WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |

«Щитовидная железа Фундаментальные аспекты ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА Фундаментальные аспекты Под редакцией проф. А.И.Кубарко (Минский медицинский институт, Беларусь) и проф. S.Yamashita (Университет г. ...»

-- [ Страница 4 ] --

Своим названием БЖТ обязана характерному цветовому оттенку, который ей придают многочисленные митохондрии, содержащиеся в адипоцитах БЖТ, а также многочисленные окончания, иннервирующих ее симпатических нервных волокон. БЖТ располагается главным образом в межлопаточной области, вдоль крупных сосудов грудной и брюшной полостей и в затылочной области. Масса этой ткани у взрослого может достигать около 0,1% массы тела.

Бурая жировая ткань представляет собой удобную модель для изучения роли тиреоидных гормонов в теплопродукции. БЖТ отвечает сильным ответом на симпатическое воздействие, ее ответ вариабелен и относительно нетруден для оценки. БЖТ обладает способностью контролируемым способом разобщать окисление и фосфорилирование и это позволяет ей выполнять функцию органа, продуцирующего тепло в соответствии с потребностями организма. В митохондриях жировых клеток БЖТ содержится белок-разобщитель окислительного фосфорилирования - термогенин, способный разобщать идущие здесь процессы окисления жиров и образования АТФ. Синтез термогенина контролируется специфическим геном и является точкой приложения регулирующих воздействий в реализации БЖТ ее термогенной функции. Термогенин представляет собой белок с молекулярной массой 32 кДа, локализованный на внутренней мембране митохондрий адипоцитов БЖТ и выполняет функцию переносчика ионов. В процессе передачи электронов по дыхательной цепи и переноса протонов из внутреннего пространства митохондрий в межмембранный митохондриальный матрикс на внутренней мембране митохондрий формируется электрохимический градиент. Этот градиент является главным источником энергии, которая используется синтазой АТФ, также локализованной на внутренней мембране митохондрий, для синтеза АТФ из АДФ и фосфата. Градиент ограничивает возможность продолжения процессов окисления, которые могут продолжаться до тех пор, пока энергия градиента используется на синтез АТФ. Термогенин способен устранять градиент контролируемым образом. Пока точно не известно, действует ли он как переносчик протонов в Влияние на процессы обмена веществ и энергии - митохондриальный матрикс или как переносчик анионов (Сl,ОН ) из внутреннего пространства митохондрий, которые нейтрализуют протоны в межмембранном пространстве. Понижая величину протонного градиента, термогенин ускоряет дыхание, но снижает энергетическое обеспечение фермента синтазы АТФ, уменьшая таким образом продукцию АТФ. Энергия, временно аккумулированная в протонном градиенте, рассеивается в этом случае в виде тепла, вместо того чтобы быть аккумулированной в макроэргических связях АТФ. Способность термогенина уменьшать электрохимический градиент, усиливается избытком жирных кислот и ослабляется действием нуклеотидов.

Освобождаемые при липолизе, стимулируемом норадреналином через цАМФ в бурых адипоцитах, жирные кислоты выступают, таким образом, в качестве третьего посредника в стимуляции термогенеза бурой жировой тканью.

Термогенный потенциал БЖТ определяется количеством термогенина, синтез которого является интегральной частью термогенного ответа. Транскрипция гена, контролирующего синтез белка-разобщителя, стимулируется уже через несколько минут от начала действия холода или введения норадреналина. Норадреналин или действие холода активируют 5'-ДII дейодиназу и превращение Т в Т. Эта стимуляция осуществляется через a -адренорецепторы и 3 приводит к накоплению в БЖТ гормона Т и увеличению его связывания с рецепторами. Если, например, при 22-23°С в адипоцитах крыс связано около 50% рецепторов, то при охлаждении животных при 4°С в течение 4-х часов почти все рецепторы оказываются полностью связанными длительное время с вновь образованным Т. Все это свидетельствует о ключевой роли 5'-ДII дейодиназы в термогенной функции БЖТ.

Введение гипотиреоидным животным в течение нескольких дней Т восстанавливает активную термогенную реакцию БЖТ, стимулируемую норадреналином в условиях действия холода. Блокада 5'-ДII дейодиназы йопаноевой кислотой или блокада -адренорецепторов прозазином понижают или устраняют термогенный ответ БЖТ на действие холода и введение норадреналина.

Для усиления синтеза термогенина в БЖТ требуется выдерживание экспериментальных животных при 4°С в течение 48 часов, что дает основание считать, что у эутиреоидных животных при нормальном уровне Т активированная дейодиназа обеспечивает образование достаточного количества Т для полного связывания ядерных рецепторов.

Таким образом, можно констатировать, что БЖТ играет существенную роль в сохранении температуры тела на холоде, а в механизмах образования тепла в ходе адаптации к холоду 5'-ДII дейодиназа и белок-разобщитель термогенин являются ключевыми элементами. В механизмах теплообразования тиреоидные гормоны, очевидно, ифают пермиссивную роль. При этом, Т необходим в дозах, достаточных для образования такого количества Т, который Влияние на процессы обмена веществ и энергии обеспечивает полное связывание всех ядерных рецепторов. Поскольку Т в высоких дозах тормозит активность 5'-ДII дейодиназы, то при тиреотоксикозе в силу блокады превращения Т в Т ответная 4 термогенная реакция таких животных на действие холода оказывается сниженной, хотя общая, - обязательная - теплопродукция у них повышена.

Учитывая данные литературы о том, что бурая жировая ткань играет роль не только в теплопродукции, но и в поддержании на относительно постоянном уровне массы тела, то можно предполагать, что тиреоидные гормоны могут также влиять на массу тела через воздействие на обмен жиров в этой ткани.

Кроме непосредственного влияния тиреоидных гормонов на теплопродукцию, они могут, вероятно, иметь отношение к центральным механизмам терморегуляции. По крайней мере, известно, что с их уровнем коррелирует величина установленной (set point) в гипоталамусе температуры, регулируемой теплокровными организмами.

ТРГ вызывает дозозависимое изменение температуры тела и скорости метаболизма после его микроинъекции в дорсальный гиппокамп или в преоптическую область переднего гипоталамуса.

Имеются данные о способности ТРГ изменять величину установочной температуры и вследствие этого повышать температуру тела. В организации ответной реакции организма на холод ТРГ у теплокровных организмов, вероятно, выступает как нейротрансмиттер в центральных термочувствительных нейронах и как гормон, стимулирующий через симпатическую и тиреоидную системы метаболический ответ.

Преоптический отдел гипоталамуса, являющийся интегрирующим центром терморегуляции, обладает высокой чувствительностью к действию низких доз ТРГ, вызывающих повышение температуры тела.

Введение животным антител к ТРГ приводит к гипотермии. На этом основании полагают, что ТРГ не только выполняет важную интегрирующую функцию в факультативном термогенезе при действии холода, но и играет физиологическую роль в механизмах терморегуляции.

Известно, что плохая переносимость тепла является одним из важных субъективных ощущений больных болезнью Грейвса и одним из ее диагностическим признаков. На большом статистическом материале наблюдений установлено, что частота выявляемости этих больных врачами возрастает и является максимальной в летние, наиболее жаркие месяцы.

ГЛАВА 7. ВЛИЯНИЕ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА ФУНКЦИИ НЕКОТОРЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА 7.1 Функция щитовидной железы и симпатоадреналовая система В понятие симпатоадреналовой системы обычно включают симпатическую нервную систему, оказывающую свои влияния на иннервируемые ею органы и ткани через выделение из нервных окончаний норадреналина, и мозговое вещество надпочечников.

Надпочечники секретируют в кровь катехоламины, - главным образом адреналин (около 85%) и в меньших количествах норадреналин (около 15%), в ответ на стимуляцию через n. splanchnicus. Адреналин оказывает свои влияния на функции многих органов и тканей, поступая к ним из крови. Обе части симпатоадреналовой системы могут активироваться одновременно в условиях стресса, в частности, при действии низких температур или порознь, например, при гипогликемии, когда активность симпатической системы может понижаться, а адреналовой возрастает. Высшими центрами, контролирующими состояние симпатоадреналовой системы являются гипоталамус и ядра ствола мозга. Около одной третьей части от общего числа гипоталамических нейронов, отдающих свои отростки непосредственно к мотонейронам грудного отдела спинного мозга и к его парасимпатическим нейронам сакрального отдела, располагаются в паравентрикулярных ядрах. Нейроны дорсальной части этих ядер связаны непосредственно с преганглионарными симпатическими нейронами ствола мозга (n. tractus solitarius) и спинного мозга, другие с рядом клеточных групп ствола мозга, имеющих отношение к ядрам n.vagus и другим нейронам парасимпатической нервной системы.

Через эти морфологические связи паравентрикулярных ядер гипоталамуса со стволом мозга и спинным мозгом может контролироваться как эффекторное так и афферентное звенья нервных путей, имеющих отношение к осуществлению ряда интегративных, в частности, терморегуляторных реакций организма. Этот контроль осуществляется при участии ТРГ, секретируемого нейросекреторными клетками паравентрикулярного ядра гипоталамуса и ТРГ, секретируемого нейронами одиночного ядра и ядра шва ствола мозга.

Последние имеют не только связь с гипоталамическими, но и с преганглионарными нейронами спинного мозга.

Катехоламины инициируют их влияние, взаимодействуя как агонисты с несколькими специфическими типами адренорецепторов клеточной поверхности. Выделяют -тип, а в нем - и - подтипы 1 адренорецепторов, а также -тип, и в нем -, -, - подтипы 1 2 адренорецепторов. В основе развития эффектов вследствие стимуляции каждого из типов адренорецепторов лежит активация 180 Системные эффекты тиреоидных гормонов своей системы вторичных посредников во внутриклеточной передаче сигнала.

При взаимодействии симпатомиметика, например норадреналина, с -адренорецепторами, развивается вазоконстрикция, торможение секреции инсулина, активация 5'-ДII дейодиназы бурой жировой ткани и другие эффекты.

При взаимодействии адреналина с -адренорецепторами наблюдается стимуляция сердечной деятельности, расширение сосудов и бронхов, активация липолиза и усиление теплопродукции.

Различия в действии агонистов - и -адренорецепторов обусловлены включениями различных путей внутриклеточной передачи сигналов и последующими реакциями клеточной системы.

Уже из приведенной краткой характеристики эффектов, вызываемых в организме симпатоадреналовой системой становится видно, что они сходны с эффектами, вызываемыми действием тиреоидных гормонов. Химическая симпатэктомия с помощью 6 гидроксидофамина и резерпина ведет к увеличению отношения Т /Т, 3 активируя внутренние саморегуляторные механизмы щитовидной железы. Симпатоадреналовая система обеспечивает быструю ответную реакцию организма на изменение состояния внешней или внутренней среды, а также изменение психоэмоционального состояния.

Эти реакции, как правило, являются непродолжительными и в ходе адаптации к условиям длительного неблагоприятного воздействия на организм реакции симпатоадреналовой системы дополняются действием тиреоидных гормонов. Их главные адаптивные эффекты усиления метаболизма, теплообразования, усиления сердечной деятельности проявляются не сразу, но носят продолжительный характер. Например, после одноразового введения Т усиление теплопродукции наблюдается спустя несколько часов, но может продолжаться в течение шести и более суток.

Не исключено, что одной из причин подобия эффектов симпатоадреналовой системы и ее медиаторов и эффектов тиреоидных гормонов является то, что катехоламины и гормоны щитовидной железы обладают некоторым структурным подобием вследствие наличия общего предшественника их синтеза - аминокислоты тирозина.

Исследования распределения в мозге трийодтиронина показало, что Т в наибольших концентрациях представлен в норадренергических нервных центрах и норадренергических проекционных зонах мозга. В таких нервных центрах как locus coeruleus и латеральная покрышечная система, Т обнаружен, главным образом, в цитоплазме нейронов, а в проекционных зонах основное количество Т представлено в ядрах нейронов. Вероятно, locus coeruleus, содержащая высокий уровень норадреналина, является структурой мозга, в которой норадреналин способствует активному превращению Т в Т и накоплению последнего 4 в цитозоле нервных клеток. Из цитоплазмы нейронов посредством аксонального транспорта Т вместе с норадреналином поступает в норадренергические нервные окончания, выделяясь из которых они Системные эффекты тиреоидных гормонов участвуют в передаче «тироергических» и норадренергических сигналов к соответствующим мембранным и ядерным местам связывания постсинаптических клеток-мишеней. После интернализации гормон рецепторного комплекса этими клетками, Т и норадреналин через систему вторичных посредников могут оказывать влияние на экспрессию генов-мишеней. Таким образом, в ряде структур мозга существует не только прямая анатомическая связь между «тироергическими» и норадренергическими, но, вероятно, Т или его предшественник Т могут играть роль котрансмиттеров норадреналина в адренергических системах мозга.

Взаимодействие катехоламинов и тиреоидных гормонов осуществляется, главным образом, на уровне эффекторных механизмов. Тиреоидные гормоны стимулируют развитие симпатоадреналовой системы, увеличивают число адренорецепторов на клеточной поверхности и их сродство к агонистам. Это имеет место, например, в мышце сердца, где влияние тиреоидных гормонов на сердечную деятельность частично осуществляется через стимуляцию адренорецепторных механизмов. Это подтверждается и тем, что уровень катехоламинов в плазме крови при гипертиреоидизме не изменен, а после симпатэктомии стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на сердце или ослабляется или полностью устраняется. Оно может устраняться также под действием -адреноблокаторов, например, пропранолола. В свою очередь, -адреноблокаторы ингибируют превращение в тканях Т в Т и слегка понижают уровень Т 4 3 в плазме крови. Все это дало основание для применения адреноблокаторов в лечении тиреотоксикоза и так называемого "тиреоидного шторма" при гипертиреоидизме.

Синергизм во взаимодействии симпатоадреналовой системы и тиреоидных гормонов очевиден в организации адаптивных реакций на действие холода, когда необходимо усиление теплопродукции и снижение теплопотерь. Это достигается, с одной стороны, при участии катехоламинов, запускающих реакцию мобилизации энергосубстратов из депо жиров и углеводов, активирующих внутриклеточные метаболические процессы, повышающих теплообразование и суживающих сосуды поверхности тела. С другой стороны, адаптивные реакции при действии холода осуществляются и при участии тиреоидных гормонов, активирующих в течение продолжительного времени обменные процессы и увеличивающих теплопродукцию.

При голодании, когда организм поставлен в условия необходимости более экономного расходования депонированных энергосубстратов, понижается активность симпатоадреналовой системы, а Т в больших количествах, чем в нормальных условиях, превращается в рТ и в меньших количествах - в Т.

В организации некоторых системных интегральных реакций организма, например, в ответ на действие холода, ведущее значение имеет деятельность гипоталамуса, согласующая ответные реакции нейроэндокринной, симпатического и парасимпатического отделов Системные эффекты тиреоидных гормонов вегетативной нервной системы. Вероятно, именно ТРГ, синтез и секреция которого наиболее рано активируются при действии холода, и другие гормоны тиреоидной системы, выполняют в этой согласованной деятельности роль функциональных посредников между нейромедиаторами ЦНС, нейроэндокринными и вегетативными эффекторами терморегуляторного ответа на действие холода.

Полагают, что эта полифункциональность ТРГ появилась только у теплокровных организмов в ответ на потребность связать в единую систему структуры гипоталамуса, выполняющие функции центров терморегуляции, и периферические эффекторы теплопродукции.

Исходя из представлений об адаптивном влиянии катехоламинов и тиреоидных гормонов в организме, легче понять характер изменений в состоянии симпатоадреналовой системы при изменении функции щитовидной железы и уровня тиреоидных гормонов. Например, при тиреотоксикозе, когда из-за постоянного повышенного уровня тиреоидных гормонов в организме усилены катаболические процессы, уровень основного обмена и теплообразования, уменьшается потребность в этих же эффектах со стороны симпатоадреналовой системы. Это является одним из объяснений снижения скорости оборота норадреналина, его экскреции с мочой у человека и понижения симпатической активности у экспериментальных животных после введения им тиреоидных гормонов. Обратные изменения - повышение скорости оборота, концентрации в плазме и экскреции норадреналина с мочой наблюдаются при гипотиреоидизме и дефиците тиреоидных гормонов у животных и человека. Увеличение при гипотиреоидизме уровня катехоламинов может быть одной из причин повышения тонуса сосудов, величины периферического сопротивления и артериального давления крови. В то же время, наличие повышенного уровня катехоламинов при гипотиреоидизме затрудняет объяснение известного факта - развитие при этом состоянии брадикардии. Кроме того, известно, что при избытке или недостатке уровня тиреоидных гормонов у человека не отмечается изменения секреции катехоламинов мозговым веществом надпочечников. Таким образом, отмечаемые при повышенной функции щитовидной железы симпатомиметические эффекты не могут быть объяснены с позиций изменения в крови уровня адреналина.

Из клинической практики хорошо известно, что ряд симпатомиметических эффектов, наблюдающихся при тиреотоксикозе, могут быть снижены или полностью устранены применением адреноблокаторов. При исследовании взаимодействия тиреоидных гормонов и катехоламинов на рецепторном уровне оказалось, что тиреоидные гормоны способны усиливать эффекты катехоламинов на клеточном уровне различными механизмами. Тиреоидные гормоны и, главным образом Т, вызывают увеличение накопления цАМФ в ответ на адренергическое воздействие. При этом тиреоидные гормоны увеличивают число и аффинность -адренорецепторов в миокарде, бурой и белой жировой ткани и уменьшают число -адренорецепторов.

Системные эффекты тиреоидных гормонов Вероятно, тиреоидные гормоны увеличивают скорость образования и накопления цАМФ после введения катехоламинов и приводят к повышению его уровня в плазме крови. Это влияние ослабляется применением пропранолола - антагониста -адренорецепторов.

Адреналин увеличивает экскрецию цАМФ с мочой. По-видимому, наиболее важным пострецепторным механизмом посредством которого тиреоидные гормоны усиливают эффекты цАМФ является уменьшение концентрации в клетке определенных субъединиц G-белка. Т, в зависимости от вида тканей, вызывает понижение концентрации G и i G субъединиц. Это ведет к снижению ингибирующего влияния G i субъединицы на активность аденилатциклазы, которая в конечном итоге под влиянием Т возрастает. Тиреоидные гормоны могут также уменьшать скорость разрушения цАМФ посредством ингибирования активности фосфодиэстераз. Кроме того, гормоны щитовидной железы могут усиливать накопление цАМФ в ответ на действие катехоламинов ++ за счет увеличения содержания в цитоплазме ионов Са.

Особенностью внутриклеточных пострецепторных эффектов тиреоидных гормонов является не только их способность вызывать накопление цАМФ, но и то, что они усиливают последующие внутриклеточные ответные реакции, которые развиваются в результате накопления цАМФ. Важнейшими из этих реакций являются увеличение образования одного из ключевых ферментов, ограничивающих скорость глюконеогенеза - фосфоенолпируваткарбоксикиназы (ФЕПКК) и синтез белка-разобщителя окислительного фосфорилирования (термогенина), являющегося ключевым звеном в механизме термогенеза в бурой жировой ткани. Вероятно, одни и те же гены, ответственные за синтез этих белков регулируются как цАМФ, так и тиреоидными гормонами.

Транскрипция гена ФЕПКК стимулируется цАМФ, который образуется в ответ на действие адреналина или глюкагона. Стимуляция гена осуществляется через нуклеотидную последовательность с которой взаимодействует цАМФ. При этом, тиреоидные гормоны выступают как синергисты цАМФ в стимуляции транскрипции гена ФЕПКК. Это достигается взаимодействием Т с нуклеотидной последовательностью этого гена, которая обладает структурным подобием с подобной же последовательностью, чувствительной к действию цАМФ.

Таким образом, тиреоидные гормоны выступают как синергисты катехоламинов в активации глюконеогенеза через два пути. Одним из них является прямая Т -зависимая активация синтеза фермента ФЕПКК на ядерном уровне. Другим является участие этих гормонов в усилении действия самих катехоламинов за счет рецепторных, пострецепторных и генетических механизмов. Конечное звено в достижении конечного результата - увеличение содержания ФЕПКК, является общим и реализуется через определенные нуклеотидные последовательности транскрибируемого гена фермента, с которыми должны связаться цАМФ и Т.

Системные эффекты тиреоидных гормонов Как и в случае транскрипции гена, кодирующего синтез ФЕПКК, норадреналин, вызывающий повышение уровня цАМФ в клетке, и Т могут аддитивно стимулировать экспрессию гена, кодирующего синтез белка-разобщителя окислительного фосфорилирования. Так, если стимуляция экспрессии гена осуществляется норадреналином или Т раздельно, то усиление конечного эффекта будет двух или трехкратным, В случае совместного действия норадреналина и Т на сходные нуклеотидные последовательности гена стимулирующий эффект возрастает приблизительно в 20 раз.

Влияние катехоламинов на внетиреоидное превращение Т в Т 4 осуществляется через изменение дейодиназной активности и имеет органную специфичность, обусловленную неодинаковым распределением в них 5'-ДI и 5'-ДII дейодиназ, а также типом адренорецепторов, с которыми взаимодействуют адренергические агонисты или антагонисты. Хотя прямое влияние экзогенного адреналина на превращение Т у человека является незначительным, введение -адреноблокаторов вызывает понижение концентрации Т в плазме крови. Этим свойством обладают неселективные -блокаторы, например ампренолол и, в особенности, вещества селективно блокирующие -адренорецепторы - их антагонисты метапролол, атенолол. Блокада -адренорецепторов ведет к снижению превращения Т в Т и одновременному увеличению превращения Т в 4 3 реверсивный Т. На этом основании полагают, что -блокаторы непосредственно ингибируют активность 5'-ДI дейодиназы. Оказалось, что выраженность ингибирующих дейодиназу свойств антагонистов рецепторов связана не столько с их -блокирующей активностью, сколько с их растворимостью в липидах. Ингибирующее действие блокаторов на дейодиназную активность проявляется в гомогенатах печени, но оно менее характерно для клеток почечных канальцев.

Катехоламины способны стимулировать активность 5'-ДII дейодиназы бурой жировой ткани, гипоталамуса и других отделов центральной нервной системы. Особое влияние на 5'-ДII дейодиназу оказывают агонисты -адренорецепторов и, наоборот, подавляют активность этого фермента антагонисты -адренорецепторов. Для проявления стимулирующего эффекта на 5'-ДII активность, действие агонистов -адренорецепторов должно осуществляться в условиях низких концентраций цАМФ в клетке, что имеет место при повышении тонуса симпатической нервной системы. Таким образом, катехоламины могут непосредственно через изменение активности 5'-ДII дейодиназы регулировать превращение Т в Т и определять локальный уровень Т 4 3 в бурой жировой ткани и некоторых областях мозга.

В частности, увеличивая содержание Т в бурой жировой ткани и тем самым количество занятых этим гормонов ядерных рецепторов катехоламины через них стимулируют эффекторные геномные механизмы синтеза белка-разобщителя окислительного Системные эффекты тиреоидных гормонов фосфорилирования, -глицеролфосфатдегидрогеназы и других ферментов.

Конечный уровень активности 5'-ДII зависит не только от действия катехоламинов, но и от локальной концентрации Т. Тироксин оказывает быстрый и сильный ингибирующий эффект на 5'-ДII дейодиназу, что имеет важное значение для аддитивных взаимоотношений между симпатоадреналовой системой и тиреоидными гормонами, в которых 5' ДII дейодиназе отводится ключевая роль. Это хорошо демонстрируется на примере термогенного ответа бурой жировой ткани при различном уровне гормонов щитовидной железы. Так, при нормальной функции железы повышение тонуса симпатоадреналовой системы, например, в условиях холода, ведет к повышению активности 5'-ДII дейодиназы и образованию большего локального количества Т с целью достижения максимального термогенного ответа на действие норадреналина. При этом уровень Т в крови не достигает величин, способных вызвать тиреотоксическое действие.

При тиреотоксикозе, когда уровень тиреоидных гормонов в крови высокий и под их влиянием уже повышено теплообразование, симпатическая стимуляция 5'-ДII дейодиназы бурой жировой ткани ингибируется высокой концентрацией Т и тем самым ограничивает термогенный ответ.

Возможно, что и другие эффекты тиреоидных гормонов на локальном клеточном уровне могут регулироваться через влияние катехоламинов на активность дейодиназ. Не исключается также участие катехоламинов в поддержании определенной концентрации Т в плазме крови.

Понижение уровня тиреоидных гормонов в целом организме сказывается противоположным образом на эффектах симпатической нервной системы, чем при повышенном уровне этих гормонов. На уровне клеток и тканей ответные реакции на действие катехоламинов имеют меньшую интенсивность, но тонус центров симпатической нервной системы и ее центральное влияние на ткани усилены.

Снижение ответной реакции и чувствительности клеток и тканей к действию катехоламинов имеет различные механизмы. Часть из них обратны тем же механизмам, которые обсуждались для случая влияния больших количеств тиреоидных гормонов. Они включают: уменьшение числа и снижение аффинности -адренорецепторов, увеличение числа -адренорецепторов;

усиление ингибирующего действия аденозина, которое по-видимому связано о увеличением числа субъединиц G - или G -белков;

усиление фосфодиэстеразной активности;

потерю способности цАМФ под действием Т оказывать аддитивное с Т 3 влияние на генном уровне.

Особое место в механизмах изменения симпатических влияний занимают -адренорецепторы. Эти рецепторы взаимодействуют с аденилатциклазной системой через G-белки (G -субъединицу) и S подобно и -адренорецепторам их много в бурой и мало в белой 1 Системные эффекты тиреоидных гормонов жировой ткани. Содержание этих рецепторов и их мРНК возрастают в бурой жировой ткани при пониженном уровне тиреоидных гормонов, но быстро уменьшаются под влиянием Т.

В противоположность имеющим место при гипотиреоидизме уменьшению интенсивности и чувствительности ответных реакций клеток и тканей на воздействие катехоламинов, эфферентная симпатическая активность возрастает. И, поскольку при этом выведение с мочой норадреналина не изменяется, его концентрация в плазме крови возрастает. При этом скорость образования адреналина не изменяется.

Возрастание эфферентной симпатической активности при гипотиреоидизме является по своей сути компенсаторной реакцией, которая дополняет сниженный ответ периферических тканей на действие катехоламинов. Такое компенсаторное влияние симпатической эфферентной активности имеет особое значение для увеличения сердечного выброса, уменьшенного при понижении содержаний Т, а также для увеличения теплообразования в условиях холода при понижении калоригенного воздействия катехоламинов при сниженной концентрации тиреоидных гормонов.

Однако, увеличение симпатической эфферентной активности при гипотиреоидизме является не единственной компенсаторной реакцией.

Например, если число - и -адренорецепторов при 4°С в бурой 1 жировой ткани при нормальной функции щитовидной железы уменьшается, то при гипотиреоидизме или отсутствии щитовидной железы число этих рецепторов при 30°С возвращается к норме. Кроме того, чувствительность адренорецепторов к действию катехоламинов при этом также изменяется.

Примеры изменений реакций организма, отражающие взаимодействие между симпатоадреналовой и тиреоидной системами рассмотрены далее также в разделах, описывающих влияние тиреоидных гормонов на функции различных органов и систем организма.

Системные эффекты тиреоидных гормонов 7.2 Взаимодействие между тиреоидными и глюко кортикоидными гормонами Глюкокортикоиды могут оказывать влияние на многие процессы, связанные с функционированием щитовидной железы: секрецию ТТГ, образование и секрецию тироксина, превращение Т в Т, выведение 4 почками йодида, образование и катаболизм белков, связывающих и транспортирующих тиреоидные гормоны в крови. В целом, глюкокортикоиды подавляют активность щитовидной железы. Так, кортизол уменьшает накопление железой радиоактивного йода, ускоряет его выведение из организма с мочой. Сывороточная концентрация Т под действием кортизола может понижаться, так как он подавляет образование ТСГл и транстиреина. Глюкортикоиды ингибируют превращение в периферических тканях Т в Т и, например, 4 сывороточная концентрация Т под действием дексаметазона может уменьшаться на 20—40% на фоне повышения концентрации рТ.

Глюкокортикоиды, вводимые как в малых, так и в больших дозах снижают секреторный ответ ТТГ на введение ТРГ.

Глюкокортикоиды подавляют образование ТРГ в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса через непосредственное влияние на нейросекреторные клетки, синтезирующие ТРГ.

Ядерные рецепторы тиреоидных и глюкокортикоидных гормонов принадлежат к одному суперсемейству и характеризуются некоторым структурным подобием. Возможно поэтому, в отсутствие кортизола связывание Т ядерными рецепторами уменьшается наполовину вследствие уменьшения степени димеризации рецептора.

Глюкокортикоиды являются синергистами тиреоидных гормонов во влиянии на образование гормона роста путем увеличения экспрессии соответствующего гена. Но подобного синергизма в действии тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов на тиротрофы или кортикотрофы гипофиза не обнаружено.

Таким образом, глюкокортикоиды, оказывая влияние на секрецию ТТГ, связывание тиреоидных гормонов в сыворотке, превращение Т и Т, при их хроническом приеме лишь незначительно уменьшают содержание как общих, так и свободных Т и Т. Большое снижение 4 концентрации Т и Т предупреждается их собственным 4 стимулирующим влиянием по каналу обратной связи на секрецию ТТГ и, кроме того, при длительном повышении в крови уровня глюкокортикоидов (например, при синдроме Иценко-Кушинга), подавление секреции ТТГ становится менее выраженным.

На практике не всегда обнаруживаются взаимовлияние этих гормонов друг на друга. Например, у пациентов, резистентных к действию кортизола и пациентов с повышенной чувствительностью к нему, концентрация ТТГ, тиреоидных гормонов в сыворотке и реактивность клеток тканей на действие этих гормонов остаются нормальными.

Системные эффекты тиреоидных гормонов Практическое значение имеет тот факт, что при введении глюкокортикоидов в дозах, необходимых для заместительной гормональной терапии пациентам с сопутствующим первичным или вторичным гипотиреоидизмом, могут появиться признаки синдрома Иценко-Кушинга. Их причиной является уменьшение скорости разрушения в печени кортизола при дефиците тиреоидных гормонов.

Это состояние относительного гиперкортицизма может быть купировано назначением стероидных гормонов, нормализующих скорость разрушения не только кортизола, но и синтетических глюкокортикоидов.

7.3 Влияние на секреторную функцию гипофиза Тиреоидные гормоны оказывают влияние на секрецию большинства гормонов гипофиза. Это влияние проявляется, главным образом, при состояниях гипо- и гипертиреоидизма.

Так, например, дети при тиреотоксикозе растут быстрее, чем их сверстники с нормальной функцией щитовидной железы. Ускоренный рост и созревание характерны для костной системы. Ускорение роста связано, по-видимому, с возможностью повышения уровня секреции гормона роста, при гипертиреоидизме, а замедление роста с понижением уровня секреции гормона роста при гипотиреоидизме.

Одним из подтверждений роли этого гормона в ускорении роста детей при гипертиреоидизме являются данные о том, что уровень гормона роста в сыворотке у детей при тиреотоксикозе возрастает во время глубокого сна, а в ответ на вызванную введением инсулина гипогликемию уровень гормона повышается в меньшей степени, чем у здоровых. Содержание гормона понижается, когда дети лечатся пропилтиоурацилом. Пониженный уровень гормона роста в сыворотке при его усиленной секреции обусловлен, по-видимому, его ускоренным катаболизмом и выведением из организма.

Особенно заметна важная роль тиреоидных гормонов в продукции гормона роста, когда у детей наблюдается резкое замедление роста.

После проведения заместительной терапии тироксином, рост вновь ускоряется, но эта терапия должна быть проведена до окончания пубертатного периода. Дефицит тиреоидных гормонов ведет к снижению секреции гипофизом гормона роста, а последнее - к понижению уровня инсулин-подобного фактора роста. Понижение уровня секреции гормона роста связано как с прямым влиянием тиреоидных гормонов на гипофизарные клетки-соматотрофы, так и их влиянием на секрецию гипоталамусом рилизинг фактора гормона роста.

Уровень секреции этого рилизинг-фактора также возрастает после заместительной терапии тироксином.

Именно через регуляцию образования в печени и других тканях инсулин-подобного фактора и гормона роста осуществляется влияние на рост организма. Заместительная терапия тироксином сопровождается увеличением секреции гормона роста и двух Системные эффекты тиреоидных гормонов четырехкратным увеличением содержания инсулин-подобного фактора роста в сыворотке крови. Кроме того, тиреоидные гормоны повышают чувствительность хондроцитов к действию инсулин-подобного фактора роста и гормона роста.

Уровень тиреоидных гормонов существенно влияет на секрецию гипофизом пролактина. Его секреция усиливается при гипотиреоидизме и угнетается при тиреотоксикозе. Это имеет важное практическое значение. У женщин с тиреотоксикозом, после родов может иметь место гиполактация. У части больных гипотиреоидизмом может наоборот наблюдаться галакторея. Механизмы влияния тиреоидных гормонов на секрецию пролактина и лактацию остаются малоизученными.

Эстрогены ингибируют секрецию щитовидной железой гормонов у взрослых, что может объяснять улучшение состояния при введении эстрогенов при тиреотоксикозе. У молодых женщин несколько повышен ответ ТТГ на внутривенное введение или оральный прием ТРГ, особенно в преовуляторную фазу, чем у мужчин того же возраста. Во время беременности функция щитовидной железы у матери остается нормальной, но концентрации Т и Т увеличиваются в сыворотке на 4 50% и 70% в первом триместре. Причиной этого увеличения является двукратный прирост связывающей способности ТСГл, вызванный увеличением образования эстрогенов. Концентрация в сыворотке свободных Т и Т остается в нормальных пределах в течение почти 4 всего срока беременности, достигая верхнего предела нормы в конце первого триместра, что вызвано слабым стимулирующим действием на щитовидную железу хорионического гонадотропина, концентрация которого в это время повышается. Концентрация ТТГ к концу первого триместра временно уменьшается до нижнего предела нормы.

Введение андрогенов не оказывает прямого влияния на функцию щитовидной железы, но такие андрогены как тестостерон, метилтестостерон и анаболические стероиды (нандролон, нортандролон), уменьшают содержание в сыворотке ТСГл и концентрацию общего Т и стимулируют синтез ТТГ.

Системные эффекты тиреоидных гормонов 7.4 Влияние на функции центральной и периферической нервной системы Уже упоминалось о том, что тиреоидные гормоны являются принципиально важными для нормального развития центральной нервной системы (ЦНС). Если внутриутробное развитие плода проходит в условиях дефицита тиреоидных гормонов, то задерживается рост коры больших полушарий мозга и мозжечка, замедляется рост тел нейронов переднего мозга, нарушается рост аксонов, дендритов и их миелинизация практически во всех отделах мозга, наблюдается задержка дендритной арборизации клеток Пуркинье.

Вероятно, в основе этих многочисленных морфологических нарушений развития мозга может лежать либо дефицит регулирующего влияния тиреоидных гормонов на относительно большое число генов, либо нарушение регуляции нескольких ключевых генов, контролирующих экспрессию других генов в различных типах нервных клеток и областях мозга. В частности, установлено регулирующее влияние тиреоидных гормонов в процессе развития мозга на гены, контролирующие синтез белков цитоскелета актина и тубулина, образование синтазы простагландина D, образование основного белка миелина и миелин-связывающего гликопротеина, а также некоторых рецепторов нейронов мозга. Особый интерес представляют данные о регулирующем влиянии тиреоидных гормонов на гены, контролирующие образование факторов роста - нейротрофинов, ответственных за развитие и дифференцировку нейронных популяций ЦНС. Обнаружено, что в процессе развития тиреоидные гормоны в различных областях мозга по-разному регулируют экспрессию генов, контролирующих образование нейротрофинов и их рецепторов. В частности, тироксин стимулирует экспрессию генов фактора роста нервов и нейротрофина- в мозжечке крыс в перинатальном периоде развития и в гиппокампе взрослых животных. Если у новорожденных крыс с нормальной функцией щитовидной железы наблюдается на первой неделе прогрессивное увеличение уровня мРНК актина и тубулина клеток мозга, то у гипотиреоидных животных имеет место значительное замедление прироста содержания мРНК этих белков. В течение второй и третьей недель развития гипотиреоидных животных, в отличие от быстрого восстановления уровня мРНК у контрольных животных, скорость снижения содержания мРНК актина и тубулина остается существенно сниженной, а период восстановления затянутым.

Причиной этих изменений является нарушение при гипотиреоидизме процессов регуляции экспрессии генов, контролирующих синтез тубулина и актина, имеющих важное значение для развития мозга в критический период синаптогенеза.

Очевидно, что в основе нарушений морфологического развития мозга и, вероятно, нарушения его функций после окончания периода развития, лежат измененные биохимические процессы. В отсутствие Системные эффекты тиреоидных гормонов тиреоидных гормонов вес мозга у новорожденных понижен, размер нейронов коры уменьшен, снижены скорости синтеза и содержание РНК на единицу массы мозговой ткани, снижено содержание белка;

ферментов, необходимых для синтеза ДНК, нейромедиаторов и их синаптических рецепторов, липидов миелина. При гипотиреоидизме замедляется синтез фосфолипидов, являющихся структурными компонентами миелина. После тиреоидэктомии у новорожденных крысят уменьшается в мозге и мозжечке на 50-60% содержание цереброзидов и сульфатидов и на 25% холестерола, однако в целом метаболические нарушения при постнатальном гипотиреоидизме более выражены в коре больших полушарий мозга, чем в мозжечке.

Развитие астроцитов в меньшей степени страдает при гипотиреоидизме, чем развитие нейронов мозга. В то же время, тиреоидные гормоны играют важную роль в дифференцировке олигодендроцитов, понижая жидкостность их плазматических мембран путем изменения содержания фосфолипидов, холестерола и белков.

В экспериментах на животных показано, что тиреоидные гормоны играют важную роль в регуляции экспрессии генов, контролирующих синтез различных изоформ G -гуаниннуклеотидтрифосфат связывающих белков, которые, как известно, участвуют в передаче сигнала от активированных гормонами или другими агонистами рецепторов клеточной поверхности нейрона к внутриклеточным эффекторным ферментам, модулирующим скорость протекания различных биохимических реакций или изменяющим проницаемость и перенос ионов через нейрональную мембрану. Зависимый от влияния тиреоидных гормонов синтез G-белков имеет важное значение в регуляции роста и дифференцировке нервных клеток. Его нарушение является одной из причин того, что при дефиците и, возможно, при избытке тиреоидных гормонов в раннем постнатальном периоде нарушается синхронизация программ нейрональной пролиферации, дифференцировки, миелинизации и адресного синаптогенеза.

У детей, родившихся с агенезией щитовидной железы или с ее пониженной функцией, имеют место нарушения в развитии синапсов и более поздние процессы миелинизации. Такие дети в последующем характеризуются задержкой развития психических функций. Однако, поскольку основные процессы развития структур и функций мозга интенсивно протекают после рождения, то своевременно (до 45 дневного возраста) и адекватно проведенная заместительная терапия тироксином обеспечивает нормальное дальнейшее развитие мозга и его функций.

В экспериментах на животных показана критическая роль в нормальном постнатальном развитии мозга именно тиреоидных гормонов. Так, если тиреоидэктомированным новорожденным животным вводили гормон роста, то у них наблюдали некоторые положительные сдвиги, что и после заместительной терапии Т.

Введение гормона роста ускоряло восстановление массы тела, оказывало положительное влияние на обмен липидов в коре мозга, но Системные эффекты тиреоидных гормонов не оказывало существенного корригирующего влияния на обмен цереброзидов и сфингомиелина, играющих определяющую роль в процессах миелинизации. Введение гормона роста или инсулин подобного фактора роста-1 (соматомедина С) гипотиреоидным животным не оказывало корригирующего влияния на восстановление процессов миелинизации.

Состояние гипертиреоидизма у новорожденных ведет к ускорению клеточного деления на раннем этапе постнатального развития, в частности, во внешнем зернистом слое клеток мозжечка. Но эти процессы клеточного деления завершаются преждевременно и это может вести к уменьшению общего числа нервных клеток. При гипотиреоидизме описан дефицит клеточных элементов в гиппокампе, но он является результатом уменьшения скорости их пролиферации в раннем постнатальном онтогенезе. Гипертиреоидизм сопровощается ускоренным образованием и накоплением миелина, но при этом процессы миелинизации не синхронизированы с развитием отростков нервных клеток и в итоге общая конечная масса миелина в мозге оказывается пониженной. При гипотиреоидизме общее количество миелина в мозге также понижено, но это, однако, является результатом задержки миелогенеза.

В случае продолжающегося, не корригированного гипотиреоидизма у новорожденных может развиться состояние, названное кретинизмом.

Если кретинизм развивается не как микседематозный, а как неврологический, то со стороны нарушений функций центральной нервной системы он характеризуется задержкой психического развития, поздней выработкой навыков сидения, стояния, ходьбы и др. Позднее могут развиться летаргия, задержка роста и общего развития ребенка.

Тироксин, а не трийодтиронин, является главной формой гормонов щитовидной железы, поглощаемой мозгом и от его биодоступности зависит нормальное развитие ЦНС. Т дейодируется дейодиназой 5'-ДII в нейронах мозга и превращается в Т, который затем связывается с формой ядерного рецептора (в ряде других тканей - с -формой рецептора Т ). Комплекс Т -рецептор связывается с гормон 3 чувствительными элементами (thyroid hormone responsive elements, TRE) генов-мишеней, влияя на их экспрессию.

Главными последующими эффектами действия тиреоидных гормонов в развивающемся мозге являются дифференцировка клеток, рост отростков, их миелинизация и синаптогенез. При гипотиреоидизме запаздывает накопление гликопротеина, связывающегося с миелином в ростральных отделах мозга, коре и гиппокампе. Известно, что ранее всего миелинизация начинается в каудальных отделах мозга и этот процесс распространяется в ростральном направлении. При дефиците тиреоидных гормонов процессы миелинизации страдают в тех отделах мозга, в которых миелинизация осуществляется наиболее поздно.

Поэтому наибольшие изменения миелинизации имеют место в коре головного мозга. При этом не отмечается нарушения транскрипционной активности гена, кодирующего синтез миелин-связывающего Системные эффекты тиреоидных гормонов гликопротеина. Полагают, что наиболее вероятной причиной нарушения включения данного гликопротеина в состав миелина, является уменьшение стабильности мРНК, участвующей в осуществлении наиболее ранних реакций образования миелина.

Миелин-связывающий гликопротеин является представителем большого семейства иммуноглобулинов, гомологичных по своим свойствам с молекулами клеточной адгезии. Таким образом, нормальный синтез этого гликопротеина, контролируемый тиреоидными гормонами, играет ключевую роль в миелинизации посредством обеспечения межклеточного взаимодействия между олигодендроцитами и между олигодендроцитами и поверхностью аксонов нервных клеток.

Тиреоидные гормоны участвуют также в регуляции активности генов, кодирующих синтез основного белка миелина на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Очевидно, что очень важным аспектом действия гормонов на процессы развития мозга является своевременность этого воздействия, которое должно быть синхронизировано с периодом чувствительности специфических генов к этим гормонам. Действие тиреоидных гормонов носит синхронизирующий, комплексный характер на одновременно протекающие в мозге процессы, например, рост аксонов и их миелинизацию, или последовательно осуществляемые в нервной системе процессы. Точками приложения действия гормонов являются не только ядерные процессы, но и влияние на эффекты факторов роста, нейромедиаторные процессы, активность дейодиназ и другие неядерные события.

Пока не существует единого мнения о том, могут ли тиреоидные гормоны существенно изменять энергетический метаболизм мозга и потребление кислорода, но рядом исследователей показано, что мозговой кровоток, потребление глюкозы и кислорода взрослым мозгом отличается при гипо- и гипертиреоидизме. Потребление кислорода, глюкозы и мозговой кровоток возрастают при гипертиреоидизме и уменьшаются при гипотиреоидизме.

Тиреоидные гормоны проникают в мозг через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в сером веществе различных отделов мозга. В состоянии гипотиреоидизма у людей замедляется скорость мыслительных процессов, понижается эмоциональный тонус, снижается память, возможности обучения. При гипертиреоидизме, наоборот, увеличивается скорость и амплитуда рефлекторных реакций, возбудимость, скорость мыслительных процессов, улучшается память и возможности обучения.

+ С уровнем тиреоидных гормонов коррелирует распределение Na и + К внутри клетки и во внеклеточном пространстве. Повышение уровня + Т или Т сопровождается повышением уровня Na внутри клетки и 4 + выходом некоторой части ионов К из клетки. Такое изменение в + + распределении Na и К ведет к понижению порога возбудимости Системные эффекты тиреоидных гормонов нервных клеток и, возможно, является одной из причин повышения общей возбудимости тканей мозга при гипертиреоидизме.

На электроэнцефалограмме у большинства людей с повышенным уровнем тиреоидных гормонов (при тиреотоксикозе) обнаруживается увеличение частоты -ритма, выше того уровня, который мог бы быть объяснен повышением температуры, имеющим место у этих людей.

При пониженном уровне тиреоидных гормонов -ритм может отсутствовать и характерным является исчезновение медленных волн, частотой 3-6 Гц. Частоты -ритма коррелируют с величиной основного обмена при гипо- и гипертиреоидизме, но эта корреляция нарушается при больших отклонениях в содержании тиреоидных гормонов.

В опытах на животных установлено, что, несмотря на значительные колебания уровней тиреоидных гормонов в крови, концентрация Т и Т 4 в мозге, образование в нем Т и скорость его оборота поддерживаются в достаточно узких пределах колебаний. Возможно, что одной из причин поддержания на относительно постоянном уровне содержания тиреоидных гормонов в тканях мозга, является выраженная зависимость активности 5'-ДII дейодиназы от содержания гормонов в сыворотке крови. Под действием этой дейодиназы из Т образуется более 50% Т.

Хорошо известные факты существования зависимости многих функций ЦНС у людей с гипо- или гипертиреоидизмом, особенно, при тиреотоксикозе, дали основание предположить, что даже небольшие отклонения в содержании тиреоидных гормонов в мозге могут вызывать значительные изменения его функций. Возможно, что основой этих изменений прежде всего является нарушение активности ферментов окислительной цепи митохондрий мозга. Так, индуцируемые при гипотиреоидизме изменения содержания РНК митохондрий в развивающемся мозге, сопровождаются понижением на 40% оксидазной активности цитохрома с. Дефицит содержания Т ведет к функциональной недостаточности митохондриальных процессов в период антенатального развития мозга, что может являться молекулярной основой специфического действия этого гормона на развивающийся мозг.

При тиреотоксикозе понижается активность ферментов глутаматде гидрогеназы и пируватдегидрогеназы мозга. Другие ферменты не проявляют изменений своей активности под действием тиреоидных гормонов, а активность полимеразы ядра резко понижается после тиреоидэктомии. Тиреоидные гормоны оказывают влияние на интенсивность тканевого дыхания и тем самым - на величину энергообразования в клетках нервной ткани. Это влияние осуществляется через регуляцию при участии тиреоидных гормонов активности многих ферментов дыхательной цепи. При гипотиреоидизме понижается активность ферментов дегидрогеназ цикла Кребса, в том + числе, сукцинатдегидрогеназы, НАДН -зависимой дегидрогеназы, дегидрогеназ -глицерофосфата и глюкозо-6-фосфата. Введение тироксина, напротив, активирует эти ферментные системы.

Системные эффекты тиреоидных гормонов Предполагается, что Т в развивающемся мозге регулирует процессы внутриклеточной передачи сигналов и экспрессию генов, детерминирующих синтез белков митохондрий.

В состоянии гипотиреоидизма понижается активность аспартат аминотрансферазы, цереброзид-сульфотрансферазы, галактозил трансферазы, трансферазы аминомасляной кислоты, тиамин пирофосфатазы и инозитолфосфатазы, замедляется включение аминокислот в белки мозга. Повышение уровня тиреоидных гормонов сопровождается у взрослых животных увеличением в коре мозга числа мест связывания агонистов -адренорецепторов и понижения числа мест связывания гамма-аминомасляной кислоты. Изменяется уровень содержания серотонина и субстанции Р. Практический интерес представляет факт увеличения при тиреотоксикозе числа опиатных рецепторов в мозге и снижение соответственно этому порога болевой чувствительности.

Таким образом, очевидно, что тиреоидные гормоны могут непосредственно влиять на различные процессы не только развивающейся нервной системы, но и на нервные процессы у взрослых животных и человека. По-видимому, этим можно объяснить, что в мозге концентрация тиреоидных гормонов поддерживается в узких пределах колебаний.

Повышение уровня тиреоидных гормонов при тиреотоксикозе может приводить к развитию нейропсихических нарушений, выражающихся в повышенной нервозности, возбудимости, дефиците внимания, памяти.

С этим могут быть связаны развитие депрессивных состояний, тревожности, маний и гипоманий. Осложнениями тиреотоксикоза (при его более тяжелом течении) могут быть хорея, делирий, ступор, кома и судороги. Нередко такие пациенты первично обращаются к психиатру и только затем у них диагностируется тиреотоксикоз. При нормализации функции щитовидной железы улучшается психический статус этих пациентов. Улучшение состояния таких больных под влиянием дезметилимипрамина - селективного ингибитора пресинаптического захвата норадреналина также, по-видимому, связано с понижением поступления в мозг обоих Т и Т тиреоидных гормонов.

3 Начальные изменения в психике и поведении человека при первичном гипотиреоидизме не являются специфичными для этого заболевания. Они проявляются в понижении способности концентрации внимания, запоминания, затруднении с выполнением арифметических действий и в понимании сложных вопросов, замедлении процессов мышления. Снижаются возможности выполнения различных повседневных действий. Пациенты становятся менее интересующимися другими и окружающим, теряют способности к обучению и решению новых задач. Замедляется речь, часты персеверации, замедляются моторные функции. Нарушаются процессы восприятия, что в последующем может приводить к появлению визуальных и других форм галлюцинаций. При тяжелых формах гипотиреоидизма могут развиться сонливость, летаргия, ступор и 196 Системные эффекты тиреоидных гормонов коматозное состояние. Среди различных психических нарушений (психозов, злобности, галлюцинаций и других) преобладают депрессивные состояния. При электроэнцефалографическом исследовании этих пациентов обнаруживается снижение амплитуды волн - и -ритмов. Укорочены третья и четвертая стадии сна.

Около 10% пациентов, поступающих на прием по поводу депрессий, имеют субклинические формы гипотиреоидизма. Среди показателей, характеризующих у них функцию щитовидной железы, наиболее часто обнаруживается небольшое повышение в сыворотке крови уровня общего Т. У каждого четвертого пациента обнаруживаются повышение уровня ТТГ и усиление ответа ТТГ на введение ТРГ, даже если концентрация Т находится в пределах нормы. Применение Т в 4 качестве лечебного средства совместно с трициклическими антидепрессантами ускоряет выздоровление части пациентов. У пациентов, у которых монотерапия антидепрессантами неэффективна, дополнительное применение Т позволяет достичь улучшения их состояния.

У больных депрессивными заболеваниями (преимущественно женщин) с частыми циклическими формами их течения гипотиреоидизм обнаруживается в 25-50% случаев. Введение в терапию этих больных дополнительно к препаратам лития Т часто оказывается весьма эффективным. Карбонат лития и трициклические антидепрессанты изменяют метаболизм тиреоидных гормонов в мозге. Литий ингибирует активность 5'-ДII дейодиназы.

Механизмы влияния дефицита гормонов при гипотиреоидизме на функции взрослого мозга остаются не совсем ясными. Возможно, что ухудшение когнитивных и поведенческих функций является следствием гипометаболизма, характерного для гипотиреоидизма. Действительно, при гипотиреоидизме у взрослых мозговой кровоток может уменьшаться на величину до 38% ниже нормы, а потребление кислорода и глюкозы до 27%. Возрастает до 2-х раз сопротивление кровотоку в сосудах мозга.

Как уже упоминалось, от уровня Т в мозге зависит активность многих ферментных систем. Ядерные рецепторы Т в высоких концентрациях представлены в нейронах амигдалы и гиппокампа, коре головного мозга и в низких концентрациях в стволе мозга и мозжечке.

В экспериментах на животных установлено, что и в мозге взрослых организмов состояние ядерных рецепторов Т и дейодиназная активность фермента 5'-ДII зависят от уровня тиреоидных гормонов.

Содержание различных субфракций внутриклеточных G-белков различается при гипо- и гипертиреоидизме, а активность протеинкиназ А и С по-разному регулируется при гипотиреоидизме в различных отделах мозга. В мозге таких животных имеет место изменение активности лизосомальных кислых фосфатаз и арилсульфатазы А, метаболизма ряда ферментных нейромедиаторных и рецепторных систем, например, обмена глутамата. Тиреоидные гормоны играют определяющую роль в регуляции синтеза многих белков и Системные эффекты тиреоидных гормонов гликопротеинов мозга, регулируют поглощение нейронами и астроцитами аминокислот и 2-дезоксиглюкозы.

Все это свидетельствует о том, что и в мозге взрослого организма тиреоидные гормоны играют определяющую роль в регуляции многих биохимических процессов, а нарушение содержания или метаболизма йодсодержащих гормонов в мозге может быть одной из причин, обусловливающих возникновение когнитивных, двигательных и психических и поведенческих расстройств.

Около 50% трийодтиронина образуется в нейронах из Т под действием 5'-ДII дейодиназы. Активность этого фермента возрастает при гипертиреоидизме. По-видимому, в мозге имеется независимый ауторегуляторный механизм, поддерживающий концентрацию тиреоидных гормонов в более узком пределе колебаний, чем это имеет место в сыворотке крови и других органах. Но выход содержания тиреоидных гормонов за эти пределы ведет в мозге к большим, чем в любом другом органе, изменениям его метаболизма и функций.

Одним из важных факторов, определяющих результаты влияния избытка или недостатка тиреоидных гормонов на функции мозга является состояние активности симпатоадреналовой системы.

Активность норадренергических нейронов находится в обратной зависимости от функции щитовидной железы. Т угнетает активность дофамин -гидроксилазы и, например, после введения в течение дней Т синтез норадреналина уменьшается в сердце на 30%, тогда как в мозге на 15%. Одновременно изменяется реакция серотонинергических и норадренергических рецепторных систем мозга.

Так, после тиреоидэктомии уменьшается связывание лигандов - и адренорецепторов нейронами лимбической системы и повышается связывание лигандов серотонинергическими рецепторами нейронов коры и гиппокампа. Проведение после тиреоидэктомии заместительной терапии возвращает лиганд-связывающие свойства этих рецепторов к исходному уровню. Отмечаемое понижение чувствительности некоторых типов нейронов к норадреналину при гипотиреоидизме возвращается к исходному после введения экспериментальным животным Т.

Возможно, что Т оказывает свой терапевтический эффект при депрессиях за счет коррекции отклонения уровня тиреоидных гормонов мозга от нормы. Это отклонение может быть результатом неспособности ауторегуляторных механизмов мозга поддерживать колебания уровня тиреоидных гормонов в мозге, когда уровень их в крови колеблется в широких пределах. Мозг регулирует свой уровень тиреоидных гормонов отличающимся от других тканей образом. Если содержание тиреоидных гормонов в периферических тканях зависит от уровня Т в плазме крови, то содержание этих гормонов в мозге зависит от уровня Т в плазме крови. Из клинической практики известно, что назначение антидепрессантов ведет к понижению уровня Т в плазме крови и это понижение обычно тем больше, чем более чувствителен пациент к антидепрессивной терапии. На этом основании был сделан Системные эффекты тиреоидных гормонов вывод, что депрессия может быть следствием относительного избытка Т в мозге. Поэтому введение Т, понижая уровень Т в крови, приведет 4 3 к его понижению и в мозге. Этим и может объясняться один из механизмов его антидепрессивного действия.

Не только эндогенный, но и вводимый экзогенно Т может оказывать эффект на норадренергическую и, возможно, на серотонинергическую системы, которые имеют отношение к развитию депрессивных состояний. Т оказывает стимулирующее влияние на норадренергические процессы, увеличивая активность -адрено рецепторов, чем, вероятно, также достигается терапевтический эффект при депрессиях. Кроме того, Т может оказывать лечебный эффект у пациентов, которые имеют субклинические формы гипотиреоидизма, как средство заместительной гормональной терапии.

В состояниях гипотиреоидизма нарушаются функции не только центральной, но и периферической нервной системы. Они выражаются снижением скорости проведения нервного возбуждения, развитием полинейропатий, парестезии, потерей чувствительности и болевым синдромом. Среди наиболее часто подвергающихся воздействию нервных стволов отмечаются срединный нерв кисти (карпальный туннельный синдром), лицевой, локтевой, заднеберцовый и другие периферические нервы.

Частота обнаруживаемых полинейропатий у пациентов с первичным гипотиреоидизмом достигает 33%. При исследовании биоптатов нервов в случаях полинейропатий обнаруживается дегенерация аксонов.

Проведение заместительной гормональной терапии ведет к медленному исчезновению симптомов полинейропатий.

Гипотиреоидизм у пожилых людей может сопровождаться появлением мозжечковой атаксии, при которой человек не может ходить или стоять без посторонней помощи. Атаксия проявляется тремором, дисметрией, общей дискоординацией движений. Речь становится дизартричной. Мозжечковая атаксия при гипотиреоидизме может также являться результатом атрофии нервной ткани.

7.5 Влияние на нервно-мышечную систему Продолжительное повышение уровня тиреоидных гормонов при тиреотоксикозе сопровождается развитием общей мышечной слабости и атрофии мышц. Кроме того, могут иметь место периферические параличи и, в частности, локальный паралич мышц глазного яблока.

Нарушение функции щитовидной железы может иметь патогенетическое значение в механизмах развития миастении беременных (myastenia gravis).

У более чем 50% пациентов с тиреотоксикозом наблюдаются такие явления как понижение силы мышечных сокращений, легко возникающее чувство усталости на фоне различной степени атрофии мышц. Эти симптомы нередко пытаются объяснить общей потерей веса и развитием астении. Однако, на фоне общей мышечной слабости у Системные эффекты тиреоидных гормонов части пациентов может развиться слабость прежде всего мышц ног, а у других — слабость мышц плечевого пояса. Больше страдают не дистальные, а проксимальные группы мышц конечностей. Редко страдают мышцы лица, глотки, гортани, языка. В редких случаях наблюдается нарушение функции дыхательной мускулатуры, причем сила, развиваемая дыхательными мышцами, обратно пропорциональна уровням Т и Т в крови.

3 Мышечная слабость обычно пропорциональна тяжести и продолжительности тиреотоксикоза, но при этом никогда не приобретает характера общего паралича.

В противоположность другим видам миопатий, при тиреотоксической миопатий сохраняются живые сухожильные рефлексы, а фаза релаксации мышц укорочена. Однако, это не является характерным для всех пациентов.

Основой развития мышечной слабости при тиреотоксикозе являются изменения метаболизма в мышцах. Так, интенсивность окислительных процессов в мышечных клетках понижается на 21%, а активность ферментов гликолиза — на 37%. Увеличивается скорость катаболизма белков, что ведет к уменьшению мышечной массы и площади поперечного сечения мышц.

При выполнении физической работы, когда сердечный выброс увеличивается, артериовенозная разница содержания кислорода в крови, притекающей и оттекающей от мышц уменьшается, что свидетельствует о понижении, а не увеличении, как это имеет место при физической нагрузке у здоровых, коэффициента утилизации кислорода. При этом до 25% возрастает концентрация молочной кислоты в плазме крови.

Тиреоидные гормоны ускоряют энергообмен в мышцах, оказывая сильное воздействие на окислительную активность митохондрий, синтез и катаболизм белков. Об этом свидетельствует низкий уровень экскреции креатинина с мочой и высокое соотношение 3 метилгистидин/креатинин. При исследовании биоптатов мышц при выраженном тиреотоксикозе обнаружено понижение на 30-40% доли красных мышечных волокон, повышение на 23% плотности кровеносных капилляров, понижение на 33% содержания гликогена и повышение на 32% гексокиназной активности. Имеют место нарушение нормальной структуры мышечных волокон, увеличение толщины и деструкция базальной мембраны капилляров мышц.

Возрастает интенсивность поглощения глюкозы мышцами и ее аэробный и анаэробный катаболизм, усиливается скорость окисления липидов.

Усиление общего метаболизма и катаболизма белка в мышцах является результатом аддитивного воздействия на него как повышенного уровня тиреоидных гормонов, так и адренергической активности. Такое воздействие способствует более ускоренному уменьшению общей мышечной массы и потере массы тела.

Системные эффекты тиреоидных гормонов При потере общей массы мышечных белков, возрастают число + + Na /K -переносчиков плазматической мембраны и количество митохондрий. Тиреоидные гормоны оказывают непосредственное, независимое от нервной системы, воздействие на строение и свойства белков миофибрилл, изменяя в мышце соотношение быстрых и медленных мышечных волокон в сторону превалирования первых.

При электромиографическом исследовании обнаружено уменьшение продолжительности потенциалов действия и увеличение пропорции полифазных потенциалов преимущественно в проксимальных группах мышц (у 93% пациентов) и в дистальных мышцах (у 43%) у пациентов, страдающих тиреотоксикозом.

Методами миографии у них обнаруживаются не только ослабление силы сокращений, но и потеря способности мышц суммировать отдельные сокращения в ответ на более частые электрические стимулы.

У большинства пациентов при тиреотоксикозе обнаруживается укорочение времени продолжительности полурелаксации ахиллова рефлекса. Оно составляло 230 мс по сравнению с 322 мс у контрольной группы лиц того же возраста. Однако этот показатель плохо коррелирует с биохимическими показателями состояния функции щитовидной железы.

В отличие от макроскопических атрофических изменений мышечной системы при гипертиреоидизме, при гипотиреоидизме объем мышц увеличен, но их сократимость замедлена. Мышцы при пальпации ощущаются твердыми, удлинены, хорошо развиты, как у атлетов.

Движения при этом затруднены, в особенности их начало. Сухожильные рефлексы удлинены. Явления мышечной слабости могут наблюдаться у 70% пациентов с первичным гипотиреоидизмом. Гистологические исследования биоптатов этих мышц обнаруживают изменения структуры мышечных волокон, характеризующиеся накоплением в них митохондрий, но при этом в большей части миоцитов волокон не обнаруживается признаков окислительной активности. Мышечные волокна могут атрофироваться или гипертрофироваться, в них накапливаются гликоген и другие полисахариды. На электромиограмме обнаруживаются полифазные потенциалы действия, гипервозбудимость, повторные потенциалы после рефлекторного ответа и низковольтные, короткой длительности потенциалы моторных единиц.

Среди изменений биохимических показателей обращает на себя внимание значительное увеличение креатининкиназной активности, которая коррелирует с тяжестью гипотиреоидизма. Проведение заместительной терапии тироксином быстро возвращает этот показатель к норме.

Системные эффекты тиреоидных гормонов 7.6 Влияние на сердечно-сосудистую систему Тиреоидные гормоны влияют на состояние всех компонентов сердечно-сосудистой системы и кровь и, таким образом, на гемодинамику. Повышение их уровня вызывает расслабление гладкомышечных элементов сосудистой стенки и уменьшение величины периферического сопротивления. Усиливая синтез структурных элементов миозина и повышая чувствительность адренергических рецепторов к действию катехоламинов, тиреоидные гормоны усиливают их положительное ино- и хронотропное действие на миокард. При повышенном уровне гормонов увеличивается сердечный выброс, систолическое давление крови, частота сердечных сокращений, сократимость миокарда. Тиреоидные гормоны способствуют увеличению объема циркулирующей крови, оказывая влияние на реабсорбцию натрия в почках и на содержание альбумина в межклеточной жидкости.

Очевидно, что столь многообразные эффекты тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему и кровь не могут быть обусловлены каким-либо одним механизмом их действия. Тиреоидные гормоны оказывают эти эффекты через их действие на уровне ядра клетки, митохондрий, плазматической мембраны, а также вступая во взаимодействие с симпатоадреналовой системой и рядом других гормонов. Действие тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему ведет к изменению гемодинамики как в системных, так и в органных сосудах.

Таким образом, тиреоидные гормоны не только способны непосредственно усиливать метаболизм на уровне клеток, тканей и целостного организма, но они же, для обеспечения возросших метаболических потребностей способны изменять гемодинамическую, дыхательную, дренажную и другие функции сердечно-сосудистой системы и крови, приспосабливая их к метаболическим потребностям организма.

Изменения гемодинамики, вызванные действием тиреоидных гормонов, возникают в результате ответных реакций гладкомышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов и других эффекторов сердечно сосудистой системы. Одной из наиболее ранних ответных реакций на введение тиреоидных гормонов человека и животных является уменьшение величины периферического сопротивления сосудов кровотоку. Эти гормоны, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки, вызывают расширение сосудов гладкомышечного типа. Добавление Т в культуру гладкомышечных клеток, не изменяет в них активность процессов фосфорилирования, что характерно для механизмов релаксирующего действия адреноблокаторов и ряда других сосудоактивных веществ. На этом основании предполагают, что механизм сосудорасширяющего действия тиреоидных гормонов отличается от механизма действия Системные эффекты тиреоидных гормонов адреноблокаторов. Однако, в опытах на экспериментальных животных показано, что вызванное введением Т расширение периферических сосудов частично ослабляется после введения этим животным адреноблокаторов. Вызванное действием тиреоидных гормонов усиление кровотока через кожу и мышцы ослабляется и под действием атропина.

Их сосудорасширяющее действие может быть также результатом ответной реакции эндотелиальных клеток сосудов, выделяющих вещества, например, оксид азота, обладающие релаксирующим влиянием на гладкомышечные клетки сосудов.

++ Т влияет на выход Са из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму гладкомышечных клеток и, возможно, ингибирует ++ взаимодействие комплекса Са -кальмодулин с ферментом киназой легкой цепи миозина. Это взаимодействие необходимо для активации киназной активности и фосфорилирования миозина, без чего невозможно осуществление сокращения гладкомышечной клетки.

Расширение периферических сосудов после введения тиреоидных гормонов или при гипертиреоидизме может быть также результатом накопления в тканях продуктов метаболизма, активированного + гормонами. Сосудорасширяющее влияние молочной кислоты, СО, Н, + аденозина, К хорошо известно.

Величина периферического сопротивления после введения людям Т в дозе 10-50 мкг приводит к уменьшению на 50-70% величины общего периферического сопротивления. В результате расширения органных сосудов возрастает кровоток в коже, мышцах, почках и сердце, что способствует удовлетворению их возросших метаболических потребностей.

Как известно, уменьшение величины периферического сопротивления кровотоку ведет к падению диастолического давления крови и запуску рефлекторных механизмов его стабилизации. Поэтому вслед за наиболее ранней ответной реакцией на действие тиреоидных гормонов - расширением периферических сосудов, и как следствие падением давления крови рефлекторно усиливаются хроно- и инотропные эффекты: возрастает частота сердечных сокращений, систолический объем и фракция выброса. То, что эти реакции сердца имеют рефлекторную природу, подтверждается тем, что если после введения Т, предотвратить расширение периферических сосудов введением агонистов -адренергических рецепторов (например, норадреналина) или антагонистов -адренергических рецепторов (например, пропранолола), то хроно- и инотропные эффекты ослабляются или предупреждаются.

Срочные рефлекторные изменения сердечной деятельности реализуются через воздействие на кардиальные механизмы медиаторов и гормонов симпатоадреналовой системы, повышающих частоту и силу сердечных сокращений, а также активирующих метаболизм в сердечной мышце, как энергетическую основу усиления сердечной деятельности. Катехоламины, в дополнение к усилению Системные эффекты тиреоидных гормонов кровотока, вызываемому действием Т, также способствуют расширению коронарных сосудов сердца.

Однако, даже при однократном введении тиреоидных гормонов их метаболическое действие продолжается на протяжении многих часов и очевидно, что одни срочные рефлекторные механизмы не могут обеспечить более длительное приспособление сердечно-сосудистой системы к изменившимся потребностям метаболизма. Это тем более необходимо учитывать при оценке механизмов, приспосабливающих деятельность сердечно-сосудистой системы в условиях длительно существующего повышенного уровня тиреоидных гормонов, например, при гипертиреоидизме или тиреотоксикозе.

В этих условиях тиреоидные гормоны через ряд механизмов усиливают влияние симпатоадреналовой системы на сердце и сосуды.

Это достигается за счет увеличения числа -адренергических рецепторов в сердечной мышце, увеличения аффинности этих рецепторов к катехоламинам и увеличения скорости оборота норадреналина в синапсах. Тиреоидные гормоны усиливают эффекты катехоламинов и через внутриклеточные пути передачи сигналов посредством увеличения содержания гуаниннуклеотид-связывающих G белков, которые обеспечивают взаимодействие адренорецепторов с аденилатциклазой. Многие симптомы изменения функций сердечно сосудистой системы, обнаруживаемые при гипертиреоидизме и тиреотоксикозе идентичны симптомам, возникающим при повышении активности симпатоадреналовой системы (например, при феохромоцитоме).

Тиреоидные гормоны могут оказывать свое влияние и независимо от катехоламинов, используя общие пути внутриклеточной передачи сигналов. Уже отмечалось, что химические структуры тиреоидных гормонов и катехоламинов имеют определенное сходство, а их рецепторы относятся к одному и тому же суперсемейству. Кроме того не исключается, что Т может освобождаться в нервных синапсах и в качестве нейротрансмиттера выполнять функции симпатомиметика.

Усиление сократимости сердечной мышцы может быть обеспечено сочетанным влиянием на различные последовательные процессы мышечного сокращения. Среди них улучшение электромеханического сопряжения, предполагающего увеличение содержания кальция в саркоплазме мышечных волокон, активация АТФазной активности миозина, образование и гидролиз АТФ. Скорость и сила укорочения сократительных волокон миокарда во время систолы коррелируют с АТФазной активностью молекул миозина, которая в свою очередь ++ ++ активируется ионами Са. Выход Са в саркоплазму из цистерн саркоплазматического ретикулума осуществляется пассивно и обеспечивается изменением заряда на мембране, а возрастание ++ ++ уровня Са в саркоплазматическом ретикулуме обеспечивается Са АТФазой.

Известны три изоформы молекул миозина сердечной мышцы:

альфа/альфа, альфа/бета, бета/бета. Они различаются уровнем АТФ Системные эффекты тиреоидных гормонов азной ферментативной активности тяжелой цепи миозина. Альфа изоформа тяжелой цепи молекулы миозина обладает более высоким уровнем кальций- и актин-активируемой АТФазной активности и более высокой скоростью укорочения мышечных волокон, чем бета изоформа. Синтез каждой из этих изоформ миозина кодируется различными генами, экспрессия которых контролируется различными эпигеномными гуморальными факторами, в том числе тиреоидными гормонами. Тиреоидные гормоны усиливают экспрессию гена альфа изоформы миозина, влияя на нее как на транскрипционном так и на посттранскрипционном этапах.

Эти генетические механизмы вызывают у экспериментальных животных при гипертиреоидизме увеличение пропорции альфа изоформ тяжелых цепей миозина, обеспечивая за счет повышения АТФазной активности миозина таких инотропных влияний на функцию миокарда желудочков, как увеличение скорости и силы его сокращения.

При гипотиреоидизме возрастает пропорция бета-изоформы тяжелых цепей миозина, понижается АТФазная активность миозина и, соответственно, ослабляется сила и скорость сокращения миокарда желудочков. У взрослых пока не установлено экспрессии генов, контролирующих тяжелую цепь миозина миокарда предсердий.

Описанный внутриклеточный механизм действия тиреоидных гормонов имеет важное значение в их влиянии на сердечную деятельность у многих животных, но, по-видимому, он не столь существенен у человека. При тиреотоксикозе, как и при нормальной функции щитовидной железы, в миокарде человека содержится главным образом бета-изоформа тяжелой цепи миозина, обладающая низкой АТФазной активностью. Однако, получены данные о том, что Т у человека оказывает прямой и непрямой эффекты на белки миокарда желудочков. Прием Т, подавляющий секрецию ТТГ, ведет к увеличению массы и повышению сократимости левого желудочка.

Проведение заместительной гормональной терапии при гипотиреоидизме, когда содержание мРНК альфа-изоформы тяжелой цепи миозина было пониженным, приводило к повышению ее уровня в 11 раз и сопровождалось улучшением насосной функции сердца.

Прием пациентами, страдающими дилатирующей кардиомиопатией, Т в суточной дозе 100 мкг в течение 7 дней сопровождался увеличением фракции выброса, улучшением сократимости миокарда и понижением системного сопротивления сосудов. При этом улучшалась переносимость пациентами физической нагрузки. Тироксин, принимавшийся в таких дозах, не повышал потребление кислорода и не изменял уровень содержания ТТГ в сыворотке крови.

Тиреоидные гормоны, связываясь с ядерными - и -рецепторами миоцитов, активируют ген, кодирующий синтез специфических для скелетных и сердечной мышцы медленной и быстрой форм белка ++ Са -АТФазы в саркоплазматическом ретикулуме. Этот белок ++ обеспечивает возврат Са из саркоплазмы мышц в саркоплазматический ретикулум.

Системные эффекты тиреоидных гормонов Пока не известны различия в роли - и - форм рецепторов тиреоидных гормонов миоцитов сердца, но установлено, что Т может влиять на их соотношение в ядре и тем самым на чувствительность ядерных механизмов к действию тиреоидных гормонов.

В то же время гормоны Т и Т усиливают экспрессию гена, 4 регулирующего синтез белка фосфоламбана, который в свою очередь является регулятором скорости возврата кальция в саркоплазма тический ретикулум кардиомиоцита.

++ Поскольку скорость выхода Са в саркоплазму и его возврата регулирует скорость сокращения и расслабления миокарда, то влияя на ++ синтез Са -АТФазы и фосфоламбана, тиреоидные гормоны могут через этот механизм увеличивать скорость и силу систолы и укорачивать диастолу у людей при гипертиреоидизме и тиреотоксикозе. В скелетных мышцах таким же образом изменяется время релаксации при сухожильных рефлексах.

Влияние тиреоидных гормонов на сердечную деятельность оказывается также через геномные механизмы регуляции синтеза + + Na /K -АТФазы, предсердного натрийуретического гормона, альфа актина, фермента малатдегидрогеназы. Дополнительное влияние осуществляется за счет внеядерных эффектов гормонов щитовидной железы на свойства плазматических мембран, мембран саркоплазматического ретикулума и митохондрий. Изменяя проницаемость плазматических мембран пейсмейкерных клеток для глюкозы, натрия и кальция, тиреоидные гормоны увеличивают активность водителя ритма 1-го порядка. Гормоны повышают ++ проницаемость мембран саркоплазматического ретикулума для Са, обеспечивая большую скорость его выхода в саркоплазму. Тиреоидные гормоны увеличивают в митохондриях активность ферментов окислительного фосфорилирования, способствуя тем самым синтезу большего количества АТФ.

У более чем 90% больных тиреотоксикозом частота сердечных сокращений в состоянии покоя может доходить до 120 ударов в минуту.

Возникающие при этом изменения гемодинамики в виде возрастания ударного объема, фракции выброса, минутного объема кровотока и понижения сопротивления легочных и периферических сосудов кровотоку, аналогичны, по своей сути, изменениям гемодинамики, имеющим место при физической нагрузке, но изменения при гипертиреоидизме и тиреотоксикозе имеют приспособительный характер к состоянию возросшего в покое общего уровня метаболических процессов организма. Более высоким уровнем основного обмена можно объяснить сохраняющиеся в состоянии покоя более высокие показатели сердечной деятельности, увеличение содержания в сыворотке крови эритропоэтина и, как результат, увеличение гематокрита, увеличение коэффициента утилизации кислорода периферическими тканями, увеличение, под действием натрий-уретического пептида и других факторов, почечной реабсорбции натрия и, как следствие, увеличение на 25% общего объема крови.

Системные эффекты тиреоидных гормонов У людей при гипертиреоидизме и тиреотоксикозе обнаруживаются характерные для этих состояний симптомы, а наиболее частым из них является сердцебиение. При этом могут иметь место не только тахикардия в покое (более 90 ударов в минуту) и во время сна, но и нарушение сердечного ритма. Выполнение физической нагрузки часто сопровождается развитием слабости и одышкой.

При оценке причин развития общей слабости и одышки в условиях выполнения физической нагрузки необходимо учитывать, что тиреоидные гормоны усиливают сократительные и насосные свойства миокарда. Но работа, выполняемая сердцем у людей при тиреотоксикозе, близка к максимальной уже в состоянии покоя и поэтому не может существенно возрастать при предъявлении физической нагрузки и развитии стресса.

В механизмах происхождения слабости и одышки при физической нагрузке имеют значение не только остающиеся небольшие функциональные резервы сердца, но и понижение функций скелетной и дыхательной мускулатуры. При более тяжелых и длительно протекающих формах тиреотоксикоза могут возникать эпизоды фибрилляции миокарда предсердий, что ведет к дальнейшему ухудшению насосной функции сердца, появлению периферических отеков, одышке. В результате несоответствия между повышенной потребностью миокарда в кислороде и недостаточностью его доставки через коронарные сосуды, у части пациентов имеют место загрудинные боли. Эти боли, как и другие явления сердечной недостаточности, частично или полностью купируются после лечения тиреотоксикоза. В случаях наличия длительной и тяжелой формы тиреотоксикоза у лиц пожилого и старческого возраста может развиться сердечная недостаточность.

Для сосудистого компонента гемодинамики при тиреотоксикозе часто характерны повышенное систолическое и пониженное диастолическое давление крови, увеличение пульсового давления.

Среднее давление может оставаться при этом нормальным.

При электрокардиографическом исследовании у большинства пациентов в покое регистрируется синусовая тахикардия, а у части аритмия. У 10-15% пациентов старческого возраста в результате увеличения скорости проведения возбуждения через атрио вентрикулярный узел может развиться фибрилляция предсердий, что составляет около 5% случаев фибрилляций, вызываемых другими причинами. Часто выявляемое укорочение интервала P-Q не является специфическим для тиреотоксикоза.

Исследование механической функции миокарда левого желудочка показывает, что на начальных стадиях тиреотоксикоза все ее показатели усилены, но выполнение миокардом постоянно увеличенной работы постепенно ведет к развитию его гипертрофии.

Понижение уровня тиреоидных гормонов в крови при гипотиреоидизме сопровождается, как уже обсуждалось, общим понижением интенсивности метаболических процессов, понижением Системные эффекты тиреоидных гормонов величины основного обмена. В этих условиях периферическим тканям не требуются дополнительные, как это наблюдалось в состоянии гипертиреоидизма, количества крови, кислорода, питательных веществ.

При гипотиреоидизме тонус периферических артериальных сосудов возрастает, величина периферического сопротивления кровотоку возрастает на 50-60%, но показатели насосной функции сердца понижаются на 30-50%. Уменьшаются сократительная способность миокарда, ударный объем, частота сердечных сокращений, удлиняется время диастолической релаксации миокарда, ухудшается его растяжимость. Как следствие, нарушается скорость заполнения кровью желудочков сердца.

Механизмы, лежащие в основе этих изменений до конца не ясны.

Возможно, что при понижении уровня Т, в эндотелии сосудов не образуется достаточного для их расслабления количества факторов релаксации. Кроме того при сниженном уровне тканевого метаболизма уменьшается эффективность сосудорасширяющего действия + + метаболитов (Н, аденозина, К, СО, молочной кислоты), образующихся в меньших количествах.

Исследования содержания в миокарде различных изоформ миозина у людей не выявило существенного значения альфа- или бета-изоформ тяжелых цепей миозина в механизмах изменения насосной функции сердца при пониженном уровне тиреоидных гормонов. Более существенным в механизмах снижения насосной функции сердца при гипотиреоидизме является снижение содержания и активности в ++ + + миокарде Са -АТФазы, фосфоламбана, Na /К -АТФазы. Уже упоминалось, что транскрипция генов, кодирующих синтез этих белков, регулируется гормонами щитовидной железы через их взаимодействие с ядерными рецепторами. В снижении частоты сокращений сердца, ухудшении механических функций миокарда может играть роль уменьшение в миоцитах числа -адренорецепторов и их чувствительности, уменьшение потребления миокардом кислорода и уменьшение скорости образования АТФ в митохондриях.

Несмотря на повышение тонуса и сопротивления кровотоку в периферических сосудах, среднее давление крови при гипотиреоидизме не изменяется, систолическое давление в результате понижения насосной функции сердца может быть сниженным, а диастолическое - повышенным и как результат - пульсовое давление понижается. В изменениях гемодинамики определенную роль играет перераспределение жидкости между кровью и тканями. Оно обусловлено повышением проницаемости капилляров для альбумина, некоторым падением онкотического давления и выходом воды из сосудов во внесосудистые пространства. Объем крови по этой причине несколько уменьшается, хотя общее содержание воды в организме может возрастать.

На ногах, в области копчика, в плевральном, перикардиальном, перитонеальном пространствах, в желудочках мозга и других областях тела могут накапливаться жидкость и развиваться отеки. В отечной Системные эффекты тиреоидных гормонов жидкости повышены вязкость и содержание белка и холестерола.

Наличие выпота в перикарде может при длительном гипотиреоидизме обнаруживаться у 30-50% больных.

Сократимость миокарда при гипотиреоидизме понижена, вероятно, в результате постоянно действующей на сердце дополнительной нагрузки по преодолению повышенного общего периферического сопротивления сосудов. Однако миокард сохраняет резервные возможности увеличения сократимости и в условиях, когда, например, при физической нагрузке периферическое сопротивление кровотоку уменьшается. Прирост частоты сокращений сердца, увеличение сердечного индекса и ударного объема могут составлять 85-90% от величин прироста этих показателей у людей с нормальной функцией щитовидной железы.

Наиболее частыми симптомами при обследовании людей с гипотиреоидизмом, кроме хорошо известных микседемы и умеренной брадикардии, являются: уменьшение пульсового давления, глухость сердечных тонов. На ЭКГ могут регистрироваться низкой амплитуды зубцы и неспецифические изменения интервала ST как отражение возможных при гипотиреоидизме ишемических явлений в миокарде и (или) выпота жидкости в перикард сердца. Одним из наиболее характерных для гипотиреоидизма признаков при исследовании структуры сердечного цикла, является удлинение продолжительности фазы изоволюмического расслабления. Полагают, что продолжительность фазы диастолического расслабления является в структуре сердечного цикла наиболее чувствительной к действию тиреоидных гормонов. В 20-40% случаев имеет место повышение диастолического давления более 90 мм рт. ст., несколько снижены величины гематокрита и содержания гемоглобина, повышено содержание как общего холестерола, так и его содержание в липопротеинах низкой и очень низкой плотности. Гипотиреоидизм, как причина гипертензий, составляет 3-5% среди других причин этой патологии. У 30% пациентов повышен в сыворотке уровень креатининкиназы, причиной чего могут являться некротические процессы в скелетных мышцах, а в ряде случаев и в миокарде. В этих случаях нередким является обнаружение в сыворотке крови и в моче миоглобина и повышения активности альдолазы.

Увеличение содержания холестерола в сочетании с гипертензией и с ишемическими явлениями в миокарде могут обусловливать наличие у части людей, страдающих гипотиреоидизмом, загрудинных болей.

Наиболее характерные влияния тиреоидных гормонов на сердечно сосудистую систему суммированы и приведены в табл. 7.1.

Системные эффекты тиреоидных гормонов Таблица 7.1 Влияние тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему.

Показатель гипер- гипо- Примечания тиреоидизм тиреоидизм (тирео токсикоз) Изоформы тяжелой Влияние цепи миозина характерно для мелких животных + альфа "Быстрый" миозин + бета "Медленный" миозин ++ + Са -АТФаза сар- Регулирует коплазматического скорость диастолы ретикулума миокарда + Фосфоламбан — Регулирует скорость диастолы + + + Na,К -АТФаза Регулирует активный + + транспорт Na и К + бета- Регулирует адренорецептор деятельность сердца при взаимодействии с катехоламинами через изменение аденилатциклазной активности + G - белок s + G - белок i + Предсердный Уменьшает натрий- реабсорбцию в + уретический пептид почках Na и воды, понижает давление крови + Периферическое сопротивление кровотоку + — Сердечный выброс Давление крови + — систолическое - или N диастолическое + или N + Частота сокращений - или N сердца + Сократимость — сердечной мышцы + Масса миокарда + Объем крови Системные эффекты тиреоидных гормонов 7.7 Влияние на систему дыхания Среди главных эффектов, оказываемых тиреоидными гормонами на систему дыхания можно выделить их влияние на развитие легких плода и новорожденного и влияние на систему внешнего дыхания взрослого, как систему обслуживания клеточного дыхания. Влияние тиреоидных гормонов на систему дыхания многопланово и включает в себя как непосредственное влияние на процессы дыхания, так и влияние на ответные реакции системы дыхания, наблюдаемые при изменении состояния функций других систем организма, обслуживающих метаболизм. Примером такой реакции может быть изменение дыхания в ответ на нарушение функции сердечно сосудистой системы.

Одной из предпосылок выраженного влияния гормонов на систему дыхания является то, что легкие содержат Т в более высокой концентрации нежели другие ткани, что, возможно, обусловлено относительно высоким содержанием и активностью 5'-ДI дейодиназы, Ядра альвеолоцитов II-го типа содержат большое число высокоаффинных мест связывания Т.

Гормоны щитовидной железы играют роль в образовании и развитии альвеол, дифференцировке и формировании функции альвеолоцитов II-го типа у плода, развитии легочной ткани. Введение новорожденным крысятам пропилтиоурацила сопровождается ухудшением показателей развития дыхательной функции легких:

уменьшается общая площадь поверхности газообмена, величина отношения дыхательная поверхность/объем. Введение экзогенного Т увеличивает содержание в смывах легких общих фосфолипидов, фосфатидилхолина и величину отношения фосфатидил холин/сфингомиелин. Под действием тиреоидных гормонов увеличиваются размеры альвеолоцитов II-го типа, диаметр и число ламиллярных телец, а также содержание сурфактанта. По-видимому, недостаток тиреоидных гормонов, может иметь значение в патогенезе респираторного дистресс-синдрома у новорожденных и, в особенности, у недоношенных. Действительно, у родившихся недоношенными (ранее 33-37 недель) с дистресс-синдром, концентрация общих Т, Т и 4 свободного Т ниже, чем у недоношенных того же срока, родившихся без дистресс-синдрома.

Прирост уровня ТТГ после рождения у родившихся с дистресс синдромом был ниже, чем у родившихся в срок. Введение в амниотическую жидкость Т в дозе 200 мкг матерям, у которых имелся высокий риск рождения детей с респираторным дистресс-синдромом, улучшало показатели развития легких. Увеличивалось содержание и изменялся состав липидов амниотической жидкости. В большинстве случаев введением Т предупреждалось развитие дистресс-синдрома.

Внутривенное введение матери тиротропин-рилизинг гормона в дозе 200 мкг оказывало стимулирующий эффект на функцию гипофиза плода, что приводило к повышению уровней ТТГ и общего Т в крови Системные эффекты тиреоидных гормонов сосудов пуповины, ТРГ и глюкокортикоиды, вводившиеся беременным женщинам, у которых имелись факторы риска преждевременных родов и развития респираторного дистресс-синдрома, понижали смертность от респираторных осложнений у родившихся недоношенными.

Являются ли эффекты тиреоидных гормонов на процессы развития легких и их функцию у плодов и новорожденных результатом их собственного влияния или они опосредованы участием тиреоидных гормонов в других механизмах, пока не совсем ясно.

Известно, например, что образование сурфактанта альвеолоцитами II-го типа ускоряется под действием глюкокортикоидов. При сочетанном применении стероидных и тиреоидных гормонов (или ТРГ) они оказывали аддитивное действие на образование сурфактанта, его секрецию, на рост и дифференцировку эпителия легких.

Агонисты -адренорецегтторов стимулируют всасывание жидкости из альвеол перед рождением, в то время как после тиреоидэктомии естественный процесс резорбции альвеолярной жидкости замедляется.

Таким образом, становится очевидно, что тиреоидные гормоны в физиологических условиях могут оказывать свое влияние на рост и развитие легких и их функций с помощью различных механизмов и, в частности, выполняя роль пермиссивного фактора в адренергических механизмах, потенцируя действие глюкокортикоидов, а также фибробласт-пневмоцитарного фактора.

Наиболее часто отмечаемые эффекты тиреоидных гормонов на систему дыхания у взрослого человека приведены в табл. 7.2.

Таблица 7.2. Изменения дыхания при действии тиреоидных гормонов.

Действие Показатель гипертиреоидизм гипотиреоидизм (тиреотоксикоз) + Потребление О + Образование СО + Минутный объем вентиляции + Частота дыхания - или N Жизненная емкость легких Растяжимость легочной ?

ткани Сила дыхательных мышц + Ответ на гиперкапнию + Ответ на гипоксию Наиболее частыми субъективными ощущениями у людей при тиреотоксикозе являются одышка и затруднение дыхания при физической нагрузке. Затруднение дыхания могут быть обусловлены множеством причин. При их анализе необходимо исходить из того, что главной функцией внешнего дыхания, как и сердечно-сосудистой Системные эффекты тиреоидных гормонов системы, является обслуживание потребностей клеточного дыхания и метаболизма. При повышении уровня тиреоидных гормонов, стимулирующих метаболизм, даже в состоянии покоя потребности организма в доставке О и удалении СО возрастает.

2 Уже отмечалось, что в ответ на возросшие потребности метаболизма при гипертиреоидизме возрастает частота сокращений сердца, его ударный объем, минутный объем кровотока. Усиление кровотока достигается весьма напряженной работой сердца. Внешнее дыхание, механизмы регуляции которого тесно сопряжены с механизмами регуляции кровообращения, рефлекторно, за счет центральных механизмов усиливают свою активность;

увеличиваются частота и, возможно, глубина дыхания. В результате возрастает минутный объем альвеолярной вентиляции.

Таким образом, достигается одно из важнейших условий для эффективной доставки О в кровь - сопряжение функций внешнего дыхания и кровообращения, или соответствие величин вентиляции альвеол и перфузии кровью сосудов малого круга в легких.

Повышение уровня тиреоидных гормонов уже в состоянии покоя обусловливает работу в напряженном режиме не только сердца, но и аппарата внешнего дыхания, Известно, что работа внешнего дыхания выполняется дыхательными мышцами, которые, как и другие поперечно-полосатые мышцы, снижают свои функциональные свойства при гипертиреоидизме. Очевидно, что в условиях физического напряжения, когда внешнее дыхание, как и сердце, должно было бы усилить свою активность, в силу слабости дыхательной мускулатуры не могут развиться резервные возможности вентиляции, которые характерны для здоровых людей. Слабость дыхательных мышц является одной из главных причин развивающегося у более чем 50% пациентов состояния одышки.

Выявляемые у части больных тиреотоксикозом снижение растяжимости легочной ткани, уменьшение жизненной емкости легких, снижение диффузионной способности аэрогематического барьера, понижают эффективность газообменной функции легких. Эти изменения свойств легочной ткани еще более усугубляют состояние функции внешнего дыхания и ускоряют развитие одышки.

В дыхательных мышцах при тиреотоксикозе обнаружено понижение эффективности гликолиза, окисления жирных кислот и ферментов цикла трикарбоновых кислот.

На практике трудно дифференцировать, что является ведущей причиной изменения легочных объемов и показателей внешнего дыхания - слабость дыхательных мышц или потеря эластичности легочной ткани. Если имеет место потеря эластичности соединительно тканных волокон легких, она влечет за собой ухудшение растяжимости легких и, следовательно, дополнительное увеличение затраты мышечной энергии на внешнее дыхание. Очевидно, что возрастание в этих условиях нагрузки на дыхательные мышцы будет вести к более быстрому развитию их усталости. Снижение растяжимости ткани легких, Системные эффекты тиреоидных гормонов наблюдающееся в условиях гипертиреоидизма, оказывает еще большую нагрузку на дыхательные мышцы, в особенности, если гипертиреоидизм и тиреотоксикоз развиваются на фоне уже имеющейся патологии легких.

Несмотря на возможность снижения растяжимости легких и развитие слабости дыхательных мышц, центральные механизмы регуляции дыхания при тиреотоксикозе обеспечивают развитие усиленной ответной реакции дыхательного центра на гиперкапнию и гипоксию. Активация дыхательным центром внешнего дыхания не блокируется введением пропранолола, что свидетельствует о невовлечении адренергических механизмов в эту реакцию. Механизм действия самих тиреоидных гормонов, усиливающих дыхание при гиперкапнии и (или) гипоксии остается неясным. Очевидно, что местами действия гормонов могут быть как структуры дыхательного центра, так и хеморецепторы рефлексогенных зон, чувствительные к РО, РСО и 2 рН, а возможно, и взаимодействие центра и периферии в сложной системе регуляции дыхания.

Независимо от механизмов действия тиреоидных гормонов усиление вентиляции в ответ на гиперкапнию, гипоксию и понижение рН при физической нагрузке может способствовать формированию субъективных ощущений затруднения дыхания и одышки. Как минутный объем дыхания, так и минутный объем кровотока при тиреотоксикозе превышают нормальные значения показателей дыхания и кровообращения для всех уровней потребления кислорода организмом и скоростей образования СО. Показатели дыхания и кровообращения при этом коррелируют с уровнем тиреоидных гормонов.

Диффузионная способность легких, отношение объема мертвого пространства к дыхательному объему у части людей с тиреотоксикозом уменьшаются при выполнении физической нагрузки, а усиление работы сердца и увеличение скорости кровотока уменьшают время пребывания крови в легочных капиллярах и могут препятствовать достижению полного равновесия газов между кровью и альвеолярной газовой смесью. Исходя из меньшей скорости диффузии кислорода через аэрогематический барьер по сравнению с углекислым газом, можно было бы ожидать нарушений обмена кислорода в легких. Однако, на этом фоне не наблюдается существенных изменений насыщения кислородом смешанной венозной крови.

В ряде случаев при гипертиреоидизме и тиреотоксикозе обнаруживается гипертензия сосудов малого круга, усиливающаяся при физической нагрузке. При значительной продолжительности этого состояния, усиленная работа миокарда правого желудочка сердца может сопровождаться признаками его гипертрофии.

У страдающих гипотиреоидизмом также понижаются диффузионная способность легких и легочные объемы: общая емкость, жизненная емкость легких, функциональная остаточная емкость и в особенности резервный объем выдоха. У части из них может отмечаться повышение Р СО и гипоксемия в состоянии покоя. Однако, эти изменения чаще а 214 Системные эффекты тиреоидных гормонов имеют место при сочетании гипотиреоидизма с ожирением. Состояние гипотиреоидизма у некоторых людей может сопровождаться уменьшением жизненной емкости легких, небольшим уменьшением обмена кислорода и понижением Р О. Причины этих изменений точно а не известны.

Многие из пациентов, страдающих гипотиреоидизмом, жалуются на утомляемость и невозможность выполнения существенной физической нагрузки. Среди множества различных причин повышенной утомляемости и пониженной работоспособности центральное место отводится снижению резервов сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также снижению силы и сократимости скелетных мышц. При гипотиреоидизме значительно понижены максимальное потребление кислорода, достигаемая мощность выполняемой работы, увеличена скорость прироста содержания лактата в крови. В дыхательных мышцах увеличена активность ферментов гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и окисления жирных кислот;

в процессе мышечного сокращения быстрее используются запасы гликогена. В отличие от состояния гипертиреоидизма, в 34% случаев гипотиреоидизма вентиляторный ответ на гиперкапнию и гипоксию ослаблен.

Одной из причин, объясняющей нарушения дыхания при гипотиреоидизме, может быть изменение функции нервно-мышечного аппарата, гипотиреоидная миопатия дыхательных мышц и, в частности, диафрагмы. Снижение сократимости и силы этих мышц может приводить к гиповентиляции, легкой утомляемости и ухудшению функциональных показателей дыхания: дыхательных объемов, потоковой скорости выдоха, увеличения Р СО и других. Не а исключается, что в некоторых случаях при нарушениях дыхания может иметь место изменение функции дыхательного центра. У людей, с сопутствующим гипотиреоидизму ожирением, кроме гиповентиляции, по-видимому, может развиваться синдром остановки дыхания во время сна. Причины этого синдрома не совсем ясны, но ими могут быть обструктивные процессы и (или) нарушения функции нервно мышечного аппарата.

Обструктивные процессы также могут иметь отношение к гипотиреоидизму. Это могут быть увеличение размеров и длины языка, как мышечного органа, увеличение размеров других поперечно полосатых мышц гортани. В механизмах развития остановки дыхания во время сна не исключается нарушение функции дыхательного центра гипотиреоидного происхождения.

7.8 Влияние на водно-электролитный обмен При обсуждении проблемы влияния тиреоидных гормонов на обмен воды и электролитов необходимо иметь в виду, что это влияние может осуществляться как на процессы распределения воды и электролитов Системные эффекты тиреоидныж гормонов между различными водными пространствами организма, не приводящее к изменению их суммарного содержания в организме, так и на процессы поступления и выведения воды и минеральных ионов из организма, приводящие к изменению их содержания в организме.

Распределение воды и минеральных ионов между сосудистым руслом, внеклеточным и внутриклеточными пространствами с одной стороны происходит пассивно, под действием сил фильтрационного и (или) коллоидно-осмотического давления;

а с другой стороны - активно, при помощи ионных насосов. Как для пассивного, так и для активного перемещения воды и минеральных ионов между различными водными пространствами определяющими факторами являются концентрация белков, других коллоидов и осмотически активных веществ, величины гидростатических давлений и проницаемость для воды и электролитов сосудистой стенки и клеточных мембран. Поэтому, оценивая являются ли изменения содержания воды и (или) минеральных ионов результатом действия тиреоидных гормонов, необходимо рассматривать влияние этих гормонов на сами причины, определяющие их перемещение через стенку сосудов и клеточных мембран.

Тиреоидные гормоны усиливают сердечную деятельность на фоне понижения периферического сопротивления сосудов и перераспределения части крови из артериальной части сосудистого русла в венозную. Учитывая наличие некоторого переполнения правой половины сердца увеличенным венозным возвратом крови, можно было бы ожидать некоторого ухудшения ее венозного оттока и повышения объемов фильтрации крови на уровне микроциркуляторного русла. Но в большинстве случаев гипертиреоидизма увеличения объемов фильтрации в условиях сохраняющейся нормальной регуляции гемодинамики и выделительных процессов в почках не наблюдается. В ответ на переполнение кровью предсердий возрастает секреция предсердного натрий-уретического пептида, активирующего экскрецию почками натрия и воды за счет развития полиурии.

При более высоком уровне тиреоидных гормонов, например, в условиях тиреотоксикоза, может развиться небольшая гипотоничность плазмы крови, повышение уровня активности ренин-ангиотензиновой системы и формирование чувства жажды. Полиурия при этом дополняется полидипсией и, в конечном итоге, у людей, страдающих тиреотоксикозом, редко может наблюдаться нарушение общего водного баланса в организме. С другой стороны, перераспределение крови из артериальной части сосудистого русла в венозную часть, может привести к снижению эффективности фильтрационных процессов в почках, задержке воды и минеральных ионов и развитию отеков в области рук, ног, суставов и периорбитальных тканей глаза. Развитию отеков способствует также усиление при тиреотоксикозе катаболизма белков, развитие гипоальбуминемии (особенно при недостаточном поступлении белка в организм) и понижение онкотического давления крови.

Системные эффекты тиреоидных гормонов Иные механизмы лежат в основе сдвигов водного баланса в организме при гипотиреоидизме. Возникающая при этом состоянии общая вазоконстрикция ведет к снижению на 20-30% кровотока и плазмотока через суженные приносящие и выносящие артериолы клубочкового аппарата нефронов. Имеет место утолщение стенок капсулы Шумлянского-Боумена. В результате этих изменений уменьшается скорость клубочковой фильтрации в почках.

Недостаточный уровень тиреоидных гормонов ведет к уменьшению + + скорости синтеза и понижению активности Na /K -АТФазы в проксимальных канальцах нефрона, что ведет к снижению в них активной реабсорбции натрия и нарушению функционирования последующих процессов всасывания воды и механизмов концентрирования мочи.

Накопление воды в организме у части людей, страдающих гипотиреоидизмом, может быть обусловлено также повышенным уровнем антидиуретического гормона. Задержка воды дополнительно сопровождается ее перераспределением между сосудистым руслом и внеклеточной жидкостью. Вероятно, что его главными причинами являются повышение давления крови, объема крови, повышение проницаемости стенки капилляров и выход из крови и накопление в тканях альбумина. Все эти факторы способствуют фильтрации и понижению объемов реабсорбции жидкости в микроциркуляторном русле. Накоплению в тканях жидкости, которое ведет в конечном итоге к их отечности, способствует также отсутствие компенсаторной реакции усиления лимфооттока по лимфатическим сосудам.

Изменение уровня тиреоидных гормонов может сопровождаться нарушением электролитного обмена. В условиях нормального поступления в организм натрия и калия обмен этих ионов при гипертиреоидизме остается ненарушенным. Но при длительном и тяжелом тиреотоксикозе содержание в крови калия может уменьшаться, хотя его общее количество в организме может оставаться нормальным. Наблюдается перераспределение калия между кровью и тканями. Тиреоидные гормоны повышают активность + + Na /К -АТФазы и способствуют активному накоплению калия внутри клеток, что ведет к гипокалиемии. Развивающаяся гипокалиемия может быть одной из ведущих причин развития периферических параличей и общей мышечной слабости, а также нарушений деятельности сердца у части пациентов с тиреотоксикозом.

Гипотиреоидизм сопровождается понижением активности ренина в плазме крови и понижением в плазме концентраций альдостерона и предсердного натрий-уретического пептида. Дефицит альдостерона и натрий-уретического пептида ведет к потере с мочой части натрия и может обусловить развитие у ряда пациентов гипонатриемии.

Гипонатриемия может не сопровождаться понижением общей концентрации натрия в организме, а быть также следствием задержки воды в организме и связывания части ионов натрия гликозаминогликанами во внеклеточных пространствах тканей.

Системные эффекты тиреоидных гормонов Повышение уровня тиреоидных гормонов нередко сопровождается усилением резорбции кости, что ведет к развитию гиперкальциемии.

Это подтверждается увеличением экскреции с мочой кальция и таких маркеров резорбции кости как гидроксипролин и N-телопептид коллагена 1-го типа. Повышение уровня кальция ведет к подавлению освобождения паращитовидными железами паратгормона, усилению реабсорбции кальция в почках, подавлению синтеза витамина D и уменьшению всасывания кальция в кишечнике. Нарастает интенсивность секреции С-клетками щитовидных желез антагониста паратгормона - кальцитонина, который тормозит выделение кальция из костей, способствуя тем самым понижению его концентрации в крови.

Увеличение экскреции кальция может вести к развитию нефрокальциноза, образованию почечных камней и развитию почечной недостаточности.

Понижение уровня тиреоидных гормонов при гипотиреоидизме сопровождается понижением обменных процессов в костях и может вести к развитию гипокальциемии. Но при этом активируются регуляторные процессы кальциевого гомеостаза. На фоне торможения секреции кальцитонина, увеличивается освобождение паращитовидными железами паратгормона, стимулирующего активность остеокластов и высвобождение кальция из минерального вещества кости, а также усиливающего реабсорбцию кальция в почках.

Возрастает синтез витамина D, эффективность всасывания кальция в кишечнике и понижается уровень его экскреции с мочой.

Различные эффекты тиреоидных гормонов при изменениях функции щитовидной железы, имеющие клиническое значение, суммированы в табл. 7.3.

Табл. 7.3. Изменения функции некоторых систем организма при гипо- и гиперфункции щитовидной железы Гипертиреоидизм, Гипотиреоидизм тиреотоксикоз Кожные покровы Теплая, влажная кожа;

Бледные, холодные, отеч потоотделение усилено;

ные кожные покровы;

непереносимость высокой сухие, ломкие волосы;

внешней температуры;

ис- ломкие ногти;

неперено тончение волос;

ногти симость низкой внешней Плюмера;

претибиальная температуры дермопатия (при болезни Грейвса) Глаза и лицо Расширение глазной щели;

Опущение век;

отек пери отек периорбитальных тка- орбитальных тканей;

эно ней;

экзофтальм;

диплопия фтальм;

сужение полей (при болезни Грейвса) зрения;

одутловатое лицо;

язык не помещается в ротовой полости Сердечно- Снижение перифери- Повышение перифери сосудистая система ческого сопротивления со- ческого сопротивления со 218 Системные эффекты тиреоидных гормонов судов, повышение ЧСС, судов, снижение ЧСС, повышение ударного ударного объема, сердеч объема, сердечного выбро- ного выброса, пульсового са, пульсового давления;

давления;

сердечная недо сердечная недостаточ- статочность;

ЭКГ: бради ность;

повышение чувстви- кардия, удлинение интер тельности к инотропным и вала PQ, уплощенный зу хронотропным эффектам бец Т, снижение вольтажа;

лекарственных средств;

выпот в перикарде аритмии;

стенокардия Дыхательная Диспноэ, уменьшение Гиповентиляция, ацидоз;

система жизненной емкости легких наличие выпота в плев ральной полости Пищеварительная Повышенный аппетит;

по- Снижение аппетита;

сниже система вышенная перистальтика ние перистальтики кишеч кишечника;

гипопротеин- ника;

асцит емия;

снижение массы тела Центральная Нервозность;

повышенная Заторможенность;

общее нервная система подвижность реакций;

ги- замедление мыслительных перкинезия;

эмоциональ- процессов;

периферичес ная лабильность кие нейропатии Опорно- Общая слабость;

мышеч- Атлетическое телосложе двигательная ная слабость;

усиление ние в сочетании с мышеч система глубоких сухожильных реф- ной слабостью;

снижение лексов;

мелкий тремор рук, глубоких сухожильных реф гиперкальциемия;

остео- лексов;

повышение уровня пороз и активности в крови щелочной фосфатазы, ЛНП, аминотрансфераз Выделительная Незначительная полиурия;

Нарушение экскреторных система повышение скорости по- процессов;

снижение ско чечного кровотока;

повы- рости почечного кровотока;

шение скорости клубоч- снижение скорости клубоч ковой фильтрации ковой фильтрации Гематопоэз Усиление эритропоэза;

Снижение эритропоэза;

анемия анемия Репродуктивная Нарушения месячного Гиперменоррея;

инфер система цикла;

снижение фертиль- тильность;

снижение ли ности;

повышенный мета- бидо;

импотенция;

олиго болизм стероидных гормо- спермия;

сниженный мета нов в гонадах болизм стероидных гормо нов в гонадах Обмен веществ и Повышенный уровень ос- Снижение уровня основ энергии новного обмена;

отрица- ного обмена;

слабо поло тельный азотистый баланс;

жительный азотистый ба гипергликемия;

повышение ланс;

замедление скорости уровня свободных жирных элиминации инсулина с кислот;

снижение уровня повышенной чувствитель холестерола и триацил- ностью тканей к нему;

глицеридов;

повышение повышение уровня холес скорости элиминации гор- терола и триацилглицери монов и лекарственных дов;

снижение скорости веществ;

повышение пот- элиминации гормонов и ребности в витаминах лекарственных веществ;

уменьшение потребности в витаминах ГЛАВА 8. ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Нарушение функции щитовидной железы является одной из наиболее распространенных форм патологии, встречающихся в клинической практике. В связи со стертостью клинических проявлений некоторых заболеваний щитовидной железы, грамотный клиницист должен уметь безошибочно выбрать, какое диагностическое исследование (или исследования) наиболее подходит для подтверждения, уточнения диагноза либо исключения заболевания. В настоящее время, в эру развития совершенных диагностических и лечебных средств, врач может быть в некотором затруднении при проведении рационального выбора среди арсенала доступных тестов. Цель данной главы описание доступных в настоящее время диагностических исследований функции щитовидной железы (см. табл. 8.1) и обсуждение их применения в клинической практике.

8.1 Определение концентрации в крови тиреоидных гормонов и других йодированных соединений и оценка их транспорта Определение общей концентрации Т4 и Т3 в сыворотке крови и оценка их свободных фракций уже довольно давно стали наиболее распространенными диагностическими методами в тиреоидологии, повсеместно используемыми для оценки тиреоид-зависимого (т.е.

обусловленного влиянием тиреоидных гормонов) уровня активности метаболических процессов. Этот подход был разработан в результате использования простых, чувствительных и специфических методов измерения концентрации йодтиронинов, а также в связи с отсутствием специальных методов определения in vivo непосредственных метаболических эффектов гормонов щитовидной железы. Его преимущества состоят в необходимости лишь небольшого количества пробы крови для проведения теста и большом числе измеряемых параметров, а также в доступности и легкости проведения, что позволяет выполнить исследование в лаборатории в обычный рабочий день.

Щитовидная железа является основным источником всех йодсодержащих биологически активных соединений или их предшественников. Химическая структура некоторых из них приведена в главе 2, а нормальные концентрации в сыворотке крови указаны в табл. 8.2. Следует отметить, что концентрация каждого вещества зависит не только от синтезированного и секретированного щитовидной железой в системный кровоток количества, но также от специфического сродства соединения к белкам-переносчикам, распределения в тканях, скорости деградации и, наконец, выделения.

Исследование функции щитовидной железы Табл. 8.1. Наиболее часто используемые в клинической практике диагностические исследования щитовидной железы.

Исследования in vitro Определение концентрации Иммунологические общего тироксина (Т, ОТ ) исследования при отдельных 4 заболеваниях Определение концентрации Определение концентрации общего трийодтиронина (Т, ОТ ) антител к микросомальному 3 антигену Определение концентрации Определение концентрации свободного тироксина (СвТ ) аутоантител к тиреоглобулину (АТА) Определение концентрации Определение концентрации свободного трийодтиронина тиреостимулирующих антител (TsAb) (СвТ ) Определение концентрации аутоантител к Т и Т 4 Определение индекса Определение концентрации свободного тиреоглобулина тироксина/трийодтиронина (СвТ И, СвТ И) 4 Определение концентрации Определение концентрации реверсивного трийодтиронина кальцитонина (рТ ) Определение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) Исследования in vivo Исследование поглощения Конкурентный тест с перхлорат радиоактивного йода ионом Тест с тиротропин-рилизинг Тест супрессии с гормоном трийодтиронином в клинической практике используется весьма редко в современной клинике практически не используется, хотя доступен Главные продукты, секретируемые щитовидной железой в системный кровоток, - тироксин (Т ), затем в убывающем количестве трийодтиронин (Т ) и реверсивный трийодтиронин (рТ ). Тироксин и 3 трийодтиронин в наибольшей степени проявляют биологическую активность in vivo, в том числе при экзогенном введении. Они синтезируются и депонируются в коллоиде фолликулов щитовидной железы как часть белковой молекулы тиреоглобулина, который затем гидролизуется с освобождением йодтиронинов (причем Т в 10-20 раз больше, чем Т ). При нормальных условиях только незначительные количества тиреоглобулина попадают в циркуляцию;

в молярном отношении они составляют наименьшее количество йодсодержащих компонентов сыворотки крови. Исключая Т, тиреоглобулин и Исследование функции щитовидной железы небольшое количество дийодтирозина (ДИТ) и монойодтирозина (МИТ), абсолютное большинство всех других йодсодержащих компонентов сыворотки крови вырабатываются преимущественно экстратиреоидными тканями в процессе последовательного дейодирования Т4. Альтернативный путь метаболизма Т4, включающий дезаминирование и/или декарбоксилирование при сохранении в фенильных циклах атомов йода, приводит к образованию тетрайодтироуксусной кислоты (Тетрак или Т4К) и 3,5,3' трийодтироуксусной кислоты (Триак или Т3К). Циркулирующий в крови йодированный альбумин образуется в результате неферментативного йодирования плазменного альбумина в щитовидной железе.

Табл. 8.2. Йодсодержащие компоненты сыворотки здорового человека.

Название Сокра- Mr, Да Нормальная концентрация щение в сыворотке крови нг/дл пмоль/л З,5,З',5' Т4 777 5,000-12,000 84,000 тетрайодтиронин 154, 3,5,3'-трийодтиронин Т3 651 80-190 1,200-2, 3,3',5'-трийодтиронин 14-30 220- рТ3 (обратный Т3) 3,5-дийодтиронин 3,5-Т2 525 0,20-0,752 3,8- 3,3'-дийодтиронин 3,3'-Т2 525 1-82 10- 3'5'-дийодтиронин 3'5'-Т2 525 1,5-9,02 30- З'-монойодтиронин 399 0,8-4,0 15- З'-Т 3-монойодтиронин 399 <0,5-7,5 <13- 3-T 3,5,3',5'-тетрайод- 748 <8-80 <105- Т4А тироуксусная кислота 3,5,3-трийодтиро- Т3А 622 1,6-3 28- уксусная кислота 3,5-дийодтирозин ДИТ 433 1-23 23- 3-момойодтирозин МИТ 307 90-390 2,900 12, Тиреоглобулин 660• <100-2,5003 1,5- Tg Примечания:

Концентрации йодтиронинов в сыворотке крови при эутиреоидном статусе отличаются значительной индивидуальной вариабельностью. Поэтому для стандартизации показателей применяется расчет доверительных границ нормы при 95% достоверности Гауссовского распределения.

Показатель характеризуется значительным снижением в пожилом возрасте.

Возможна ошибка при определении концентрации (как правило, завышение истинных значений) вследствие перекрестного реагирования с родственными соединениями.

Небольшие количества йодсодержащих белков могут образовываться в периферических тканях или сыворотке посредством Исследование функции щитовидной железы ковалентного связывания Т или Т с растворимыми белками. Хотя 4 физиологическая функция циркулирующих йодсодержащих соединений внетиреоидного происхождения (иных, нежели тиреоидные гормоны), остается неизвестной, определение изменений их концентраций иногда может иметь определенную диагностическую ценность.

Измерение общей концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке. Йодометрия Атомы йода являются интегральной частью молекул тиреоидных гормонов, составляя в них до 65% от общей массы, и поэтому не удивительно, что определение содержания йода в сыворотке крови было первым методом, применявшимся уже почти 50 лет назад для идентификации и количественного определения тиреоидных гормонов.

Измерение содержания белок-связанного йода было самым ранним методом, использовавшимся для оценки концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке. С помощью данного теста определяется общее количество йода, связанного с белковой фракцией плазмы, в которой до 90% приходится на долю Т. Попытки определить уровень тиреоидных гормонов с большей точностью и с меньшим влиянием негормональных йодсодержащих веществ привели к разработке метода экстракции йода бутанолом и очистки Т методом колоночной хроматографии. При экстракции йода бутанолом последовательная экстракция подкисленным бутанолом и промывание щелочным раствором приводят к изоляции йодтиронинов. Измерение Т колоночным методом позволяет определить содержание йода в йодтиронинах после их экстракции из сыворотки посредством ионообменной колоночной хроматографии. Однако, в последующем все химические методы измерения концентрации тиреоидных гормонов в плазме были заменены радиоиммунными исследованиями, применение которых исключает влияние со стороны даже небольших количеств негормональных йодсодержащих веществ.

Йодометрия используется для измерения содержания йода в тиреоглобулине при отдельных клинических состояниях, таких как врожденные дефекты гормонообразования, когда предполагается патология процессов органификации йодида и, следовательно, продукции и секреции йодсодержащих гормонов.

Методы радиоиммунного анализа Присутствующие в норме йодсодержащие компоненты сыворотки легко определяются методами радиоиммунного анализа (РИА). Его принцип состоит в оценке скорости реакции конкурентного взаимодействия измеряемого лиганда (S) и его меченого (обычно I ) изотопом аналога (S*), которые выступает в качестве антигенов, со специфическими антителами - иммуноглобулинами класса G, присутствующими в антисыворотке (антитела - АТ). Антисыворотка может быть поликлональной или содержать моноклональные IgG.

Исследование функции щитовидной железы Реакция подчиняется закону равновесия масс. Так, в состоянии равновесия, концентрация S*, связанного с AT в форме комплекса АТ S*, обратно пропорциональна концентрации S, формирующего комплекс AT-S при условии, что концентрации AT и S* постоянны.

AT-S* + (S) = AT-S + S* Определение уровня радиоактивности проб AT-S* или свободного (не связавшегося с антителами) S* проводится после их разделения посредством преципитации комплекса антитело-антиген или адсорбции свободного лиганда на индифферентном носителе. Иногда РИА проводится с антителами, фиксированными на твердом носителе, реагирующими с S и S* в растворе. Добавление известного количества S проводится для построения стандартной кривой, описывающей стехиометрическую взаимосвязь между концентрациями AT-S* и S. Эта кривая может быть преобразована в прямую линию в результате математических операций. Отрицательные пробы содержат свободный S*, но не содержат специфических антител к S* или избыточного количества S. Чувствительность метода зависит от аффинности антител и специфических свойств S*. При оптимальных условиях чувствительность метода позволяет определить концентрацию лиганда порядка 1 пг.

Эффективная продукция антител требует презентации антигенов йодированных аминокислот, посредством конъюгации с альбумином или с какими-либо другими белковыми молекулами или частицами. При проведении определения концентрации йодированные аминокислоты должны быть освобождены от связи с сывороточными связывающими протеинами, главным образом тироксинсвязывающим глобулином (ТСГл), так как константы сродства к транспортным белкам часто эквивалентны константам связывания с иммуноглобулинами. Метод исследования включает экстракцию, конкурентное замещение определяемых аминокислот и инактивацию ТСГл. В идеальном случае, конкурирующие за места связывания соединения должны замещать йодированные аминокислоты в ТСГл, но незначительно или вообще не вмешиваться в протекание специфической иммунной реакции.

Метод радиоиммунного анализа позволяет проводить измерения в образцах цельной необработанной сыворотки. Хотя влияния негормональных йодсодержащих компонентов практически не наблюдается, определенное перекрестное реагирование между связанными, присутствующими в сыворотке в норме другими йодированными аминокислотами, все же существует. Таким образом, проведение валидного исследования требует отбора антител, которые обладают незначительной перекрестной реактивностью или вообще ее не имеют. Это особенно важно, когда концентрация измеряемого вещества ниже, чем концентрация перекрестно реагирующих синергистов. Связывание с иммуноглобулинами редко позволяет дифференцировать L- и D-изомеры йодтиронинов, но это не имеет существенного значения при клинической оценке. Иногда у некоторых Исследование функции щитовидной железы пациентов в системной циркуляции присутствуют также антитела к йодтиронинам, что влияет на проводимый РИА в неэкстрагированных образцах сыворотки. В зависимости от метода, применяемого для разделения связанного и свободного лиганда, получаемые результаты могут быть либо заниженными либо завышенными в присутствии таких антител.

Широкий выбор коммерческих наборов для проведения подобных исследований доступен для большинства методов РИА, что делает его приемлемым для всех медицинских центров. Модификации методов РИА позволяют производить измерение содержания Т в небольших образцах сухих капель крови на фильтровальной бумаге, что нашло применение в скрининге неонатального гипотиреоидизма.

Первые методы, разработанные для измерения содержания йодированных аминокислот, использующие только что описанный принцип, не включали использование антител. Нативный сывороточный протеин, ТСГл, использовался вместо антител для измерения уровня Т в экстрагированной сыворотке. Этот метод оценки конкурентного связывания с белками был постепенно вытеснен методами РИА.

Другие методы Другая группа методов базируется на принципе радиоконкурентного анализа, но не предусматривает использование радиоактивных соединений. Эти методы, основанные на использовании лиганда, связанного с ферментом, призваны заменить методы РИА. Лиганд, конъюгированный с ферментом, конкурирует с определяемым соединением за места связывания с антителом. Количественная оценка проводится спектрофотометрически посредством оценки оптической плотности растворов, которая изменяется после добавления субстрата ферментативной реакции. Разработаны как гомогенные (технология ферментативно усиленного иммуноанализа, EMIT), так и гетерогенные (ферментативный анализ с использованием иммуносорбентов, ELISA) методы определения концентрации Т. При методах гомогенного анализа не требуется разделения связанной и свободной фракций лиганда, так как оно обеспечивается автоматически. Один из подобных методов использует фермент малатдегидрогеназу, который неактивен в связанной с Т форме.

Фермент активируется, при связывании комплекса Т -фермент с Т 4 специфическим антителом. Существуют другие модификации, в которых активный Т связывается с другими ферментами, такими как пероксидаза или щелочная фосфатаза. Другие нерадиоизотопные иммунные методы используют флюоресценцию для определения меченых лигандов и радиальную диффузию в агарозном геле для разделения антитела и лиганда на твердом носителе.

Несколько других методов, отличных от йодометрии, радиоконкурентного анализа и ферментативного иммунологического анализа, разработано для измерения содержания Т и Т в сыворотке и 4 Исследование функции щитовидной железы других биологических материалах. Они включают газожидкостную хроматографию, нейтронную активацию и двойное изотопное определение производных тиреоидных гормонов. Однако, в настоящее время эта группа методов используется исключительно в исследовательских целях. Модифицированная версия жидкостной хроматографии позволяет различать D- и L-изомеры йодтиронинов.

Общий тироксин сыворотки Со времени разработки в начале 70 годов Chopra и сотр.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.