WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |
-- [ Страница 1 ] --

под редакцией М.М.ДЕЙЛА, ДЖ.К.ФОРМЕНА Руководство по иммунофармакологии ПЕРЕВОД С АНГЛИЙСКОГО КАНД. МЕД. НАУК О.Г. ЯНОВСКОГО ПОД РЕДАКЦИЕЙ Д-РА МЕД. НАУК Б.СУТЕШЕВА МОСКВА "МЕДИЦИНА" 1998 УДК

615.276.2.4.015.46(035) ББК 52.5 Р84 Издание рекомендовано для перевода проф. Б. С. УТЕШЕВЫМ, зав. кафедрой фармакологии Российского государственного ме дицинского университета Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84 М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина, 1998, 332 с: ил.

ISBN 5-225-00567-5 ISBN 0-632-01948-4 В руководстве изложены основные проблемы и достижения иммуно фармакологии. Рассмотрены отдельные группы иммунотропных препа ратов, описаны функции некоторых клеточных популяций, механизмы основных иммунологических реакций и регуляторные молекулы, осущест вляющие межклеточное взаимодействие.

Для иммунофармакологов, иммунологов и клиницистов, занимающихся вопросами иммунокоррекции.

ББК 52.5 Руководство по иммунофармакологии Зав. редакцией О. Ю. Шешукова. Редактор издательства И. Ф. Иванченко. Ре дактор Т. С. Ёлистратова. Художественный редактор С. М. Лымина. Переплет художника А. Е. Григорьева. Технический редактор Н. М. Гаранкина. Корректор Л. П. Колокольцева.

ИБ № ЛР № 010215 от 29.04.97. Сдано в набор 03.02.97. Подписано к печати 29.09.97.

Формат бумаги 84 х 108/16. Бумага офс. № 1. Гарнитура Тайме. Печать офсетная.

Усл. печ. л. 36,12. Усл.кр.-отт. 36,12. Уч.-изд. л. 33,68. Тираж 5000 экз. Заказ № 1134.

Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Медицина» 101000, Москва.

Петроверигский пер., 6/ ОАО «Можайский полиграфический комбинат» ISBN 5-225-00567- 143200, г. Можайск, ул. Мира, 93.

ISBN 5-225-00567-5 © 1989, by Blackwel Scientific Publications ISBN 0-632-01948-4 © О. Г. Яновский, перевод на русский язык, Список авторов P. J. Barnes DM, MRCP, Department of Medicine, J. M. Hanson PhD, Department of Clinical Phar Cardothoracic Institute (University of London), macology, Cardiothoracic Institute, Fulham, Fulham Road, London SW3 6HP, UK. London, SW3 6HP, UK.

G. A. Higgs PhD, Head of Biology, Celltech Ltd, R. Bomford BA, PhD, Department of Experimental 216 Bath Road, Slough, Berkshire SL1 4EN, Immunobiology, Wellcome Research Laborato UK.

ries, Langley Court, Beckenham, Kent BR3 3BS, UK.

A.B. Kav MB, BCh, PhD, DSc, MRCP, MRCPath, Department of Clinical Immunology, Cardio J. F. Borel PhD, Preclinical Research, Sandoz Ltd, thoracic Institute (University of London), CH 4002, Basle, Switzerland.

Fulham Road, London SW3 6HP, UK.

C. G. Cochrane MD, Department of Immunology, J.L. Mongar PhD, Department of Pharmacology, Scripps Clinic and Research Foundation, University College London, Gower Street, North Torrey Pines Road, La Jolla, С А 92037, London WCIE 6ВТ, UK.

USA.

M. Moore PhD, DSc, MRCPath, Paterson Labo M. M. Dale MB, ChB, PhD, Department of Phar ratories, Christie Hospital and Holt Radium macology, University College London, Gower Institute, Manchester M20 9BX, UK.

Street, London WCIE 6ВТ, UK.

J. Morley PhD, MRCPath, Preclinical Research, P. Davies PhD, Department of Biochemistry and Sandoz Ltd, CH 4002, Basle, Switzerland.

Molecular Biology, Merck Institute for Thera peutic Research, Rahaway, NJ 07065, USA.

D. B. Norris PhD, Xenova Limited, 545 Ipswich Road, Slough SL1 4EQ, UK.

M. M. Dawson MSc, PhD, Paterson Institute for Cancer Research Christie Hospital and Holt F. L. Pearce PhD, Department of Chemistry, Uni Radium Institute, Manchester M20 9BX, UK.

versity College London, Gower Street, London WCIE 6BT, UK.

C. A. Dinarello MD, Division of Experimental Me dicine, Tufts University School of Medicine, H. P. Rang MB, BS, MA, DPhil, FRS, Sandoz Harrison Avenue, Boston, MA 02111, USA.

Institute for Medical Research, Gower Street, London WCIE 6BN, UK.

T.-P.D. Fan PhD, Department of Pharmacology, University of Cambridge, Cambridge CB2 2QD, T.J. Rising PhD, 17 Tudor Gardens, Stoney Strat UK.

ford MK11 1XX, UK.

V. M. Rumjanek PhD, Pesquisa Basica, Instituta R.J. Flower PhD, Department of Pharmacology, School of Pharmacy and Pharmacology, Uni- Nacional de Cancer, Praca Cruz Vermelha 23, versity of Bath, Claverton Down, Bath BA2 7 AY, Rio de Roneiro, 20230 Brazil.

UK.

J. A. Salmon PhD, Department of Mediator Phar J. С Foreman MB, BS, PhD, Department of Phar- macology, Wellcome Research Laboratories, macology, University College London, Gower Langley Court, Beckenham, Kent BR3 3BS, UK.

Street, London WCIE 6BT, UK.

V VI Список авторов A.D. Sedgwick PhD, Department of Antiinflamma- P. C. Wilkinson MD, Department of Bacteriology tory Research, Roche Products Ltd, Welwyn and Immunology, University of Glasgow, Glas gow Gil 6NT, UK.

Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, UK.

T. J. WiWams PhD, Professor of Applied Pharma J. L. Turk MD, DSc. FRCP. FRCS. FRCPath.

cology, National Heart and Lung Institute, Department of Pathology, Royal College of Dovehouse Street, London SW3 6LY.

Surgeons, Lincoln's Inn Fields, London WC2A 3PN, UK.

D. A. Willoughby PhD, DSc, FRCPath, Department of Experimental Pathology, St Bartholomew's R. C. Wiggins MRCP, Department of Internal Hospital Medical College, Charterhouse Square, Medicine, University of Michigan School of London EC1M 6BQ, UK.

Medicine, Ann Arbor, Ml 48109, USA.

Оглавление Список авторов.............................................. V Глава 13. Кинины........................................ I. Система образования кининов.-Р. К. Вигинс, Предисловие ко второму изданию... IX К. Г. Кохрейн (R. С. Wiggins, С. G. Cochrane) Предисловие к первому изданию... X.................................................................. II. Кининовые рецепторы и сопряжение Список сокращений...................................... XI рецептор- эффектор.- X. П. Ранг Глава 1. Введение в иммунологию и (Н. P. Rang).............................................. патологию защитных механизмов Глава 14. Лимфокины.- Дж. Морлей, Дж. М.

организма.- М. М. Дейл, Дж. К. Формен Хансон, В. М. Румьянек (J. Morley, J. M. Hanson, (М. М. Dale, J. С. Foreman)........................

V.M.Rumjanek) Глава 15. Интерлейкин- l.-K.A. Дина ре лло (С. A. Dinarello) Часть 1. Клетки, участвующие в воспа лении............................................................. Глава 16. Фактор активации тромбоцитов- Дж.

Морлей (J. Morley) Глава 2. Тучные клетки и базофильные лейкоциты- Дж. К. Формен (J. С. Foreman) Резюме части 2-М.М. Дейл (М.М. Dale) Глава 3. Нейтрофильные лейкоциты- Часть 3. Воспаление.................................... М. М. Дейл (М. М. Dale).............................. Глава 17. Сосудистые изменениия при Глава 4. Тромбоциты - Дж. К. Формен воспалении и механизмы образования отека- (J. С. Foreman)............................................... Т. Дж. Вильяме (Т. J. Williams) Глава 5. Эозинофильные лейкоциты А.Б.Кей (А.В.Кау)........................................... 60 Глава 18. Накопление клеток и воспаление.- Глава 6. Мононуклеарные фагоциты.- Я. К. Уилкинсон (Р. С. Wilkinson) П. Девис (P. Davies)....................................... Глава 19. Пирогенез- Дж.К. Формен (J.C. Foreman)................................................ Глава 7. Лимфоциты.- Дж.Л. Турк (J.L. Turk)....................................................... Глава 20. Лейкоцитоз-М.М. Дейл (M.M.Dale)..................................................... Глава 8. Эндотелиальные клетки сосу дов- М. М. Дейл, Т-П. Д. Фан (М. М. Dale, Глава 21. Нервные механизмы воспа Т-Р. D. Fan)..................................................... ления дыхательных путей-П. Дж. Бар- нес (P.J. Barnes)........................................... Часть 2. Медиаторы.................................... Часть 4. Влияние лекарственных препаратов на Глава 9. Гистамин-медиатор аллер воспаление и иммунный ответ.. гических и воспалительных реакций.- Глава 22. Экспериментальные моде М. М. Дейл, Дж. К. Формен (М. М. Dale, ли для отбора лекарственных препа J. С. Foreman)................................................. ратов, влияющих на реакции воспаления Глава 10. Эйкозаноиды-Дж.А. Сал-мон, Г. А.

и гиперсенситивности.-Л. Д. Седжвик, Хигс (J.A. Salmon, G.A. Higgs) Д. А. Виллоубай (A.D. Sedgwick, D.A. Wil- Глава 1 1. Факторы хемотаксиса нейт- loughby) рофилов и эозинофилов при аллергии и Глава 23. Хромогликат.

астме.-А.Б. Кей (А.В.Кау).............................. Дж.К.Формен, Ф.Л.Пирс Глава 12. Комплемент,- Дж.Л. Монгар (J.С.Foreman, F.L.Pearсе) (J.L.Mongar)................................................... VII VIII Оглавление Глава 24. Противовоспалительное действие Глава 29. Интерфероны. - М. Мур, кортикостероидов.- Р. Дж. Флауэр, М. М. Дейл М. М. Даусон (М. Moore, М. М. Dawson) (Я J. Flower, М. М. Dale) Глава 30. Интерлейкин-2.- М. М. Даусон, М.

Глава 25. Нестероидные противовос- Мур (М. М. Dawson, M. Moore) палительные препараты- М.М. Дейл, Дж. К.

Глава 31. Хлорохин- М. М. Дейл Формен (М. М. Dale, J. С. Foreman) (М.М. Dale).................................................... Глава 26. Циклоспорин- Дж. Ф. Борель Глава 32. Золото.- Т. Дж. Райзинг, (J.F.Borel)....................................................... Д. Б. Норрис (T.J. Rising, D.B. N orris) Глава 27. Иммуносупрессивные препараты- Дж.

Глава 33. D-пеницилламин.- Д. Б. Нор Л. Турк (J.L. Turk) рис, Т.Дж. Райзинг (D.B. N orris, T.J. Ri sing)................................................................ Глава 28. Иммунологические адъюван- ты-Р. Бомфорд (R. Bomford)......................... 288 Резюме части 4- Дж.К. Формен (J.С. Fo reman)........................................................ Предисловие ко второму изданию Первое издание этой книги было подготовлено в Иммунофармакология быстро развивается, и мы связи с тем, что при чтении курса иммуно- постарались включить в последнее издание все фармакологии соискателям степени бакалавра 3- ее важные достижения. Одним из них является го года обучения мы столкнулись с опре- более глубокое понимание процессов деленными трудностями, обусловленными от- сопряжения стимула и активации в клетке, сутствием руководства, опираясь на которое особенно связанных с обменом полифосфоино студенты могли бы свободно пользоваться зитидов и образованием вторичных мессенд специальной литературой. жеров - инозитолтрифосфата и диацилглице Второе издание, как и первое, предназна- рола.

чается прежде всего для студентов заверша- Некоторые аспекты механизмов передачи ющего года обучения. Тем не менее при его сигналов являются общими для многих типов подготовке мы учитывали возрастающий ин- клеток, поэтому при описании различных типов терес к иммунофармакологии, а также воз- клеток в главах первой части неизбежны можность использования данного руководства в повторения. Все главы этой части написаны качестве вводного пособия для исследователей, заново;

сюда включена новая глава об эндо работающих в других областях. Как и раньше, телиальных клетках.

при изложении материала мы учитывали В остальных частях книги значительно пе возможное отсутствие или недостаточность ресмотрены почти все главы и введены новые.

знаний по иммунологии, патологии или Так, во вторую часть («Медиаторы») включена гистологии, поэтому в вводной главе дано глава «Интерлейкин-1», а в третью часть представление о фармакологическом подходе к («Феномены воспаления»)-глава, посвященная взаимодействию между организмом и пато- нервным механизмам, принимающим участие в геном при воспалительных реакциях. В этой воспалении. В заключительной части новыми главе схематически изложена основная часть являются главы о препаратах золота, хлоро книги, в четырех разделах которой описываются хине, иммунодепрессивных препаратах и ин клетки, медиаторы, важнейшие местные и терлейкине-2.

системные воспалительные реакции, а также различные препараты, оказывающие на них М. М. Дейл, Дж.

влияние.

К. Формен IX Предисловие к первому изданию Основу данной книги составляет курс иммуно- знаний которых может быть недостаточным, фармакологии для соискателей степени бака- также смогут воспользоваться этим руковод лавра 3-го года обучения на кафедре фарма- ством.

кологии Университетского колледжа в Лондоне. Первая глава книги написана с учетом ин При введении данного курса мы столкнулись с тересов тех читателей, которые не обладают определенными трудностями, связанными с обширными знаниями по иммунологии, па отсутствием руководства, необходимого для тологии или гистологии. В ней представлены семинарских занятий и дискуссий, опираясь на основы фармакологического подхода к взаи которое обучающиеся могли бы самостоятельно модействию организма и патогена при воспа работать со специальной литературой. лении. В этой вводной главе сжато излагается Первоначально книга писалась с целью материал четырех частей книги, в которых заполнить этот пробел;

однако, зная о растущем рассматриваются различные типы клеток, ме интересе к иммунофармакологии, мы диаторы, основные местные и системные фе предполагаем, что данное руководство может номены воспаления, а также препараты, ока представлять определенную ценность для зывающие на них влияние.

биологов другой специализации, начинающих работать в новой для них области. Химики и М. М. Дейл, Дж.

фармацевты, уровень биологических К. Формен 1 Введение в иммунологию и патологию защитных механизмов организма М.М. Дейл, Дж. К. Формен (М. М. Dale, J. С. Foreman) Иммунофармакология-это область биологии, многочисленности медиаторов и реактивных которая объединяет иммунологию, патологию и клеток, однако ценность фармакологического фармакологию. Она касается фармакологи- подхода и здесь может быть значительной. Так, ческого подхода к взаимодействию организма с например, исследование механизма действия угрожающим его существованию агентом или ацетилсалициловой кислоты (препарата, внедрившимся патогеном. внедренного эмпирически) позволило опреде Организм млекопитающего при проникно- лить роль метаболитов арахидоновой кислоты в вении патогена (организма, вызывающего за- воспалении и создать новые ценные препараты.

болевание) может воспользоваться обширным В первой главе в упрощенной форме опи арсеналом защитных средств (реакций). При сывается ряд местных событий, происходящих успешном развитии защитных реакций по- при проникновении микроорганизмов в ткани вреждение или быстро устраняется (например, млекопитающих, а также дается краткое (схе заживление абсцесса), или вовсе не проявляется матическое) изложение остальных частей книги.

(например, инфекция оспы в вакцинированном Описывается гипотетическая ситуация, которая, организме). При избыточном или неадекватном на первый взгляд, напоминает стафилококковую развитии эти реакции способны вызвать инфекцию, вызывающую острую повреждение организма и могут сами по себе воспалительную реакцию, например абсцесс.

составлять часть патологического процесса Сначала приводится описание врожденных (например, при долевой пневмонии или реакций, протекающих без участия иммуно ревматоидном артрите). Впечатляет много- логических механизмов, а затем рассматри образие химических медиаторов, продуциру- вается их совершенствование, приводящее к емых организмом, которые контролируют или большей избирательности с помощью адап модулируют защитные реакции;

это является тивной реакции - специфического иммунного одним из главных аспектов взаимодействия ответа. Однако следует принять во внимание, организм - патоген, представляющего особый что нашей основной задачей в данном контексте интерес для фармаколога. является описание чрезмерных или не В сущности иммунофармакологический адекватных реакций, возникающих при про подход является тем же подходом, который никновении не только микроорганизмов, но и доказал свою эффективность при изучении хи- чужеродных веществ, обозначаемых здесь как мических передатчиков нервного импульса в «повреждающие агенты». Особое внимание вегетативной и периферической нервной сис- уделяется двум заболеваниям, а именно: брон теме. При этом использование препаратов хиальной астме и ревматоидному артриту, по (например, эзерина, атропина, тубокурарина) скольку лежащие в их основе механизмы еще не оказалось совершенно необходимым для ис- вполне ясны, а лечение далеко не всегда бывает следования возможной роли химического пе- адекватным. Некоторые аспекты астмы редатчика (ацетилхолина). Полученная таким обсуждаются в главах 11, 16 и 21, а краткое образом информация способствовала созданию описание патологии при ревматоидном артрите более совершенных препаратов (гексаме-тоний, дано в главе 31.

сукцинилхолин и др.), которые в свою очередь использовались не только для лечения, но и как Воспалительные реакции инструменты, облегчающие дальнейшее познание природы нервной передачи и соответствующего развития новых лекарств. И Макроскопическими признаками воспалитель этот процесс продолжается. ной реакции являются покраснение, отек, жар, При взаимодействии организма и патогена боль и нарушение функции. Примером иослед- проблема представляется более сложной ввиду 2 Глава него может служить ограничение подвижности выход в необходимую область. Среди этих ве в воспаленном суставе или сужение дыхатель- ществ компоненты четырех ферментных кас ных путей с соответствующим затруднением кадов: системы коагуляции;

фибринолитической дыхания при тяжелой астме. системы;

системы комплемента и кининовой Компонентами воспалительной реакции системы. Для активации всех этих систем не являются как врожденные (иммунологически обходим ограниченный протеолиз. Сосудистые неспецифичные), так и адаптивные (иммуно- реакции и контролирующие их медиаторы логически специфичные) реакции. Необходимо описаны в главе 17.

подчеркнуть, что при этом существует ряд Жидкий экссудат адсорбируется в лимфа резервных систем, поэтому любой ответ может тические сосуды, унося с собой микроорга генерироваться несколькими путями, которые низмы из очага воспаления или их продукты;

следует учитывать при оценке реакции, наибо- затем он попадает в лимфатические узлы или лее критической для выживания. лимфоидную ткань, где могут начаться им мунные реакции (см. ниже).

Система коагуляции состоит из ряда белков, Врожденные реакции большинство из которых является Врожденные реакции в сущности можно раз- проферментами. Они образуют каскад, где ак тивация небольшого количества первого про делить на сосудистые и клеточные. Медиаторы могут иметь плазменное (при сосудистых из- фермента (фактора Хагемана, или XIII фактора свертываемости) запускает гораздо большее менениях) или клеточное происхождение и в количество второго профермента и т. д. Таким свою очередь могут влиять на сосудистые и образом, реакция быстро усиливается, в ре клеточные реакции.

зультате чего столь же быстро достигается эффективная концентрация главного фермента Изменения сосудов и медиаторы плазмы тромбина. Тромбин действует на растворенный в плазме фибриноген, вызывая образование Сосудистые изменения начинаются немедленно нитей фибрина, формирующих сеть. Когда этот и развиваются в течение первых нескольких процесс происходит в цельной крови, часов. Они включают расширение кровеносных сосудов с увеличением кровенаполнения и по- образовавшаяся сеть служит основой кровяного сгустка, состоящего из клеток крови, главным следующим замедлением кровотока, а также повышение сосудистой проницаемости и экс- образом эритроцитов, задержанных сетью. Если судацию плазмы. Вазодилатация обеспечива- же взаимодействие организм-патоген происходит в тканях, где мало эритроцитов, то ется рядом медиаторов, образующихся при фибрин, выпадая, ограничивает рас взаимодействии микроорганизма с клетками пространение инфекции.

(гистамин, простагландины Е2 и 12, фактор, активирующий тромбоциты, и др.) и дейст- Активированный фактор Хагемана, помимо вующих на сфинктеры малых артериол и пре- запуска каскада, формирующего кровяной капилляров. Повышенная проницаемость со- сгусток, запускает ферментативный каскад судов регулируется факторами, контролиру- фибринолитическую систему. Это достигается активацией фермента плазмина, разрушающего ющими экссудацию из посткапиллярных ве-нул, фибрин. При разрушении фибрина за исключением случаев травматического повреждения, когда экссудация может наблю- высвобождаются пептиды, являющиеся хемо аттрактантами лейкоцитов. Фактор Хагемана даться на уровне капилляров. В начальной активирует также кининовую систему (см. ни стадии повышения сосудистой проницаемости же). Плазмин оказывает влияние на активи принимают участие те же медиаторы (гистамин, рованный фактор Хагемана, делая его более фактор, активирующий тромбоциты, и т.д.).

эффективным для запуска кининовой системы, Нейтрофилы, ассоциированные со стенками но менее эффективным в отношении сверты посткапиллярных венул, вовлекаются в процесс вающего каскада.

на более поздней и более продолжительной Система комплемента также является стадии. Значение этих процессов заключается в ферментативным каскадом. При ее активации локальном увеличении медиаторов, образуется ряд факторов, которые in vitro ока необходимых для реакции против патогена. В зывают сильное действие на кровеносные со плазме содержатся вещества, имеющие важное суды, лейкоциты, клетки различных тканей и значение для воспалительной реакции;

микроорганизмы. Каскад состоит из девяти повышение проницаемости обеспечивает их Введение в иммунологию защитных механизмов главных компонентов, обозначаемых как С1-С9.

рис. 1 дана схема взаимодействия всех четырех Важным событием в активации каскада является систем.

активация СЗ, находящегося в плазме в Другие медиаторные системы, имеющие относительно высокой концентрации (более клеточное происхождение, описаны ниже.

мг/мл). СЗ может активироваться двумя основными путями: а) классическим-через Клеточные реакции связывание антител с С1 и б) альтернативным - через другие неантительные стимулы, такие как Некоторые клетки, участвующие в описыва продукты микроорганизмов (полисахариды емых событиях, уже присутствуют в тканях клеточной стенки дрожжей, эндотоксины и др.).

(клетки сосудистого эндотелия, тучные клетки, Продукты активации СЗ обладают тканевые мононуклеарные фагоциты), другие разнообразными эффектами. СЗа стимулирует же попадают в зону воспаления из крови секрецию медиаторов тучными клетками. С5а (тромбоциты и лейкоциты). Лейкоциты, или оказывает хемотаксическое действие на клетки белой крови, являются активно под лейкоциты и активирует их. СЗЬ прикрепляется вижными клетками. Они могут быть двух типов:

к поверхности микроорганизмов, что облегчает 1) полиморфно-ядерные клетки (с ядром, их поглощение лейкоцитами. Компоненты разделенным на доли), которые в зависимости комплемента могут также стимулировать от окраски гранул цитоплазмы подразделяются секрецию лизосомных ферментов у макрофагов на нейтрофилы, эозинофилы и базофилы;

их и мобилизацию лейкоцитов из костного мозга.

также называют гранулоцитами;

«Анафилатоксины» (СЗа и С5а) обладают 2) мононуклеарные клетки (с одиночным прямым спазмогенным действием на гладкие неразделенным ядром);

они подразделяются на мышцы.

моноциты и лимфоциты.

Прикрепление более поздних компонентов Тромбоциты, которые в строгом значении комплемента (С5-С9) к бактериальной стенке этого слова не являются клетками ввиду от или клеточной мембране приводит к лизису сутствия в них ядер, также принимают участие в бактерии или клетки. Таким образом, компле воспалительных реакциях и могут играть мент способен вызывать гибель внедрившихся важную роль при астме.

бактерий и многоклеточных организмов, а Тучные клетки. Эти клетки уникально рас иногда и клеток организма хозяина.

положены в местах возможного внедрения в Центральное событие в каскаде комплемента ткани патогенов или повреждающих агентов:

- активация СЗ;

она может быть вызвана вблизи поверхности кожи, возле слизистых основными ферментами коагуляционного и мембран, выстилающих полости тела, и вокруг фибринолитических каскадов (тромбин и плаз кровеносных сосудов. Тучные клетки способны мин), а также может запускаться ферментами секретировать или образовывать множество лейкоцитов.

медиаторов, которые не только изменяют со Биологическая активность системы комп судистые и клеточные реакции, но и влияют на лемента детально обсуждается в главе 12.

некоторые факторы плазмы. В качестве струк Следующим ферментативным каскадом турных элементов мембраны тучные клетки является кининовая система. Профермент, имеют рецепторы для антител и компонентов находящийся в крови, может активироваться комплемента. Секреция медиаторов мастоци фактором Хагемана, плазмином, лизосомны-ми тами происходит при их активации через эти протеазами нейтрофилов и макрофагов или рецепторы и под воздействием факторов ней просто разведением. В результате образуется трофилов. Высвобождение медиаторов может протеолитический фермент калликреин, кото происходить и после прямого физического рый отщепляет от а-глобулина плазмы актив повреждения клеток.

ный полипептид кинин. Кинины-мощные ва Основным веществом, выделяемым тучными зодилататоры;

кроме того, они повышают клетками, является гистамин. Среди других проницаемость сосудов и вызывают боль. По медиаторов следует отметить сульфатирован казано, что кинины могут стимулировать об ные пептидогликаны (хондроитин или гепарин), разование простагландинов (см. ниже);

кал которые могут тормозить свертывание крови;

ликреин является фактором хемотаксиса нейт они также нейтрализуют некоторые рофилов in vitro.

фармакологически активные основные про Кининовая система и ее взаимодействие с теины, выделяемые нейтрофилами и другими фактором Хагемана описаны в главе 13. На Глава Рис. 1. Взаимодействие некоторых медиаторов плазмы.

Ряд веществ действует, как СЗ конвертазы, в том числе нейтральные протеазы нейтрофилов и макрофагов.

ХIIа (активированный фактор Хагемана) может активировать три главные ферментативные системы.

Сформировавшийся плазмин увеличивает образование кининов и подавляет коагуляционный каскад.

клетками. Тучные клетки описаны в главе 2. нейтрофилов и эозинофилов имеются рецеп Полиморфно-ядерные лейкоциты (полинук- торы к одному из продуктов активации комп леары). Эти клетки первыми из лейкоцитов лемента, который прикрепляется к поверхности появляются в зоне воспаления. В крови че- бактерий или многоклеточного паразита. Этот ловека они составляют 60% всех лейкоцитов. продукт (СЗЬ) образует мостик между Полиморфно-ядерные лейкоциты представляют полиморфно-ядерным лейкоцитом и внедрив собой конечные клетки, неспособные к де- шимся организмом. (Дальнейшая связь осу лению, с пониженным синтезом белка и ко- ществляется антителом;

см. ниже.) Для гибели роткой продолжительностью жизни. В их ци- микроорганизма требуется дыхательный взрыв, топлазме содержатся по крайней мере два типа во время которого возрастает потребление гранул. Полинуклеары прикрепляются к стен- кислорода и образуются токсические продукты кам посткапиллярных венул и активно мигри- кислорода. В этом процессе участвуют также руют из кровеносного сосуда в зону внедрения ферменты цитоплазматических гранул;

кроме патогена. Нейтрофилы поглощают и перева- того, возможно временное ощелачивание ли ривают микроорганизмы. На поверхности зосомоподобных азурофильных гранул. Нейт- Введение в иммунологию защитных механизмов Рис. 2. Схематически представленные четыре этапа участия нейтрофилов в острой воспалительной реакции на бактерии в ткани, прилежащей к посткапиллярной венуле (В).

1 - прикрепление к эндотелию;

2- миграция по градиенту концентрации одного (или более) хемотаксина;

3 - фагоцитоз организмов, опсонизированных СЗЬ или IgG;

4- гибель и переваривание микроорганизмов.

рофилы содержат в этих гранулах набор пере- лейкоцитов. В тканях они превращаются в варивающих ферментов, которые активны макрофаги (буквально- «большие пожиратели» практически против всех структурных компо- в отличие от полиморфно-ядерных лейкоцитов, нентов большинства микроорганизмов. Многие которые первоначально назывались из этих ферментов эффективнее всего дей- микрофагами, или «малыми пожирателями»). В ствуют при низких значениях рН, характерных различных тканях обнаруживаются похожие для лизосом. В определенных условиях нейт- клетки, принадлежащие к категории моно рофилы могут активно секретировать содер- иуклеарных фагоцитов. Предположительно они жимое своих гранул. При этом выделяются и происходят из моноцитов крови. Эти клетки другие ферменты, которые действуют эф- поглощают не только микроорганизмы, но и фективнее при нейтральных значениях рН обломки тканей, а также мертвые жидкостей и способны расщеплять компоненты полинуклеары. (Они также играют роль в комплемента и запускать кининовый каскад. представлении антигенного материала лимфо Таким образом, нейтрофилы потенциально цитам при инициации иммунного ответа;

см.

обеспечивают еще один путь активации систем ниже.) Моноциты, помимо лизосомных фер образования медиаторов. При неадекватном ментов, способны секретировать компоненты запуске секреторного процесса ферменты и комплемента, простагландины, тканевой фак другие активные вещества гранул могут вызвать тор, запускающий каскад свертывания крови, повреждение собственных тканей организма. интерферон, фактор, стимулирующий фибро При этом из полиморфно-ядерных лейкоцитов бласты, интерлейкин-1 и факторы, изменяющие могут выделяться и токсические продукты активность лимфоцитов. Кроме того, они кислорода. Нейтрофилы необходимы для секретируют факторы, стимулирующие рост повышения проницаемости посткапиллярных кровеносных сосудов, что имеет важное венул. значение для репаративных процессов. При Схема действия нейтрофилов дана на рис. 2. стимуляции глюкокоргикоидами моноциты Эозинофилы наиболее важны для защиты от секретируют липокортин, полипептид, пред гельминтов и других многоклеточных ор- отвращающий избыточную воспалительную ганизмов. Базофилы по своим функциям близки реакцию (см. гл. 24). Мононуклеарные фаго к тучным клеткам. циты описаны в главе 6;

некоторые аспекты их Нейтрофилы описаны в главе 3, эозино- действия освещены также в главах 14, 15, 18.

филы- в главе 5, базофилы и тучные клетки- в Эндотелиальные клетки сосудов. В настоящее главе 2. Некоторые аспекты ответа лейкоцитов время показано (в отличие от ранее су на инфекцию обсуждаются в главах 17, 18, 20. ществовавших представлений), что эндоте Моноциты. Моноциты появляются в зоне лиальные клетки сосудов играют активную роль воспаления на поздней стадии реакции, мно- в воспалительных реакциях. Клетки эндотелия гими часами позднее полиморфно-ядерных малых артериол участвуют в расширении сосудов и в контроле перехода плазмы 2 6 Глава и клеток в область воспаления, а клетки эндо- Лимфоциты могут быть разделены на две телия посткапиллярных венул активно регу- основные группы: В-клетки, ответственные за лируют поток экссудата. Эндотелиальные продукцию антител;

Т-клетки, отвечающие за клетки обладают обширным набором рецеп- регуляцию многих иммунных реакций, в част торов (например, для гистамина, ацетилхоли-на, ности за клеточно-опосредованные реакции.

интерлейкина-1 и др.), способны выделять ряд В постнатальный период, вероятно, все мощных сосудорасширяющих веществ лимфоциты происходят из полипотентной (простациклин, релаксирующий фактор эндо- стволовой клетки костного мозга. После по телия), а также синтезировать и секретировать ступления в циркуляцию некоторые лимфоциты многие вещества, играющие значительную роль попадают в тимус, где они проходят «обучение» в воспалительных реакциях (фактор активации (возможно, включающее взаимодействие с тромбоцитов, активатор плазминоге-на, тимическими гормонами) и где в результате интерлейкин-1). Эндотелиальные клетки пролиферации и дифференциации описаны в главе 8. преобразуются в клетки, имеющие определен Тромбоциты. Тромбоциты являются глав- ные особенности. Их называют Т-клетками, или ными участками гемостаза;

кроме того, уве- тимусзависимыми клетками. Покидая тимус, личивается число доказательств их способности они оседают в селезенке и лимфатических узлах, к секреции ряда медиаторов, а также их концентрируясь в Т-зависимых областях.

возможной роли в некоторых воспалительных Большинство Т-клеток живет долго. Находясь реакциях, например во второй стадии астмы. вне Т-зависимых областей, они постоянно Глава 4 посвящена тромбоцитам. циркулируют, выходя из кровеносного русла через венулы в ткани лимфоидных органов, а затем через эфферентные лимфатические Адаптивные реакции сосуды и грудной лимфатический проток вновь Адаптивные, или иммунные, реакции могут входят в систему кровообращения. Выделяют быть противопоставлены врожденным реак- четыре главные подгруппы Т-кле-ток. Две из циям, описанным выше. Иммунные реакции них: цитотоксические Т-клетки (Т-клетки) и Т зависят от лимфоцитов. Эти клетки были оха- клетки, продуцирующие лим-фокины (Тлк рактеризованы Rich как «флегматичные ста- клетки),-участвуют в эффектор-ной фазе тисты, наблюдающие турбулентную деятель- иммунного ответа (см. ниже). Т-клет-ки ность фагоцитов»;

в действительности же они помощники (Тп-клетки) и супрессорные Т являются ключевыми клетками в специфиче- клетки (Тс-клетки) вовлекаются в сложную цепь ских иммунных ответах, поскольку повышают регуляции В- и других Т-клеток, усиливая (Тп) эффективность врожденных или иммунологи- или подавляя (Тс) их активность во время чески неспецифичных реакций. В организме начальной реакции на антиген, в индуктивной млекопитающих существует множество раз- фазе иммунного ответа (рис. 3 и 4).

личных клонов лимфоцитов с распознающими В-лимфоциты не зависят от тимуса и об сайтами для разнотипных антигенов (белки или наруживают тенденцию к концентрации в со полисахариды на микроорганизмах и других вершенно иных, чем у Т-лимфоцитов, местах паразитах или же любой чужеродный материал). селезенки и лимфатических узлов.

Понимание основных иммунологических При первом контакте с антигеном распоз закономерностей совершенно необходимо в нающие его лимфоциты начинают делиться, иммунофармакологии. Для начинающих изу- образуя большое количество клеток, способных чение иммунофармакологии в конце главы дан распознавать антиген и реагировать на него;

это список рекомендуемых вводных пособий. Здесь является индуктивной фазой (см. рис. 3 и 4).

же будут приведены краткие сведения по им- Некоторые лимфоциты участвуют в антитело- и мунологии, которые необходимы для понима- клеточно-опосредованных реакциях ния явлений, рассматриваемых в книге. (эффекторная фаза;

см. рис. 3 и 4), другие же В упрощенной интерпретации эффекторная образуют популяцию антигенчувствитель-ных фаза специфического иммунного ответа, ко- клеток памяти. При второй экспозиции с торой здесь уделяется особое внимание, состоит антигеном клетки памяти обеспечивают более из двух компонентов: гуморального (или быстрый и сильный иммунный ответ.

антителоопосредуемого) и клеточно-опосреду- События индуктивной фазы и регуляция емого ответов. иммунного ответа очень сложны и пока не вполне ясны. Взаимодействие различных типов ;

Введение в иммунологию защитных механизмов Рис. 3. Развитие антителоопосредованного иммунного ответа.

Указаны точки действия фармакологических препаратов. Тп - Е-клетка-помощник;

АПК антигенпрезентирующая клетка;

В-В-лимфоциты;

П- плазматическая клетка;

ПВ-В-клетка памяти;

ИЛ 1 - интерлейкин-1;

ВКРФ-ростовой фактор В-клеток;

ВКСФ-фактор созревания В-клеток [Rang, Dale Pharmacology, 1987].

Рис. 4. Этапы развития клеточно-опосредованного иммунного ответа.

Указаны точки действия фармакологических препаратов, влияющих на эти этапы. Т-Т-лимфоциты;

Тц-цитотоксические Т-клетки;

Тлк-Т-клетки, продуцирующие лимфокины;

ИЛ-1 - интерлейкин-1;

ПТ-Т-лимфоциты памяти;

АПК-антигенпредставляющие клетки [Rang, Dale.- Pharmacology, 1987].

8 Глава клеток включает распознавание не только ан- ства антигенов необходим сложный коопера тигена, но и молекул, кодируемых генами тивный процесс между Тп- и В-клетками. Этот главного комплекса гистосовместимости. Не процесс включает в себя одновременное рас менее важное значение имеют растворимые познавание различных частей молекулы анти факторы, образуемые одними клетками и дей- гена Тп- и В-клетками, что сопровождается ствующие на другие. Участки антител, которые выделением растворимых факторов из Т-клеток распознают и связывают антигены (идио-типы), (см. рис. 3). Эти факторы делают В-клетки могут сами являться антигенами и вызывать способными к пролиферации и созреванию в образование антител (антиидиотипиче-ские антителопродуцирующие клетки, причем син антитела). Взаимодействие идиотип-ан- тезируемые антитела не отличаются от рецеп тиидиотип имеет такое же значение в регуляции торов данного клона В-клеток. Интерлейкин-1, иммунного ответа, как и сложные выделяемый АПК, участвует как в прямом В взаимоотношения Т-клеток- помощников и клеточном ответе, так и в Тп/В-кооператив-ном супрессоров. В данной книге представлена уп- ответе на антиген.

рощенная версия регуляции иммунного ответа При индукции клеточного иммунитета Т (см. рис. 3 и 4). клетки со специфическими рецепторами к антигену активируются, как описано выше, с помощью антигена, представляемого АПК, и Индуктивная фаза иммунного ответа интерлейкина-1, выделяемого АПК (см. рис. 4).

Антигены, проникшие в организм, попадают в Активированные Т-клетки в свою очередь регионарные лимфатические узлы через лим- выделяют растворимый фактор интер-лейкин-2, фатические сосуды. В них антиген представ- который представляет собой ростовой фактор Т ляется лимфоцитам на поверхности нефаго- клеток. Под его действием начинается цитирующих клеток, названных антигенпред- пролиферация Т-клеток. у которых ставляющими, или антигенпрезентирующими индуцированы рецепторы к интерлейкину-2. В (АПК;

см. рис. 3 и 4). Хотя существуют раз- результате этого процесса могут образовываться личные типы антигенпрезентирующих клеток, Тц- или Тлк-лимфоциты. (Интерлей-кин-2, для распознавания антигена лимфоцитами в возможно, также участвует в пролиферации В общем случае необходимо, чтобы он был пред- клеток.) ставлен вместе с продуктами генов главного Противовоспалительные стероиды (см. главу комплекса гистосовместимости II типа. Эти 24) и иммуносупрессивный препарат продукты находятся на поверхности АПК, и их циклоспорин (см. главу 26) подавляют этот присутствие требуется для Т-клеточного рас- процесс на стадии продукции и действия ин познавания антигена (в отличие от В-клеточ- терлейкина-2. Цитотоксические иммунодепрес ного распознавания). Макрофаги тоже способны санты (см. главу 27) подавляют иммунные представлять антигены, но только после их реакции на стадии пролиферации В- и Т-клеток.

фагоцитоза и обработки. АПК, представляя Эйкозаноиды (см. главу 10) предположительно антиген лимфоцитам, выделяют растворимый обладают регуляторными свойствами в фактор интерлейкин-1, который облегчает их отношении этих процессов;

простаглан-дины ответ. (Интерлейкин-1 обладает и другими эф- серии Е тормозят пролиферацию лимфоцитов, фектами, а также является важным медиатором вероятно, подавляя выделение ин-терлейкина-2.

при некоторых хронических воспалениях. Лейкотриен В4 может участвовать в регуляции Детальное описание интерлейкина-1 дано в активации Т-клеток.

главе 15.) Индукция гуморального ответа зависит от Эффекторная фаза иммунного ответа типа антигена. Некоторые типы антигенов (например, повторяющиеся субъединицы Гуморальный иммунный ответ: антитела и В пневмококковых полисахаридов) могут быть лимфоциты. Высокая специфичность гумо прямо представлены В-клетками, которые рас- рального ответа на чужеродные молекулы или познают антигены (т. е. обладают специфиче- патогены определяется антителами. Для по скими рецепторами к данным антигенам). У В- нимания механизмов, обеспечивающих такую клеток рецепторы к антигену являются специфичность, необходимо знание структуры молекулами антител (см. ниже), и взаимо- этих молекул. Детальное описание строения и действие между антигеном и рецепторами при- функции антител дано в руководствах по водит к образованию антител. Для большин- иммунологии.

Введение в иммунологию защитных механизмов Антитела-это белки плазмы, относящиеся могут быть л,-цепи вместо к-легких цепей, к классу гамма-глобулинов. Они обладают Класс, к которому принадлежит антитело, оп- двумя функциями: а) распознавание и взаимо- ределяет способ его взаимодействия с защит- действие с антигеном (молекулярная структу- ными силами организма.

ра, которая идентифицирует внедрившийся ор- На N-конце легких и тяжелых цепей на- ганизм или молекулу как чужеродную;

б) ак- ходится вариабельная область. Она придает тивация защитных механизмов макроорганиз- молекуле способность распознавать другие ма, например системы комплемента или кле- молекулы. Молекулы антител с соответству- ток воспаления. Эти две функции обеспечи- ющими структурами вариабельных областей вают специфичность реакции организма на могут распознавать и реагировать почти на все чужеродный материал. Способность антител чужеродные молекулы, попадающие в орга- выполнять указанные функции определяется их низм. В-лимфоциты распознают чужеродные структурными характеристиками. молекулы (антигены) иммуноглобулиновыми Все молекулы различных антител имеют рецепторами на своей поверхности. Рецептор- одинаковую структуру основной единицы, ко- ные иммуноглобулины В-клеток практически торая показана на рис. 5. В нее входят две не отличаются от иммуноглобулинов, секре- тяжелые и две легкие цепи, соединенные сульф- тируемых плазматическими клетками, в кото- гидрильными связями. Существует два типа рые они превращаются в результате проли- легких цепей-к и X и пять типов тяжелых ферации и дифференциации, цепей. Каждая цепь (легкая или Как видно на рис. 5, молекула иммуно- тяжелая) содержит константную область, ко- глобулина имеет Y-подобную конфигурацию, торая определяет тип или класс антител (IgG, Вариабельные области расположены на вер- IgE и т.д.). Так, молекула антитела может шинах плеч Y. Две Fab-области содержат ан- иметь две к-легкие цепи и две е-тяжелые цепи, тигенсвязывающие участки, поэтому молекула Такой иммуноглобулин обозначается как IgE бивалентная. Ствол Y или Fc-область является в связи с наличием е-тяжелых цепей, хотя в IgE частью молекулы, которая взаимодействует со Рис. 5. Основная структура иммуноглобулина.

Каждая молекула содержит две тяжелые (Н) и две легкие (L) пептидные цепи с константными (С) и вариабельными (V) последовательностями. Разные домены выполняют специфические функции:

например, СH2 участвует в активации комплемента. (По Roitt, 1980.) 10 Глава структурами других механизмов иммунитета желых и легких цепей ответственна за анти организма. Это взаимодействие включает свя- генную специфичность.

зывание и активацию комплемента, присоеди- Посредством антител различные описанные нение к тучным клеткам, нейтрофилам, мак- здесь защитные реакции организма (более рофагам и базофилам. Клетки, которые свя- подробно они рассматриваются в следующих зывают антитела через Fc-фрагменты, имеют главах) могут быть направлены на специфи мембранные рецепторы, специфические к оп- ческую мишень.

ределенному классу антител. Тучные клетки, Т-лимфоциты и клеточно-опосредованные обладающие рецепторами к Fc-e, связывают иммунные реакции. Т-лимфоциты (Т-клетки) только IgE;

нейтрофилы и макрофаги с по- несут на своей поверхности рецепторы, рас мощью рецепторов к Fc-y взаимодействуют с познающие чужеродный материал (антигены) IgG. IgG, IgA и особенно IgM активируют (см. рис. 4). Эти рецепторы не являются анти комплемент в отличие от IgA (см. выше, а телами, хотя их функция аналогична функции также главу 12). антител, формирующих рецепторы В-лимфо IgG присоединяется к бактериям и некоторым цитов. При развитии клеточно-опосредованно многоклеточным организмам, в результате чего го иммунного ответа некоторые Т-клетки (Тц, становятся возможными их распознавание, или цитотоксические), действуя как клетки повреждение и поглощение нейт-рофилами и убийцы, вызываю! гибель клеток собственного макрофагами (фагоцитирующие клетки), которые организма, ставших чужими, например, при имеют рецепторы к IgG и СЗЬ (см. выше). IgG вирусной инфекции или опухолевой трансфор имеет важное значение не только в процессах мации. Для этого необходимо, чтобы Т-клетки прикрепления, но и в поглощении. Помимо распознали на поверхности клеток не только участия в процессах фагоцитоза, IgG способен к вирусные белки, но и некоторые продукты генов нейтрализации вирусов и токсинов. IgE главного комплемента гистосовмести-мости.

присоединяется к гистаминсодержащим тучным Для цитотоксического эффекта также требуется клеткам и базофилам и опосредует совместное действие макрофагов.

высвобождение гистамина при иммунных ре- Другие Т-клетки при стимуляции продуци акциях против гельминтов, а также при руют медиаторы, называемые лимфокинами.

некоторых аллергических реакциях (см. ниже). Лимфокины активируют и регулируют реакции IgA является димером, т. е. он состоит из других клеток (см. ниже).

двух Y-подобных единиц. Его функции ана- Таким образом, специфические иммунные логичны функциям IgG, однако IgA содержится клеточно-опосредованные и гуморальные ре не только в плазме, но и в жидких секретах на акции могут накладываться на иммунологи поверхности тела, например в слизистых чески неспецифичные сосудистые и клеточные оболочках дыхательных путей. IgA на поверх- реакции (описаны выше), делая их не только ности тела может предупреждать проникно- более эффективными, но и направленными вение некоторых антигенов в организм. против конкретного внедрившегося патогенного IgM, являющийся пентамером, синтезиру- агента. Важной характеристикой специфи ется как первый антигенспецифический имму- ческого иммунного ответа является значитель ноглобулин при любом иммунном ответе;

затем ное увеличение клеточного клона, запрограм он замещается IgG. мированного на конкретный антиген после Функция IgD неизвестна, его идентифици- первого контакта с ним. Поэтому при повторном руют среди иммуноглобулинов других классов контакте с данным антигеном формируется при иммуноэлектрофорезе белков плазмы. ускоренный и более эффективный ответ. В Из этого краткого описания видно, что некоторых случаях вторичный иммунный ответ иммуноглобулины, обладая двумя активными усиливается настолько, что в последующем структурами, способны при помощи одной микроорганизмы теряют способность проникать распознавать чужеродные молекулы (антиге- в ткань.

ны), а с помощью другой-активировать одну или несколько защитных систем организма.

Медиаторы клеток Структура тяжелых цепей определяет место и тип запускаемого защитного ответа организма, Сосудистые и клеточные события в зоне воспа а структура вариабельных областей тя- ления, а также системные проявления воспа лительных реакций контролируются различ ными медиаторами. Выше упоминались ме- Введение в иммунологию защитных механизмов диаторы плазменного происхождения-компо- нейтрофилов. Другие лейкотриены (ЛТС4 и ненты комплемента, кинины, компоненты каскада ЛТD4) обладают сильным бронхосуживающим свертывания и фибринолитическая система. В действием. Вместе они составляют вещество, воспалительной реакции участвуют и клеточные известное ранее под названием «медленно медиаторы, которые продуцируются как чканями реагирующее вещество анафилаксии». Поли организма (эйкозаноиды, фактор активации морфно-ядерные лейкоциты метаболизируют тромбоцитов, гистамин, ин-терлейкин-1, арахидонат главным образом с образованием лимфокины), так и бактериальными клетками ОЭТЕ и ЛТВ4, а фагоцитирующие макрофаги, (хемотаксический фактор ф. мет-лей-фен, эозинофилы и, вероятно, тучные клетки-ЛТС4, бактериальный пептид, описанный в главе 3). ЛТD4 и ПГ. Глава 10 посвящена эйко-заноидам.

Медиаторы клеток микроорганизма кратко Фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Этот описаны ниже, а детально- в специально липид, образующийся под действием фосфо посвященных им главах книги. липазы А2 на клетку, также является важным Эйкозаноиды. Еще одна важная медиатор- медиатором. Он высвобождается из стимули ная система образуется при стимуляции или рованных эозинофилов, нейтрофилов и тром повреждении клеток, участвующих в воспале- боцитов. Несмотря на свое название, ФАТ нии. Эйкозаноиды формируются из арахидо- является фактором хемотаксиса нейтрофилов и новой кислоты, входящей в состав фосфоли- стимулирует их секрецию (см. рис. 2), вызывает пидов клеточных мембран. Эта ненасыщенная спазмы гладких мышц, обладает сосудо жирная кислота высвобождается под действием расширяющим действием и увеличивает сосу липаз, в частности фосфолипазы А2. дистую проницаемость. В главе 16 приводятся Арахидоновая кислота может метаболизиро- более полные сведения о ФАТ.

ваться несколькими путями, причем выбор ме- Интерлейкин-1 (ИЛ-1). Выше ИЛ-1 был таболизма зависит главным образом от типа описан как химический медиатор, продуциру клеток. емый нефагоцитирующими антигенпредстав Один из путей метаболизма приводит к ляющими клетками, который играет важную образованию: тромбоксана, который обладает роль в индукции иммунного ответа. Однако ИЛ сосудосуживающим действием и вызывает аг- 1-подобная активность может продуцироваться регацию тромбоцитов;

простациклина, который многими другими типами клеток, в том числе имеет сосудорасширяющий эффект и дает эндотелиальными и фибробластными клетками, дезагрегацию тромбоцитов;

различных про- а также нейтрофилами. Существует несколько стагландинов. Простагландины Е вызывают типов молекул ИЛ-1, которые обладают боль, расширение сосудов и потенцируют дей- широким спектром действия на различные ствие веществ, повышающих сосудистую про- клетки. ИЛ-1 активирует синовиальные клетки и ницаемость. Кроме того, они подавляют ак- фибробласты, в результате чего происходят их тивность некоторых клеток, участвующих в пролиферация, секреция коллагена и выделение воспалении. Последняя активность связана со простагландинов. Хондроциты и остеокласты способностью ПГЕ повышать уровень цАМФ и под действием ИЛ-1 секретируют коллагеназу, а вследствие этого - активировать циклическую в мышцах ИЛ-1 вызывает про-теолиз. ИЛ-1, АМФ-киназу. Простагландины F вызывают возможно, идентичен эндогенному пирогену спазм гладких мышц бронхов. Направление (см. главу 19) и отвечает за образование белков метаболизма арахидоновой кислоты в сторону острой фазы воспаления в печени. Он является образования простагландинов начинается с фактором хемотаксиса нейтрофилов и действия циклооксигеназного фермента, при- активирует их (см. главу 3). В настоящее время чем данный путь является основным для мета- полагают, что ИЛ-1 имеет большое значение как болизма арахидоната в макрофагах. медиатор хронического воспаления, особенно Другой метаболический путь начинается с при ревматоидном артрите. Сведения об ИЛ- действия липоксигеназы и приводит к повы- даны в главах 15 и 31.

шению содержания сначала пероксиэйкозате- Лимфокины. Лимфокины - это белковые траеноевых кислот (ПЭТЕ), а затем оксиэйко- медиаторы, выделяемые Т-лимфоцитами. В затетраеноевых кислот (ОЭТЕ) и лейкотриенов. практических целях здесь рассматриваются Один из них-лейкотриен В4 (ЛТВ4)-является лишь те из них, которые участвуют в эффек очень мощным хемотаксическим фактором торной фазе клеточно-опосредованного нейтрофилов (см. рис. 2), эозинофилов и мак- иммунного ответа (см. рис. 4). Им приписы- рофагов;

кроме того, он стимулирует секрецию 12 Глава вается наличие активности, что базируется на ющейся системы. Неадекватные иммунные данных, полученных в исследованиях in vitro. реакции называют аллергическими или реак Лимфокины являются факторами хемотаксиса циями гиперсенситивности и разделяют их на нейтрофилов и макрофагов;

они вызывают четыре типа.

пролиферацию других лимфоцитов и расши рение сосудов. Кроме того, они активируют макрофаги, повышая тем самым их способность Тип I: немедленная (или анафилактическая) уничтожать определенные микроорганизмы, гиперсенситивность например микобактерии туберкулеза, которые могут выживать в неактивированных Данный тип повышенной чувствительности макрофагах. Лимфокином, активирующим наблюдается в том случае, когда неопасные макрофаги, может быть у-интерферон, который сами по себе вещества, например пыльца рас также предупреждает репликацию ряда РНК- и тений, пчелиный яд, частицы домашней пыли, ДНК-вирусов. Некоторые лимфокины некоторые пищевые продукты или лекарства, активируют остеокласты - клетки, резорбиру- вызывают образование IgE-антител с их фик ющие кость. Более подробные сведения о лим- сацией на тучных клетках. Последующий кон фокинах даны в главах 7 и 14, а об интер- такт с этими веществами приводит к выделению феронах-в главе 29.

из тучных клеток гистамина и других Гистамин. Гистамин выделяется стимули- медиаторов: лейкотриенов С4 и D4, а также рованными тучными клетками и базофилами.

фактора активации тромбоцитов. При неко При взаимодействии гистамина с Н1 -рецепто- торых типах гиперсенситивности немедленного рами происходят расширение кровеносных со- типа важную роль играют эозинофилы;

судов и повышение их проницаемости, а также возможно также участие других клеток: по сокращение гладких мышц бронхиол и кишеч- лиморфно-ядерных нейтрофилов и макрофагов.

ника. Через Н2-рецепторы гистамин модулирует Эффекты повышенной чувствительности могут реакции бронхиолярных гладких мышц и.

локализоваться на бронхиальном дереве возможно, функции лимфоцитов. В главе (начальная стадия астмы), на слизистой обо описываются эффекты гистамина;

там же даны лочке носа (сенная лихорадка), на коже (кра критерии медиаторов.

пивница), в желудочно-кишечном тракте. В результате генерализованной реакции возникает анафилактический шок.

Нежелательные эффекты воспалительных Возможно, что реакции, наблюдаемые при гиперсенситивности немедленного типа, разви и иммунных реакций вались (в ходе эволюции) как составная часть Высокоэффективные и сложные реакции, опи- защиты организма от проникновения гельмин тов.

санные выше, в некоторых ситуациях могут быть неадекватно запущены факторами, ко торые сами по себе неопасны для организма. В других обстоятельствах, будучи запущенными Тип II: антителозависимая цитотоксическая адекватно, эти защитные механизмы могут гиперсенситивность работать избыточно. В обоих случаях это спо собно привести к повреждению тканей собст- Данный вид повышенной чувствительности венного организма. Неадекватная активация наблюдается в том случае, когда антитела врожденных реакций проявляется в патогенезе направлены против чужеродных для организма ревматоидного артрита. Так, перекис-ные клеток. Например, при переливании не соединения из активированных нейтрофилов совместимой крови часть поверхности этих могут повреждать IgG. Измененный IgG клеток является антигенами и вызывает об действует как аутоантиген и вызывает дыха- разование антител. Другим примером служит тельный взрыв в нейтрофилах, который ге- повреждение сульфаниламидами поверхности нерирует еще большее количество перекисей, белков полиморфно-ядерных лейкоцитов или способных повреждать ткани суставов, про- белков тромбоцитов препаратом Sedormid.

должая при этом нарушение IgG и т.д. Эта Последующая реакция антиген - антитело может гипотеза патогенеза ревматоидного артрита привести к запуску системы комплемента или объясняет прогрессирующее течение повреж- послужить основой для атаки клеток-убийц. Это дений суставов на основе самоподдержива- приводит к гибели клеток-мише- Введение в иммунологию защитных механизмов ней, что проявляется агранулоцитозом (в пер- выше;

более подробное их описание дано в вом примере) или тромбоцитопенической пур- главе 14. Клеточно-опосредованная повышенная пурой (во втором примере). чувствительность лежит в основе реакции на укусы насекомыми (клещи, москиты), а также в основе высыпаний (например, при свинке и Тип III: гиперсенситивность, опосредованная кори). Она также может принимать участие в иммунными комплексами повреждении тканей при ревматоидном артрите.

Подобное иногда наблюдается при кожных Подобный тип повышенной чувствительности наблюдается при реакции растворимого ан- реакциях на лекарственные препараты или тигена с антителами. Сформировавшиеся ком- химикаты, когда химическое вещество, соединяясь с белками кожи, образует плексы могут активировать комплемент или (в чужеродный материал, который и вызывает некоторых случаях) прикрепляться к тучным клеткам, вызывая выделение медиаторов. Экс- клеточно-опосредованный иммунный ответ.

периментальным примером повышенной чув- Химические вещества, действующие по такому ствительности III типа является реакция Ар- механизму, называют гаптенами.

Реакции повышенной чувствительности, как тюса, при которой чужеродный белок вводят и защитные иммунные ответы, прямо или кос чрескожно кролику с высоким уровнем в крови антител к данному антигену. Через 3-8 ч об- венно опосредуются лимфоцитами. Детальным исследованием функции и взаимодействия ласть инъекции становится красной и отечной.

При этом отмечается следующая последова- лимфоцитов занимаются иммунологи, однако тельность событий: комплексы антиген-анти- некоторые аспекты функции лимфоцитов, ко торые представляют особый интерес для им тело образуются в небольших кровеносных мунофармакологии, рассматриваются в главе 7.

сосудах;

одновременно активируется система комплемента. Под влиянием С5а в зоне реакции скапливаются и стимулируются нейтро-филы. В Исход воспалительной реакции стимулированных нейтрофилах образуются После упрощенного описания специфического токсические метаболиты кислорода, иммунного ответа вернемся к рассмотрению секретируются лизосомные ферменты, а тучные первичного местного взаимодействия организма клетки, активированные СЗа, высвобождают и патогена-к острой локальной воспалительной медиаторы. Подобные события могут лежать в реакции. Совершенно ясно, что она может основе реакции на сопревшее сено, которую включать в себя врожденные реакции (т. е.

называют «фермерское легкое», а также иммунологически неспецифичные сосудистые и поздних астматических реакций, наблюдаемых клеточные события, описанные в начале данной через 7-8 ч после контакта с антигеном.

главы) и большее или меньшее участие Повреждения, обусловленные повышенной адаптивного ответа (т.е. специфического чувствительностью с иммунными комплексами, гуморального или клеточно-опосредованного выявляются при некоторых формах гипертонии иммунного ответа). Соотношение им и болезнях почек. Сывороточная болезнь также мунологически специфических и неспецифиче представляет собой пример реакции III типа.

ских факторов зависит как от природы патогена, так и от участвующих во взаимодействии Тип IV: клеточно-опосредованная органов и тканей организма. Каким может быть гиперсенситивность исход такого взаимодействия? Если защитные механизмы разворачивают свое действие Прототипом данной реакции является ответ на адекватно и эффективно, то возможно полное внутрикожную инъекцию белкового экстракта микобактерий у человека, сенсибилизирован- разрешение, и ткань, бывшая местом конфронтации, практически восстанавливается.

ного к этому микроорганизму. Через 24 ч Если в тканях имеются повреждения (гибель наблюдаются покраснение и уплотнение об ласти введения, что связано с клеточной ин- клеток, нагноение, изъязвление), необходимы фильтрацией кожи (преимущественно моно- репаративные процессы, которые могут привести к рубцеванию. При персистенции па нуклеарными клетками) в результате развития тогена процесс может перейти в хроническое клеточно-опосредованного иммунного ответа.

воспаление-реакцию, которая длится месяцами В качестве медиаторов реакции особую роль или даже годами и сопровождается дест- играют лимфокины. О них уже говорилось 14 Глава рукцией тканей, пролиферацией клеток и раз- ты взаимодействия организм - патоген: пиро растанием соединительной ткани. В зонах та- генез (лихорадка), лейкоцитоз (повышение кого поражения обнаруживаются преимущест- числа лейкоцитов в крови);

в одной главе речь венно мононуклеары (лимфоциты и макрофаги) идет об участии нервных механизмов в воспа и атипичные клетки макрофагального лении применительно к астме.

происхождения. Возможно также существенное В заключительной четвертой части книги повышение активности фибробластов, что со- даны рекомендации относительно выбора наи провождается разрастанием фиброзной ткани. более необходимых и адекватных фармаколо Некоторые микроорганизмы, например возбу- гических препаратов, влияющих на иммунные и дители сифилиса, туберкулеза и лепры, с самого воспалительные реакции. В эту часть включена начала инфекции вызывают реакции, ха- глава об экспериментальных моделях, рактерные для хронического процесса. Причина используемых для отбора лекарственных ве некоторых серьезных воспалительных ществ, обладающих противовоспалительным (хронических) заболеваний, таких как ревма- эффектом. Некоторые характеристики влияния тоидный артрит, точно неизвестна, однако медиаторов и лекарственных препаратов на предположительно здесь имеет место неаде- иммунный ответ приведены на рис. 3 и 4 на кватное развитие иммунных реакций. стоящей главы.

Упрощенное (вводное) описание взаимо действия организма и патогена будет далее расширено и конкретизировано, причем особое Список литературы внимание будет уделено фармакологическому подходу. В первой части книги приводятся Воспаление сведения о различных клетках, участвующих в таком взаимодействии. Во второй части опи Taussig M.J. (1979) Process in Pathology: An Introduction for сываются химические медиаторы;

особое вни Students of Medicine. Blackwell Scientific Publications, Oxford.

мание уделяется критериям оценки различных веществ при их рассмотрении в качестве воз Иммунология можных медиаторов воспаления (см. главу 9).

Часть 3 посвящена основным феноменам вос- McConnell I., Munro A. & Waldmann H. (1981) The Immune System - A Course on Molecular and Cellular Basis of Immunity. Blackwell паления;

в двух ее главах описываются местные Scientific Publications, Oxford.

изменения (сосудистые явления, формирование Roitt I. (1988) Essential Immunology, 6th ed. Blackwell Scientific отека, накопление клеток);

в двух других главах Publications, Oxford.

рассматриваются системные эффек- Часть Клетки, участвующие в воспалении Тучные клетки и базофильные лейкоциты Дж. К. Формен (J. С. Foreman) Тучные клетки были впервые описаны Эрли-хом, давшим им такое название (mastzellen-хорошо упитанные клетки) ввиду наличия в их цитоплазме большого количества гранул (рис. 6). Через несколько лет было установлено, что в гранулах таких клеток содержится большая часть гистамина организма. Независимо от этого была определена принадлежность гистамина к медиаторам острой аллергической или анафилактической реакции. Только в настоящее время выяснилось, что симптомы острой аллергии или анафилактического шока в значительной степени определяются выбросом гистамина и других фармакологически активных веществ из тканевых тучных клеток.

Гистамин играет важнейшую роль в воспалительном процессе (см. главу 9), однако его другие физиологические функции и участие в патологии пока неясны. Установлено, например, что выброс гистамина из тучных клеток под действием нейротрансмиттеров обе- Рис. 6. Электронная микрофотография среза крысиной тучной клетки, стимулированной к выделению гистамина.

Следует отметить измененную электронную плотность секретирующих гранул по сравнению с несекретирующими.

(Печатается с разрешения д-ра D. Lawson;

Университетский колледж, Лондон.) Тучные клетки и базофильные лейкоциты спечивает регуляцию микроциркуляции, осо- ляется столь уж простым и, во-вторых, что бенно в коже. Однако, за исключением краткого слизистые тучные клетки содержатся не только рассмотрения неиммунологических стимулов в слизистых оболочках. В настоящее время нет для тучных клеток, данная глава посвящена удовлетворительных методов классификации прежде всего активации базофилов и тучных субпопуляций тучных клеток. Классификация, клеток комплексом антиген- IgE. Это определяющая тучные клетки как «слизистые» и взаимодействие является центральным собы- «соединительнотканные» и основанная главным тием при острых формах аллергий, таких как образом на окрашивании и содержании анафилактический шок, астма, аллергические протеогликана (именно он захватывает кра риниты, крапивница и атопические дерматиты. ситель), не учитывает ряда других характе ристик клеток. Гранулы тучных клеток об ладают протеазной активностью. Популяции Происхождение тучных клеток тучных клеток крыс могут быть разделены по типу протеаз: RMCP I или II. Хотя существует и базофильных лейкоцитов корреляция между RMCP I и соединительно тканными мастоцитами, с одной стороны, и Тучные клетки и базофилы имеют ряд общих характеристик;

вместе с тем между ними су- RMCP II и серозными тучными клетками-с другой, это взаимоотношение несовершенно.

ществуют и важные различия. Оба типа клеток Картина еще более усложняется, если клеточ обладают специфическими высокоаффинными ные популяции классифицируются на основа рецепторами к иммуноглобулину Е (IgE) и содержат гранулы с гистамином и протеогли- нии их ответов на стимулы и фармпрепараты.

Например, «соединительнотканные» тучные каном. Тучные клетки и базофилы различаются клетки человеческой кожи (в отличие от тучных по своей морфологии, имеют разные клеток легких) реагируют на вещество Р тинкториальные свойства, различаются по выделением гистамина.

чувствительности к различным стимулам и фармакологическим препаратам. По морфоло- Трудности классификации с использованием указанных выше критериев наводят на пред гическим и биохимическим критериям тучные клетки представляют собой гетерогенную кле- положение о том, что тучные клетки в раз точную популяцию. Это впервые было обна- личных структурах организма не являются разными популяциями, а различие их свойств ружено при фиксации и окрашивании тучных клеток слизистой оболочки кишечника и се- обусловлено влиянием микроокружения тканей розных оболочек брюшной полости крыс. Туч- на созревание предшественников тучных клеток. Если это предположение справедливо, ные клетки серозных оболочек (в отличие от то даже среди тучных клеток одной и той же клеток слизистой оболочки) под действием локализации должны существовать различные вещества 48/80 выделяют гистамин. Многие типы в зависимости от степени их зрелости.

исследования тучных клеток и базофильных лейкоцитов направлены на изучение гетеро- Исследование происхождения и развития туч ных клеток дает этому некоторое подтверж генности этих популяций, а также на выяснение дение.

их происхождения и созревания.

В ранних исследованиях было показано, что Доказательства гетерогенности тучных развитие «слизистых» тучных клеток зависит от клеток получены при изучении мастоцитов слизистых и серозных (или соединительно- Т-лимфоцитов. Предполагалось, что Т лимфоциты являются предшественниками тканных) оболочек. Тучные клетки слизистых тучных клеток, но в настоящее время эта гипо оболочек окрашиваются алцианом голубым, но теза отвергнута. Многие данные о происхож не сафранином, а в качестве основного дении тучных клеток получены в эксперименте протеогликана содержат хондроитин. Серозные на мышах (линии W/Wv), генетически дефект и соединительнотканные тучные клетки ных в отношении тучных клеток. Наиболее окрашиваются как алцианом голубым, так и сафранином, а в качестве основного протео- вероятно, что тучные клетки (а возможно, и гликана содержат гепарин. Неудивительно по- базофилы) происходят из коммитированного предшественника тучных клеток гемопоэтиче этому, что тучные клетки различных тканей стали определяться как «слизистые» и «соеди- ской системы (в основном костный мозг). Для развития этой родоначальной клетки требуется нительнотканные». Теперь, однако, стало ясно, ряд факторов: фактор роста тучных клеток, во-первых, что различие между ними не яв- интерлейкин-3, Т-лимфоциты и по крайней ме- 18 Глава ре еще одна вспомогательная клетка стро- помощники, которые усиливают В-клеточный мального происхождения. ответ на антиген. Т-супрессоры могут быть Показано, что культивируемые клетки- специфическими по отношению к антигену.

предшественники в суспензии приобретают ха- Кроме того, некоторые Т-клетки выделяют рактеристики «слизистых» тучных клеток;

если растворимые факторы, подавляющие образо же их поместить в брюшную полость, они вание IgE. Хотя IgE принадлежит к основному превращаются в «соединительнотканные» мас- классу антител, опосредующих аллергические тоциты. Предшественники тучных клеток, по- реакции, в полном ответе на аллерген участвуют мещенные в строму слизистой оболочки, раз- и IgG.

виваются в «слизистые» мастопиты. а те же Различия между IgE- и JgG-антителами по клетки, имплантируемые в кожу, превращают- казаны в табл. I. Строение молекул антител ся в «соединительнотканные» тучные клетки. обоих классов соответствует общей мономерной Совсем недавно было продемонстрировано структуре иммуноглобулинов (см. главу 1).

превращение «слизистых» тучных клеток в Более высокая молекулярная масса IgE в «соединительнотканные» с изменением фено- некоторой степени объясняется наличием типа. Точные условия для такого превращения дополнительного домена (Сн4) тяжелой цепи в пока не определены, однако одним из необ- Fc-области. Существуют экспериментальные ходимых факторов может быть интерлейкин-3. данные, свидетельствующие об участии Сн4, Сн Все эти данные (в совокупности) свидетель- и Сн2 в связывании IgE с высокоаффинными ствуют об общем происхождении тучных клеток рецепторами тучных клеток и базофилов.

и базофилов из клетки гемопоэтической Многие важные сведения об IgE получены системы. Эта клетка развивается и созревает, благодаря исследованиям антител, продуциру причем изменения ее фенотипа определяются ее емых злокачественными плазматическими местонахождением. Вероятно, гетерогенность клетками (миеломами), которые секретируют тучных клеток отражает степень зрелости этих только IgE. В нормальной сыворотке содер клеток. Необходимы дальнейшие исследова- жится несколько десятков нанограмм IgE, и ния для подтверждения этого предположения и даже в сыворотке, полученной у аллергиков, ответа на следующие вопросы: а) чем оп- выявляются его микрограммовые количества;

ределяется направление миграции предшест- так что миеломный IgE служит полезным ис венников тучных клеток;

б) обладают ли клетки, точником белка для экспериментальной работы.

находящиеся на разных стадиях созревания, Чистый миеломный IgE используется для разными биологическими функциями. приготовления Fc-, Fab'- и (FаЬ')-фрагментов при получении антител к IgE (анти-IgE, отно сящийся к классу IgG).

Продукция LgE-антител IgE, меченный 1, связывается почти ис ключительно с тучными клетками и базофи Первичным событием в генерировании аллер- лами через высокоаффинные рецепторы на их гической реакции является доставка антигена к поверхности. Для конкурентного анализа свя специфическому рецептору эффекторной им- зывания IgE были использованы различные его мунной системы с последующим его распозна- фрагменты. Анализ показал, что IgE связы ванием этим рецептором. Антиген взаимодей- вается с рецептором посредством Fc-фрагмен ствует с В-лимфоцитами (см. главу 7) или с их та. Как уже упоминалось выше, в связывании предшественниками и вызывает их дифферен циацию в IgE-антителосекретирующие плаз матические клетки и В-клетки памяти. Почему Таблица 1. Сравнительная характеристика иммуноглобу некоторые антигены у определенных индиви- линов G и Е дуумов вызывают образование специфических Характеристика IgG IgE IgE, а не IgG, остается неясным. Антиген Молекулярная масса 150000 взаимодействует и с Т-лимфоцитами, что при Содержание углеводов, % 3 водит к образованию супрессорных клеток, Прогревание при 56 0С Не влияет Нарушает подавляющих продукцию IgE в стимулиро- Фиксация комплемента + + + + Аффинитет к Fc-рецепторам ванных В-клетках. Другие Т-клетки взаимо +/- тучных клеток и базофилов действуют со стимулированными антигеном макрофагами (антигенпредставляющие клетки), в результате чего образуются Т-клетки- Тучные клетки и базофильные лейкоциты участвуют Сн2, Сн3 и Сн4 домены Fc-фраг- Современное представление о структуре мента. Показано также низкоаффинное связы- рецептора дает рис. 7. Это гликопротеин, со держащий 13% углеводов. Молекулярная масса вание IgE-рецептора с некоторыми подклассами рецептора составляет примерно 87 000 (а- IgG. Связывание IgE не ограничивается 000, beta-33 000, у -9000);

а-, beta- и у-субъ тучными клетками и базофилами, хотя только эти клетки несут IgE-рецепторы высокой аф- единицы подразделяются на а1? а2, beta1 и beta2;

финности. Низкоафинные рецепторы к IgE об- обе у-цепи идентичны. а-Субъединица располо наружены у макрофагов и некоторых попу- жена на поверхности клетки и связывает IgE. р и у-субъединицы, очевидно, встроены в мем ляций лимфоцитов.

брану, так как их невозможно пометить со стороны клеточной поверхности, р- и у-субъ IgE-рецепторы единицы ассоциированы с а-субъединицей до статочно свободно, но они относятся к ре В этом разделе обсуждение темы ограничи цептору, поскольку синтез и деградация всех вается высокоаффинным рецептором к IgE, субъединиц клеткой строго координированы.

выделенным из лейкозных базофильных клеток Функции beta- и у-субъединиц в настоящее крыс или из крысиных перитонеальных тучных время неизвестны.

клеток. Получены данные, свидетельствующие Сколько же молекул IgE связывает один о наличии низкоаффинных IgE-pe-цепторов на рецептор? При инкубации со смесью IgE клеток, макрофагах и лимфоцитах.

помеченных разными красителями, а именно:

Ауторадиографические и радиометрические родамином, дающим красную флюоресценцию, определения связывания [125I]IgE с нормаль и флюоресцеином, дающим зеленое свечение, ными тучными клетками и базофилами по на поверхности клеток выявляется диффузная казали, что каждая клетка несет примерно I05 зеленая и красная окраска. При обработке этих рецепторов. Базофилы лейкозной крысиной клеток анти-IgE-антите-лами на их поверхности линии содержат их в 10 раз больше, т.е. 106 происходит образование красных и зеленых рецепторов на одну клетку. Данная линия яв агрегатов. Антиро-даминовые антитела ляется наиболее важным источником клеток выявляют только красные агрегаты, а для изучения Fc-e- или IgE-рецепторов. Для антифлюоресцеиновые-только зеленые. Таким получения рецепторов их метят 1251 и выделяют образом, рецепторы, связывающие родамин-IgE, из лейкозных клеток методами аффинной не агрегируют с рецепторами, несущими хроматографии.

флюоресцеин-IgE, т.е.

Рис. 7. Схема высокоаффинного рецептора к IgE.

Показано расположение субъединиц в мембране.

Заштрихованные области обозначают углеводы [Metzger H., Kinet J.-P., Perez-Montfort R., Rivnay V., Wank S. A. Progress in Immunology, 1983, vol. 5, pp. 493-501-New York: Academic Press].

20 Глава на один рецептор приходится один цвет, что валентных антигенов. Ключом к пониманию свидетельствует об одновалентности IgE-pe- стимуляции тучных клеток и базофилов, ве цептора. роятно, является представление о поперечном В другой серии экспериментов определялось сшивании двух соседних Fc-e-рецепторов на время восстановления флюоресценции после мембране. Для доказательства этого могут быть облучения лазером мембран тучных клеток, применены разные методы, схематически несущих флюоресцеин-IgE и родамин-IgE. представленные на рис. 8. Бивалентные или Иммобилизация флюоресцеин-IgE антителами многовалентные антигены вызывают попереч предотвращала восстановление зеленой флю- ное сшивание соседних IgE-молекул через их оресценции и не влияла на красную. Это иссле- Fab-фрагменты (рис. 8, в), вызывая агрегацию дование подтверждает положение об однова- Fc-рецепторов клеточных мембран. Анти-IgE, лентной природе связывания IgE-рецептор и антитела класса IgG к Fc-e-тяжелых цепей IgE, отвергает любое взаимодействие типа рецептор- агрегируют рецепторы, как показано на рис. 8, г.

рецептор. Скорость восстановления Fc- и Fab'-фрагменты этого анти-IgE, будучи флюоресценции в облученной зоне мембраны одновалентными, не активны. Лектин-конка может быть использована для определения навалин А активирует тучные клетки и базо коэффициента диффузии рецептора в мембране. филы, присоединяясь к IgE-связанным угле Он оказался равным 2-10- см2/сн, что очень водам и сшивая соседние молекулы иммуно близко к значению коэффициента для глобулина (см. рис. 8,д). Димеры IgE, полу липидного маркера в той же мембране-8-10-9 ченные химическим путем, вызывают попереч см2/сн;

это указывает на жидкую природу ное сшивание IgE-рецепторов. Очень изящно мембран тучных клеток при физиологической была показана возможность активации тучных температуре. клеток при агрегации Fc-рецепторов даже в отсутствие IgE. Это было достигнуто с по мощью антител (IgG) к очищенным Fc-рецеп торам. Действие этих антител схематически представлено на рис. 8, ж. Но если IgE занимает Активация мембранного рецептора рецепторы (т.е. места, на которые направлено Простое связывание молекулы IgE с Fc-e-pe- действие антирецепторных антител), тем самым маскируя их, то антирецепторные антитела не цептором тучной клетки или базофильного могут вызвать поперечное сшивание Fc-e лейкоцита не активирует клетку и не приводит к рецепторов.

выделению гистамина или других активных веществ. Для активации необходимо присо- Модель поперечного сшивания рецепторов единение специфического антигена к IgE, фик- при активации тучных клеток и базофилов рождает ряд интересных вопросов. Во-первых, сированному на клетке.

если мембрана жидкая и Fc-e-рецепторы дви Не активируют клетку и одновалентные антигены: выделение гистамина и других фар- гаются в ней свободно, то предусматривается (моделью) определенная частота рецепторных макологически активных веществ происходит событий, которые могут быть соотнесены со только под действием бивалентных и много- Мембрана тучной клетки Поперечное сшивание Рис. 8. Различные способы поперечного сшивания Fсe-рецепторов тучных клеток Антитело или базофилов.

Тучные клетки и базофильные лейкоциты Рис. 9. Зависимость «концентрация-эффект» для выделения гистамина базофилами под действием бивалентного бензилпенициллоилового гаптена (БП02).

Базофилы несут IgE-антитела к БПО. Следует отметить что выделение гистамина после достижения максимума снижается при более высоких концентрациях гаптена [Dembo и соавт.-J. Immunol., 1978, 121, 354].

Концентрация бивалентного гаптена (М) спонтанным выделением гистамина, что наб секреции гистамина количеству поперечных людается как у тучных клеток, так и у базо сшивок согласуется не со всеми фактами;

в ряде филов. Во-вторых, какова связь между обра ситуаций картина представляется гораздо более зованием поперечных связей и клеточной ак сложной. Во-первых, базофилы некоторых тивацией, оцениваемой по секреции гистамина?

людей неспособны выделять гистамин, несмотря На рис. 9 показана кривая доза-ответ для на образование поперечных сшивок (см. ниже).

гистамина, выделяемого базофилами при их Это может быть связано с отсутствием стимуляции двухвалентным гаптеном бензил сопряжения Fc-рецепторов со вторичными пенициллоилом (БПО)2. Гаптен является двух посредниками (они будут описаны ниже), валентным, а базофилы несут IgE к гаптену которые необходимы для переноса информации БПО. Так как на каждой молекуле IgE су от поперечного сшивания к секреторным ществует два места для распознавания антигена процессам. Во-вторых, количественные и (см. главу 1), то антитело взаимодействует с качественные характеристики выделения двумя группами БПО. По мере повышения гистамина различаются в зависимости от типа концентрации (БПО)2 увеличивается лиганда, вызывающего образование поперечных количество поперечных связей между молеку сшивок. Например, хотя димеры IgE, вы лами IgE, причем они имеют вид IgE БПО-БПО зывающие образование поперечных сшивок • IgE. Увеличению количества поперечных только двух Fc-6-рецепторов, представляются связей соответствует усиление ответа клеток, достаточным сигналом к клеточной активации, но до определенного максимума, поскольку тримеры и более высокие олигомеры иммуно количество IgE, фиксированного клеткой, ог глобулина служат более эффективным сигналом раничено. Если повышение концентрации для тучных клеток и базофилов. Антигены и (БПО)2 продолжается, то выделение гистамина анти-IgE способны образовывать мультире снижается вследствие уменьшения количества цепторные агрегаты. В настоящее время связь поперечных связей при избытке (БПО)2. При между размером рецепторного агрегата и выз чина заключается в том, что вместо перекрест ванным им ответом определена неточно, однако ных связей типа IgE-БПО-БПО-IgE в условиях имеются указания на наличие влияния размера избытка (БПО)2 образуются связи типа IgE агрегата. У тучных клеток крыс время БПО-БПО, которые не вызывают секреции инактивации, вызванной поливалентным анти гистамина. Термодинамическая модель геном овальбумином, невелико (tj/2 = 300 с), а связывания IgE-(BnO)2 может быть создана, что время полужизни инактивации после стиму четко соответствует экспериментальным ляции димером IgE и анти-IgE составляет 1000 и данным и свидетельствует в пользу концепции 3500 с соответственно. Видимо, скорость о пропорциональности секреции гистамина ко инактивации определяется размером агрегатов личеству образовавшихся поперечных сшивок.

IgE, образующихся при использовании Минимальным сигналом к активации тучных конкретного лиганда. Более того, показаны клеток служит простое двухмерное связывание различия в медикаментозном подавлении двух IgE-рецепторов (см. рис. 8).

секреции гистамина, вызванной антигеном, и Однако концепция о пропорциональности секреции гистамина, индуцированной анти-IgE.

3- 22 Глава Секреция гистамина ными растворами. При использовании такого экспериментального подхода было показано, В этом разделе рассматриваются основные что секреция гистамина индуцируется возрас этапы активации тучных клеток и базофилов, танием уровня внутриклеточного кальция с 0, которая происходит после поперечного сши- мкМ до 1 мкМ.

вания Fc-e-рецепторов и приводит к секреции Более прямые доказательства роли внутри гистамина. клеточного кальция в активации тучных клеток были получены при введении кальция внутрь клеток через микропипетки. При этом отме Кальций чалась дегрануляция тучных клеток, но не Секреция гистамина тучными клетками и ба- определялась секреция гистамина. Слияние зофилами после антигенной стимуляции за- тучных клеток с липосомами или фосфоли висит от наличия внеклеточного кальция. Оп- пидными комплексами, нагруженными каль тимальная концентрация кальция-1 мМ. Оп- цием, приводило к повышению уровня внутри клеточного кальция и секреции гистамина.

ределенная секреция гистамина наблюдается в отсутствие внеклеточного кальция при сти- Таким образом, полученные данные сви муляции тучных клеток антигеном и не по- детельствуют о том, что искусственное по давляется хелатами (веществами, связыва- вышение концентрации кальция в тучных клет ющими кальций), такими как EDTA (этилен- ках вызывает секрецию гистамина. Следующий диаминтетрауксусная кислота) или EGTA [ди- вопрос таков: обусловлена ли секреция гистамина поперечным сшиванием Fc-e-рецеп (2-аминоэтокси)-этантетрауксусная кислота].

Зависимость от кальция антигениндуциро- торов, которое приводит к повышению внут ванного выброса гистамина можно сравнить с риклеточного уровня кальция? Как уже от участием кальция в сопряжении мембранного мечалось, для индуцированной антигеном сек возбуждения с мышечным сокращением. По- реции гистамина требуется внеклеточный лучен ряд данных, которые в своей совокуп- кальций. Поперечное сшивание Fc-e-рецепторов приводит к повышению проницаемости ности свидетельствуют в пользу гипотезы о повышении уровня свободного кальция в ци- мембраны для кальция, который движется в тозоле при агрегации FC-e-рецепторов;

увели- клетку по градиенту концентрации. Известно, чение же концентрации кальция в тучных клет- что редкоземельный элемент лантан блокирует ках приводит к возрастанию секреции гиста- кальциевые каналы мембраны. Лантан и другие мина. редкоземельные элементы подавляют секрецию гистамина, причем это подавление отменяется Кальциевый ионофор А23187 может быть при увеличении концентрации внеклеточного использован для переноса иона из внешней среды с высокой концентрацией кальция (1 мМ) кальция. Вероятно, антигенная стимуляция внутрь клетки, где концентрация иона низка (0,1 обусловливает открытие кальциевых каналов мкМ);

таким образом, его внутриклеточная мембран тучных клеток и базофилов, которые концентрация повышается. В тучных клетках и блокируются лантаном. Следовательно, базофилах А23187 вызывает кальций- поперечное сшивание Fc-e-рецепторов зависимую секрецию гистамина. Сходные ре- открывает кальциевые каналы;

поэтому зультаты получены при использовании другого существует возможность определения движения ионофора, иономицина, что подтверждает роль кальция внутрь клетки. Действительно, поток вхождения кальция в тучные клетки и базофилы радиоактивного кальция [45Са] через мембраны при индукции секреции гистамина. В клетках, тучных клеток при поперечном сшивании Fc-e рецепторов гораздо выше, чем в покоящихся стимулированных антигеном, ионофоры могут клетках. Другими словами, агрегация вызвать ограниченную секрецию гистамина и в отсутствие внеклеточного кальция. Это рецепторов вызывает увеличение про объясняется высвобождением кальция из ницаемости мембран тучных клеток для каль внутренних депо тучных клеток и базофилов. ция. Применение флюоресцентных индикаторов С помощью химических методов можно кальция, таких как quin и fura, позволяет определить временные и количественные из повысить проницаемость клеточных мембран менения концентрации внутриклеточного сво для ионов и небольших молекул. После этого концентрацию внутриклеточного кальция мож- бодного кальция [Ca2+]i вследствие агрегации но контролировать извне кальциевыми буфер- Fc-e-рецепторов. Уровень [Са2+]i составляющий в покое 100 нМ, при агрегации рецеп- Тучные клетки и базофильные лейкоциты торов возрастает до 1,2 мкМ;

это увеличение контролем кальция находятся многие метабо зависит от внеклеточного кальция и блоки- лические процессы клетки, поэтому его уровень руется лантаном. В экспериментах с индика- в большинстве клеток постоянно под торами внутриклеточного кальция показано, держивается. Ионофор А23187 совместно с что после стимуляции увеличение [Ca2+]i кальцием вызывает 100% выделение гистамина обусловлено (отчасти) высвобождением иона из из клеток. Такая величина секреции редко внутриклеточного депо, поскольку оно достигается при поперечном сшивании Fc-e наблюдается и при отсутствии внеклеточного рецепторов. Возможной причиной ограничения кальция. выделения гистамина в этом случае является Несмотря на все доказательства входа наличие различных лимитирующих секрецию кальция в тучные клетки и базофилы, сти- механизмов: нормализация мембранной про мулированные поперечным сшиванием Fc-e- ницаемости, секвестрация и удаление кальция, рецепторов, электрофизиологические методы высвобождающегося в ходе секреторного про не обнаруживают наличия кальциевого канала, цесса в клетках.

управляемого рецептором. При поперечном При стимуляции рецепторов тучных клеток сшивании рецепторов выявляется деполяриза- и базофилов в бескальциевой среде выделяется ция мембран, однако она не сопровождается небольшое количество гистамина. При добав секреторным ответом. Антагонисты кальция, в лении кальция в разное время после рецептор определенных концентрациях блокирующие ного взаимодействия секреция быстро умень потенциалзависимые кальциевые каналы, не шается при увеличении интервала времени подавляют секрецию гистамина. Однако не- между образованием перекрестных связей и смотря на эти отрицательные данные, в пользу добавлением кальция (рис. 10). Такая инакти гипотезы свидетельствует обнаружение выде- вация клеток, называемая десенситизацией, ляемого из клеток RBL белка, который об- возникает в результате развития устойчивости ладает свойствами кальциевого канала, управ- клеток, стимулированных оптимальной кон ляемого Fc-8-рецептором. Этот белок, связы- центрацией антигена в бескальциевой среде, ко вающий хромогликат, описан в главе 23. Таким второй антигенной стимуляции в среде, со образом, возникает парадокс, объяснить держащей кальций. Однако эти клетки остаются который можно двояко: либо мы пока не- чувствительными к ионофорам, что сви способны определить кальциевые каналы, либо детельствует о связи рефрактерности, вызван каналов нет, а существуют другие причины ной антигеном, с уменьшением мембранной того, что изменения [Са2+ ];

после стимуляции проницаемости для кальция. Прямые измерения зависят от внеклеточного кальция. Возможным потока радиоактивного кальция [45Са] объяснением может служить наличие показывают повышение проницаемости кле кальциевого переносчика, управляемого ре- точных мембран тучных клеток после попе цептором. речного сшивания Fc-e-рецепторов с последу В настоящее время неизвестно, каким об- ющим возвращением к исходному состоянию.

разом кальций участвует в процессе секреции. Время снижения клеточной проницаемости на Имеются данные о зависимости секреции ги- 50% составляет около 5 мин. Таким образом, стамина от кальмодулина - белка, связыва- тучные клетки и базофилы ограничивают свою ющего внутриклеточный кальций. Вероятно, секреторную активность только за счет вре кальций- кальмодулин активирует киназу (см. менного повышения кальциевой проницаемости ниже) и другие ферменты, инициирующие сек- после перекрестного связывания рецепторов.

рецию. При исследовании инактивации тучных клеток, несущих IgE к двум различным анти генам, выявлено, что рефрактерность, возни Инактивация секреторного процесса кающая после образования перекрестных связей После обсуждения роли увеличения концент- рецепторов первым антигеном, не уменьшает ответа на второй. Инактивация специфична рации свободного внутриклеточного кальция в только для поперечно сшитых рецепторов.

сопряжении процессов поперечного сшивания Fc-e-рецепторов и секреции гистамина необ- Однако это справедливо при поперечном ходимо рассмотреть вопросы кальциевого го- сшивании лишь небольшой фракции Fc-e рецепторов. При агрегации большой фракции меостаза. При обработке клеток кальциевыми Fc-e-рецепторов клетка становится нечувстви- ионофорами вхождение кальция становится неконтролируемым, и клетки гибнут. Под '* 24 Глава Рис. 10. Инактивация тучных клеток.

Клетки, стимулированные в нулевое время комплексом антиген-антитело, не способны выделять гистамин даже в присутствии внеклеточного кальция. Выделение гистамина уменьшается при увеличении интервала времени между стимуляцией и добавлением 5 10 15 20 25 кальция. Вероятно, эта инактивация связана с закрытием кальциевых каналов. Время (в минутах) между стимуляцией и добавлением Са2* тельной к эффектам связывания остальных ре- даны лишь частично или не даны совсем.

цепторов. Смысл неспецифической инактивации В этой связи следует также отметить су неясен, но предполагается, что количество ществование клеточных механизмов, предназ мембранных кальциевых каналов, доступных наченных не только для прерывания каль для управления рецепторами, ограничено, при- циевого сигнала, но и для ограничения секреции чем число рецепторов превышает количество гистамина. Это предположение основывается на каналов. Таким образом, при поперечном следующем наблюдении: кальциевый сигнал сшивании большой фракции рецепторов, когда пропорционален количеству поперечно сшитых открыты и инактивированы все кальциевые IgE-рецепторов, а секреторный ответ достигает каналы, агрегация оставшихся рецепторов не- своего максимума (обычно меньше объема способна вызвать ответ из-за отсутствия до- полной секреции), когда перекрестно связана ступных каналов. Прямых доказательств этой относительно небольшая часть рецепторов.

гипотезы пока нет, и основанием для нее служит неконкретизированное предположение о Метаболизм фосфолипидов необратимости инактивации кальциевых кана лов или крайне низкой скорости восстановления Обмен фосфатидилинозитола инактивированных каналов.

В том же контексте следует рассмотреть и В последние годы повышенное внимание уде другое положение относительно кальция и ляется мембранным фосфолипидам тучных клеточного ответа. Выше уже упоминалось о клеток, а также возможной роли их изменений существовании определенной популяции лиц с при сопряжении Fc-e-рецепторов с секрецией базофилами, не выделяющими гистамин. Такие гистамина. В настоящее время получены четкие базофилы имеют обычный набор IgE-pe- доказательства того, что различные фос цепторов, но даже полное сшивание этих ре- фолипидные метаболиты инозитола являются цепторов не приводит к секреции. Получены вторичными мессенджерами в процессе пере косвенные доказательства несопряженности дачи сигнала. В первых исследованиях на туч IgE-рецепторов и кальциевых каналов. Таким ных клетках, где проводилось измерение образом, хотя увеличение концентрации сво- включений Р- или [3Н]-инозитола в фосфати бодных ионов кальция в тучных клетках и дилинозитол, фосфатидилхолин и др., было базофилах, видимо, вызывает секрецию, ответы установлено, что стимуляция тучных клеток на многие вопросы, касающиеся взаимосвязи поперечным сшиванием Fc-e-рецепторов при- Fc-e-рецепторов и кальциевых каналов.

Тучные клетки и базофилъные лейкоциты водит к распаду фосфатидилинозитола. Кривые диацилглицерол активирует фермент протеин доза-эффект, а также временные харак- киназу С. Таким образом, инициированный теристики процессов обмена фосфатидилино- стимуляцией рецепторов обмен фосфоинози зитола и стимулированной секреции гистамина тида приводит к повышению уровня внутри тесно коррелируют. клеточного кальция и активации протеинки Благодаря этим исследованиям наши знания назы С. В ряде клеток наблюдается синергизм о метаболизме фосфоинозитида в клетках кальциевого сигнала и активности протеинки значительно расширились;

схема метаболизма назы С при осуществлении специфического от представлена на рис. 11. Фосфатидилинозитол вета клетки.

является мембранным фосфолипидом, который Что же служит доказательством участия этих под действием АТФ-зависимой специфической механизмов в передаче сигнала от поперечно киназы превращается в 4-монофосфат и 4,5- сшитых Fc-e-рецепторов к механизмам дифосфат (ФИФ2). Стимуляция мембранного секреции гистамина? Недавние исследования, рецептора активирует фосфолипазу С, выполненные на клеточной линии крысиного вероятно, через ГТФ-связывающий регулятор- базофильного лейкоза (RBL), подтвердили ный белок. Фосфолипаза С превращает ФИФ2 в ранее полученные данные о стимуляции обмена инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ3) и диацил- фосфатидилинозитола при поперечном глицерол. ИФ3 быстро распадается, превра- сшивании Fc-e-рецепторов, а также о пропор щаясь в инозитол-1,4-дифосфат (ИФ2). Как циональности скорости гидролиза инозитоло показывают недавно полученные данные, в вого фосфолипида количеству образовавшихся некоторых системах ИФ2 вызывает высвобож- поперечных сшивок. Однако, помимо увели дение кальция из внутриклеточных депо, а чения продукции ИФ2 и ИФ3, отмечается по- Рис. 11. Метаболизм фосфоинозитида в клетках.

И-инозитол;

ФА - фосфатидиловая кислота;

ДАГ-диацилглицерол;

ЦДФ-ДАГ цитидиндифосфодиацилглицерол;

ФЛС-фосфолипаза С;

ФИФ2 - фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат;

ФИФ- фосфатидилинозитол-4-фосфат;

ФИ - фосфатидилинозитол;

ИФ3- инозитол-1,4,5-трифосфат;

ИФ2-инозитол-1,4-дифосфат;

ИФ-инозитол-4-фосфат и инозитол-1-фосфат;

ИФ4- инозитол-1,3,4,5 тетрафосфат.

26 Глава вышенное образование других полифосфатов стимулов и достаточно выраженной секреции инозитола, включая ИФ4, и пока неясно, какие гистамина. Синергизм наблюдается также из них участвуют (если это имеет место) в между ТФА (активация киназы С) и попереч передаче сигнала. Другой проблемой является ным сшиванием Fc-e-рецепторов, однако он кальциевая зависимость фосфоинозитидного имеет более сложный характер, поскольку он обмена. Как указывалось в ранних исследо- отмечается лишь при кратковременной экспо ваниях, обмен фосфатидилинозитола в тучных зиции клеток с низкой концентрацией ТФА ( клетках, стимулированных поперечным сши- нм). При более длительной экспозиции клеток с ванием Fc-e-рецепторов, не зависит от вне- 30 нм ТФА сигнал, вызванный поперечным клеточного кальция. Этот момент весьма важен, сшиванием рецепторов, подавляется. Это ибо если фосфат инозитола предположительно свидетельствует о том, что в подобных условиях генерирует кальциевый сигнал (высвобождение ТФА подавляет кальциевый и, возможно, кальция ИФ3 из внутриклеточных депо), то инозитолфосфатный сигналы. Возможна образование фосфата инозитола само по себе не неоднозначная интерпретация результатов этих должно зависеть от кальция. Однако недавние экспериментов: 1) протеинкиназа С способна исследования на клетках RBL показали, что как подавлять, так и стимулировать кальциевый гидролиз фосфолипидов инозитола после сигнал;

2) ТФА может действовать посредством стимуляции клеток в значительной степени механизмов, отличных от активации киназы С.

зависит от кальция и лишь в определенных условиях является кальцийнезависи-мым Метилирование фосфолипидов процессом. Стало быть, теперь не вполне ясно, участвуют ли фосфаты инозитола в фор- Помимо изменения обмена мембранного фос мировании кальциевого сигнала в тучных фатидилинозитола при стимуляции в результате клетках и базофилах. Неясно также, какая форма поперечного сшивания Fc-e-рецепторов фосфата инозитола является активной возможна инициация метилирования некоторых молекулой, если данный механизм действи- мембранных фосфатидов. Показано, что после тельно работает. Требует своего объяснения и образования поперечных сшивок между Fc-e другой фактор-высокая степень зависимости рецепторами мембранный фосфатидилсе-рин секреции гистамина от внеклеточного кальция. декарбоксилируется, превращаясь в фос Если, как отмечалось выше, источником фатидилэтаноламин. Мембраны содержат два увеличения [Са2+];

, активирующего клетки, метилтрансферазных фермента, для которых служит внеклеточный кальций, то непонятно, кофактором является 8-аденозил-Ь-метионин.

каким образом фосфаты инозитола индуцируют Одна из метилтрансфераз локализуется на вход внеклеточного кальция в клетку. В внутренней поверхности мембранного бислоя, а настоящее время единственно определенным вторая - на наружной. Первый фермент ме действием ИФ3, как сейчас полагают, является тилирует фосфатидилэтаноламин до фосфати высвобождение внутриклеточного кальция. дил-1Ч-монометилэтаноламина, являющегося Не более ясна и роль протеинкиназы С, субстратом для второй метилтрансферазы, ко фермента, активируемого диацилглицеролом- торая во внешнем слое мембраны превращает продуктом распада ФИФ2. Диацилглицерол в его в фосфатидилхолин (рис. 12). Фосфатидил качестве активатора протеинкиназы С может холин может служить субстратом для фосфо быть заменен форболовым эфиром 12-0-тет- липазы А2, которая превращает его в лизо радеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА). Сам по фосфатидилхолин и арахидоновую кислоту.

себе ТФА вызывает очень медленное выделение Реакции метилирования предшествуют секреции гистамина из тучных клеток и практически не гистамина и по времени совпадают с входом влияет на гистаминовую секрецию RBL. кальция в тучные клетки. Кроме того, Следовательно, только одна активация ингибиторы метилтрансфераз предупреждают протеинкиназы С не является достаточным секрецию гистамина и вход кальция в клетки, условием для запуска процесса секреции гис- хотя кривые «доза-эффект» для этих инги тамина. Однако введение в клетку очень не- биторов не исключают возможности отсутствия большого количества кальция (с ионофором связи между угнетением метилтрансфераз-ной А23187, не приводящим к секреции гистамина) активности, с одной стороны, и подавлением совместно с активацией протеинкиназы С, ин- секреции гистамина и движения кальция-с дуцированной ТФА, приводит к синергизму другой. Основная трудность здесь за- Тучные клетки и базофильные лейкоциты Рис. 12. Образование фосфатидилхолина.

ФЛА2-фосфолипаза А2;

ФЛС-фосфолипаза С;

ФС-фосфатидилсерин;

ФЭ-фосфатидилэтаноламин;

ФХ фосфатидилхолин;

МТП-метилтрансфераза II;

ДАГЛ - диацилглицерол-липаза;

ФСД-фосфатидил серии декарбоксилаза, — — торможение, + — активация. Для наглядности показана раздельная активация перекрестным связыванием Fc-рецептора протеина G, имеющего отношение как к ФЛС, так и к аденилатциклазе. Это разные белки, но, вероятно, они активируются одним и тем же перекрестным связыванием.

ключается в понимании того, каким образом с (3-адренорецептором. Показано, что коклюш данная система генерирует сигнал для клетки, ный токсин, который тормозит активацию поскольку все, казалось бы, свидетельствует в ферментов через ГТФ-связывающий белок, пользу образования фосфатидилхолина во подавляет выделение гистамина из тучных внешней части мембраны и в то же время сам клеток. Негидролизуемый аналог ГТФ, фосфолипид составляет значительную часть Gpp(NH)p, стимулирует выделение гистамина мембраны. Имеются указания на возможность при его введении в проницаемые тучные клетки увеличения подвижности мембраны, однако в присутствии кальция. Хотя ГТФ-регулятор это не дает решения вопроса относительно ный белок, участвующий в секреции гистамина, механизма передачи сигнала.

не был выделен, в пользу его существования свидетельствуют данные эксперимента на крысиных базофильных лейкоцитах. Свойства этого белка отличаются от свойств Ni и Ns ГТФ ГТФ-связывающие белки регуляторных протеинов, участвующих в Как отмечалось выше, для превращения ФИФ2 сопряжении тормозящих и стимулирующих в ИФ3 необходима активация фосфолипазы С, рецепторов с аденилатциклазой в других сис которая возможна при поперечном сшивании темах. Недавно было показано, что белок G Fc-e-рецепторов через ГТФ-связывающий бе- тучных клеток, участвующих в процессе экзо лок по механизму, аналогичному активации цитоза (см. ниже), отличается от белка G, аденилатциклазы при связывании Р-агониста активирующего фосфолипазу С.

28 Глава ПГЕ2;

взаимодействие последнего с этими ре Активация протеаз цепторами приводит к подавлению выделения Помимо кальциевого и фосфолипидного мета гистамина, стимулированного комплексом ан болизма, рассматриваемого в контексте пере тиген- IgE. Подавление секреции гистамина дачи сигнала с рецептора на секреторный про ПГЕ2 обсуждается ниже.

цесс, для полноты изложения необходимо ска зать и об активации протеаз. Уже давно из Циклические нуклеотиды вестно, что протеазы активируются при сти муляции тучных клеток. Кроме того, протеазы Первоначальные наблюдения подавления ад вызывают секрецию гистамина. Ингибиторы реналином антигенстимулированной секреции в протеаз подавляют секрецию гистамина, но легких были затем подтверждены на ба-зальных только в случае их присутствия во время по лейкоцитах человека. В последующие годы идеи перечного сшивания Fc-e-рецепторов. Таким относительно роли циклических нуклеотидов в образом, протеазы предположительно являются секреции гистамина развивались в разных необходимым компонентом в процессе направлениях. Подавление секреции гистамина секреции гистамина и активируются при по в легких человека и морских свинок при перечном сшивании Fc-e-рецепторов. Более то активации р-адренорецепторов оказалось го, протеазы могут участвовать в активации недостоверным. Для подавления секреции в секреции гистамина (см. выше). Однако, как и в базофилах требуются достаточно высокие случае с фосфолипидным метилированием, концентрации изопреналина, а количественные непонятно, каким образом протеазы активируют характеристики, например рА2, свидетельствуют секреторный процесс.

об отсутствии на них Р-адренорецепторов. С другой стороны, хотя аго-нисты р адренорецепторов не влияют на секрецию Продукты липоксигеназы гистамина тучными клетками (у крыс), Кроме гистамина, тучные клетки, стимулиро- применение [3Н]-дигидроалпренолола в ра диолигандном связывании показало наличие на ванные комплексом антиген-IgE, продуцируют клетках р-адренорецепторов.

другие активные вещества, в том числе Кроме агонистов р-адренорецепторов, дру медленно действующее вещество анафилаксии гие вещества, повышающие уровень цикличе (МДВ-А) и простагландины, особенно ПГD2. В ского аденозин-3',5'-монофосфата, подавляют настоящее время МДВ-А идентифицировано как смесь двух или более метаболитов арахи- секрецию гистамина, вызванную поперечным доновой кислоты по липоксигеназному пути- сшиванием Fc-e-рецепторов. Отмечена актив ность холерного эндотоксина, теофиллина, ди лейкотриенов D4 и С4 (см. главу 10). Таким образом, при активации мембранной фосфо- бутирила цАМФ и аденозинфосфоротиоат.

липазы А2 поперечным сшиванием Fc-e-рецеп- Теофиллин в высоких концентрациях (1 мМ) является ингибитором фосфодиэстеразы и, по торов может образовываться арахидоновая кислота, которая превращается в nrD2 и лей- давляя ферментативное разрушение цАМФ, вызывает повышение уровня внутриклеточного котриены. Эти метаболиты, как и гистамин, цАМФ. При более низких концентрациях ( опосредуют некоторые эффекты воспаления, но мкМ) теофиллин выступает как конкурентный в отличие от гистамина они не хранятся в клетке антагонист аденозина и подавляет секрецию в готовом виде. Арахидоновая кислота может гистамина. В тучных клетках крыс и морских также образовываться при действии свинок аденозин потенцирует анти диацилглицероллипазы на диацилглицерол, генстимулированное выделение гистамина.

продукт распада фосфатидилинозитола (см. рис.

Механизм этого усиления неизвестен, однако 12). Препараты, подавляющие липоксиге-назу, следует отметить существенную разницу между такие как 5,8,11,14-эйкозатетраеновая кислота тучными клетками и базофилами, поскольку в (ЭТЕК), угнетают и секрецию гистамина, поэтому, как полагают, продукты ли- базофилах аденозин, напротив, подавляет секрецию гистамина. Было постулировано, что поксигеназы могут не только выделяться (в аденозин участвует в патогенезе аллергических качестве фармакологически активных веществ), но и участвовать в процессах, ведущих к секре- реакций, потенцируя секрецию гистамина;

од нако в пользу этого положения представлены ции гистамина. Ингибиторы циклооксигеназы достаточно скудные доказательства.

не влияют на секрецию гистамина, но тучные При прямых измерениях уровня цАМФ в клетки и базофилы имеют рецепторы для Тучные клетки и базофильные лейкоциты условиях поперечного сшивания Fc-e-рецепто- венные данные о холино- и а-адренорецепто-рах ров тучных клеток отмечается его быстрый на тучных клетках. В этом контексте следует подъем, предшествующий процессу выделения также отметить сообщения об изменениях гистамина. По окончании секреции гистамина уровня цГМФ в тучных клетках при поперечном уровень цАМФ возвращается к исходным зна- сшивании Fc-8-рецепторов, хотя такие из чениям. Интерпретация этих эффектов неопре- менения не имеют сколь-нибудь существенного деленна, однако некоторые новые наблюдения значения для контроля секреции гистамина.

позволяют сделать ряд однозначных выводов.

Показано, что повышение уровня внутрикле АТФ и фосфорилирование белков точного цАМФ может сопровождаться не только подавлением секреции гистамина, но и Выше были представлены ранние, связанные с ее увеличением в зависимости от типа сти- мембраной этапы процесса секреции гистамина мулируемых клеток. Поперечное сшивание Fc- и обмена арахидоновой кислоты. О более 6-рецепторов приводит к такой секреции поздних этапах известно относительно мало.

гистамина, при которой цАМФ повышает ско- Для секреции гистамина необходимо накоп рость секреции, но подавляет максимальную ление внутриклеточного АТФ. При стимуляции степень секреции. С другой стороны, при спон- тучных клеток поперечной сшивкой Fc-e танной и вызванной А23187 секреции гиста- рецепторов в присутствии глюкозы не проис мина цАМФ, по-видимому, лишь увеличивает ходит увеличения потребления кислорода и скорость секреции. Кроме этих наблюдений, аноксия не полностью подавляет вызванную следует отметить выявление в тучных клетках таким образом секрецию гистамина. Ингиби крыс протеинкиназы, чувствительной к цАМФ, торы окислительного фосфорилирования, такие активация которой происходит при поперечном как цианид и антимицин А, лишь частично сшивании Fc-8-рецепторов. тормозят антигениндуцированную секрецию Таким образом, поперечное сшивание Fc-e- гистамина. Тучные клетки относительно бедны рецепторов приводит к раннему повышению митохондриями, и окислительное фосфорили уровня цАМФ, который активирует протеин- рование, по-видимому, не является абсолютным киназу, участвующую в инициации секреции условием секреции гистамина.

гистамина. Искусственный подъем уровня Однако гликолиз в тучных клетках протекает цАМФ также увеличивает скорость секреции. активно, и удаление глюкозы вызывает Кроме того, цАМФ обладает тормозящим эф- частичное торможение секреции, опосредован фектом по отношению к секреции (гистамина), ной Fc-e-рецепторами. Сочетание подавления вызванной поперечной сшивкой Fc-e-рецепто- окислительного фосфорилирования и удаления ров, что ограничивает максимальную степень глюкозы полностью отменяет секрецию гис секреции. Ингибиторное действие цАМФ мо- тамина, а восстановление гликолиза либо жет быть связано с ограничением подъема [Ca2 + окислительного метаболизма частично восста ]j, вызванного стимуляцией, так как увеличение навливает секрецию. Эти данные интерпрети внутриклеточного цАМФ в тучных клетках руются как зависимость Fc-e-опосредованной может снизить повышенную проницаемость секреции от АТФ, который может поставляться мембран для кальция или вход кальция как в результате гликолиза, так и при вследствие поперечного сшивания Fc-e-pe- окислительном фосфорилировании. Показано, цепторов. Предполагается, что уровни цАМФ в что клетки, лишенные АТФ, неспособны секре разных частях клетки могут реагировать на тировать гистамин, а стимуляция Fc-e-рецеп предъявление стимула по-разному, т.е. изме- торов приводит к потреблению внутриклеточ няться в противоположных направлениях и с ного АТФ. Уровень АТФ тучных клеток сни разной скоростью. жается при стимуляции секреции гистамина.

В экспериментах было также исследовано Конечно, АТФ необходим для обеспечения действие агонистов а-адренорецепторов и хо- многих клеточных процессов, а не только для линорецепторов. В тучных клетках легких сти- секреции. Как уже отмечалось, имеются данные муляция а-адренорецепторов и холинорецеп- о вовлечении в секрецию гистамина ряда киназ, торов (мускариновых) усиливает секрецию использующих АТФ (цАМФ-зависимая киназа, гистамина, опосредованную Fc-рецепторами. киназа С, фосфоинозитидкиназы), и вполне Эти данные не были подтверждены при ис- вероятно также, что АТФазы участвуют в пользовании крысиных тучных клеток и базо- механизмах транспорта кальция в клетку.

филов человека. Также отсутствуют количест- Фосфорилирование белков, таким образом, 30 Глава представляется необходимой частью секретор- вызванной ионофором А23187, процесс инак ных механизмов. тивации не наблюдается. Эти факты свиде При стимуляции крысиных перитонеальных тельствуют в пользу участия белка с моле тучных клеток анти-IgE или кальциевым кулярной массой 78000 в инактивационном ионофором А23187 фосфорилируются некото- процессе. Подобные предположения интересны рые мембранные белки. Более постоянно фос- также в свете данных, показывающих, что форилируются белки с молекулярной массой 78 хромогликат вызывает фосфорилирование белка 000, 68 000, 59000 и 42000 дальтон. Известно, с молекулярной массой 78 000 дальтон (см.

что фосфорилирование играет главную роль в главу 23).

регуляции клеточных функций, поэтому возникает следующий вопрос: какие процессы Экзоцитоз фосфорилирования белков участвуют в сти муляции или down-регуляции секреции гиста- Независимо от промежуточных реакций между мина. мембранным сигналом и выбросом из гранул После стимуляции крысиных перитонеаль- гистамина конечной стадией секреции гиста ных тучных клеток анти-IgE дегрануляция кле- мина является слияние мембран, окружающих ток наблюдается через 1 мин, а фосфорили- гранулы, с мембранами клеток. Такое слияние рование белков с молекулярной массой 68 000, предупреждает выделение содержимого цито 59000 и 49 000 дальтон завершается в течение плазмы, сохраняет целостность клетки и спо 30-45 с. Белок с молекулярной массой 78 000 собствует повторной дегрануляции. Этот про дальтон фосфорилируется отсроченно: процесс цесс известен под названием экзоцитоз. После начинается через 10 с после стимуляции и за- первоначального слияния мембран гранул с вершается через 1 мин. Некоторое дефосфо- клеточной мембраной происходит слияние рилирование белков с молекулярной массой 68 гранул между собой с образованием вакуолей, 000, 59 000 и 42 000 дальтон отмечается после всегда имеющих сообщение с внешней средой.

пика фосфорилирования. Белок с молекулярной В точке слияния гранулярной и клеточной массой 42000 дефосфорилируется почти мембран белки оттеснены к противоположной полностью. части мембраны. Значение данного факта Белки с молекулярной массой 68 000, 59 000 непонятно;

возможно, целью этого процесса и 42000 фосфорилируются также при стиму- является сохранение мембранных белков.

ляции тучных клеток ионофором А23187. В Совершенно очевидно, что по мере слияния данном случае как секреция гистамина, так и гранул происходит увеличение поверхности фосфорилирование белков частично зависят от клеточной мембраны. Показано, что тучные внеклеточного кальция. Белок с молекулярной клетки регенерируют и заполняют новые гра массой 78000 не фосфорилируется при нулы, но возможно и слущивание избыточной стимуляции клеток ионофором А23187, а его мембраны в виде пузырей-полых структур, дефосфорилирование происходит независимо от которые отпочковываются от клеточной по наличия кальция во внеклеточной среде. верхности.

Приведенные данные свидетельствуют в пользу предположения об участии фосфори лирования белков с молекулярной массой Гранулы 68000, 59000 и 42000 в процессе активации тучных клеток. Это следует из временных па- Контакт гранул с внеклеточной жидкостью раметров процессов и кальциевой зависимости. приводит к высвобождению гистамина и других Напротив, белок с молекулярной массой 78 000, активных веществ. Гранулы состоят главным вероятно, участвует в down-регуляции секреции, образом из белкового матрикса, соединенного поскольку пик его фосфорилирования ионными связями с гистамином и приходится на окончание секреции, фосфо- протеогликаном. Ионы натрия внеклеточной рилирование осуществляется независимо от жидкости вытесняют гистамин из матрикса.

кальция и не наблюдается при стимуляции Протеогликаны варьируют в зависимости от тучных клеток ионофором А23187. Кроме того, вида и места локализации тучных клеток (см.

следует отметить, что после активации попе- выше);

они определяют метахроматическое речным сшиванием Fc-e-рецепторов клетки окрашивание тучных клеток толуидиновым становятся рефрактерными к стимулам (см.

синим. Белки матрикса обладают различными выше), однако при гистаминовой секреции, формами ферментативной активности, вклю- Тучные клетки и базофильные лейкоциты чая (3-гексозаминидазную и Р-глюкуронидаз- активации травмирующими стимулами выде ную, и вместе с протеазами представляют ляют вещество Р (основной ундекапептид), типичные лизосомные ферменты (см. выше). который в свою очередь способствует высво Тучные клетки, по-видимому, проявляют оп- бождению гистамина. Выделившийся гиста-мин ределенную фагоцитарную способность in vitro вызывает расширение сосудов и другие и in vivo, захватывая коллоидное золото, вирусы признаки воспаления.

и ядра сперматозоидов. Таким образом, помимо Вещество 48/80, простой полиамин, в те секреции гистамина тучные клетки с помощью чение длительного времени использовался в гранул могут переваривать фагоцитируемый качестве агента, вызывающего выделение гис материал. тамина из тучных клеток. Значение его влияния на тучные клетки неясно;

однако, по некоторым данным, 48/80 вызывает выделение гистамина, Тучные клетки и нейрогенное действуя на рецептор вещества Р тучных клеток.

воспаление Было бы интересно выяснить, какие еще основные пептиды, подобные ана Большинство исследований тучных клеток и филатоксинам, могут взаимодействовать с этим базофилов было посвящено изучению их ак рецептором.

тивации иммунными стимулами и их участия в аллергических реакциях. Но тучные клетки и Список литературы базофилы реагируют и на ряд неиммунных стимулов, в том числе на основные пептиды и белки, нейтрофильный основной белок ана- Beaven M.A., Маеуата К., WbldeMussie Е., АН Н. & Cunha-MeloJ.R.

(1987) Mechanism of signal transduction in mast cells and филатоксин (см. главу 12) и вещество Р. Так, basophils: studies with RBL-2H3 cells. Agents Actions 20, 137 медиаторы, связанные с нейтрофилами или с 145.

активацией системы комплемента, в свою Healicon R.M. & Foreman J. С (1984) Receptors for immunoglobulin очередь могут стимулировать выделение гис- E (IgE). In: Conn P. M. (ed) The Receptors, vol. 1, pp. 83- 140.

Academic Press Inc, Orlando, USA.

тамина и других активных веществ из тучных Metzger H., Alcarez G., Hohman R., Konet J.-P., Pribluda V. & клеток и базофилов. Выделение гистамина под Quarto R. (1986) The receptor with high affinity for действием нейропептидов (например, вещества immunoglobulin E. Ann. Rev. Immuno. 4, 419-470.

Nakano Т., Kanakura Y., Nakahata Т.. Matsuda H. & Kita-mura Y Р) вызывает особый интерес, поскольку такие (1987) Genetically mast cell-deficient W/Wv mice as a tool for события служат основой для возникновения и studies of differentiation and function of mast cells. Fed». Proc.

распространения воспаления нервными ме 46, 1920-1923.

ханизмами. Например, расширение сосудов, Stevens R.L., Rothenberg M.E., Levi-Schqffer F. & Austen K.F. (1987) Ontogeny of in u/Vro-differentiated mouse mast cells. Fedn.

которое наблюдается вокруг места травмы Proc. 46, 1915-1919.

кожи, возможно, имеет нейрональную основу. В Yee-Pang Yung & Moore M.A.S. (1985) Mast cell growth factor: its настоящее время показано, что чувствительные role in mast-cell differentiation, proliferation, and maturation.

волокна, содержащие вещество Р, при Contemp. Top. Mol. Immunol. 10, 147- 179.

3 Нейтрофильные лейкоциты М.М. Дейл (М.М. Dale) Нейтрофил является доминирующим типом белка. Клетка содержит большое количество белых клеток крови человека. Ядро такой гликогена, являющегося главным источником клетки состоит из нескольких долей, а цито- энергии. Углеводный обмен в покоящейся плазма содержит гранулы. Нейтрофилы очень клетке направлен по гликолитическому пути;

в подвижны и первыми среди других клеток клетке, участвующей в активном фагоцитозе, во появляются в месте острого воспаления, пред- время «дыхательного взрыва» гексозомо ставляя собой первую линию клеточной защиты нофосфатный шунт потребляет до 30% ме от многих бактерий, которые они поглощают таболизируемой глюкозы. Микротрубочки в (фагоцитируют) и переваривают. Считается, что клетке образуют каркас, распространяющийся и это их главная функция в организме;

однако на клеточную мембрану, что имеет важное нейтрофилы обладают рядом других свойств in значение для осуществления ряда функций, vivo и in vitro. Они являются секретирующими таких как фагоцитоз, направленное движение и клетками, которые выделяют содержимое своих др.

гранул в ответ на различные стимулы;

они На периферии клетки обнаруживается сеть могут генерировать метаболиты 02, тонких нитей актина, которые соединяются повреждающие ткани. Они способны вызывать «актинсвязывающим белком». Эти нити вместе внеклеточную гибель больших многоклеточных с миозином, АТФ, магнием и белком гель патогенов и клеток других тканей, покрытых золином составляют элементы системы дви специфическими антителами. При активации жения. Миозин является АТФазой, активиро нейтрофилы могут участвовать в повышении ванной актином;

в подвижных клетках (как и в проницаемости сосудов и увеличении отека;

гладких мышцах) он должен фосфори кроме того, они являются значительным лироваться для взаимодействия с актином.

источником хемотак-синов, таких как Фосфорилирование осуществляется киназой лейкотриен В4 и ФАТ. легкой цепи миозина, которая регулируется Са2+ и кальмодулином. Направление движения зависит от соотношения золея и геля на том или Структура ином конкретном участке и контролируется локальным уровнем ионизированного кальция.

В окрашенном гистологическом препарате при Эти процессы важны для локо-моции, световой микроскопии зрелый нейтрофил вы- фагоцитоза и секреции (подробное описание см.

глядит как клетка диаметром 12-15 мкм с ядром, в главе 18).

состоящим из 2-5 долей, соединенных гонкими Самым обычным компонентом цитоплазмы нитями ядерного материала. В них нет ядрышек являются гранулы. Существуют видовые и, следовательно, отсутствует синтез новых различия в их числе и составе. У человека рибосом. Хроматин комковатый, а включения выделяют два основных типа гранул: азуро меченого тимидина в ДНК очень малы, что фильные и специфические. Однако есть данные указывает на отсутствие репликации и о существовании третьего типа гранул, назы невысокий уровень (или даже полное от- ваемых секреторными пузырьками.

сутствие) репарации/синтеза ДНК.

Азурофильные гранулы диаметром 0,5 мкм Цитоплазма содержит множество гранул (по составляют примерно 30% общего количества крайней мере, двух разных типов) и очень мало гранул;

их часто описывают как «типичные органелл, характерных для других типов клеток.

лизосомы». Состав гранул (табл. 2) представлен Эндоплазматический ретикулум скуден, кислыми гидролазами, активными при низких количество полирибосом невелико. Могут значениях рН, которые определяются в определяться небольшие включения меченого лизосомах. В количественном отношении уридина в РНК и низкий уровень синтеза кислые гидролазы являются незначительным Нейтрофильные лейкоциты Таблица 2. Состав гранул нейтрофилов человека ные гранулы также содержат коллагеназу и катепсин G. Катепсин G, будучи протеазой Азурофильные Специфические серина, обладает высокой основностью и про гранулы гранулы филем активности, сходным с эластазой. В М икробицидные М иелопероксидаза Лизоцим нормальных условиях нейтральные протеазы, выделившиеся из клетки, подавляются сц элементы Лизоцим антитрипсином и сц-протеиназным ингибито Нейтральные про- Эластаза Коллагеназа ром.

теазы Катепсин G Другие компо- Кислые гидролазы Лактоферрин К микробицидным субстанциям азуро Белки, связы ненты фильных гранул относятся лизоцим и миело вающие вита пероксидаза. Миелопероксидаза проявляет мин В бактерицидную активность в присутствии пе рекиси водорода и хлорида. Лизоцим разрушает связи между мурамовои кислотой и N компонентом содержимого гранул. К главным ацетилгликозамином, которые являются компонентам относятся нейтральные протеазы ключевыми молекулами полисахаридного кар и некоторые другие вещества с микробицидной каса клеточной стенки бактерий. (У некоторых активностью.

бактерий лизоцим неспособен проникать через Важнейшей нейтральной протеазой является липопротеиновыи слой на внешней стороне основной белок эластаза. В экспериментах in клеточной стенки и поэтому не достигает своей vitro показано, что этот фермент разрушает мишени.) коллаген, эластин (протеогликан хрящей), По своим размерам специфические гранулы фиброноген, фибрин и базальную мембрану.

(диаметр 0,2 мкм) меньше азурофильных, но по Эластаза действует на компоненты компле количеству превосходят их в 2- 3 раза. Они мента, превращая С5 в С5а, и может функцио содержат лизоцим, коллагеназу, лактоферрин нировать, как СЗ-конвертаза, выделяя СЗЬ из (белок, связывающий железо) и белок, свя СЗ (см. главы 1 и 12). Показано, что данный зывающий витамин В12. Лактоферрин участвует фермент способен генерировать брадикинино в контроле гранулопоэза по принципу подобный кинин, который увеличивает про отрицательной обратной связи. Специфические ницаемость сосудов (см. главу 13). Азурофиль- Рис. 13. Сканирующая электронная микрофотография нейтрофила.

34 Глава гранулы, как полагают, служат источником Адгезия, хемокинез и хемотаксис криптических рецепторов (см. ниже).

Адгезия к эндотелию венул является, вероятно, Гранулы третьего типа, или секреторные наиболее ранней реакцией нейтрофилов в зоне везикулы, содержат желатиназу и большое ко воспаления. Этот феномен вместе с хемотакси личество цитохрома b- обязательного компо сом и хемокинезом детально обсуждается в нента дыхательного взрыва (см. ниже).

главе 18.

При сканирующей электронной микроско пии нейтрофилы обнаруживают значительный избыток плазматической мембраны, образу Фагоцитоз ющей заметные складки на поверхности клеток (рис. 13). Большая часть такой мембраны может Фагоцитоз-это поглощение микроорганизмов, перемещаться внутрь во время фагоцитоза.

иммунных комплексов или других частиц.

Существует удивительно активный обмен Микроорганизмы опсонизируются (делаются мембран, обновление которых достигает 10% в доступными для переваривания) посредством час в покоящихся клетках и 30% - во время двух механизмов: с помощью специфического фагоцитоза. Фосфолипиды составляют 60-80% антитела (IgG), распознающего и связывающего мембранных липидов. Основным источником организмы с Fab-фрагментом, и с помощью нового материала фосфолипидов служат пре- СЗЬ-компонента комплемента, который обла формированные моноацильные предшествен- дает гидрофобным участком связывания. Ус ники, находящиеся в комплексе с альбумином тановлено, что нейтрофилы располагают плазмы. Фактором, ограничивающим синтез рецепторов для Fc-фрагмента IgG, a при новой мембраны, является низкая способность активации-38000 СЗЬ-рецепторов. Fc-pe нейтрофилов к синтезу белка. Некоторые ком- цепторы формируют кластеры. Некоторые поненты мембраны, например рецепторы, под- частицы, например бусы латекса, прикрепля вергаются рециклингу (см. ниже).

ются и фагоцитируются без участия рецепторов.

Зрелые нейтрофилы, как и многие клетки, После прикрепления частиц происходит их несут на своей поверхности отрицательный поглощение, в котором участвуют псевдоподии, заряд, главным образом за счет остатков сиа- охватывающие частицу таким образом, что она ловой кислоты. Уменьшение поверхностного интернализируется в кармане, окруженном заряда может иметь важное значение при клеточной мембраной. Роль СЗЬ-рецепторов адгезии нейтрофилов к другим поверхностям.

заключается прежде всего в прикреплении На мембране нейтрофилов найдены рецеп- микроорганизма или частицы к клеточной по торы для хемотаксинов C5a(Kd- 5*10-9 М), верхности, а взаимодействие опсонизирующе-го ЛТВ4(Кd = 4*10-10 М), ФАТ и формилпеп-тидов IgG с Fc-рецептором служит основным сигналом бактерий, таких как ф. мет-лей-фен (Kd — к действительному поглощению. Однако в 1,3*10-9 М). Имеются также рецепторы для клетках, активирующихся хемотакси-нами, СЗb опсонинов-Fс-участок антител IgG(Kd — 5*10- может опосредовать как прикрепление, так и М) и компонентов комплемента СЗb/СЗbi (Kd — поглощение. Как показывают исследования с 3*10-7 М). При активации клеток хемо- макрофагами, другими фагоцитирующими таксинами происходит перераспределение ре- клетками, для поглощения частиц большого цепторов. Так, количество рецепторов к СЗb, размера (например, эритроцитов) опсонины которых в покоящейся клетке насчитывается должны покрывать всю поверхность частицы, а 5000, возрастает более чем в 7 раз.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.