку для 172 Глава го вещества как медиатора патологии;

участие ста. Ввиду столь мрачной оценки пересмотр ФАТ в этом количестве особенно очевидно при основ астматической патологии был бы нера воспалении. Сходство эффектов введения ФАТ зумным шагом, особенно с учетом того обсто и патологических процессов приводится как ятельства, что ФАТ предлагается в качестве доказательство участия в них ФАТ, особенно центрального медиатора астмы.

когда это сходство дополняется использованием Аргументом в пользу оценки лейкотриенов селективных антагонистов ФАТ, изменяющих и других продуктов тучных клеток как медиа проявления заболевания в экспериментальных торов астмы служит их способность к индук моделях (у животных). На этом основании ции продолжительного бронхоспазма. Однако полагают, что ФАТ принимает участие в астма представляет собой воспалительное за анафилаксии, астме, эндотоксическом шоке и болевание, при котором нарушение проходи отторжении трансплантата, а также в возник- мости дыхательных путей в результате сокра новении нефрита, артритов, псориаза и синд- щения гладких мышц, будучи основным источ рома острого дыхательного дистресса. ником клинических симптомов, служит лишь косвенным индикатором заболевания. Следо вательно, внимание должно быть привлечено к Участие ФАТ при астме аллергическому медиатору с воспалительным действием и преимущественно персисти Связь между аллергией и астмой была уста рующими эффектами. На первый взгляд, ФАТ новлена при эпидемиологических исследовани идеально удовлетворяет этим требованиям, ях. Формально показано, что предъявление поскольку он вызывает острый бронхоспазм, аллергена сенсибилизированным субъектам длительную обструкцию дыхательных путей, вызывает симптомы, соответствующие клини связанную с воспалением, и стабильную гипер ческой астме. У сенсибилизированных больных реактивность дыхательных путей.

аллергическая реакция легких обычно включает Воспроизведение различных симптомов в себя острый бронхоспазм;

в некоторых астмы кажется достаточным основанием для случаях он сменяется отсроченной длительной признания ФАТ и исключения других медиа обструкцией дыхательных путей. Данное явле торов.

ние связывают с персистирующей гиперреак ФАТ является пока единственным иденти тивностью дыхательных путей (см. главу 21 и фицированным медиатором, способным вызы рис. 89). Из этого следует, что медиатор вать персистирующую неизбирательную ги аллергии (или комбинация медиаторов) может перреактивность дыхательных путей. Кроме участвовать в наблюдаемом процессе. В каче того, ФАТ является единственным аллергиче стве патогенетического механизма чаще всего ским медиатором, который интенсивно стиму предлагалась активация тучных клеток, однако лирует аккумуляцию эозинофилов и избира от этой концепции пришлось отказаться ввиду тельно рекруитирует аллергические эозинофи серьезного несоответствия данных.

лы. Наконец, среди аллергических медиаторов Предположение об активации тучных клеток это уникальный агент, стимулирующий опо и(или) образовании лейкотриенов как средованное тромбоцитами сокращение глад предпосылка к разработке новых антигиста ких мышц.

минных препаратов нашло немало сторонников Зависимость реакции ФАТ от тромбоцитов и продолжает получать подкрепление в не некоторые авторы рассматривают как ре которых исследованиях. Однако даже те опти шающий аргумент против участия данного мисты, которые по-прежнему остаются на этой медиатора в патогенезе астмы. Это положение позиции, не могут не заметить, что получение отвергается получением доказательств участия новых антиастматических препаратов не явля тромбоцитов в астматической реакции, и се ется следствием применения данной идеи. Так, годня уже имеется бесспорное доказательство препараты, стабилизирующие тучные клетки, того, что при астме тромбоциты присутствуют постоянно обнаруживают свою эффективность (и могут активироваться) в просвете дыхатель при клинической астме. Вряд ли можно ожидать ных путей. Поэтому в настоящее время скорее лучших результатов от лейкотриеновых необходимо найти объяснение любого воз антагонистов, профиль действия которых еще можного механизма патологии, нежели игно более ограничен по сравнению с препаратами, рировать данный факт;

в связи с этим следует стабилизирующими тучные клетки. Не менее еще раз подчеркнуть, что ФАТ остается негативное заключение получено при исполь единственным медиатором аллергии, который зовании ингибитора липоксигеназы-пирипро- Фактор активации тромбоцитов может воспроизвести феномен внутрилегочной ется указанными четырьмя группами профи аккумуляции тромбоцитов. лактических антиастматических препаратов, но Теперь уже имеются весомые доказательст- не агонистами Р-адренорецепторов, которые ва вовлечения ФАТ в астматические процессы: чаще всего усиливают реакцию на ФАТ. Моле помимо индукции симптомов астмы у живот- кулярный механизм подавления изменений ре ных и людей, показано продуцирование ФАТ, активности дыхательных путей не установлен сопровождающее эти симптомы, что предпо- ни для одного из этих препаратов. В случае ложительно обусловлено эозинофилами, кото- глюкокортикоидов, кетотифена и хромогликата рые, по-видимому, специально «экипированы» подавление может быть связано с их способ для генерирования данного фактора. Следова- ностью ингибировать накопление эозинофилов тельно, можно спрогнозировать, что эффек- при ингаляции аллергена или ФАТ. Возможно тивные антиастматические препараты будут сти этих препаратов как профилактических ан подавлять действие ФАТ (или препятствовать тиастматических средств не связаны с их дру ему) на ткани дыхательных путей. гими свойствами, например с бронхорасширя Бронхоспазм, вызываемый ФАТ, в этом ющим или стабилизирующим тучные клетки отношении не имеет ничего примечательного, эффектом, подавлением циклооксигеназного за исключением участия в нем активации тром- или липоксигеназного метаболизма, а также с боцитов. Эта реакция успешно подавляется антагонизмом в отношении аминов или лей бронхорасширяющими антагонистами Р-адре- котриенов, поскольку соединения с этими спе норецепторов. Более интересен тот факт, что цифическими характеристиками не уменьшают сокращение в ответ на ФАТ сильно подавля- гиперреактивности, возникающей при введении ется кетотифеном и теофиллином в дозах, ФАТ морским свинкам.

недостаточных для индукции заметных брон хорасширяющих эффектов. С другой стороны, Применение антагонистов ФАТ хромогликат и глюкокортикоиды не подавля ют острый бронхоспазм, вызываемый ФАТ.

при астме Неспособность хромогликата к такому подав лению свидетельствует против участия факто- Эффекты известных профилактических анти ра в остром аллергическом бронхоспазме, по- астматических препаратов подтверждают кон скольку хромогликат нередко полностью сни- цепцию о центральном месте ФАТ в патологии мает эффект аллергена. Соответственно этому астмы.

селективные антагонисты ФАТ также неспо- Однако было бы ошибкой считать на этом собны подавлять острый аллергический брон- основании, что антагонисты ФАТ явятся некоей хоспазм, что подтверждает более ранние дан- терапевтической панацеей, ибо тогда следует ные о доминирующей роли гистамина и мета- допустить, что благоприятные эффекты при болитов арахидоновой кислоты в бронхоспаз- астме определяются только этими свойствами и ме, вызванном ингаляцией аллергена. что существующие препараты являются Позднее начало реакции на аллерген указы- недостаточными ингибиторами патологии, вает на преобладание воспалительных явле- индуцированной ФАТ. Следует отметить, что ний. Так, агонисты Р-адренорецепторов не глюкокортикоиды, кетотифен и хромогликат смягчают эту реакцию и не способны отменить могут подавлять реакции на ФАТ столь же подобную обструкцию. Показано, что ФАТ эффективно, как большинство известных вызывает задержанные реакции в коже челове- селективных антагонистов ФАТ. Более того, ка и в легких кролика;

в каждом случае хромо- необходимо еще раз подчеркнуть, что каждый гликат способен предотвратить клиническое из указанных препаратов обладает проявление реакций с поздним началом. дополнительными эффектами - бронходилата Реакции с поздним началом у больных цией, стабилизацией тучных клеток, антаго астмой сопровождаются гиперреактивностью низмов с аминами и МДВ-А, а также противо гладких мышц дыхательных путей и могут воспалительным действием;

все они вносят свой отменяться предварительным введением хро- вклад в симптоматическую эффективность, на могликата, теофиллина, глюкокортикоидов которую могут рассчитывать и больной, и врач, или кетотифена, но не агонистов Р-адреноре- что усложняет их оценку и понимание, цепторов. Инфузия ФАТ вызывает резкое по- отсутствие которого является главным вышение реактивности гладких мышц у мор- препятствием на пути к успеху при применении ских свинок;

этот эффект также предупрежда- данного терапевтического подхода. Не говоря 174 Глава Заключение уже об антагонистах ФАТ, которые однозначно представляются многообещающими препа ФАТ обладает многими свойствами медиатора ратами для лечения астмы, вполне вероятно, что воспалительных заболеваний. Существование такие вещества (если они селективные) помогут уже известных и разработка новых препаратов, точно определить роль ФАТ при астме и, подавляющих вызванную ФАТ патологию в следовательно, позволят подтвердить предположение, что антагонизм легочным эф- различных тканях, позволит очень быстро фектам ФАТ должен быть обязательным при- установить значение ФАТ при том или ином заболевании. Следует подчеркнуть, что в знаком новых профилактических антиастмати каждом случае исследователь должен исполь- ческих препаратов.

Таблица 21. Критерии оценки медиаторных систем Фактор активации тромбоцитов зовать жесткие критерии, подобные критериям Представляется очевидным, что некоторые Dale (см. разюме части 2), а не довольствоваться (а возможно, и многие) медиаторы участвуют в поверхностным анализом. какой-либо одной реакции, а точное значение любого конкретного медиатора может меняться в различных условиях. Более того, весьма Резюме части 2 вероятно, что ряд медиаторов еще предстоит открыть.

М. М. ДЕЙЛ (М. М. DALE) При экспериментальном подходе приходится изолировать особые элементы воспалительной В настоящее время вполне очевидно существо- реакции in vitro (хемотаксис, сокращение вание неопределенности и даже путаницы в гладких мышц и др.) или in vivo (расширение отношении роли различных веществ, предло- сосудов, накопление клеток) с целью анализа женных в качестве медиаторов. В главе 9 при- действия медиатора и исследования пути его ведены критерии оценки веществ, претендую- модификации (см. часть 4). В настоящее время щих на роль медиаторов при аллергии или трудно сказать, в какой степени можно экстра воспалении. При формулировке этих критериев полировать используемые тесты (например, за основу были взяты положения, используемые накопление клеток в губке, пропитанной карра для определения нейропередатчиков. При генином) на нежелательное воспаление in vivo аллергии и воспалении ситуация гораздо слож- (например, при ревматоидном артрите). Более нее, чем при нервной передаче, так как в первом точное определение каждого медиатора требует случае наблюдается ряд различных реакций, не только дальнейших экспериментальных осуществляемых многими типами клеток исследований на различных моделях воспале одновременно и(или) последовательно. Неко- ния, но и (что более существенно) разработки торые из этих реакций имеют более важное фармакологических агентов, модифицирующих значение в каких-то определенных условиях. их действие, синтез, хранение, выделение и Например, выделение интерлейкина-1 весьма метаболизм.

важно при ревматоидном артрите, а образование Доступность новых агентов значительно и выделение фактора активации тромбоцитов облегчит анализ роли того или иного медиатора или лейкотриенов- при бронхиальной астме. при различных аллергических и воспалительных Кроме того, некоторые медиаторы изменяют состояниях, что, помимо углубления наших высвобождение других медиаторов (например, познаний, позволит улучшить лечение данных ФАТ и ИЛ-1 стимулируют выделение состояний.

эйкозаноидов, а ПГЕ2 уменьшает выделение лимфокинов), что еще больше усложняет анализ ситуации.

В главах этой части книги приведено де тальное описание восьми различных медиатор ных систем. Их краткая характеристика в со ответствии с семью указанными критериями дана в табл. 21. В связи с необходимостью таблица значительно упрощена;

более того, в нее не включены сложные формы регулятор ной активности, которые описаны в части 2.

Совершенно очевидно, однако, что недостаток необходимой информации для большинства медиаторов не позволяет использовать критерии 5, 6 и 7.

Некоторые вещества, о которых можно ска зать, что они опосредуют нарушение функций (например, повреждение тканей при ревмато идном артрите), не включены в данный раздел и, следовательно, отсутствуют в табл. 21. Так, лизосомные ферменты и токсические продукты 02, участвующие в повреждении тканей, опи саны в главах 3 и 6 части 1.

Часть Воспаление 17 Сосудистые изменения при воспалении и механизмы образования отека Т. Дж. Вильямс (Т. J. Williams) Кардинальные симптомы воспаления впервые ние сосудистой стенки». Это провидческое были описаны Цельсом (около 78 г. до н. э.). И предположение явилось предвестником интере только относительно недавно стало понятно, что са к химии воспаления, которая переросла в они могут быть связаны с изменениями обширную и важную область фармакологии.

кровеносных сосудов пораженных тканей. John В фармакологии воспаления разработано Hunter (1793) описывал воспалительное по- три главных подхода. Первый из них основан краснение как результат вазодилатации: «сосу- на концепции подобия, которая впервые была ды, как артерии, так и вены, в очаге воспаления предложена Thomas Lewis в 20-х годах при на вид становятся более сосудистыми... и это я изучении гистамина. Lewis обнаружил, что должен назвать действием дилатации». Он местно введенный гистамин может вызывать пришел к выводу, что воспалительная опухоль эффекты слабой механической или термиче вызывается истечением плазмы: «это увеличе- ской травмы в коже человека. Исходя из этого, ние объема возникает вследствие экстраваза-ции он предположил, что эндогенный гистамин или коагулирующей лимфы и (отчасти) сыворотки». родственное ему вещество выделяется в ответ Изобретение микроскопа позволило де- на травмирующий стимул. Данный критерий и тально исследовать подобные изменения, и на- сегодня остается важным признаком, исполь ши знания существенно расширились благодаря зуемым при определении всех медиаторов.

таким исследователям, как немецкий патоло- Вторым подходом является изучение влияния гоанатом Julius Cohnheim, который тщательно селективных антагонистов или ингибиторов на описал основные признаки воспалительной ре- воспалительные реакции. Такой подход привел акции. Cohnheim (1889) установил, что «интен- к важнейшему выводу об убиквитарности гис сивность покраснения (очевидно, caeteris pari- тамина как медиатора воспаления и к разра bus) прямо пропорциональна степени дилатации ботке антигистаминных препаратов. Третьим и переполнения кровью». Далее он представил подходом является определение медиаторов в весьма спорные аргументы в пользу связи экссудатах или (in vitro) в супернатантах местного повышения тканевой температуры с клеток. В настоящее время для этих целей увеличением притока крови. Позже Cohnheim существует целый ряд биологических и химиче (1889) на лягушках описал накопление ских методов определения.

лейкоцитов и его связь с отеком ткани: «после Характерные изменения микроциркуляции достижения места экзодусом, эмиграцией, или, при воспалении будут обсуждаться вместе с ве как ее еще называют, экстравазацией ществами, которые их опосредуют.

корпускулярных элементов, здесь происходит увеличение транссудации жидкости, вследствие Вазодилатация которой ячейки мезентерия или тканей языка инфильтрируются и отекают».

Cohnheim (1889) впервые предположил, что Все кровеносные сосуды, за исключением ка наблюдаемые изменения микрососудов могут пилляров, обладают монослоем эндотелиаль быть результатом действия химических медиа- ных клеток, окруженных гладкомышечными торов, образующихся в ответ на воспалитель- клетками, способными изменять калибр сосу ный стимул: «Мы думаем, что удовлетворимся, дов. Капилляры состоят только из монослоя предположив наличие химических изменений, эндотелиальных клеток, и их калибр изменяется наблюдающихся в соках и тканях pari passi при пассивно в зависимости от трансмурального размножении тех организмов (микрококков), гидростатического давления. Два фактора оп которые вызывают четвертый признак - ределяют кровоток в любой ткани: а) разница характерное воспалительное поврежде- между системным артериальным и венозным Сосудистые изменения при воспалении давлением, которая определяется сердечным система с использованием допплеровского эф выбросом и общей резистентностью сосудов;

фекта, в которой длина волны монохроматиче б) местная сосудистая резистентность ткани. ского светового источника изменяется при дви Главной детерминантой местной сосудистой жении эритроцитов в крови, что дает информа резистентности является тонус артериол. Арте- цию о потоке эритроцитов. Применяются ра риолы физиологически отвечают: а) на увели- диоизотопные методы. Некоторые из них ос чение артериального давления повышением то- нованы на распределении радиоактивной метки, нуса (ауторегуляция);

б) на суживающие (нор- введенной в артериальную циркуляцию, адреналин) или расширяющие (ацетилхолин) например захват радиоактивных микросфер, вещества, выделяемые местными нервными задержанных небольшими кровеносными сосу окончаниями;

в) на циркулирующие вазоак- дами. Другие методы основаны на клиренсе из тивные вещества (гормоны адреналин и ангио- тканей как показателе кровотока, например тензин II);

г) на тканевые р02 и рС02 и другие вымывание 133Хе, введенного внутри-кожно.

метаболиты. В ответ на воспалительные сти мулы из тканевой жидкости, а также клеток Сосудорасширяющие медиаторы тканей, нервных окончаний и лейкоцитов ло кально выделяются сосудорасширяющие ме- Гистамин, введенный внутрикожно или выде диаторы. Их эффекты направлены на преодо- ленный тучными клетками (например, при ление физиологически доминирующего тонуса местной IgE-зависимой аллергической реакции), артериол. После обсуждения некоторых мето- вызывает возникновение волдыря (см. ниже), дов измерения вазодилатации эти вещества локальное покраснение, а также красный будут кратко описаны в контексте реакций дермографизм. Местное покраснение об микроциркуляции на воспаление. Для более условлено прямым сосудорасширяющим эф детального ознакомления с этими вазодилата- фектом гистамина, а окружающий красный торами читатель отсылается к главам 9,10, 13, дермографизм связан с аксон-рефлексом, при 14 и 16. водящим к выделению эндогенного дилатато-ра из нервных окончаний кожи. Мощность гистамина как вазодилататора различается в Методы измерения вазодилатации разных тканях и у разных видов, что опреде Отрезки или полоски различных артерий и вен ляется вкладом H1- и Н2-рецепторов в реакцию могут быть протестированы in vitro вазоактив- (см. главу 9).

ными веществами;

по изменению их длины или Нонапептид брадикинин (или декапептид напряжения можно судить о влиянии на сосу- каллидин), введенный в ткани или образую ды in vivo. Однако данный метод не позволяет щийся в тканевой жидкости при воздействии определить действие веществ на микрососуды. калликреина на кининоген, вызывает расшире Более корректным методом in vitro является ние сосудов. Как и в случае с гистамином, с измерение давления при чрессосудистой перфу- помощью различных агонистов и антагонистов зии органа с постоянной скоростью потока, идентифицированы два типа брадикини-новых хотя при этом методе исследуемые препараты рецепторов. Наиболее общей формой рецептора также вводятся в сосудистую систему. При- является В2-рецептор, который стимулируется жизненная микроскопия (например, защечного только интактным нонапептидом. В1-рецепторы мешка хомячков или мезентерия крыс) пред- идентифицированы на некоторых гладких ставляет более прямой метод определения ва- мышцах сосудов. Эти рецепторы зоактивности in vivo. Большая часть наших стимулируются брадикинином, у которого от знаний о вазодилататорных медиаторах полу- сутствует С-концевой аргинин в результате чена при исследовании кожи у человека и жи- действия карбоксипептидазы N. Интересно, что вотных. экспрессия В1 -рецептора увеличивается ве Измерение площади покраснения и визуаль- ществами, вызывающими тканевую травму, ное определение его интенсивности дает важ- например эндотоксином.

ную информацию. Существуют и другие ко- Некоторые простагландины (ПГЕ1 ПГЕ2 и личественные методы, например измерение ПГ12) являются сильными вазодилататора-ми во поверхностной температуры в различных точ- многих тканях. В отличие от гистамина и ках контактными термисторами или термопа- брадикинина, которые вызывают расширение рами, а также проведение сканирующей инфра- сосудов вместе с увеличением их прони- красной термографии. Разработана лазерная 180 Глава цаемости (см. ниже), простагландины обычно Отек индуцируют селективную вазодилатацию. Од В норме кровеносные микрососуды обладают нако у крыс и в коже некоторых людей в ответ низкой проницаемостью для макромолекул;

на ПГЕ происходит выделение аминов тучных клеток. В этом случае повышается проницае- белки плазмы медленно циркулируют в крови и тканях, возвращаясь из тканей в кровь через мость микрососудов.

Ранее было обнаружено, что некоторые тка- лимфатические сосуды. Низкая проницаемость имеет важное значение для динамического рав невые экстракты при внутривенном введении животным проявляют сильное вазодепрессив- новесия жидкости в тканях. Разница осмотиче ского давления по обе стороны кровеносного ное действие. В настоящее время известно, что сосуда обусловлена более высокой концентра часть этих эффектов определяется наличием в экстрактах нейропептидов. Два из них интен- цией белка в плазме по сравнению с тканевой жидкостью. Эта разница несколько сглажива сивно изучены: 11-аминокислотное вещество Р и 28-аминокислотный вазоактивный интести- ется гидростатическим давлением, имеющим нальный полипептид (ВИП). Оба пептида яв- тенденцию удалять жидкость из сосуда. В фи ляются мощными вазодилататорами, а в неко- зиологических условиях любой дисбаланс ком пенсируется лимфатическим клиренсом. Си торых тканях они способствуют усиленному туация драматически меняется при воспали выделению аминов из тучных клеток. Совсем тельной реакции: устраняется барьер прони недавно с помощью методов молекулярной биологии удалось выявить еще один сосудо- цаемости и жидкость, обогащенная белком, вытекает из кровеносных микрососудов, пере расширяющий нейропептид. Обнаружено, что полняя лимфатические сосуды и вызывая отеч ген, кодирующий кальцитонин в щитовидной ность тканей.

железе, кодирует и другие «фланкирующие» Воспалительный отек часто определяется пептиды. Один из них-37-аминокислотный как следствие повреждения клеток эндотелия, пептид, связанный с геном кальцитонина (ПСГК), также является сильным вазодилата- что действительно наблюдается в некоторых условиях, например при повреждении химиче тором.

Вещество Р и ВИП вызывают местное по- скими токсинами, высокой температурой или краснение кожи, волдыри и окружающий крас- облучением. В то же время специфические ме ный дермографизм у человека. Основной эф- ханизмы активно участвуют в утечке белков фект ПГСК-интенсивное и очень продолжи- плазмы, что указывает на функциональное зна чение отека. После краткого описания неко тельное местное покраснение, а волдыри и торых методов, используемых для измерения красный дермографизм возникают лишь при отека, эти механизмы и их возможная функция использовании высоких доз.

будут обсуждены ниже.

В отличие от простагландинов, которые прямо действуют на гладкомышечные клетки сосудов, вызывая их расслабление, брадики-нин, Методы измерения отека вещество Р, ВИП и ПСГК опосредованно Отек является наиболее легко определяемым влияют на некоторые сосуды. В этих сосудах рецепторы для пептидов (впервые показано с количественным показателем воспаления, по этому его измерение проводится повсеместно.

ацетилхолином) находятся на эндотелиаль-ных Для многих исследований вполне адекватны клетках. Стимуляция рецепторов in vitro очень простые методы. Утолщение кожи может вызывает выделение эндотелиальными клетками определяться при измерении складки кожи нестабильного вещества (релаксирующий кронциркулем, а увеличение объема стопы фактор эндотелия, РФЭ), который стимулирует гуанилатциклазу в прилегающих гладкомы- крыс-при помещении стопы в ртуть до фик сированного положения и при измерении вы шечных клетках, вызывая их расслабление (см.

тесненного объема. Определяется изменение главу 8).

Вещество Р, ВИП и ПГСК найдены в кож- окружности сустава после внутрисуставного введения вещества, вызывающего воспаление.

ных нервах человека, поэтому один из них (или При исследованиях на животных используются более) может быть эндогенным медиатором аксон-рефлекса реакции красного дермогра- различные красители. Красители Эванс голубой и пентамин голубой после внутривенного физма. Эти пептиды могут вносить важные введения авидно связываются с альбумином. В нейрогенные компоненты при различных типах таком случае количество красителя, накоп- воспалительной реакции.

Сосудистые изменения при воспалении ленного в ткани, может быть использовано для избирательно действуют на венулы, повышая их измерения утечки белка. При кожных реакциях проницаемость. Чтобы отличать эти медиаторы измеряется диаметр голубого окрашивания или от другого типа медиаторов, зависимых от проводится оценка интенсивности окраши- полиморфно-ядерных лейкоцитов (см. ниже), их вания. Можно удалить кожу, экстрагировать назвали «прямо действующие медиаторы, краску и ее количество определить спектро- повышающие проницаемость». Кроме гис фотометрически. Применение радиоактивных тамина и 5-ОТ, к ним относятся брадикинин, изотопов представляет собой обычный метод каллидин, лейкотриены С4 и D4, фактор акти измерения отека. Альбумин, меченный 1 или вации тромбоцитов. Простагландины и тром 1, вводят внутривенно после внутрикожной боксаны, как правило, слабо повышают про инъекции агента, вызывающего воспаление. ницаемость, за исключением некоторых эффек Через некоторое время животных забивают, тов, опосредуемых тучными клетками кожи, о удаляют образцы кожи, и их активность опре- чем упоминалось выше.

деляется с помощью гамма-счетчика. Полу ченные значения позволяют точно оценивать Взаимодействие медиаторов накопление в ткани альбумина плазмы.

В 1971 г. John Vane и соавт. предположили, что ацетилсалициловая кислота и другие несте Медиаторы, повышающие проницаемость роидные противовоспалительные препараты микрососудов и оказывающие прямое (НСПВП) подавляют воспаление в результате действие на эндотелиальные клетки супрессии синтеза простагландинов (см. главы В течение многих лет предполагалось, что 10 и 25). Так как некоторые простагландины медиаторы, такие как гистамин, вызывают являются сильными вазодилататорами, с по утечку белков плазмы, действуя на мельчай мощью этой теории нетрудно объяснить влия шие сосуды-капилляры. Классические иссле ние НСПВП на гиперемию. Действие НСПВП дования, проведенные Majno и соавт. в начале на отек объяснить труднее, поскольку, как 60-х годов, изменили данное представление.

отмечалось выше, простагландины слабо влия Эти исследователи вводили внутривенно кры ют на проницаемость микрососудов. Объясне сам суспензии частиц угля (индийские чернила) ние было найдено, когда установили, что про или сульфид ртути, а затем инъецировали в стагландины, обладающие мощным сосудо мышцу-кремастер гистамин или 5-окситрипта расширяющим действием, также сильно потен мин (5-ОТ). Через час, когда циркуляция очи цируют отек, вызванный медиаторами, повы щалась печенью от суспензии, кремастер иссле шающими проницаемость, например гистами довали с помощью световой или электронной ном и брадикинином. Соответственно показано, микроскопии. Микрососуды, в которых возни что эндогенные сосудорасширяющие про кала утечка, имели пятнистую окраску вслед стагландины и медиаторы, повышающие про ствие задержки частиц. Под действием аминов ницаемость, действуют синергично, вызывая в эндотелии образовывались промежутки, в ко отек в некоторых экспериментальных моделях.

торые проходили белки вместе с частицами.

Предполагается, что простагландины, расширяя Однако белки впоследствии могли распростра артериолы, повышают гидростатическое няться по тканям, а частицы задерживались давление в просвете венул, вследствие чего периваскулярной базальной мембраной. Эти увеличивается утечка белков, вызванная другим эксперименты наглядно показали, что «проте медиатором. Данная гипотеза была под кающими» сосудами в действительности явля тверждена недавними наблюдениями потенци ются небольшие посткапилляриые венулы.

рования образования отека сильными сосудо Гистаминовые рецепторы предположитель расширяющими пептидами ВИП и ПСГК.

но находятся на посткапиллярных венулах.

Гистамин вызывает сокращение эндотелия и Повышение проницаемости микрососудов временное открытие межэндотелиальных кле хемоаттрактантами полиморфно-ядерных точных соединений (см. главу 8). 5-ОТ вызыва лейкоцитов ет аналогичный эффект у грызунов (5-ОТ вме сте с гистамином содержится в тучных клетках При исследовании отечных реакций на внутри грызунов).

кожное введение кроликам микробных стиму После проведения этих экспериментов были лов (Bordetella pertussis или прогретые дрож описаны некоторые другие медиаторы;

все они жевые клетки- зимозан) было обнаружено, что 182 Глава внутрикожное введение плазмы может имити- роскопии такое прикрепление выявляется из ровать эти реакции. Для этого плазму необхо- бирательно в венулах. Причины подобной из димо было сначала проинкубировать с микро- бирательности могут быть реологическими, а организмами, а затем смешать с вазодилата- именно: силы потока, стремящиеся отделить торным простагландином. Активным началом прикрепившиеся клетки, в данной области вы плазмы является 74-аминокислотный компонент ражены слабее. Альтернативный вариант: в системы комплемента С5а-С5а человека и этой области находятся специализированные кроликов и их физиологически более ста- эндотелиальные клетки. Неясно, какие клетки бильная форма дез-арг С5а активны на кожной ПМЯЛ или эндотелиальные клетки венул модели кроликов. Дез-арг С5а образуется при первично отвечают на внесосудистые хемоат отщеплении С-концевого аргинина карбокси- трактанты. In vitro ПМЯЛ в ответ на С5а, ЛТВ пептидазой N (тем же ферментом, который и ФМЛФ агрегируют и обнаруживают действует на брадикинин). Это контрастирует с повышенную прикрепляемость к поверхностям.

in vitro активностью С5а человека, при которой Показано, что эти вещества увеличивают экс высвобождается гистамин и которая полностью прессию некоторых поверхностных гликопро отменяется при потере аргинина С-конца. Кроме теинов ПМЯЛ, которые могут участвовать в того, при реакции в коже кролика на плазму, прикреплении. Рядом исследователей отмечена активированную комплементом, очищенные увеличенная экспрессия других гликопро С5а и дез-арг С5а не меняются под действием теинов на поверхности эндотелиальных клеток H1-антагонистов гистамина. в ответ на интерлейкин-1 (см. главу 8). Таким После внутрикожной инъекции С5а наблю- образом, возможно, что некоторые хемоат дается короткий латентный период (примерно 6 трактанты диффундируют из внесосудистого мин) перед заметным протеканием, тогда как пространства в просвет макрососудов и ак при введении гистамина и брадикинина реакция тивируют лейкоциты, а другие медиаторы ак возникает через 1,5 мин. В этом эксперименте тивируют клетки эндотелия. Данная схема все вещества смешивали с ПГЕ2, что осложняется недавним сообщением о том, что свидетельствует об участии разных механизмов. участки кожи кроликов, в которые вводили С5а представляет собой сильный фактор С5а, вызывающий аккумуляцию ПМЯЛ, се хемотаксиса ПМЯЛ, поэтому реакции исследо- лективно десенсибилизируются к дальнейшему вались у кроликов с пониженным уровнем введению того же вещества. Предполагается, ПМЯЛ. У животных сохранялась нормальная что первичным эффектом С5а является дейст реакция на внутрикожное введение брадикини- вие на тканевые клетки, возможно, на венуляр на и гистамина, но отсутствовала реакция на ные эндотелиальные или неидентифицирован С5а. Последующие эксперименты показали, что ные близко расположенные клетки.

данные реакции можно восстановить пере- Существуют две основные возможности ливанием крови от нормальных кроликов. Затем аккумуляции ПМЯЛ для повышения прони было обнаружено, что другие хемоаттрак-танты цаемости. Первая заключается в том, что меж ПМЯЛ-лейкотриен В4 (ЛТВ4) и ф. мет-лей-фен клеточные соединения эндотелиальных клеток (ФМЛФ)-также вызывают отек при их остаются открытыми во время миграции лей смешивании с сосудорасширяющими коцитов. Вторая возможность предполагает, простагландинами. Эти реакции отменяются что лейкоциты, тесно соприкасаясь с сосуди при удалении ПМЯЛ. стой стенкой, секретируют вторичный медиа В итоге было сделано заключение, что тор, который участвует в сокращении эндоте местное внесосудистое образование хемоат- лиальных клеток. Этот вопрос остается откры трактантов вызывает быструю адгезию и эмиг- тым. Однако показано, что некоторые вещест рацию ПМЯЛ в венулах и что этот процесс ва, избирательно подавляющие отек, зависи разными путями приводит к раннему увеличе- мый от ПМЯЛ, не действуют на отек, индуци нию проницаемости венул. руемый медиаторами прямого действия: на Механизмы, участвующие в повышении пример, ПГІ2 • ПГІ2 увеличивает отек в ком проницаемости венул, которое индуцируется бинации с С5а, при внутрикожном (т. е. внесо местным внесосудистым хемоаттрактантом, судистом) введении. Напротив, внутривенное вероятно, достаточно сложны. Первым крити- введение ПГІ2 в дозах, не оказывающих сосу ческим этапом процесса является прикрепление дорасширяющего действия, подавляет отек, ПМЯЛ к эндотелиальным клеткам микрососу- вызванный С5а, и не влияет на отек, индуциро дов. Гистологически и при прижизненной мик- ванный брадикинином или гистамином. Дан- Сосудистые изменения при воспалении ный эффект, вероятно, опосредуется повыше- ка) дез-арг С5а сохраняет способность к дегра нием цАМФ в ПМЯЛ. Из всего этого следует, нуляции тучных клеток. Кроме того, для выде что ПМЯЛ могут служить мишенью при раз- ления и действия аминов, вероятно, возникает работке новых противовоспалительных препа- тахифилаксия, что свидетельствует о большой ратов. значимости отека, зависимого от ПМЯЛ, для пролонгированных реакций.

Оценка отека как функционального состояния Медиаторы, участвующие в различных На рис. 74 показано, как наблюдения С5а мо гут соотноситься с теорией, объясняющей об- воспалительных реакциях разование отека с точки зрения функциональ ного процесса, возникающего вследствие про- Имеются ли основания для отнесения воспа никновения микробов в ткани. Присутствие лительной реакции, показанной на рис. 74, к микробов запускает внесосудистую активацию другим типам воспаления? Описанная модель комплемента в тканевой жидкости, которая представляет неаллергическую реакцию с учас приводит к микробному лизису и опсонизации. тием «альтернативного пути» активации ком В связи с ограниченностью внесосудистого племента, который запускается продуктами комплемента поставка компонентов компле- стенки микробных клеток. Все наблюдаемые мента из крови должна быть пропорциональ- здесь события могут быть в равной мере отне ной величине стимула, т.е. количеству при- сены и к «классическому пути» активации, сутствующих микробов. Вероятно, это регули- более эффективно запускаемому комплексами руется двойственным продуктом активации - антиген - антитело, где повышенная проницае С5а. С5а и дез-арг С5а регулируют аккумуля- мость сосудов необходима и важна для поставки цию ПМЯЛ, а они в свою очередь контроли- большего количества антител из крови наряду с руют приток комплемента из крови посредст- компонентами комплемента. Реакция Артюса вом повышения проницаемости сосудов. В пос- представляет собой пример ответа, ледующем лейкоциты мигрируют в ткани и индуцированного иммунными комплексами и, фагоцитируют лизированные и(или) опсонизи- как известно, зависящего от синтеза проста рованные микробы. Начальная фаза выхода гландинов, активации комплемента и участия плазменного белка у некоторых видов может ПМЯЛ. Интересно, что, хотя при реакции ускоряться аминами тучных клеток, выделение Артюса и определяется образование С5а, став которых индуцируется С5а и другим «анафила- ший теперь доступным рецепторный антагонист токсином»-СЗа. Этот процесс, вероятно, имеет ФАТ подавляет отек. Таким образом, в данной временный характер ввиду инактивации СЗа и ситуации может существовать взаимодействие С5а как факторов высвобождения аминов под двух типов медиаторов. Наряду со стенкой действием карбоксипептидазы N тканевой микробных клеток и комплексами антиген - жидкости, хотя у некоторых видов (не у челове- антитело многие вещества могут Рис. 74. Микроциркуляторная реакция на С5а;

система контроля местного накопления ПМЯ лейкоцитов и плазменных белков в ответ на присутствие микробов в ткани.

184 Глава Рис. 75. Классификация предполагаемых медиаторов воспаления по их месту и механизму действия на микроциркуляцию.

Таблица составлена на основании данных, полученных на разных видах, поэтому следует учитывать существенные межвидовые различия. Кроме того, некоторые агенты (например, С5а, вещество Р) могут вызывать выделение гистамина (5-ОТ у грызунов) тучными Артерия Артериолы Капилляры Венулы Вена клетками.

могут играть лейкотриен В4 или другие фак активировать систему комплемента, например ткани, поврежденные нагреванием или эндо- торы хемотаксиса.

токсинами. Системное снижение комплемента подавляет разные типы экспериментального Заключение воспаления.

Очевидно также, что механизмы, участвую щие во взаимодействии ПМЯЛ и эндотелиаль- В основе многих воспалительных реакций мо гут лежать определенные фундаментальные ных клеток венул, могут и не иметь отношения механизмы, вовлекающие различные химиче к воспалительным реакциям, вовлекающим С5а.

ские вещества в зависимости от типа реакции, Конечно, многие различные типы реакций подавляются снижением уровня циркулирую- ткани и вида животных. В данной главе описа ны механизмы, участвующие в формировании щих ПМЯЛ и не нарушаются при уменьшении воспалительного отека, причем особое внима- комплемента. Важную роль в этих реакциях Сосудистые изменения при воспалении ние уделяется тем из них, посредством ко торых повышенная проницаемость венул вы зывается рядом медиаторов и модулируется вазодилататорами, действующими на артерио лы. На рис. 75 показано, как некоторые пред полагаемые медиаторы классифицируются по способу и месту их действия на микрососуди стое русло.

Со временем список таких медиаторов, без условно, возрастет, и мы надеемся, что это будет происходить параллельно росту наших знаний о механизмах действия медиаторов. В заключение хотелось бы привести высказы вание Julius Cohnheim (1889): «Вы увидите, что феномен, обозначаемый как четвертый в сосу дистой области ввиду наибольшей гетероген ности факторов, представляет собой совершен но регулярную, постоянно повторяющуюся се рию, и будете вполне вознаграждены за стра дания, связанные с тщательным анализом».

18 Накопление клеток и воспаление П. К. Уилкинсон (Р. С. Wilkinson) Большинство воспалительных реакций про- ся током цитоплазмы в переднем направлении.

должительностью более нескольких часов ха- Важный вопрос заключается в причине локо рактеризуется накоплением клеток в зоне вос- моторных событий: вызываются ли они внеш паления. В тканях беспозвоночных зона вос- ними лигандами или внутренними сигналами?

паления изолируется клеточными реакциями, Ответ может быть получен при исследовании чужеродный материал и паразиты инкапсули- нестимулированных клеток в отношении локо руются и заключаются в цисты. Аналогом этого моторной морфологии. Нейтрофилы, находя процесса являются реакции в ревматоидных щиеся в потоке крови, имеют сферическую узелках человека. Накопление клеток может форму. При их тщательном и мягком выделе происходить в любом месте по разным нии из крови без охлаждения или при их причинам. Здесь, вероятно, прежде всего надо помещении в капли сферическая форма сохра сказать о механизме хемотаксиса, который няется;

лишь менее 5% нейтрофилов приобре наиболее легко объясним с точки зрения моле- тают полярную форму. При добавлении ф. мет кулярной фармакологии. В последние годы лей-фен до соответствующей концентрации картина молекулярной фармакологии хемо- (10- 8-10- 9М) вся популяция в течение 5 мин таксических реакций нейтрофильных лейкоци- приобретает полярную морфологию. Это тов несколько прояснилась. Получены весомые наблюдение четко свидетельствует о том, что доказательства важной роли хемотаксиса в нейтрофилы остаются неподвижными лишь до остром воспалительном процессе, при котором получения сигнала извне.

связь между причинным фактором (мобилиза- Накапливаются данные о том, что при ция клеток) и эффектом (накопление клеток) переходе клеток от сферической к полярной достаточно проста. Что касается других форм форме происходит быстрое перераспределение воспаления, то доказательств участия в них рецепторов клеточной мембраны. При стиму данного процесса пока мало. При хроническом ляции ф. мет-лей-фен, кроме рецепторов к дан воспалении, вероятно, многие факторы участ- ному лиганду, наблюдается движение к перед вуют в накоплении клеток, поэтому причинно- ней части клеток и других рецепторов, таких следственная связь менее выражена. Прежде как Fc и С3b (рис. 76, Б). Перераспределение чем приступить к обсуждению более специфи- рецепторов к формилпептидам выявляется и ческих фармакологических проблем, необходи- при стимуляции лейкотриеном В4 (ЛТВ4). От мо рассмотреть изменения, вызываемые в по- носительно механизмов перераспределения ре ведении лейкоцитов некоторыми лигандами, а цепторов пока мало известно, однако для дви также механизмы, которые могут участвовать в жущейся клетки представляется весьма важной накоплении клеток. локализация ее сенсорного аппарата на перед нем конце. Использование этого феномена для определения градиента концентрации обсужда Локомоция, вызванная лигандами ется ниже. Следует отметить, что полярность формы и перераспределение рецепторов выяв Большинству биологов хорошо известна ха- ляются в клетках, находящихся в суспензии с рактерная форма движущихся клеток. В них равномерной концентрацией лиганда, и не появляется широкий гиалиновый лидирующий зависят от наличия градиента. Если такие клет конец (ламеллоподиум);

позади него распола- ки оседают на соответствующем субстрате, то гается тело клетки с ядром и цитоплазматиче- начинается их движение. Внешние проявления скими органеллами, которое заканчивается уз- локомоторной реакции при этом зависят от ким хвостом (рис. 76, А). Когда клетка про- расположения стимула в среде. Так, при изо двигается вперед, волны сокращения перекаты- тропном стимуле наблюдается случайная ло ваются в ней спереди назад, что сопровождает- комоция, а при наличии градиента- направлен- Накопление клеток и воспаление ное движение к источнику. Вероятно, это не означает отсутствия дискретных групп хемо кинетических, хемотаксических или других факторов и скорее всего обусловлено тем, что поведение клеток определяется разницей в рас положении молекул лиганда. Собственно дви жение, как правило, является сигнальным со бытием у нейтрофилов;

характер их локомо торного поведения (см. ниже) зависит от окру жающей среды (градиент, равномерная кон центрация и др.), из которой клетка получает сигнал.

Механизмы аккумуляции клеток Локомоторные механизмы (рис. 77) Хемотаксис Хемотаксис-это реакция, посредством которой химическое вещество определяет направление движения клеток. Она обычно сопровождается морфологической ориентацией клетки в направлении к источнику градиента концент рации химического вещества (при позитивном хемотаксисе) (рис. 78) или в противоположную сторону (при негативном хемотаксисе). При оценке клеточной аккумуляции вполне доста точно учета только позитивного хемотаксиса, поскольку клетки после достижения ими источ ника градиента вряд ли успеют продвинуться в направлении падения градиента, прежде чем произойдет их оседание.

Немало дискуссий посвящается выяснению того, каким образом лейкоциты определяют градиент- с помощью пространственного ме ханизма, т. е. выявляя разницу концентрации лиганда вдоль собственной длины или времен ного механизма, при котором клетки, продви гаясь по градиенту, измеряют концентрацию в различных точках в разное время. Для этого необходима простая память. Первоначально был популярным пространственный механизм, поскольку не было сомнений в способности нейтрофилов определять градиент вне движе ния, но для этого требуются сложные расчеты.

Предположение, что перемещение во времени Рис. 76. А - морфология человеческого моноцита при свойственно не только клеткам, но и рецепто локомоции (фазовый контраст). Следует отметить рам, побудило к некоторой «модификации» гиалиновую гребнеподобную вуаль на переднем конце временных механизмов;

из них наибольшую клетки, а также характерную форму клетки, суживающейся к хвостовому концу. Б-морфология движущегося популярность приобрел механизм, в котором нейтрофила человека в присутствии ф.мет-лей-фен (оптика движущиеся рецепторы связывают лиганд в Normarski). Характер Fc-розеткообразования с той или иной точке в разное время. Перерас эритроцитами, покрытыми антителами, поляризованной клетки свидетельствует о перераспределении рецепторов на пределение рецепторов при стимуляции на пе- переднюю часть клетки.

188 Глава Рис. 77. Некоторые различия в движении клеток в зависимости от определенных условий. Длина и направление стрелок соответствуют распределению и направленности движения клеток;

другие детали локомоции клеток не обозначены.

а-случайное движение;

б-положительный хемокинез расширяет поле смещения клеток без изменения его направления;

виг- изменение движения в хемотаксическом градиенте, создаваемом точечным источником (в) и линейным источником (г);

д-ориентирование тоже изменяет направление движения, но несколько иначе, чем хемотаксис (см.

текст) [Wilkinson et al- In: Cell Analysis/Ed.

N. Catsimpoolas- New York: Plenum Press, 1981].

реднюю часть клетки вне зависимости от на- и упорядоченно продвигаются в этом направ личия или отсутствия градиента предполагает лении. Перераспределение рецепторов по на следующее: если концентрация лиганда слиш- правлению к ведущему концу соответствует ком низка и не позволяет отличить первый предположению о движении клеток по гра сигнал от последующих (например, для ф. мет- диенту. Таким образом, полярность и движение лей-фен 10-9-10-8 М), нейтрофилы отвечают на по градиенту могут быть обусловлены «первый толчок» лиганда поляризацией в двойственностью стимула и не требуют какого направлении данного всплеска. Если это так, то либо сложного клеточного механизма при изотропной концентрации лиганда определения градиента. Следовательно, при полярность разных клеток будет случайно на- слишком высокой концентрации аттрактанта правленной, как и последующее движение (хе- клетки не способны различать «первый толчок» мокинез). и выбрасывают несколько псевдоподий в В градиенте клетки скорее всего получают разных направлениях. Именно это происходит с «первый толчок» на той стороне, которая об- нейтрофилами при супраоптимальных ращена к наиболее высокой концентрации концентрациях (10_6 М) ф. мет-лей-фен, поэтому аттрактанта, и, следовательно, поляризуются их миграция бывает слабой.

Рис. 78. Ориентация нейтрофилов в градиенте С5а.

Источник градиента находится в правой части поля, и большинство клеток реагирует на него поляризацией (оптика Nomarski).

Накопление клеток и воспаление Хемокинез торой движутся клетки. Контактное ориенти рование является реакцией, при которой дви Термин «хемокинез» охватывает целую группу жение клеток в структурированных тканях оп явлений. По отношению к лейкоцитам хемоки- ределяется осью ориентации. Обычно клетки нез обозначает реакцию, с помощью которой предпочитают двигаться по оси выемок и не химические вещества определяют скорость пересекать гребни между ними. Многие трех движения клеток. Более точным термином в мерные матрицы, например фибриллы колла данном случае является «ортокинез». Увеличе- гена и фибриновые свертки, обладают ориен ние только скорости движения клеток не при- тацией. Известно, что фибробласты и лейко водит к накоплению клеток. В действительно- циты ориентируются вдоль оси таких матриц.

сти клетки, в окружении которых изменяется Следует отметить, что реакции ориенти концентрация ортокинетического вещества (ес- рования приводят к двустороннему движению, ли вещество повышает скорость клеток), дви- т.е. вверх-вниз или вдоль одной из осей гаются медленнее при низких концентрациях фибрилл коллагена. Чаще движение осуществ агента и в среднем проводят больше времени в ляется в двух направлениях, а не в одном, как местах с низкой концентрацией, а не с высо- при хемотаксисе. Контактное ориентирование кой. Это может быть обусловлено неслучай- как таковое не приводит к накоплению клеток.

ным распределением клеток, но тогда следует Однако нейтрофилы отвечают менее эффектив оценить механизм накопления клеток как край- но, если хемотаксические градиенты находятся не неэффективный. Однако если под действием под прямым углом к полю ориентирования, ортокинетического агента клетки становятся например в структурированной фиброзной более липкими, то при превышении оптималь- ткани (по сравнению с ситуацией, когда оси ной концентрации адгезивный эффект должен обоих полей совпадают).

доминировать над локомоторным и клетки должны накапливаться в местах высокой кон Контактное торможение локомоции центрации такого агента. Мы проверили эту гипотезу, изучая движение нейтрофилов по Когда подвижные фибробласты растут в тка двум сторонам мостика. На одну часть по- невой культуре, у них отсутствует тенденция к кровного стекла наносили бычий сывороточ- наползанию друг на друга;

напротив, при ный альбумин (БСА), а на другую- БСА-анти- соприкосновении их поверхностей движение БСА иммунные комплексы. БСА обеспечивает прекращается. Такое подавление движения по хорошую поверхность для движения клеток. могает клеткам формировать монослой, а не По иммунным комплексам клетки передви- наползать друг на друга. Злокачественные гаются плохо, поскольку их движение тормо- клетки часто теряют способность к контактному зится связыванием собственных Fc-рецепторов торможению. Лейкоциты - клетки, про с IgG, прикрепленным к поверхности. Клетки никающие повсюду, поэтому проявление кон переходят с БСА на комплексы гораздо легче, тактного торможения при их встрече с клетками чем в обратном направлении;

наблюдается других типов может привести к нарушению постоянное накопление нейтрофилов на им- функции. Действительно, контактное торможе мунных комплексах. Нетрудно представить ние у лейкоцитов отсутствует, что позволяет им себе подобную ситуацию в очаге воспаления. благополучно проникать под клетки любого Клинокинез, еще одна форма хемокинеза, типа в культуре. Таким образом, хотя кон является реакцией, с помощью которой хими- тактное торможение является важным меха ческие вещества изменяют частоту поворотов низмом накопления клеток, на ранних стадиях клетки. У лейкоцитов клинокинез не обнару- развития клеточного воспаления оно, по-види жен, поэтому нет необходимости в его обсуж- мому, играет несущественную роль. Оно может дении. иметь важное значение в более поздние стадии, например при заживлении ран, когда фибробластные и эпителиальные пласты пе Реакции ориентирования редвигаются для восстановления целостности Направление движения клеток может опреде- тканей.

ляться не только химическими реакциями, но Контактное торможение этих клеток при и физическими характеристиками среды, в ко- заживлении ран способствует формированию аккуратного рубца.

190 Глава Механизмы адгезии для эффективного накопления клеток требуют ся дополнительные механизмы.

Задержка клеток при случайной миграции уже сама по себе может привести к их накоплению.

Если центр воспалительного поражения явля- Адгезия и локомоция ется «липким пятном», то любая достигшая его клетка задерживается в нем. Этот механизм, При изучении локомоции клеток in vitro по вероятно, играет определенную роль в верхность, по которой движутся клетки, обыч воспалении.

но называют субстратом. Адгезия является Многие факторы хемотаксиса лейкоцитов необходимым условием для движения на двух усиливают адгезию при их концентрации, мерном (плоском) субстрате. Плохо прилипа превышающей хемотаксическую. Таким обра ющие клетки не обладают достаточными воз зом, можно предположить, что клетки, по можностями для передвижения по субстрату.

кидающие сосуд, первыми привлекаются гра Вероятно, вследствие этого лимфоциты плохо диентом хемотаксического фактора. Когда они передвигаются по двухмерным (2М) поверхно достигают источника, где концентрация фактора стям. В то же время слишком сильно прили высока, локомоция уменьшается (поскольку пающие клетки становятся неподвижными. Та концентрация становится супраопти-мальной на ким образом, 2М-субстрат не может быть кривой доза- эффект), а их адгезия в то же время адекватной моделью движения клеток in vivo, возрастает.

где клетки часто передвигаются по трехмер ным матрицам. В таких матрицах адгезия может иметь менее важное значение для локо Подавление миграции моции;

это подтверждается тем фактом, что Лимфокины, подавляющие миграцию подвиж лимфоциты, плохо двигающиеся по 2М-суб ных клеток, могут способствовать накоплению страту, легко проходят через коллагеновый клеток при реакциях с участием клеточно-опо гель или под монослоями других типов клеток средованного иммунитета. В главе 14 описаны в тканевой культуре.

лимфокины, влияющие на макрофаги и поли Многие методы определения клеточной ад морфно-ядерные лейкоциты.

гезии основаны на прикреплении клеток к по верхности с их последующим механическим удалением. В действительности это скорее ме Пролиферация клеток, поступающих в тод измерения открепления, нежели определе область воспаления ния адгезии. Данное различие вовсе не триви ально.

Клетки могут накапливаться в любом месте, Когда клетки прикрепляются к субстрату, поскольку после достижения какого-либо конк они должны распластываться;

такое поведение ретного места они стимулируются к делению.

часто наблюдается, например, у активирован Это может быть крайне важным механизмом ных макрофагов. Распластанная клетка более при образовании хронической гранулемы, на устойчива к откреплению не из-за мощности пример при иммунных реакциях, когда обра удерживающих ее сил, а просто благодаря зуются вещества, вызывающие бласттрансфор увеличению ее площади. Поэтому в условиях, мацию лимфоцитов. Активированные лимфо где адгезия для двух клеток одинакова, рас циты в свою очередь выделяют вещества, уве пластанную клетку сдвинуть труднее, чем ок личенние количества макрофагов (см. главу 14).

руглую. Удобными способами прямого изме Данный механизм не имеет отношения к рения клеточной адгезии являются пропуска острому воспалению, поскольку нейтрофилы, ние с контролируемой скоростью суспензии характерные для такого воспаления, представ клеток через поверхность и определение коли ляют собой неделящиеся терминальные клетки.

чества прикрепившихся к ней клеток. Столь же простым методом измерения адгезии нейтро Сосудистые изменения филов является определение их агрегации. При активации, например, хемотаксическими фак Усиленный выход лейкоцитов из сосудов торами нейтрофилы становятся более липкими вследствие повышения их проницаемости мо и затем агрегируют, что легко измерить агре жет увеличить прохождение клеток через лю гометром или счетчиком клеток. Наличие агре бую ткань. Усиление кровотока в ткани также гации типа нейтрофил- нейтрофил может быть может увеличить такое прохождение. Однако Накопление клеток и воспаление достаточно искусственным показателем. Одна- ными являются результаты связывания между ко предположение, лежащее в основе этих ме- молекулами на лейкоцитах (LFA-1, CR3, тодов, заключается в возможности существо- р150.95) и на эндотелиальных клетках (ICAM-1) вания параллелизма между адгезивностью, оп- [Hynes, 1987]. Другое предположение заклю ределяемой in vitro, и адгезией между нейтро- чается в том, что в воспаленном эндотелии филом и эндотелием in vivo. тормозится выделение фактора, который в норме предупреждает адгезию лейкоцитов к эндотелию (как простациклин предупреждает Маргинация и адгезия лейкоцитов адгезию тромбоцитов). Аспекты взаимодействия лейкоцитов и эндотелиальных клеток об in vivo суждаются в главах 8 и 17.

В нормальных условиях существует равновесие между циркулирующими нейтрофилами и клет Хемотаксис и хемотаксические ками, маргинирующими на стенках сосудов, примерно половина из которых находится в факторы каждом пуле в любой момент времени (см.

главу 20). Физическая нагрузка или адреналин Покинув кровеносные сосуды, лейкоциты миг (inter alia) высвобождает маргинированные рируют в центр повреждения. На основании клетки в циркуляцию;

напротив, циркулирую- исследований in vivo трудно предположить щий эндотоксин переводит циркулирующие хемотаксическую природу миграции. В то же клетки в маргинированные. Последний фено- время при исследованиях in vitro получены мен интересен в связи с возможностью увели- веские доказательства способности лейкоцитов чения адгезивности нейтрофилов кровеносного к точным и быстрым реакциям хемотаксиса;

русла в результате внутрисосудистой актива- более детально они рассматриваются ниже.

ции комплемента и выделения С5а (см. главу 12). Это имеет важное значение при эндотокси Методы определения хемотаксиса ческом шоке, а также при почечном гемодиали зе и может являться генерализованным отра- Существует ряд методов определения реакций жением локальных событий при воспалении. лейкоцитов на факторы хемотаксиса. Наиболее Вещества, выделяемые местно в воспаленной широко используется определение с помощью области, могут значительно увеличивать адге- микропоровых фильтров. Клетки при этом зивность лейкоцитов к эндотелию, действуя на помещаются на верхнюю поверхность фильтра, оба типа клеток. а хемотаксический фактор-на нижнюю. Фактор Какие факторы заставляют лейкоциты в диффундирует через фильтр, образуя градиент больших количествах прилипать к сосудистому концентрации;

в ответ лейкоциты начинают эндотелию воспаленной области? Предпо- мигрировать через поры фильтра. В другом лагается несколько вариантов. популярном определении используются ячейки, 1. Простейшими могут быть физические прорезанные в агарозе. Клетки на слайде факторы, такие как замедление кровотока в зо- помещают в ячейку;

в отсутствие не воспаления, что уменьшает силу потока, хемотаксического фактора они распределяются которая в норме предупреждают адгезию. Это между агарозой и пластинкой, образуя (вместе с открытием новых капилляров) благо- правильное кольцо. Если рядом расположенная приятствует повышенному поступлению лей- ячейка заполнена хемотаксическим фактором, коцитов в воспаленную область. клетки мигрируют в ее сторону дальше, чем 2. Не решен вопрос о медиаторах, которые клетки, находящиеся на противоположной выделяются местно, но при попадании в цир- стороне;

поэтому в конце эксперимента клетки куляцию могут изменять адгезивность всей образуют кольцо яйцевидной формы.

популяции циркулирующих нейтрофилов тем Ни один из этих методов не позволяет четко же способом (хотя, возможно, и менее драма- дифференцировать хемокинез и хемотаксис, тично), каким действует циркулирующий эндо- хотя для этих целей и предлагаются спе токсин. циальные приемы. Превосходство имеет визу 3. Однако наиболее реалистична гипотеза о альная оценка, которая позволяет определить местных изменениях либо эндотелия венул, ориентацию клеток и пройденный ими путь. С либо лейкоцитов, которые приводят к увеличе- помощью киносъемки показано, что лейко- нию их аффинности друг к другу. Очень важ- 192 Глава циты мигрируют по почти прямым линиям ретает полярную морфологию и подвижность градиента хемотаксического фактора. Однако (в первые 24 ч). Подобным эффектом обладают подобная киносъемка требует использования ФГА, конканавалин А и, что наиболее точных и сложных приборов и методов анализа. интересно, моноклональные анти-СО-3-анти Поэтому проще показать хемотаксис, измеряя тела. Поскольку рецептор CD-3 тесно связан с ось морфологической ориентации лейкоцитов в рецептором для антигена, это можно исполь градиенте в фиксированные периоды времени. зовать в качестве модели индукции локомоции Это может быть сделано в простейшей с помощью антигена. Возможно, локомоторная ориентационной камере. В градиенте фактора, активность приобретается лимфоцитами при например С5а или формилпептидов (см. рис. переходе из фазы G0 в фазу G, клеточного 78), около 90% нормальных человеческих или цикла. Об аттрактантах лимфоцитов, к сожа кроличьих нейтрофилов ориентированы по лению, известно очень мало. Лимфоциты не направлению к источнику градиента. отвечают на классические аттрактанты нейтро Крайне простым и многообещающим ме- филов (формилпептиды, С5а или ЛТВ4) и реа тодом определения активности лигандов явля- гируют на неидентифицированные молекулы ется оценка их влияния на клеточную поляри- сыворотки и на частично охарактеризованные зацию в суспензии. Как упоминалось выше, белки, которые выделяются в культуре лим бережно полученные лейкоциты крови имеют фоцитами, стимулированными митогенами сферическую форму, а при стимуляции хемо- (предположительно лимфокины) (см. главу 14).

таксическими пептидами они приобретают по лярную форму. Определение может быть про Хемотаксическое распознавание ведено менее чем за 30 мин и способно дать хорошие результаты по зависимости доза- Лейкоциты реагируют на множество несущих эффект. При этом в связи с нахождением клеток опасность стимулов, поэтому для нормального в суспензии не проявляются вторичные эффекты осуществления своих функций защиты от лигандов, например адгезия. инфекции или очищения организма от повреж денных тканей они должны обладать большой функциональной гибкостью и способностью к Локомоция различных типов лейкоцитов распознаванию целого ряда хемотаксических Локомоторные и хемотаксические реакции факторов и частиц, подлежащих фагоцитозу.

наиболее удобно наблюдать у нейтрофильных Часть распознавания осуществляется с по лейкоцитов, которые легче всего поддаются мощью специфических рецепторов для хемо очистке. Именно эти клетки использовались в таксических факторов (таких как С5а или фор подавляющем большинстве исследований (табл. миловые пептиды) или для частиц, опсонизи 22). Моноциты хорошо отвечают на многие рованных СЗЬ или антителами (см. главу 3).

хемотаксические факторы нейтрофилов Другие формы распознавания носят относи (например, формилпептиды, С5а, ЛТВ4). Вос- тельно неспецифический характер. Например, палительные макрофаги (например, мышиные лейкоциты поглощают латексные бусы, суще перитонеальные макрофаги, индуцированные ствование рецепторов для которых трудно даже тиогликолатом) реагируют на те же факторы, а предположить. Описано множество хемо резидентные макрофаги, некоторое время таксических факторов;

классификация некото присутствующие в тканях, обычно обладают рых из них приведена в табл. 22. Однако боль слабой локомоцией и низким хемотаксисом. шинство из них слишком мало изучено и по Кроме того, хемотаксис выявлен у эозинофи-лов этому не может использоваться для исследова (см. главу 5). Популяции активированных ния функции распознавания. Ниже описаны лимфоцитов, эффекторных лимфоцитов и лим- хемотаксические факторы, доступные в очи фобластов более подвижны, чем непримиро- щенной форме и используемые в биохимиче ванные клетки, причем in vivo их движение ских исследованиях.

направлено преимущественно в места воспале ния.

Хемотаксические факторы N Многие лимфоциты венозной крови неспо собны к немедленному ответу на локомоторную формилметиониновые пептиды стимуляцию, а при культивировании с митогеном большая часть популяции приоб- При получении синтетических формилметио ниновых пептидов, которые являются мощны- Накопление клеток и воспаление Таблица 22. Некоторые хемотаксические факторы лейкоцитов ми хемотаксическими факторами, исходили из ды. В первой позиции наличие метионина не следующих предпосылок: нейтрофилы способ- является обязательным, его можно заменить ны распознавать продукты прокариотических норлейцином.

клеток, которые не обнаруживаются в клетках эукариотов (см. главу 3). Так как прокариоты С5а начинают синтез белка с N-формилметионина, а эукариотические клетки не используют этот Это основной хемотаксический пептид, образу путь, то формилметиониновые пептиды пред ющийся при активации комплемента (см. главу ставляются подходящими кандидатами в ли 12). Он представляет собой гликозилирован-ный ганды для подобной распознающей системы.

74-аминокислотный пептид, отщепляющийся Синтетические формильные пептиды обладают триптическим гидролизом от а-цепи С5. С5а, биологической активностью. Активные вероятно, является наиболее важным хе синтетические пептиды ничтожно малы (на мотаксическим фактором, так как он может пример, трипептиды типа ф.мет-лей-фен). Для образовываться классическим или альтерна них показано насыщаемое и высокоаффинное тивным путем активации на поверхности бак связывание Kd около 10-9 М) с рецепторами терий и других клеток, даже если они сами не плазматических мембран нейтрофилов. Необ выделяют хемотаксические факторы. С5а спо ходимым условием для активных пептидов собствует хемотаксическому распознаванию является наличие белка аминогруппы N-конца частиц лейкоцитами, которые не могут распоз (желательно с формильной группой), а также навать на расстоянии чужеродные или повреж гидрофобность остатков С-конца. L-пептиды денные объекты иным (кроме указанного) спо обладают большей активностью, чем D-пепти- собом.

194 Глава Значимость С5а подчеркивается тем об- высокая концентрация денатурированных бел стоятельством, что люди с дефицитом С5 бо- ков, и пока неясно, является ли этот процесс леют повторными тяжелыми бактериальными обычным рецепторным распознаванием. Инте инфекциями. С5а высокоаффинно (Kd около 10-9 ресным примером могут служить данные, по М) связывает рецепторы на поверхности лученные при исследовании аз-макроглобулина нейтрофилов, причем они отличаются от ре- (а2М). Это крупный белок, действующий как цепторов для формилпептидов (см. главу 3). ингибитор протеаз. Ингибирование достигается При отщеплении С-концевого аргинина карбо- связыванием протеаз со специфическим ксипептидазой (инактиватор анафилатоксина), центром а2М. После связывания протеаз про присутствующей в нормальной человеческой исходит конформационное изменение молеку сыворотке, образуется дез-арг С5а. Дез-арг С5а лы а2М, в результате чего а2М, действуя, как также обладает активностью фактора хе- мухоловка, обволакивает собой протеазу.

мотаксиса нейтрофилов и моноцитов человека, Комплекс а2М-протеаза в отличие от нативного но в концентрациях на порядок выше, чем у а2М распознается и поглощается фагоцитами.

нативного С5а (максимальные эффективные Таким образом, здесь действует двух-этапный концентрации- 10-7 М и 10-8 М соответственно). восстановительный процесс, при котором а2М Установлено, что активность дез-арг С5а прежде всего удаляет воспалительные протезы;

усиливается в присутствии «фактора помощи» затем сам а2М-протеазный комплекс удаляется сыворотки. Как и С5а, интактная молекула С5 лейкоцитами. Вероятно, как и в случае с может приобрести хемотаксическую активность денатурированными белками, лейкоциты после обработки трипсином или тромбином. распознают конформационные изменения а2М.

Другие хемотаксические факторы Липиды В настоящее время значительный интерес в ка- Другие описанные хемотаксические факторы недостаточно изучены и поэтому не могут честве факторов хемотаксиса представляют использоваться при фармакологическом ана производные арахидоната, активированные лизе. К ним относятся хемотаксические лим липоксигеназой. Вероятно, наиболее активным фокины, из которых наиболее хорошо охарак из них является ЛТВ4, который максимально теризован макрофагальный аттрактант. Пред эффективен в наномолярных количествах (см.

главы 3 и 10). У ЛТВ4 выявлены тонкие струк- полагается, что эти факторы имеют важное турные особенности, необходимые для прояв- значение для привлечения клеток в места кле точно-опосредованных реакций, хотя весомых ления активности, и специфические рецепторы доказательств этого пока немного. В некоторых к нему на поверхности нейтрофилов. Целый ряд других липидов обладает аналогичной ак- исследованиях показано, что факторы роста (такие как ростовой фактор из тромбоцитов и тивностью, но менее выраженной, чем у ЛТВ4, в фактор роста нервов) являются локомоторными том числе фактор активации тромбоцитов и аттрактантами лейкоцитов. Предполагается, что моно-ОЭТЭ (хотя в гораздо более высоких РФТ обладает специфичностью к мо концентрациях, чем ЛТВ4).

нонуклеарным фагоцитам.

Продукты повреждения тканей Нехемотаксические эффекты Повреждение клеток тканей в культуре часто хемотаксических факторов и сопровождается быстрым хемотаксисом сосед их значение при воспалении них лейкоцитов к поврежденным клеткам. Нам неизвестно, какие вещества распознают эти лейкоциты. Лейкоциты могут распознавать Ранее упоминалось, что хемотаксические фак различные денатурированные белки и отвечать торы вызывают различные изменения функций на них реакцией хемотаксиса, возможно, в связи нейтрофилов, которые будут описаны ниже.

с увеличением их гидрофобности, возникающей при нарушении третичной структуры, что Адгезивные изменения приводит к повышению аффинитета таких бел ков к поверхности нейтрофилов. Для макси- Формилпептиды и С5а вызывают немедленное мальной активности необходима достаточно и преходящее увеличение адгезивности нейтро- Накопление клеток и воспаление филов, которое начинается через несколько чинает выделяться содержимое азурофильных секунд и длится несколько минут. Этот процесс гранул, в том числе фермент, расщепляющий лучше всего определяется быстрыми метода- С5а и устраняющий хемотаксическую актив ми, например с помощью агрегометрии или ность. Вероятно, здесь имеет место регулятор путем подсчета клеток специальным счетчи- ный механизм, поскольку продукты, выделяе ком. При использовании методов медленной мые нейтрофилами, сначала активируют хемо регистрации увеличение адгезивности может не таксические факторы и усиливают аккумуляцию обнаруживаться. Многие хемотаксические фак- клеток, а затем разрушают их и выключают торы вызывают и более длительные изменения стимул.

адгезивности, которые зависят от дозы. Через 30 мин после добавления хемотаксического Влияние на метаболизм фактора в низкой дозе отмечается уменьшение адгезии, а при добавлении высокой дозы-ее Формилпептиды и С5а стимулируют метабо увеличение. лический взрыв в нейтрофилах (см. главу 3).

Однако это наблюдается лишь при концент рациях, значительно превышающих оптималь Секреция и хемотаксис ную концентрацию для хемотаксиса. Совер Хемотаксические факторы вызывают слияние шенно очевидно, что метаболический взрыв не нейтрофильных гранул с цитоплазматической является необходимым для хемотаксиса. Хе мембраной, а также выделение их содержимого мотаксические факторы не вызывают метабо в среду. Содержимое специфических гранул лического взрыва у больных хроническим гра выделяется быстро. Кроме того, как отмечалось нулематозом, хотя способность к хемотаксису в главе 3, выделение может происходить и во нейтрофилов у таких больных сохраняется.

время хемотаксиса. Выделение может Значение при воспалении индуцироваться под действием А23187 или форболмиристилацетата. Возможно, азуро- Все вышеуказанные изменения предназначены фильные (лизосомные) гранулы опорожняются для достижения максимальной эффективности медленнее и только в случае серьезного по- нейтрофилов в воспалительной реакции. Пред вреждения плазматических мембран. Для сти- полагается, что события разворачиваются по муляции выделения ферментов азурофильных следующему сценарию: быстрое увеличение гранул (например, Р-глюкуронидазы) требуют- адгезивности вследствие контакта с хемотак ся более высокие концентрации хемотаксиче- сическими факторами приводит к адгезии лей ских факторов, чем для выделения веществ, коцитов и их диапедезу через эндотелий сосу содержащихся в специфических гранулах, для дов. Далее по мере миграции лейкоцитов в чего обычно используется цитохалазин В. Кро- тканях по градиенту источника они последова ме того, что специфические гранулы служат тельно подвергаются воздействию хемотакси источником криптических рецепторов (см. гла- ческого фактора в различных концентрациях-от ву 3), предполагается, что они представляют низкой до оптимальной. В этих условиях собой секреторные гранулы, поскольку содер- секреция гидролаз отсутствует, поскольку для жимое гранул, например лактоферрин, облада- нее требуется контакт с бактериями или по ет важными внеклеточными функциями, свя- врежденными тканями в центре воспаления.

зывая экстрацеллюлярное железо (бактерии Клетки достигают градиента источника и оста используют его как ростовой фактор), и, воз- ются в нем. Здесь происходят мобилизация можно, участвует в регуляции гранулоцито- гранул и метаболический взрыв, необходимый поэза. Напротив, азурофильные гранулы в для успешной деструкции бактерий, а высокая норме выполняют внутриклеточные функции, местная концетрация хемотаксического фактора сливаясь с фагосомами. Одно из наиболее стимулирует данные функции (см. также главу интересных наблюдений было сделано при изу- 3).

чении процесса последовательного опорожне ния гранул у нейтрофилов, стимулированных к фагоцитозу частицами латекса. Прежде всего Регуляция хемотаксических реакций выделяется содержимое специфических гранул, включая протеазы, расщепляющие С5 с обра- Описаны некоторые ингибиторы локомоции зованием С5а, который привлекает к месту лейкоцитов, которые могут действовать как стимуляции соседние нейтрофилы. Позже на- 196 Глава регуляторы воспалительных реакций. Выше уже ние следует сказать, что очень важной пред упоминались инактиваторы С5а, выделяемые ставляется разработка конкурентных антаго клетками. Возможно, важное значение имеют нистов, действующих на рецепторы клеточной другие ингибиторы системы комплемента. Ряд мембраны. (Конкурентные антагонисты ф.мет ингибиторов может действовать лей-фен описаны в главе 3.) Целесообразной непосредственно на клетки. Одним из механиз- была бы и разработка антагонистов, действую мов действия может быть увеличение адгезии щих на рецептор к С5а. Лекарственные препа клеток в точке, предупреждающей локомо-цию. раты, разработанные на основе этих молекул, Предполагают, что лимфокин, угнетающий могут иметь и клиническое значение, напри миграцию макрофагов, может действовать мер, при лечении тканевых повреждений, вы именно таким образом. Описаны и некоторые званных аутоиммунными комплексами, когда другие, еще плохо изученные ингибиторы, об- необходимо подавление нежелательной и раз наруживаемые в сыворотке или выделяемые рушающей ткани нейтрофильной инфильтра лимфоцитами или другими клетками. В на- ции.

стоящее время еще рано судить об их значи мости в качестве регуляторов клеточной акку Двигательный аппарат лейкоцитов муляции и воспаления.

Одним из убиквитарных веществ, влияющих на хемотаксические реакции, является гиа- Цитоплазма лейкоцитов содержит большое ко луроновая кислота. Эта гигантская гидратиро- личество актина-белка, который при поли ванная молекула не только физически препят- меризации образует длинные микрофила ствует клеточной локомоции, но и стерически менты.

нарушает доступ хемотаксических факторов к В скелетной мускулатуре сокращение дости рецепторам клеточной мембраны. В заключе- гается скольжением актина по параллельным нитям миозина. Однако в клетках тканей не Рис. 79. Возможные связи между белками при формировании и разрушении сети актиновых нитей.

Сеть филаментов (а) сшивается (б) актинсвязывающим белком с образованием плотного геля, который сокращается под действием миозина в присутствии Mg2+ и АТФ. При повышении внутриклеточной концентрации кальция гельзолин разрушает решетку (в). Этот рисунок, как и рисунок 80, основан на модели Hartwig и соавт. (1980), а также Wilkinson (1982).

Накопление клеток и воспаление Рис. 80. Возможный механизм формирования микрофиламентной решетки при фагоцитозе.

При связывании лиганда со своим рецептором актинсвязываюший белок вытесняется из клеточной мембраны и связывается с актином, причем образуется гель, который сокращается под действием миозина, как показано на рис. 79. Прилежащая мембрана при этом приближается к поглощаемой частице. По мере латерального распространения лиганд-рецепторных взаимодействий происходит образование геля в концах формирующейся псевдоподии (нижняя часть рисунка). В то же время первоначальный гель, находящийся в основании фагосомы, изолируется вследствие активации гельзолином при входе кальция в цитоплазму (обозначения те же, что на рис. 79).

наблюдается постоянного сопряжения актина и гидность сети филаментов, что приводит к миозина (аналогично мышечным саркоме-рам), формированию геля. Перекрестно связанный а количество миозина во много раз меньше, гель сокращается при взаимодействии миозина чем актина. Актин макрофагов поли- с соседними нитями актина в присутствии Mg2+ меризуется in vitro с образованием геля, ко- АТФ и белкового кофактора (возможно, киназы торый сокращается в присутствии миозина, легкой цепи миозина;

рис. 79). При высокой Mg2+ и АТФ. Сократимость актинового геля концентрации кальция в цитоплазме другой является основой подвижности клеток. При белок, гельзолин, разрушает связанные электронной микроскопии обнаружено, что в актиновые решетки и прикрепляется к более лейкоцитах филаменты актина объединены в короткому концу образовавшихся несвязанных плотную сеть, которая особенно заметна в ци- актиновых нитей. Еще один белок, акументин, топлазме, предлежащей к активированной об- прикрепляется к другому концу. В результате ласти плазматической мембраны, например, в гель превращается в золь. Такой механизм местах контакта клетки с субстратом или позволяет совершим, повторные сокращения и прикрепления фагоцитируемых частиц, а также контролировать движение клеток. Данная в переднем конце движущихся клеток. Как модель основана на работах Stossel и соавт., полагают, данная сеть формируется перекре- использовавших в качестве объекта исследова стным связыванием актиновых нитей специа- ния макрофаги. Авторы предположили, что лизированным белком. Это обусловливает ри- подобный «двигатель» отвечает за клеточные 198 Глава движения, возникающие при хемотаксисе и деленный вклад в эту координацию. При ви фагоцитозе. зуальной оценке обнаружено, что препараты, На рис. 80 представлена схема, на кото- вызывающие дезагрегацию микротрубочек рой показано, как «двигатель» работает в (колхицин и винбластин), не подавляют спо фагоцитирующей клетке. На основании этой собности лейкоцитов к распознаванию и дви модели можно также предположить измене- жению по градиенту хемотаксических факторов ния формы движущейся клетки вследствие или к фагоцитозу частиц. Однако движение клеток, сокращения и расслабления. Однако мы обработанных такими препаратами, становится пока находимся лишь в начале долгого пути ошибочным и настолько плохо ко познания того, как координируются ординированным, что их перемещение к источнику движения в различных частях клетки, хемотаксиса напоминает походку пьяного. Что же позволяя ей совершать плавные и касается механизмов регуляторно-го действия эффективные движения, необходимые для микротрубочек на молекулярном уровне, хемотаксиса, фагоцитоза и других функций. информации об этом пока еще слишком мало.

Микротрубочки также могут вносить опре- Пирогенез Дж. К. Формен (J. С. Foreman) Лихорадка, или пирексия, представляет собой рическая вазодилатация;

2) потение;

3) умень одно из основных проявлений инфекции, хро- шение секреции гормонов щитовидной железы нического воспаления, некоторых злокачест- и надпочечников.

венных новообразований и ряда других забо- Пути терморегуляции в центральной нерв леваний. Связи между пирогенезом (или фор- ной системе изучены недостаточно, однако из мированием лихорадки) и патофизиологией вестно, что термогенными являются нейроны, реакции организма на внедрение чужеродного использующие для передачи 5-окситриптамин, а агента далеки от ясного понимания. Тем не норадреналиновые нейроны уменьшают внут менее признано, что мононуклеарные клетки, реннюю температуру. Некоторые аспекты ме играющие жизненно важную роль в иммунных ханизмов, контролирующих терморегуляцию в и воспалительных реакциях при внедрении чу- норме, важны для понимания патогенеза жеродных организмов и при хронических вос- лихорадки.

палительных заболеваниях, являются интег- Гипотермия может иметь ряд причин, вклю ральным компонентом патогенеза лихорадки. чая, например, длительное пребывание на хо В контексте экспериментальных данных в гла- лоде или гипотиреоидизм. Снижение внутрен ве обсуждается гипотеза о физиологическом ней температуры происходит в результате ис значении пирексии. тощения механизмов, контролирующих тепло отдачу. При чрезмерной выработке телом тепла наблюдается заметное потение, ведущее к Регуляция температуры тела дегидратации и потере тепла;

если гипертермия не компенсируется, возникает изнуряющий жар.

У людей температуру тела (внутреннюю) из- Лихорадка принципиально отличается от мерить нелегко, поэтому обычно измеряется нормальной реакции на чрезмерную выработку оральная температура (в полости рта), которая или потерю тепла. При гипотермии установка на по своим значениям близка к внутренней. нормальную температуру сохраняется, хотя Средняя нормальная температура полости рта действительная температура слишком низка.

человека составляет 36,6 °С. В течение суток При гипертермии также сохраняется установка наблюдаются ритмические изменения темпера- на нормальную температуру в условиях туры (в среднем до 0,4 °С) с подъемом в 18 ч и высокой действительной температуры. При минимальным значением в 6 ч. Сенсорный лихорадке температура тела повышается, но аппарат, участвующий в регуляции температу- меняется и установка в сторону более высоких ры тела, состоит из: 1) рецепторов гипотала- значений, и механизмы теплоотдачи и теп муса и спинного мозга, которые осуществляют лопродукции функционируют для их достиже контроль температуры крови;

2) рецепторов ния. У животных с искусственной лихорадкой кожи, определяющих внешнюю температуру. наблюдается стремление к выбору более теп Гипоталамус, вероятно, является центром, лого места. При прямой регистрации электри куда поступает сенсорная информация для ческой активности термочувствительных ней инициации адекватного ответа. Основные ме- ронов переднего гипоталамуса после введения ханизмы поддержания температуры тела пере- пирогена обнаруживается ее снижение в ней числены ниже. ронах, чувствительных к теплу, и повышение-в Механизмы теплопродукции: 1) усиление нейронах, чувствительных к холоду. Таким метаболизма в результате секреции гормонов образом, при повышенной температуре у боль щитовидной железы и надпочечников;

2) ного могут наблюдаться дрожание и вазокон сужение периферических сосудов;

3) дрожание. стрикция, с помощью которых температура Механизмы теплоотдачи: 1) перифе- повышается до нового уровня. Но даже при 200 Глава лихорадке, если внутренняя температура пре- людениях было обнаружено, что введение вышает вновь установленный уровень, вклю- экстрактов лейкоцитов вызывает лихорадку у чаются механизмы потения и периферической экспериментальных животных. Известно так вазодилатации, которые стремятся снизить же, что у лейкопеничных животных ослаблен температуру до установленного лихорадочного пирогенный ответ на бактериальный эндоток уровня. син. Пирогенная реакция при этом отсрочена (от одного до нескольких часов) и при повтор ных инъекциях эндотоксина выявляется толе Пирогены рантность. Более того, антитела к эндотоксину не предупреждают пирогенной реакции на ток Таким образом, лихорадка представляет собой син даже при их избытке, а радиоактивно переключение гипоталамического температур меченный эндотоксин локализуется не в гипо ного регулятора на более высокий уровень.

таламусе, где осуществляется терморегуляция, Возникает вопрос: как повышается установоч а в клетках фагоцитов мононуклеарной серии в ная точка. В 1943 г. было обнаружено, что крови, печени, селезенке и лимфатических инъекция белка воспалительного экссудата вы узлах. Объяснение этого факта заключается в зывает лихорадку. Вскоре после этого наблю том, что лихорадку вызывает эндогенный дения было показано, что моноциты крови пироген (интерлейкин-1), вырабатываемый синтезируют вещество, которое при введении лейкоцитами и действующий на температур вызывает пирогенную реакцию. Роль микроор ный центр гипоталамуса. Прямое введение ин ганизмов стала ясна после выяснения липопо терлейкина-1 в передний гипоталамус вызыва лисахаридной природы эндотоксина грамотри ет лихорадку уже через несколько минут (без цательных бактерий, который является частью латентного периода в несколько часов).

бактериальной стенки. Хорошо известно, что При введении эндотоксина происходит сти сам липополисахарид вызывает лихорадку у муляция лейкоцитов и начинается синтез ин людей. В изящном раннем исследовании анти терлейкина-1, который поступает в циркуля гена Salmonella Westphal установил природу цию и действует на рецепторы, локализующие пирогенного липополисахарида (рис. 81). В ся главным образом в гипоталамусе. Рецепто действительности активной частью липополи ры к интерлейкину-1 имеются также в стволе сахарида является липид А, а полисахарид мозга и других отделах центральной нервной служит для представления липида А в раст системы. Здесь важно отметить, что интерлей воримой форме. Конъюгаты липида А и бычьего кин-1 в норме не проникает через гематоэнце сывороточного альбумина обладают всеми фалический барьер. Вероятно, существует спе свойствами липополисахарида, за исключением циальный механизм, посредством которого ин свойств, связанных с иммунным ответом на терлейкин-1 достигает преоптической области полисахарид1. Ряд других веществ, кроме эн переднего гипоталамуса. Представлены дока дотоксина и продуктов лейкоцитов, вызывает зательства, что это происходит в сосудистой лихорадку, поэтому возникает вопрос об общих терминальной пластинке, которая является механизмах. Пирогенами являются грам структурой, окружающей желудочки мозга;

положительные бактерии, вирусы и опухоли.

она лишена гематоэнцефалического барьера и Лихорадка может сопровождать гиперсенси располагается вблизи медиальной преопти тивность, особенно II и IV типов по класси ческой области переднего гипоталамуса.

фикации Gell и Coombs.

Инкубация in vitro лейкоцитов с эндотокси Общим механизмом возникновения лихо ном приводит к образованию интерлейкина-1.

радки в ответ на различные пирогены или In vivo интерлейкин-1 начинает оказывать дей пирогенные состояния является лейкоцитарный ствие с латентным периодом в несколько ми продукт, первоначально названный эндогенным нут после введения животным. Для развития пирогеном, а в настоящее время известный как пирогенной реакции после введения эндоток интерлейкин-1 (см. главу 15). Как уже сина животным необходим латентный период в упоминалось выше, в самых ранних наб- несколько часов для синтеза лейкоцитами интерлейкина-1, поскольку нестимулирован ные клетки не содержат совсем или содержат Помимо лихорадки, липополисахарид вызывает нейтро лишь незначительное количество активного пению, сменяющуюся нейтрофилией (см. главу 20), акти лимфокина. Ингибиторы синтеза белка преду вацию комплемента альтернативным путем (см. главу 12), преждают развитие пирогенной реакции на внутрисосудистую коагуляцию и гипотензию.

Пирогенез Рис. 81. А-структура клеточной стенки Salmonella;

Б - структура липополисахарида;

В-структура внутреннего липополисахарида (область II);

Г-структура липида А (область III) эндотоксин, тормозя синтез интерлейкина-1 в ствительности. При клеточно-опосредованных лейкоцитах. иммунных реакциях, в которых участвуют лим- Фагоцитоз бактерий или иммунных комп- фоциты, интерлейкин-1, как полагают, образу- лексов вызывает образование интерлейкина-1 ется мононуклеарными фагоцитами, активиро- в лейкоцитах при грамположительных инфек- ванными лимфокином, образованным стиму- циях и некоторых состояниях повышенной чув- лированными лимфоцитами.

202 Глава Помимо указанных патофизиологических Простагландин Е1 находится в гипотала механизмов, образование интерлейкина-1 лей- мусе в концентрации примерно 60 нг/г ткани.

коцитами может инициироваться рядом фар- Более того, при перфузии желудочков через макологических препаратов, в том числе сте- канюлю, расположенную в третьем желудочке, роидом этиохоланом, блеомицином и синтети- ПГЕ1 может определяться в спинномозговой ческими полинуклеотидами полиинозином и жидкости на уровне 1-10 нг/мин. При индук полицитозином. ции лихорадки грамотрицательными бактерия Толерантность к экзогенным пирогенам ми уровень ПГЕ1 в спинномозговой жидкости обусловлена, по-видимому, уменьшением об- возрастает в 2,5-4 раза (рис. 82).

разования лейкоцитами интерлейкина-1 в ответ Введение ПГЕ1 в преоптическую область на повторную стимуляцию, но она может быть переднего гипоталамуса вызывает лихорадку, также результатом повышения скорости чего не наблюдается при такой же инъекции в удаления экзогенных пирогенов всей системой задний гипоталамус. Меченый ПГЕ1 введенный мононуклеарных фагоцитов. Толерантность к в мозг, локализуется в гипоталамусе.

интерлейкину-1 не развивается. Более подроб- Лекарственные препараты, ацетилсалици ное описание активности интерлейкина-1 дано в ловая кислота и парацетамол, долгое время главе 15. были известны своим антипиретическим дейст вием. В начале 70-х годов выяснилось, что большинство эффектов так называемых анти Механизмы действия интерлейкина- пиретических анальгетиков или противовоспа лительных нестероидных препаратов (см. гла при лихорадке ву 25) может быть обусловлено их способно стью подавлять синтез простагландинов. Ли Как уже указывалось, передний гипоталамус содержит нейроны, которые на основании внут- хорадка, индуцированная эндотоксином, при риклеточной регистрации температуры опреде- водит к повышению уровня ПГЕ1 в спинно мозговой жидкости, а парацетамол блокирует ляются как нейроны, чувствительные к теплу выделение ПГЕ1 и пирогенный ответ на эндо или холоду. При регистрации активности было токсин (см. рис. 82). В большинстве случаев установлено, что в нейронах, чувствительных к холоду, скорость разрядов избирательно уве- антипиретические препараты не блокируют ли хорадку, вызванную введением ПГЕ1 в перед личивается после введения интерлейкина-1.

Интерлейкин-1 не влияет на клетки, располо- ний гипоталамус, что свидетельствует в пользу точки зрения о блокаде этими препаратами женные в нескольких миллиметрах от зоны, синтеза ПГЕ1 и подавления лихорадки посред чувствительной к холоду, а также на задний гипоталамус. Однако после разрушения перед- ством этого механизма.

него гипоталамуса лихорадка может индуци- Несомненно, ПГЕ1 опосредуют лихорадку у роваться внутривенным введением интерлей- некоторых видов, действуя на передний ги- j кина-1, а также прямой его аппликацией в об- поталамус. Однако есть сомнения в том, что | только этот механизм является связующим ласти ствола головного мозга и некоторых патофизиологическим звеном между пироге-ном других частях центральной нервной системы.

Более того, радиоактивно меченный интерлей- и пирогенной реакцией. Например, у ягнят кин-1 связывается с центрами не только в пе- введение пирогена в гипоталамус вызывает лихорадку, чего не происходит при введении реднем гипоталамусе, но и в других частях простагландина. Показано также, что антагонист ЦНС. Эти наблюдения свидетельствуют о том, простагландина не блокирует лихорадку, что гипоталамус является не единственным местом, участвующим в формировании лихо- вызванную пирогеном, в отличие от лихорадки, индуцированной простагландинами. Более того, радки.

подъем концентрации ПГE1 в спинномозговой Связь между рецепторами к интерлейкину- жидкости при лихорадке уменьшается в центральной нервной системе и активностью нестероидными противовоспалительными нейронов, чувствительных к холоду, не является препаратами, хотя фебрильная температура прямой. Экспериментальные исследования сохраняется. Как уже упоминалось выше, пре показывают, что простагландины (особенно оптическая область переднего гипоталамуса не простагландин E1) могут быть медиаторами, является единственной областью головного которые связывают активацию рецептора к интерлейкину-1 с реакцией нейронов, чув- мозга, отвечающей за интерлейкин-1. Показано, что при повреждении данной части мозга ствительных к холоду.

Пирогенез Рис. 82. А - расположение канюли для перфузии в третьем желудочке. Б регистрация ректальной температуры у кошки. Введение 75 нг Shigella dysenteriae в желудочек вызывает пирексию, которая снижается внутрибрюшинным введением парацетамола. Перфузат из третьего желудочка собран до (I) и после (II) введения Shigella, а также после введения парацетамола (III). B сокращения полосок дна желудка крыс свидетельствуют о простагландиновой актиности перфузатов третьего желудочка [Feldberg W., Gupta К.Р-J.

Phisiol., 1973, 228, 41-53].

интерлейкин-1 вызывает лихорадку в отличие ментальных данных можно сделать заключение от ПГЕ,. Недавно обнаружено, что салицилат о том, что ПГЕ, играет по крайней мере натрия, препарат, подавляющий простаглан- частичную роль в развитии лихорадки при динсинтетазу, уменьшает лихорадку, вызван- введении пирогена.

ную пирогеном или внутримозговой инъекцией Известно, что во многих системах действие ПГЕ1. ПГЕ, опосредуется повышением внутрикле Становится ясным, что ПГЕ, не является точного уровня циклического нуклеотида- единственным посредником между интерлей- циклического аденозин-3',5'-монофосфата кином-1 и лихорадочной реакцией и что неко- (цАМФ). Уровень цАМФ в спинномозговой торые нестероидные препараты могут оказы- жидкости возрастает во время лихорадки, ин вать антипиретическое действие посредством дуцированной пирогеном, а также при введении иных механизмов, дополняющих подавление пирогена в передний гипоталамус. Кроме того, синтеза простагландинов. Хотя точная роль подавление метаболизма цАМФ ингибитором ПГЕ1 в патогенезе лихорадки остается неяс- фосфодиэстеразы, таким как теофил-лин, ной, в настоящее время на основании экспери- усиливает пирогенную реакцию на ПГЕ, 204 Глава и пироген. Уровни цАМФ в нейронах моду- фебрильной реактивностью в отношении бак лируются рядом нейропередатчиков, и в пато- териальной инвазии. Так, экзотермы и эндо генезе лихорадки участвует контроль некоторых термы развивают фебрильные реакции, и их температурно-чувствительных нейронов индукция в обеих группах также вызывает посредством изменения внутриклеточного образование эндогенного пирогена. Остается цАМФ, который в свою очередь регулируется неясным, какое значение имеет лихорадка для стимулированной пирогеном продукцией ПГЕ1, выживания.

а также рядом других передатчиков. Говоря в общем, лихорадка является либо Одним из таких нейропередатчиков, участ- эпифеноменом активации защиты организма, вующих в контроле лихорадки, является ар- либо играет специфическую роль в усилении гининвазопрессин. Интерес к взаимосвязи ли- этой защиты. Если справедливо последнее, то хорадки и выделения аргининвазопрессина в лихорадка может выполнять две полезные септальной области головного мозга впервые функции: 1) оказывать необходимое влияние возник при обнаружении сниженного ответа на на рост, пролиферацию или токсичность мик экзогенный пироген беременных животных пе- роорганизмов;

2) повышать эффективность ред родами (или сразу же после родов). При механизмов защиты организма.

перфузии септальной области головного мозга Результаты, полученные in vitro, показы небеременных животных во время лихорадки, вают, что температура, достигаемая при лихо индуцированной эндотоксином, определяется радке, может быть летальной для ряда пато подъем уровня аргининвазопрессина. Предпо- генных организмов. Некоторые пневмококки, лагается, что аргининвазопрессин играет ин- гонококки и спирохеты разрушаются при тем гибиторную роль, поскольку перфузия сеп- пературе от 40 до 41 °С. В других исследова тальной области головного мозга аргининва- ниях обнаружено, что температура в диапазоне зопрессином подавляет лихорадочную реакцию 37-41 °С нарушает метаболическую активность на эндотоксин. У новорожденных и беременных некоторых микроорганизмов, подавляя их рост.

животных наблюдается пониженная реакция на Например, у Salmonella typhimurium при эндотоксин, но она не связана с неспособностью повышенной температуре снижается спо вырабатывать интерлейкин-1 или с незрелостью собность к синтезу сидерофоры (транспортные механизмов, контролирующих температуру. В белки железа). Таким образом, лихорадка действительности сниженный ответ связан с может нарушать рост или реально истреблять выделением аргининвазопрессина. Неизвестно, некоторые патогены. Однако необходимо от почему у беременных и новорожденных метить, что другие патогены, особенно вирусы, животных ограничена пирек-сия;

неясно также, более вирулентны при температурах, достига в какой степени аргининвазопрессин емых при лихорадке.

вовлекается в физиологическую регуляцию Доказательства стимуляции защитных сил пироксического ответа небеременных зрелых организма при повышении температуры могут животных. Следует отметить, что ар- быть суммированы следующим образом: 1) гининвазопрессин также вызывает выделение увеличивается продукция интерферонов;

2) адренокортикотропного гормона, который в возрастает трансформация лимфоцитов;

3) по свою очередь стимулирует выброс кортикосте- вышается лизосомный аутолиз опухолевых роидов надпочечниками. Кортикостероиды по- клеток;

4) усиливаются функции нейтрофилов, давляют лихорадочные реакции на эндотоксин и способность к локомоции (рис. 83) и фагоцитоз, обладают другими противовоспалительными а также внутриклеточная гибель. Опять-таки эффектами (см. главу 24). следует отметить, что представленные экспериментальные данные в каждом из этих случаев не всегда согласуются между собой и, Значение лихорадки кроме того, основаны на исследованиях in vitro.

Отражают ли эти эксперименты in vitro Многие исследования вносят значительный способность организма к выживанию при атаке вклад в получение новой ценной информации о патогенов в условиях повышенной темпера процессах, в результате которых иммунные и туры?

неиммунные защитные механизмы вызывают У эктотермов получены некоторые проти лихорадку. Пирексия является филогенетически воречивые данные. Контроль температуры все примитивной реакцией. Рыбы, амфибии, го тела в эксперименте у них осложняется в рептилии, птицы и млекопитающие обладают меньшей степени, чем у эндотермов, которые Пирогенез Рис. 83. Изменение скорости движения нейтрофильных лейкоцитов человека в зависимости от температуры [NahasG.G., Tannieres M. L., Lennon J. F- Proc. Soc. Exp.

Biol. Med., I971, 138, 350-352].

обладают рядом гомеостатических механиз- мости при инфекциях весьма противоречивы: в мов, регулирующих температуру тела с ниж- одних исследованиях отмечается снижение ним пределом. На рис. 84 показано, что пони- выживаемости при уменьшении температуры, в жение температуры тела у рыб драматически других при увеличении. Отчасти это может уменьшает выживаемость при инфекции, вы- объясняться тем, что физиологическое функ званной Aeromonas Hydrophila. Сходные ре- ционирование млекопитающих настроено на зультаты получены у игуан. У млекопитающих работу в нижних температурных пределах, а результаты экспериментально вызванной ги- оценка выживаемости представляет собой до пер- или гипотермии с целью оценки выживае- статочно грубый метод определения влияния Рис. 84. Выживаемость золотых рыбок, инфицированных Aeromonas hydrophila и содержавшихся при температуре 25,5;

28 и 30,5 °С. Десяти рыбкам была обеспечена поведенческая терморегуляция и выбор средней температуры тела 32,7 °С.

Количество рыбок в каждой группе указано в скобках [Covert J. В., Reynolds W. W.-Nature, 1977, 267, 43-45].

206 Глава изменений температуры тела на способность продолжают функционировать, но в направле осуществлять защиту от инвазии патогена. нии восстановления именно этой высокой тем Попытки вмешательства в лихорадку у реп- пературы.

тилий с помощью антипиретических препаратов Ряд иммунных и неиммунных реакций ор и оценка их последствий также дают про- ганизма на инвазию чужеродными организ тиворечивые результаты. Пустынные игуаны, мами или клетками приводит к образованию зараженные A. hydrophila, выживают меньше, интерлейкина-1, эндогенного пирогена, кото если лихорадка снимается салицилатом натрия;

рый вызывает перенастройку терморегулятор если же лихорадка развивается при ис- ных центров (возможно, опосредованно-через пользовании салицилата натрия и повышении ПГЕ1 и цАМФ). Аргининвазопрессин может температуры окружающей среды, то уменьше- контролировать выраженность проявлений ли ния выживаемости не наблюдается. Попытки же хорадки в ответ на пироген. Существуют ог воспроизведения сходных экспериментов на раниченные свидетельства того, что лихорадка млекопитающих не дали однозначных резуль- помогает защитным силам организма конт татов. ролировать инвазию патогена.

Изучение корреляции между выраженно стью лихорадки и выживаемостью показывает, что лихорадка представляет защиту от послед ствий инфекции, но, как и при всех корреля циях, причинно-следственные связи не установ лены.

Заключение Лихорадка является перенастройкой нормаль ных терморегуляторных центров, локализую щихся преимущественно в преоптической об ласти переднего гипоталамуса, на более высо кую температуру. Гомеостатические механизмы температурного контроля при лихорадке 20 Лейкоцитоз М.М. Дейл (М.М. Dale) Лейкоцитоз- это увеличение количества лейко- факторов», или «колониестимулирующих фак цитов в крови выше 107 мл, что является одним торов» (КСФ). Современные методы позволяют из общих проявлений некоторых типов культивировать одиночную стволовую клетку, инфекций и воспаления. В большинстве случа- которая затем может развиваться, давая клоны ев такое увеличение связано с нейтрофильными потомков специфической гемопоэтиче-ской гранулоцитами;

реже наблюдается рост числа линии. Возможно, что развитие любого типа лимфоцитов;

необычным является лейкоцитоз с клеток крови (нейтрофилов, моноцитов, вовлечением других клеток белой крови. эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) контроли Повышение количества нейтрофильных лейко- руется рядом ростовых факторов, действующих цитов, называемое также нейтрофилией, будет последовательно и ограниченных как по своему рассмотрено в данной главе. биологическому эффекту, так и по типу клеток мишеней, на которые они влияют. Ко лониестимулирующие факторы исследованы Образование нейтрофилов главным образом in vitro, и их точное отно шение к событиям in vivo неясно. Тем не менее Нейтрофильные гранулоциты образуются в недавно показано, что длительная инфузия ре костном мозге из полипотентной стволовой комбинантного человеческого колониестиму клетки, обеспечивающей рост всех клеток кро лирующего фактора активирует гемопоэз. Не ви и отвечающей за гемопоэз в течение всей прямым свидетельством участия КСФ в регу жизни. Каждую минуту в организме человека ляции нейтрофилов in vivo является корреляция образуется около 120 млн гранулоцитов, а так колебаний уровня КСФ в моче с изменением же 150 млн эритроцитов и других клеток крови.

количества нейтрофилов у больных цикли Стволовые клетки, отвечающие за столь ческой нейтропенией.

высокую продуктивность, происходят из отно сительно небольшого количества полипотент Факторы, влияющие на развитие нейтрофилов ных стволовых клеток, закладываемых во вре мя эмбриогенеза. Родоначальные стволовые Все КСФ, ответственные за развитие клеток клетки способны к самообновлению, так что крови, относятся к - гликопротеинам, активным в популяция полипотентных клеток поддержива концентрациях 10 -10-10 М. Они не просто ется на протяжении всей жизни. Эти клетки запускают формирование колоний в агаре, но и встречаются в костном мозге с частотой при должны длительное время присутствовать в мерно 1 : 1000 и определяются по способности среде как для поддержания пролиферации к формированию колоний в селезенках облу коммитированных прогениторных клеток, так и ченных мышей и крыс. Их обозначают как для их выживаемости. Ранние прогениторные колониеобразующие единицы селезенки (или клетки нейтрофильной линии способны разви КОЕ-с). Помимо самообновления, стволовые ваться либо в гранулоциты, либо в макрофаги.

клетки при дифференциации образуют особые Известны четыре КСФ, участвующие в контроле прогениторные клетки, которые необратимо развития гранулоцитов и макрофагов у мышей, коммитированы в направлении развития како и четыре-пять-у человека (табл. 23). Эти го-либо из шести типов клеток крови.

факторы многократно переименовывались, в Совершенно очевидно, что между диффе том числе в связи с их белковыми ренциацией и самообновлением поддерживает характеристиками, что обусловило определен ся строгий баланс. Прогениторные клетки рас ные трудности при разработке номенклатуры, от познаются по их способности образовывать которой требовались в равной мере точная колонии соответствующих линий в полужид описательность и неамбициозность. Использу ком агаре в присутствии особых «ростовых емые здесь термины предложены Metcalf в 208 Глава Таблица 23. Известные колониестимулирующие факторы гранулоцитов и макрофагов '(к.с.)-источником является кондиционированная среда указанных клеток.

РФТК - ростовой фактор тучных клеток;

ИЛ-З-интерлейкин-3;

БОА - бурстобразующая активность;

ФСПК-фактор, стимулирующий Р-клетки;

МГИ-МС- макрофаго-гранулоцитарный индуктор (специфический для макрофагов);

МГЙ ГМС-макрофаго-гранулоцитарный индуктор (специфический для макрофагов и гранулоцитов);

МГИ-ГС-макрофаго гранулоцитарный индуктор (специфический для гранулоцитов);

КСФ-1-колониестимулирующий фактор I. [По Metcalf (1986);

см. также Clark, Kamen (1987) и Sieff (1987).] 1986 г. Так, ГМ-КСФ обозначает фактор, сти- ных клеток и имеют важное значение для мулирующий образование гранулоцитов и пролиферации и выживаемости этих клеток.

макрофагов;

Г-КСФ стимулирует преимущест- КСФ не обладают какой-либо гомологией венно развитие гранулоцитов, а М-КСФ-раз- последовательности с другими ростовыми витие макрофагов. Мульти-КСФ обозначается факторами (фактор роста эпидермиса, ростовой фактор, стимулирующий не только гранулоциты фактор из тромбоцитов или интерлейкин-2) или и макрофаги, но и эритроидные клетки, с любыми другими известными белками. Не эозинофилы, тучные клетки, мегакариоциты и обладают они гомологией последовательности и стволовые клетки. с известными в настоящее время продуктами Активность ряда факторов перекрывается, и, онкогена, хотя c-fms-протоонко-генные как уже указывалось, по крайней мере два, а продукты родственны рецептору для мышиного возможно, и три фактора имеют важное КСФ. Из этого следует, что КСФ не происходят значение для полного развития клеточной ли- из одной общей молекулы-предшественника.

нии. Так, факторы I класса, такие как мульти- Однако у человека гены рецепторов ГМ-КСФ и КСФ и ГМ-КСФ, действуют на полипотентные М-КСФ физически связаны с 5-й хромосомой.

стволовые клетки и незрелые прогениторные Поэтому вполне вероятно, что, хотя разные клетки. Эти факторы неспецифичны по отно- КСФ весьма различаются по полипептидной шению к какой-либо конкретной клеточной структуре, они обладают генетическими линии и необходимы при дифференциации. признаками, позволяющими координировать их Факторы II класса, Г-КСФ и М-КСФ, влияют на на уровне активации транскрипции, которая дифференциацию более зрелых прогенитор- параллельна действию КСФ при Лейкоцитоз стимуляции пролиферации макрофагов и гра- нулоцитов или макрофагов). Этот процесс не нулоцитов. обратим;

он происходит в течение одного или Все нормальные ткани способны синтезиро- двух клеточных делений и требует длительного вать один или более КСФ, хотя и в минималь- присутствия КСФ.

ных количествах. По-видимому, синтез четы- 4. Они способны стимулировать ряд функ рех главных КСФ in vivo осуществляется в ций зрелых конечных клеток: а) КСФ индуци основном фибробластами, эндотелиальными руют изменения формы, адгезию и экспрессию клетками, лимфоцитами и макрофагами-кле- мембранных антигенов нейтрофилов и макро тками, широко распространенными во всех фагов, а также облегчают фагоцитарную ак органах, которые, вероятно, первыми контак- тивность;

б) КСФ стимулируют синтез арахи тируют с внедрившимися микроорганизмами. доновой кислоты, простагландина Е2, интер Т-лимфоциты, стимулированные лектинами, лейкина-1, интерферона и активатора плазми синтезируют ГМ-КСФ и мульти-КСФ вместе с ногена, а также индуцируют продукцию пере другими лимфокинами, например интерлей- кисей;

в) КСФ усиливают антитело- и компле кином-2. Наиболее богатым источником ГМ- ментзависимую цитотоксичность в отношении КСФ и Г-КСФ для экспериментальных микроорганизмов;

г) ГМ-КСФ является фак исследований является «кондиционированная тором хемотаксиса нейтрофилов.

среда» культивируемых легочных тканей мы- Установлены два уровня КСФ-контроля шей, которым вводится эндотоксин. Из 1000 популяции гранулоцитов и макрофагов.

мышиных легких можно получить только 5-12 Базальный контроль. Базальный уровень мкг ГМ-КСФ и 2-4 мкг Г-КСФ. Некоторые продукции и дифференциации клеток под КСФ клонированы (см. табл. 23), что в бу- держивается КСФ, которые генерируются стро дущем обеспечит доступность больших коли- мальными клетками костного мозга.

честв чистых КСФ. Реакция на инфекцию. Эндотоксины и другие продукты микроорганизмов могут сти мулировать образование КСФ в периферических Эффекты КСФ тканях, особенно при действии на моноциты.

КСФ действуют на клетки-мишени через спе- Так, при экспериментальном введении цифические высокоаффинные рецепторы кле- эндотоксина отмечается 1000-кратное увеличе точных мембран. Каждый КСФ обладает соб- ние циркулирующих КСФ, особенно ГМКСФ и ственным рецептором, а каждая клетка-ми- Г-КСФ, а также повышение их концентрации во всех тканях. В эту реакцию вовлекается шень имеет несколько типов рецепторов к интерлейкин-1 (см. главу 15). Эффект возникает КСФ. Связывание КСФ с рецепторами при 0 °С происходит очень быстро и практически необ- через несколько минут после введения и до ратимо. При связывании одного вида рецепто- стигает максимума через 3-6 ч. Вероятно, при ров КСФ наблюдается отрицательная модуля- локальном введении КСФ синтезируется мест но. КСФ образуется в периферических тканях и ция связывания других видов рецепторов КСФ.

выделяется в циркуляцию, связываясь в костном Влияние КСФ на клетки-мишени включает по крайней мере четыре разных, но взаимосвя- мозге и селезенке (показано при изучении распределения радиоактивно меченного веще занных эффекта.

ства), где он оказывает влияние на пролифера 1. Они прямо стимулируют клональную пролиферацию предшественников гранулоци- цию гранулоцитов и макрофагов. Местно КСФ может усиливать функциональную активность тов и макрофагов, а также - прогениторных клеток в месте инфекции.

клеток при концентрации 10 -10-10 М (рис.

85). Следует отметить, что все другие извест- Упрощенная версия базального контроля КСФ продукции лейкоцитов, а также действие ные вещества, стимулирующие пролиферацию, инфекции показаны на рис. 86.

делают это непрямым способом, индуцируя Значение КСФ при инфекции установлено синтез КСФ.

2. В исследованиях in vivo они способству- Metcalf (1987). Ясно, что большое значение в реакциях организма на инвазию микроорга ют выживаемости прогениторных и зрелых низмов имеют Т- и В-клетки. Но при первичной терминальных клеток.

3. Они способствуют коммитированию би- инфекции для развития ответа лимфоцитов потенциальных прогениторных клеток грану- требуется от 4 до 7 дней, что недостаточно для борьбы с высокопатогенными, быстро де лоцитов и макрофагов к ограниченному пути лящимися организмами. Давно известно, что дифференциации (либо к формированию гра- 210 Глава Рис. 85. Кривые доза-эффект образования мышиных гранулоцитомакрофагальных колоний в мягком агаре под действием рекомбинантных ГМ-КСФ, мульти-КСФ и Г КСФ человека. (По Metcalf, 1987.) в критическом, раннем и иммунологически не- ния защитных сил организма при инфекции, специфическом ответе участвуют нейтрофилы и когда они подавлены. До сих пор не установ макрофаги. Вероятно, что система КСФ имеет лена их роль в лечении лейкоза.

важное значение для мобилизации и активации Практически вся экспериментальная работа этих клеток. по изучению роли КСФ проведена in vitro. До Человеческий рекомбинантный Г-КСФ вы- сих пор неясно взаимоотношение эффектов зывает дозозависимое увеличение числа нейт- конкретного КСФ и событий in vivo, хотя рофилов у мышей (рис. 87). Аналогичный эф- последовательность развития нейтрофилов дав фект наблюдается у обезьян;

у них также отме- но хорошо известна. Так, первые распознавае чается сокращение периода восстановления мые предшественники нейтрофилов появляют нейтрофилов при миелодепрессии, вызванной ся в костном мозге, где они проходят две фазы циклофосфамидом. Человеческий рекомбинант- развития. Первоначальная пролиферация и ный ГМ-КСФ у обезьян увеличивает количество дифференциация (миелобласт- промиелоцит циркулирующих лейкоцитов. В обоих случаях миелоцит-метамиелоцит) включают шесть для получения эффектов требуется постоянная делений и занимают около 6 дней;

поздняя фаза инфузия фактора. В предварительных ис- постмитотического созревания длится следованиях рекомбинантный ГМ-КСФ отменял примерно 8 дней (рис. 88). Во время второй нейтропению у больных СПИДом. фазы клетки приобретают функциональные ха Гемопоэтические факторы потенциально те- рактеристики: способность прикрепляться к рапевтически целесообразны при необходимо- поверхности, отвечать на хемотаксины, осуще сти увеличения количества лейкоцитов у боль- ствлять фагоцитоз и т.д. Ia-антигены присут ных с миелосупрессией, а также для повыше- ствуют в ранних клетках и исчезают на стадии Лейкоцитоз Рис. 86. Упрощенная схема участия гемопоэтических ростовых факторов в контроле образования лейкоцитов.

Действие мульти-КСФ (или интерлейкина-3) на полипотентные стволовые клетки показано у мышей, но пока не показано у человека. Другие КСФ, вероятно, образуются в низких концентрациях покоящимися стромальными клетками (эндотелиальными клетками и фибробластами). При микробной инфекции эндотоксин вызывает выделение ИЛ-1 моноцитами, что приводит к повышенному выделению ГМ-КСФ, ГКСФ и М-КСФ. Кроме того, макрофаги, стимулированные эндотоксином, образуют Г-КСФ и М-КСФ. Лектины и, возможно, антигены также стимулируют выделение Т-клеточных гемопоэтических факторов. Гран/моно - гранулоциты/моноциты;

светлыми стрелками обозначено превращение;

темными стрелками - образование, выделение;

зигзагообразными стрелками-действие. Непрерывная линия означает базальный контрольный механизм, пунктирная указывает указывает на инфекцию. (По Sieff, 1987.) промиелоцитов. Примерно 17% нейтрофилов в ные о том, что лактоферрин, входящий в состав костном мозге находится в пролиферирую-щем специфических гранул, принимает участие в отсеке, остальные же покоятся в отсеках для этой ингибиторной активности. Лактоферрин созревания и хранения, что позволяет под- (более насыщенная железом молекула по срав держивать в течение нескольких дней поступле- нению с аполактоферрином) обладает мощным ние нейтрофилов в циркуляцию. бактериостатическим эффектом. Один Получены некоторые достаточно противо- нейтрофил содержит 3-6 пкг лактоферрина;

речивые данные об избыточной продукции этого количества вполне достаточно для зна нейтрофилов в костном мозге;

эти клетки гиб- чительного подавления КСФ моноцитами (105), нут вплоть до поступления «команды» на уве- но недостаточно для подавления продукции личение их количества. КСФ, стимулированной эндотоксином (см.

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 9 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.